PL173779B1 - Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL173779B1 PL173779B1 PL93298845A PL29884593A PL173779B1 PL 173779 B1 PL173779 B1 PL 173779B1 PL 93298845 A PL93298845 A PL 93298845A PL 29884593 A PL29884593 A PL 29884593A PL 173779 B1 PL173779 B1 PL 173779B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- methyl
- ethyl
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q ozna- cza rodnik o wzorze R -CH(CH2Z)-NA2 -, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczaja tez rodnik o wzorze 7, R oznacza H lub A, R ozracza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczaja H, A oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, B oznacza wiazanie, D oznacza wiazanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl mepodstawiony lub 1-piroli- dynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, 0-C OCH3 lub CH2OH, oraz ich sole. 3. Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzo- rze 1 wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupe acyloksylowa, grupe Ar-alkoksylowa o 7-11 atomach wegla lub grupe aroiloksylowa o 6-10 atomach wegla, a R1 , R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz.1, albo z e w zwiazku o wzorze 1 wedlug zastrz. 1 rodnik Q3R1 ,R 2 i /lub R3 przeksztal- ca sie w inny rodnik Q,R1, R2 i t/lub R , albo ze zwiazek odpowiada- jacy wlasciwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierajacy jedna lub wiele grup ulegajacych solwolizie, traktuje sie srodkiem solwolizujacym, 1 /albo ze zasa- dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jedna z jego soli na drodze traktowania kwasem. Wzór 1 Wzór 3 Wzór 2 (1 3 ) B1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe aryloacetamidy i ich sole oraz sposób ich wytwarzania.
Nowe związki obejmuje wzór 1, w którym Q oznacza rodnik R4-CH(CH2Z)-NA-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R ‘ oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R? oznacza H lub A, R4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R 5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, O-COCH3 lub CH2OH.
Podobne związki są omówione w opisie DE-A1-39 35 371.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Wykazują one działanie przeciwbólowe i antagonizują uwarunkowaną zapalnie nadwrażliwość na ból. Tak działają te związki w próbie Writhing Test na myszach lub szczurach (metoda: porównaj Siegmund i współpracownicy, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Działanie przeciwbólowe można nadto dowieść w próbie Tail-Flick-Test na myszach lub szczurach (metodyka: porównaj d'Amour i Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), poza tym w próbie Hot plate test (porównaj Schmauss i Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 i tamże cytowana literatura). Szczególnie silne działania można zaobserwować w modelu nadwrażliwości na ból, wywołanej karageniną (porównaj Bartoszyk i Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95). Przy tym te związki nie wykazują lub wykazują tylko nikłą skłonność do uzależniania fizycznego. Ponadto występują działania przeciwzapalne, przeciwastmatyczne, moczopędne, przeciwdrgawkowe, neuroochronne i/lub przeciwkaszlowe, które również można stwierdzić według metod stosowanych do tego celu. Związki te wykazują wysokie powinowactwo odnośnie do właściwości związania z receptorami - Kappa. Nadają się one nadto do zabezpieczenia przed i do leczenia obrzęków mózgu i stanów niedostatecznego zasilania ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza stanów hipoksji.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii. Dalej nadają się one jako produkty pośrednie do wytwarzania innych związków o cennych właściwościach.
W stanowiących przedmiot wynalazku związkach o wzorze 1 i ich solach symbol A oznacza alkil o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, zwłaszcza metyl lub etyl, ale także propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl, III-rz.-butyl. Odpowiednio do tego symbol OA korzystnie oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, nadto grupę propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową, a symbol NA- oznacza np. grupę N-metylową.
Każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza szczególnie korzystnie fenyl, a dalej też 4-fluorofenyl.
Symbol R3 szczególnie korzystnie oznacza H lub metyl.
Symbol R4 korzystnie oznacza fenyl lub p-metoksyfenyl.
Symbol Q korzystnie ma następujące znaczenia:
N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino;
N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino;
N-metylo-N-[l-(p-metoksyfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
2- (pirolidynometylo)-piperydyno;
2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno;
2-(pirolidynometylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1;
2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1.
Symbol Z oznacza grupę pirolidynową, która jest korzystnie niepodstawiona lub w położeniu-3 podstawiona przez OH; a ponadto może też być podstawiona przez OA, -O-COCHa lub -CH2OH.
Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych, korzystnych znaczeń. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1h, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w 1a każdy z symboli R1 i R2 oznacza feyyl;
w 1b każdy z symboii R1 i R2 oznacza p-fluorofenye;
w 1c każdy z symboli R.1 i R2 oznacza fennl, a symbol R3 oznacza H;
w 1d każdy z symboli R1 i R2 oznacza fenyl a sy^l^t^cn r3 oznacza metyl;
w le każdy z symboli R1 i R2 oznacza p-tluofofenyll a symbol R3 oznacza H;
w lf symbole R1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 8; w lg symbole R1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 9; w 1h symbole R1 i R2 razem mają znaczenie podane w 1f lub 1g, a R3 oznacza H.
173 779
Nadto faworyzowanymi są związki o umownych wzorach 1' oraz 1a'-1h', odpowiadające związkom o wzorach 1 bądź 1a-1h, w których każdorazowo jednak symbol Q dodatkowo oznacza:
(a) N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino;
(b) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
(c) N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino;
(d) N-metylo-N-['l-(p-metoksfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
(e) 2-(pirolidynometylo)-piperydyno;
(f) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno;
(g) 2-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinyl-l;
(h) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinyl-1.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, wyróżniający się zgodnie z wynalazkiem tym, że związek o wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, albo że w związku o wzorze 1 rodnik Q, R\ r2 i/lub R3 przekształca się w inny rodnik Q, R\ R2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem.
Związki o wzorze 1 z reguły wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Yerlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty są z reguły znane lub analogicznie do znanych substancji mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Można je ewentualnie wytwarzać też in situ, w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Po drugie możliwe jest stopniowo przeprowadzanie tej reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie.
Poszczególne warianty postępowania są omówione bliżej w dalszej części opisu.
Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać na drodze reakcji związków o wzorze 2 z kwasami karboksylowymi o wzorze 3 lub z ich funkcyjnymi pochodnymi. Jako funkcyjne pochodne związków o wzorze 3, zwłaszcza nadają się odpowiednie estry, przede wszystkim estry metylowe lub etylowe, halogenki, bezwodniki lub azydki; korzystnymi są chlorki.
Związki o wzorze 2 są przykładowo otrzymywane na drodze reakcji 1-(chlorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny z pirolidyną lub 3-hydroksypirolidynoetanem, reakcji 1-ammot1-fenylo-2-pirolidynoetanu z jodkiem metylu, reakcji 1-:N-metyloamino1-fenylo-2-chlorowcoetanu (gdzie chlorowiec odpowiada korzystnie Cl lub Br) z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną.
Nadto związki o wzorze 2 można też otrzymywać na drodze reakcji pochodnych 2-chlorowcometylowych piperydyny z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną.
Typowymi związkami o wzorze 3 są np. chlorek, bromek lub azydek dwufenyloacetylu, dwufenylooctan metylowy i etylowy, bezwodnik dwufenylooctowy, dwufenyloacetonitryl oraz odpowiednie pochodne kwasu dwu^p-F-fenyloj-octowego.
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 bądź z pochodną związku o wzorze 3 następuje celowo w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, chloroform lub trójchloroetan, alkoholu, takiego jak metanol, etanol lub butanol, eteru, takiego jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloformamid (DMF), sulfotlenku, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO) i/lub w obecności lub bez środka kondensacyjnego, np. zasady, w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 0-100°C. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki litowcowe, takie jak NaOH lub KOH, węglany litowcowe, takie jak Na2CO3 lub K2CO3, trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Szczególnie korzystnym jako rozpuszczalnik jest dwuchlorometan, a jako zasada - trójetyloamina.
Dalej można w związku o wzorze 1 jeden lub kilka z rodników Q, R1, R2 i/lub R3 przekształcać w jeden lub kilka innych z rodników Q, Ri, r2 i/lub R3.
I tak można grupy eterowe (np. grupy-OA) rozszczepiać wobec utworzenia grupy-OH, np. na drodze traktowania kompleksem siarczek dwumetylu-trójbromek boru, np. w środowisku toluenu, THF lub DMSO, albo na drodze stapiania z chlorowodorkami pirydyny lub aniliny, korzystnie z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze około 150-250°C, albo na drodze traktowania wodorkiem dwuizobutyloglinowym w toluenie w temperaturze około 0-110°C.
Nadto można eteryfikować grupy-OH, np. w ten sposób, że najpierw wytwarza się odpowiednie alkoholany lub fenolany litowcowe (np. sodowe lub potasowe) lub sole i poddaje się je reakcji z odpowiednimi chlorowcozwiązkami, np. z halogenkami alkilu, takimi jak chlorek, bromek lub jodek metylu, z chloro- lub bromo-acetamidem, celowo w obecności jednego z wyżej podanych rozpuszczalników w temperaturze 0-100°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą w szczególności te kwasy, które w wyniku dają sole nieszkodliwe fizjologicznie. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosuhonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można na życzenie uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub wiele centrów chiralnych i przeto mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można mechanicznie lub chemicznie według znanych metod rodzielać na enancjomery.
Korzystnie z racemicznej mieszaniny drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozszczepiającym tworzy się diastereoizomery. Jako rozszczepiające środki nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub różne czynne optycznie kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosuhonowy.
Korzystne jest także rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie jest możliwe również otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 zgodnie z wyżej omówionymi metodami w ten sposób, że stosuje się substraty (np. substraty o wzorze 2), które już są optycznie czynne.
173 779
Nowym jest nadto stosowanie związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w połączeniu z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Te preparaty farmaceutyczne, zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można stosować jako leki w medycynie lub w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina.
Do podawania doustnego służą, zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, pudry, granulaty, syropy, soki lub kropelki. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania miejscowego służą maści, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciwbólowych, korzystnie w dawkach około 1-500 mg, zwłaszcza 5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści . się korzystnie w zakresie około 0,2-10 mg/kg, wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie wszystkie temperatury są podawane w stopniach Celsjusza. Związki o wzorze 1 wykazują podczas ogrzewania skłonność do rozkładu, toteż nie można określić wyraźnych temperatur topnienia i za to podaje się zastępczo odpowiednie wartości-Rf (chromatografii cienkowarstwowej). W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocą dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub droga krystalizacji.
Skróty mają niżej omówione znaczenia:
Rf =wartość-Rf na cienkowarstwowym żelu krzemionkowym 60 F254 (produkt firmy E. Merck, Art.-Nr.5715), CH2CI2CH3OH = 9:1;
[a] = [ajZ; c =1 w metanolu.
Przykład I. Roztwór 2,3 g chlorku kwasu dwufenylooctowego w 100 ml THF w temperaturze pokojowej zadaje się kroplami roztworu 2,2 g (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroks;y>iroliihyio)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-chloroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypiroHdyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 20 ml THF i miesza w ciągu 10 minut. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(lS)-l-fenyio-2-((3S)-3-hydroksypiroiidyno)-e1yioj2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60.
173 779
Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu dwufenylooctowego: z (lS)-1-metyloamino-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-f^nyl(^^^12-I^ii;(^li(dJ^r^o^^;^lo]^-^,,^-^<J^u^^^2^lloa^e^^amid o Rf=0,71;
z 1-(pnOlidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmoliną otrzymuje się 2-dwufenyloacetylo-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinę o Rf=0,50;
z 2-(pirolidynometylo)-pirolidyną otrzymuje się (2S)-1-dwufenyloacetylo-2-(pirolidynometylo)-pirolidynę o Rf=0,20;
z N-metylio-N^(2-^-^i^iroli^i^;^i^(>^i^^i^^t;^l^(^ąpentyli^o)-aminą otrzymuje się N-metylo-N-(2pirolidyno-4-:metylopentylo)-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z N-metylo-N-[2-((3S)-hydroksypirolidyno)-4-metylopentylo]-aminą otrzymuje się 'N-metylo-N-[2-((3S)-hy(droksypirolidyno)-4-metylopentylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,64.
Przykład II. Roztwór 4,6 g (1S)-l-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-cłhoroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypirolidyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 200 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 30 ml (33%) roztworu trójmetyloaminy. Następnie mieszając wkrapla się roztwór 1 równoważnika chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9 w 200 ml dwuchlorometanu do całości, miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metyloN-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydrokssy^πΌlld)mo)-etylo]]fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,61.
Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9: z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-fenylo-2-pπolid)moetylo]]fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,67;
z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(fluorenylo9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,77.
Przykład III. Analogicznie do przykładu II drogą reakcji chlorku kwasu ksantenokarboksylowego-9:
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidy[ioetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-fenylo-2-piaolidynoejylol]ksąnlenokarbonamid-9 o Rf=0,77;
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypiiolldyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroks)yPiolid)mo)-etylo]]ksanlenokarbonamid-9 o Rf=0,64;
z 1-(pirolidy^^metylo)-1,2,3,-^^tietrahydroizochinolinę otrzymuje się 2-(ksantenylo9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,76.
Przykład IV. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji chlorku kwasu
2.2- dwufenylopropionowego:
z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(2,2-dwufenyloprupionylo--1-(1-piroliCynometylo)-1,2,3,4-tetrahyCruizorhinolinę o Rf=0,65.
Przykład V. 3,2 g N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]2.2- dwufenyloacetamidu rozpuzzcza cżeę w 150 ml dmucworomOan^u, nueszająz dcc catoćci wkrapla się roztwór 1 równoważnika jodku metylu w 10 ml dwuchlorometanu, roztwór zatęża się i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(lS--l-fenylu-2-((3S)-3-0ydrDksypiroliCyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60.
Analogicznie drogą reakcji jodku metylu:
z N-[(1S--1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-0ydrokąypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metyίo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo--2-((3S)-3-hydrΌksypirulidynu)-etylu]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z N-[(1S--1-fenylo-2-pirolidynoetylo--2,2-dwufenyloacetamiCem otrzymuje się N-metylu-N-[(1S--l-fenyl)l-2-pirolidyn)letylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,71;
173 779 z N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etyloj-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwali
Roztwór 100 g N-metylo-N-[l--enylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-dwu-enyloacetamidu i 5 g wodorofosforanu dwusodowego 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy się w warunkach sterylnych, napełnia się nim fiolki do wstrzykiwań, liofilizuje w warunkach jałowych i sterylnie je zamyka. Każda fiolka do wstrzykiwań zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 g 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego stapia się, wlewa do form i pozostawia do ochłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
W 940 ml dwukrotnie destylowanej wody sporządza się roztwór z 1 g N-metyloN-[(1S)-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etyloj-2,2-dwufenyloacetamidu, 9,38 g NaH2PO4 · 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, objętość dopełnia się do 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropelek do oczu.
Przykład IX. Maść
W warunkach aspetycznych miesza się 500 mg N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)3-hydroksypirolidyno)-ftyloj-2,2-dwufenyloacetamidu z 99,5 g wazeliny.
Przykład X. Tabletki
Z mieszaniny 1 kg N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-hydroksypirolidynll)-etylojfluorenokarbonamidu-9, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu wytłacza się w znany sposób tabletki tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, które następnie w znany sposób powleka się powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
173 779
R1
0-CO-C-R2
R3
Wzór 1
Q-H
Wzór 2
ΧΟΟ-C-R2 k
R3
Wzór 4 Wzór 5
Wzór 3
Wzór i
173 779
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik o wzorze R4-CH(CH2Z)-NA-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R3 oznacza H lub A, R4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, O-COCH3 lub CH2OH, oraz ich sole.
- 2. a) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;b) 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynylometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;c) N-metylo-N-[(1S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;d) N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypiro.lidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;e) N-metylo-N-^lSj-l-fenylo^-^S^hydroksypirolidyno^etyloj-fluorenokarbonamid-9.
- 3. Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że /'wiązek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i R3 mają znaczenia podane w zastrz. 1, albo że w związku o wzorze 1 według zastrz. 1 rodnik Q, R1, R2 i/lub R3 przekształca się w inny rodnik Q, R\ r2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem.* * *
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4215213A DE4215213A1 (de) | 1992-05-09 | 1992-05-09 | Arylacetamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL298845A1 PL298845A1 (en) | 1994-01-10 |
PL173779B1 true PL173779B1 (pl) | 1998-04-30 |
Family
ID=6458428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93298845A PL173779B1 (pl) | 1992-05-09 | 1993-05-07 | Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5532266A (pl) |
EP (1) | EP0569802B1 (pl) |
JP (1) | JP3210771B2 (pl) |
KR (1) | KR100241637B1 (pl) |
CN (1) | CN1041087C (pl) |
AT (1) | ATE168368T1 (pl) |
AU (1) | AU662051B2 (pl) |
BR (1) | BR1100581A (pl) |
CA (1) | CA2095797C (pl) |
CZ (1) | CZ289961B6 (pl) |
DE (2) | DE4215213A1 (pl) |
DK (1) | DK0569802T3 (pl) |
ES (1) | ES2121030T3 (pl) |
HK (1) | HK1011990A1 (pl) |
HU (1) | HU214578B (pl) |
NO (1) | NO179789C (pl) |
PL (1) | PL173779B1 (pl) |
RU (1) | RU2125041C1 (pl) |
SK (1) | SK282646B6 (pl) |
TW (1) | TW372961B (pl) |
UA (1) | UA32543C2 (pl) |
ZA (1) | ZA933222B (pl) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5137571A (en) * | 1990-06-05 | 1992-08-11 | Rohm And Haas Company | Method for improving thickeners for aqueous systems |
DE4407047A1 (de) * | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
WO1996006078A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists |
DE19523502A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
AU3172397A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives |
WO1999003459A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
AU2007207867B2 (en) * | 2001-04-05 | 2009-09-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases |
DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
RU2336871C2 (ru) | 2002-05-17 | 2008-10-27 | Тиога Фармасьютиклз, Инк. | Применение соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора |
DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
US6852713B2 (en) * | 2003-04-16 | 2005-02-08 | Adolor Corporation | Lactam derivatives and methods of their use |
US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
CA2544245A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
JP2007528898A (ja) * | 2004-03-12 | 2007-10-18 | イーライ リリー アンド カンパニー | オピオイド受容体拮抗物質 |
ES2393815T3 (es) | 2007-03-30 | 2012-12-28 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Agonistas opioides kappa para el tratamiento de síndrome del intestino irritable con diarrea predominante y alternante |
JP5776554B2 (ja) * | 2009-11-18 | 2015-09-09 | 日本ゼオン株式会社 | フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する合成ポリマーの安定化剤、及び当該フルオレン化合物を含有する組成物 |
CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
CN103772257A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-05-07 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法 |
CN109641884B (zh) | 2016-08-18 | 2024-01-02 | 维达克制药有限公司 | 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法 |
ES2906979T3 (es) | 2016-12-21 | 2022-04-21 | Tioga Pharmaceuticals Inc | Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina |
WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4192883A (en) * | 1976-04-09 | 1980-03-11 | Pierre Fabre, S.A. | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy |
FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
GB8601796D0 (en) * | 1986-01-24 | 1986-02-26 | Zambeletti Spa L | Compounds |
JPH02138254A (ja) * | 1988-02-23 | 1990-05-28 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
DE3935371A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
GB8926560D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
WO1991008206A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-06-13 | Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. | N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals |
-
1992
- 1992-05-09 DE DE4215213A patent/DE4215213A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-08 UA UA94010169A patent/UA32543C2/uk unknown
- 1993-05-01 DK DK93107103T patent/DK0569802T3/da active
- 1993-05-01 AT AT93107103T patent/ATE168368T1/de active
- 1993-05-01 EP EP93107103A patent/EP0569802B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 DE DE59308763T patent/DE59308763D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 ES ES93107103T patent/ES2121030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 AU AU38341/93A patent/AU662051B2/en not_active Expired
- 1993-05-05 CZ CZ1993823A patent/CZ289961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 RU RU93004806/04A patent/RU2125041C1/ru active
- 1993-05-07 CA CA002095797A patent/CA2095797C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 TW TW082103568A patent/TW372961B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 PL PL93298845A patent/PL173779B1/pl unknown
- 1993-05-07 HU HU9301325A patent/HU214578B/hu unknown
- 1993-05-07 NO NO931681A patent/NO179789C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 ZA ZA933222A patent/ZA933222B/xx unknown
- 1993-05-08 CN CN93105673A patent/CN1041087C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-08 KR KR1019930007899A patent/KR100241637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 JP JP10844493A patent/JP3210771B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 SK SK468-93A patent/SK282646B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,811 patent/US5532266A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100581-5A patent/BR1100581A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-14 HK HK98113248A patent/HK1011990A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL173779B1 (pl) | Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania | |
US6541491B1 (en) | 4-mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors | |
US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
AU682242B2 (en) | Acetamides | |
AU679774B2 (en) | Piperidines and piperazines | |
US7439245B2 (en) | Compounds | |
AU2005229330A1 (en) | DPP-IV inhibitors | |
CA2035711A1 (en) | 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles | |
Abe et al. | A novel class of orally active non-peptide bradykinin B2 receptor antagonists. 4. Discovery of novel frameworks mimicking the active conformation | |
US6310068B1 (en) | Benzonitriles and benzofluorides | |
PL189175B1 (pl) | Nowe związki, pochodne benzofuranu | |
CA2478945A1 (en) | Cyclic amides | |
HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
JP2023548947A (ja) | ベンジルアミンまたはベンジルアルコール誘導体およびその用途 | |
KR20000005505A (ko) | 피페리딘 및 피롤리딘 | |
EP0113226A1 (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JP2007501267A (ja) | 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
PL186851B1 (pl) | Pochodne piperazynodionu jako środki farmaceutyczne | |
CA2258240A1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists | |
KR20010013750A (ko) | 3-벤질피페리딘 | |
ES2220537T3 (es) | Alcoholes de piperidina. | |
US5362736A (en) | Isoquinoline derivatives | |
EP0741132B1 (en) | Indole derivatives | |
JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
AU644513B2 (en) | Isoquinoline derivatives |