KR20070024838A - 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 - Google Patents

염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070024838A
KR20070024838A KR1020050080383A KR20050080383A KR20070024838A KR 20070024838 A KR20070024838 A KR 20070024838A KR 1020050080383 A KR1020050080383 A KR 1020050080383A KR 20050080383 A KR20050080383 A KR 20050080383A KR 20070024838 A KR20070024838 A KR 20070024838A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
group
alkylamino
benzopyran
represented
Prior art date
Application number
KR1020050080383A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100704009B1 (ko
Inventor
공영대
천혜경
전문국
조영식
황종연
최형섭
전현숙
황순희
송진숙
김지현
유성은
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020050080383A priority Critical patent/KR100704009B1/ko
Priority to US11/491,320 priority patent/US7371874B2/en
Priority to JP2006230894A priority patent/JP4620014B2/ja
Publication of KR20070024838A publication Critical patent/KR20070024838A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100704009B1 publication Critical patent/KR100704009B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술 중 하나인 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 저해효과를 나타내므로 관련 류코트리엔(LTA4, B4, C4, D4)의 활성으로 유발되는 염증질환, 류마티스성 관절염, 대장염(Colitis), 천식, 건선 등의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.
조합화학 합성, 평형 합성, 5-라이폭시게네이즈, 항염증 질환 치료제, 약리학적 효능, 2'-술폰아미도메틸벤조피란, 유사약물 라이브러리

Description

염증억제 활성을 가지는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2Ｈ-1-벤조피란 유도체{6-Alkylamino-2-methyl-2'-(N-methyl substituted sulfonamido)methyl-2H-1-benzopyran derivatives as anti-inflammatory inhibitors}
본 발명은 신규 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술 중 하나인 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 저해효과를 나타내므로 관련 류코트리엔(LTA4, B4, C4, D4)의 활성으로 유발되는 염증질환, 류마티스성 관절염, 대장염(Colitis), 천식, 건선 등의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.
5-LO는 아라키돈산(arachidonic acid)의 대사에 관여하는 효소로서 아라키돈산으로부터 5-HPETE를 생성하는데 작용하여 류코트리엔을 생성한다. 생성된 류코트리엔 중에서도 강력한 화학유발인자(chemoattractant)인 LTB4는 만성염증, 류마티스성 관절염, 알러지, 천식, 건선 등 여러 가지 질환의 주원인으로 알려져 있 다. 세포내의 류코트리엔이 증가하면 염증세포가 활성화되어, 만성염증, 류마티스 등의 염증성 질환을 일으킬 뿐만 아니라, 조직이 손상되거나 세균이 감염되어 장기가 내독소에 의해 손상되는 등 급만성 조직 또는 장기의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서 세포내 류코트리엔의 증가에 의한 염증세포의 활성화를 억제하여 조직의 손상을 방지할 수 있는 5-라이폭시게네이즈(5-LO)를 저해하는 물질을 개발함으로써 염증에 기인한 여러 가지 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
2'-술폰아미도메틸벤조피란을 골격으로 하는 천연물 및 합성물은 항산화 활성을 보유하고 있으므로 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리학적 효능을 보유한 화합물을 개발하는데 있어 기본골격구조로 널리 알려져 있고, 의약화학에서 폭넓게 활용되고 있다. 그러나, 2'-술폰아미도메틸벤조피란을 기본골격으로 하는 물질을 염증질환 치료제로 개발한 바는 아직 없다.
한편, 조합화학 합성기술을 이용하여 다양한 치환체를 가진 벤조피란 라이브러리를 구축하는 것은 신약개발의 초기단계에서의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도화합물(lead compound)의 탐색에 유용하게 활용될 수 있다.
특히 분자내에 다양한 치환체의 도입이 가능하면서도 리핀스키(Lipinsky)의 5규칙(rule of 5)의 범위를 크게 벗어나지 않는 유기 저분자 화합물을 조합화학 합성기술에 의하여 대량 및 집중 라이브러리를 효율적으로 구축하는 것은 선도물질 탐색에 유용한 분자다양성 확보전략 차원에서 중요하다.
조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis)은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성기술의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도화합물(lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화 하는 것이 용이해졌다.
또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제공정이 매우 간단하므로 고효율 약효검정(High Throughput Screening; HTS)이 가능하다는 장점이 있다.
이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성기술인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇 가지 이유가 있다. 그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응의 대부분이 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용 가능한 용매가 한정되어있어 선택할 수 있는 화학반응의 범위가 제한적이다. 조합화학에서 사용하는 일반적인 고체 지지체로서는 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 널리 사용되고 있다. 이들 고체 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체상 화학반응을 이용하여 다양한 유도 체를 합성하기 위해서는 고체 지지체 및 링커(linker)의 선택, 반응시약 및 반응조건의 탐색이 필요하며, 목표화합물의 화학적 구조 및 물성을 다양하게 변화시킬 수 있는 치환기의 선택이 중요한 요소로 작용한다. 따라서 목적하는 화합물 라이브러리를 고체상 조합화학 기술을 이용하여 구축하기 위해서는 목적물의 특성에 맞는 반응조건 및 반응 후 처리과정을 효율적으로 개발해야 한다.
본 발명자들은 2'-술폰아미도메틸벤조피란 유도체가 5-LO 저해활성을 탁월하게 나타낸다는 사실을 발견하였다. 그리고, 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 2'-술폰아미도메틸벤조피란 라이브러리를 대량 구축함으로써 선도화합물의 최적화 기술을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 치환기의 도입을 위한 매 단계 반응, 반응후 처리 정제, 및 구조 확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 여러 가지 치환기를 가진 목표화합물 라이브러리를 얻기 위하여 동시에 다량 반응을 수행한 다음, 효율적인 반응 후 처리과정을 거쳐서 단기간에 경제적으로 대량의 목표 화합물인 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 라이브러리를 높은 수율로 얻게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규 구조의 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 자동화된 반응공정과 정제과정을 통하여 최종화합물의 화학적 구조분석이 용이하며, 제조 수율이 우수한 장점을 가진 고체상 평형합성법에 의한 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체의 합성방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명으로 구축된 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체는 5-라이폭시게네이즈(5-LO) 억제 활성이 우수하므로 류코트리엔의 증가에 의한 염증세포의 활성화로 유발되는 만성염증, 관절염, 류마티스 등의 각종 염증질환 예방 및 치료제 개발 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 그 특징으로 한다.
Figure 112005048527319-PAT00001
상기 화학식 (1)에서,
R1은 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 아실옥시기, C1∼ C10의 알콕시알킬기, 및 C1∼C10의 디알콕시알킬기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C1∼C6의 알킬기 및 C1∼C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 펜에틸기; 피리딜메틸기; 싸이오펜메틸기; 또는 C1∼C6의 알킬기로 치환된 싸이오펜메틸기를 나타내고,
R2 및 R3는 각각 수소원자; 또는 C1∼C6의 알킬기를 나타내고,
R4는 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; 할로겐, C1∼C6의 알킬기 및 C1∼C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 싸이오펜기를 나타낸다.
한편, 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체는 키랄탄소가 존재하므로, 따라서 본 발명은 라세믹 화합물 또는 통상의 분리방법에 의하여 분리된 각각의 이성체 화합물 및 이들 이성체 혼합물을 모두 포함한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체와, 그리고 상기한 신규 벤조피란 유도체를 용액상 화학 반응이 아닌 고체상 평형합성법을 이용하여 효율적으로 구축할 수 있도록 하는 조합화학 합성기술법에 의한 제조방법, 그리고 상기한 신규 화합물을 류 코트리엔 증가에 의한 염증세포의 활성화로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도를 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물에 있어, 보다 바람직하기로는 다음과 같다 :
상기 R1은 C1∼C6의 알킬기; 페닐기; C1∼C4의 알킬기, 아세틸기, 디에톡시메틸기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 펜에틸기; 피리딜메틸기; 싸이오펜메틸기; 또는 C1∼C4의 알킬기로 치환된 싸이오펜메틸기이고,
상기 R2 및 R3는 각각 수소원자; 또는 C1∼C4의 알킬기이고,
상기 R4는 C1∼C6의 알킬기; 페닐기; 할로겐, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 싸이오펜기인 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체 또는 이의 이성체 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술법에 의해 제조하는 반응을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.
Figure 112005048527319-PAT00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법 중에 합성되는 반응 중간체로서 상기 화학식 (4)으로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진, 상기 화학식 (5)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진, 상기화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진 및 상기화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진 역시 광학이성체인 바, 필요에 따라 각각의 이성체 화합물로 분리할 수도 있다.
상기 반응식 1에 따른 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 과정이 포함된다 :
상기 화학식 (2)로 표시되는 BAL (Back-bone Amide Linker) 링커로 연결된 고체 지지체에 상기 화학식 (3)으로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-7,8-이중치환 벤조피란의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (4)로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 1 단계 반응;
상기 화학식 (4)로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진의 6-아미노기의 질소원자에 선택적으로 R1 치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (5)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 그리고
상기 화학식 (5)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진 화합물을 알킬아민, 피리딘 및 피페리딘 중에서 선택된 유기염기를 사용하여 Fmoc보호기의 탈보호화 반응을 수행하여 상기 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 3 단계 반응; 그리고
상기 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진의 2'-아미노메틸기의 질소원자에 선택적으로 R4-술폰닐 치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 4 단계 반응; 그리고
상기 화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진 화합물을 트리플루오로아세트산 (TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 상기 화학식 (1)으로 표시되는 최종 목적화합물인 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 라이브러리를 합성하는 제 5 단계 반응으로 구성된다.
본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 화학식 (4)로 표시되는 고체 지지체상의 BAL 링커로 연결된 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진 및 상기 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 이용한 두 번에 걸친 N-치환반응을 평형합성법으로 수행하게 되면, 동시에 수십 ∼ 수백 개의 반응 및 정제과정을 수행할 수 있기 때문에 단기간에 다양한 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 합성할 수 있었다.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 있어서의 반응공정, 용매계 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법에서는 용매로서 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다.
제 1 단계 반응은 환원적 아민화 반응으로, 1% 아세트산을 포함하는 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로 사용한다. 이 반응에서 사용되는 환원제는 NaBH(OAc)3를 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범 위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.
제 2 단계 반응은 6-아미노기의 질소원자에 선택적으로 R1 치환기의 도입반응으로, 디메틸포름아미드 (DMF)를 용매로 사용한다. 이 반응에서는 염기와 R1 치환체를 각각 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다. 이때, 염기로는 아민 유기염기를 사용할 수 있고, 바람직하기로는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 입체장애가 큰 유기 아민염기 등이 대표적으로 사용될 수 있다.
제 3 단계 반응은 2'-Fmoc보호기의 탈보호화 반응으로, 알킬아민, 피리딘 및 피페리딘 중에서 선택된 유기염기가 포함된 유기용매를 사용하여 수행하며, 구체적으로는 20% 피페리딘을 포함하는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용한다.
제 4 단계 반응은 2'-아미노메틸기의 질소원자에 선택적으로 R4-술폰닐 치환기의 도입반응으로, 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로 사용한다. 이 반응에서는 트리에틸아민 등의 유기염기와 R4-술폰닐 전구체를 3 당량 정도 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 2 당량 내외의 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어나다.
제 5 단계 반응은, 사용된 고체 지지체로부터 최종 목적물을 탈리시키는 반응으로, 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하는 탈리반응을 수행하며, 구체적으로는 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액을 사용한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'- (N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 최종 단계에서 상기 화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진으로부터 탈리된 목적화합물을 다중 컬럼장비를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 분리한 다음, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다. 반응중간체인 화학식 (2), (4), (5), (6), 및 (7)로 표시되는 레진은 ATR-FTIR을 측정함으로써 반응 진행 정도를 확인하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 5-라이폭시게네이즈(5-LO)를 저해하는 활성이 우수하여 류코트리엔과 관련 수용체의 활성으로 유발되는 염증질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물들은 염증세포의 활성으로 유발되는 류마티스, 아스마, 알러지 등의 질환을 예방 또는 치료하는 약물로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있어 5-라이폭시게네이즈(5-LO)의 촉진 또는 염증세포의 활성으로 유발되는 각종 질환의 예방 및 치료제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수 소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 내지 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 대표적인 실시예의 화합물 구조식은 다음 표 1에 나타내었으며, 5-LO 저해활성 검정에 대한 대표적인 화합물의 생물실험결과는 다음 표 2에 나타낸바와 같으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 I. 6-아미노-2- 메틸 -2'-( Fmoc보호메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (화학식 4)의 합성 및 확인 실험
I-1: 6-아미노-2- 메틸 -2'-( Fmoc보호메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (4-1)의 합성 및 확인 (4-1-1)
Figure 112005048527319-PAT00003
화학식 2로 표시되는 BAL 레진(1.6 mmol/g, 10 g, 16.0 mmol)을 1% 아세트산이 포함된 디메틸포름아마이드(DMF, 100 mL)에 넣고 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란(13.65 g, 32.0 mmol)과 소오듐트리아세톡시보론 하이드라이드(NaBH(OAc)3, 6.78 g, 32.0 mmol)를 연속적으로 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH(1/1, v/v), MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-1; 11.5 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1700 cm-1)
수득된 레진(화학식 4-1; 0.200 g, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복 세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-1-1로 표시되는 오일(93.8 mg, 69%; 레진 4-1의 loading capacity 1.1 mmol/g)을 얻었다.
I-2: 6-아미노-2,7-디메틸-2'-( Fmoc보호메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (4-2)의 합성 및 확인 (4-2-1)
Figure 112005048527319-PAT00004
화학식 2로 표시되는 BAL 레진(1.6 mmol/g, 10 g, 16.0 mmol)을 1% 아세트산이 포함된 디메틸포름아마이드(DMF, 100 mL)에 넣고 6-아미노-2,7-디메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란(14.10 g, 32.0 mmol)과 소오듐트리아세톡시보론 하이드라이드(NaBH(OAc)3, 6.78 g, 32.0 mmol)를 연속적으로 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH(1/1, v/v), MeOH로 반복 세척하여 고체인 레진(화학식 4-2; 11.4 g)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate: 1700 cm-1)
수득된 레진(화학식 4-2; 0.200 g, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-1-1로 표시되는 오일(88.1 mg, 63%; 레진 4-2의 loading capacity 1.0 mmol/g)를 얻었다.
실시예 Ⅱ. 6-아미노-2- 메틸 -2'-( Fmoc보호메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (화학식 4)을 이용한 N- 알킬화 반응
Ⅱ-1: 6-아미노-2,7-디메틸-2'-( Fmoc보호메닐아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (4-1)의 N- 벤질화 반응 (5-1) 및 Fmoc - 탈보호화 반응(6-1)
Figure 112005048527319-PAT00005
화학식 4-1로 표시되는 벤조피렌 레진(0.200 g, 0.22 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 벤질 브로마이드(BnBr; 0.12 mL, 0.66 mmol)와 디아이소프로필아민(0.092 mL, 0.66 mmol)을 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-1)을 얻었다.
수득된 레진(화학식 5-1)을 20% 피페리딘을 포함하는 디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 넣고 실온에서 3시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH(1/1, v/v), MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-1)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate 봉우리 사라짐: 1700 cm-1)
Ⅱ-2: 6-아미노-2,7-디메틸-2'-( Fmoc보호메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (4-2)의 N- 벤질화 반응 (5-2) 및 Fmoc - 탈보호화 반응(6-2)
Figure 112005048527319-PAT00006
화학식 4-2로 표시되는 벤조피렌 레진(0.200 g, 0.20 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 벤질 브로마이드(BnBr; 0.071 mL, 0.60 mmol)와 디아이소프로필아민(0.084 mL, 0.60 mmol)를 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-2)을 얻었다.
수득된 레진(화학식 5-2)을 20% 피페리딘을 포함하는 디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 넣고 실온에서 3시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH(1/1, v/v), MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 5-2)을 얻었다. (ATR-FTIR; carbamate 봉우리 사라짐: 1700 cm-1)
실시예 Ⅲ. 6- 알킬아미노 -2,- 메틸 -2'-( 메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (화학식 4)을 이용한 N- 술폰화 반응
Ⅲ-1: 6- 알킬아미노 -2- 메틸 -2'-( 메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (6-1)의 N- 술폰화 반응 (7-1) 및 확인 반응(1-1-1)
Figure 112005048527319-PAT00007
화학식 6-1로 표시되는 벤조피렌 레진(0.200 g, 0.22 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 벤젠술폰닐 클로라이드(PhSO2Cl; 0.084 mL, 0.66 mmol)와 트리에틸아민(0.092 mL, 0.66 mmol)를 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH(1/1, v/v), MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 7-1)을 얻었다.
수득된 레진(화학식 7-1; 0.200 g, 0.66 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔 들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-1로 표시되는 오일(78 mg,.82%;레진 4-1의 loading capacity 1.1 mmol/g)를 얻었다.
Ⅲ-2: 6- 알킬아미노 -2- 메틸 -2'-( 메틸아미노 ) 메틸 -2 H- 1- 벤조피란 레진 (6-2)의 N- 술폰화 반응 (7-2) 및 확인 반응(1-2-1)
Figure 112005048527319-PAT00008
화학식 6-1로 표시되는 벤조피렌 레진(0.200 g, 0.22 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 3 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 벤젠술폰닐 클로라이드(PhSO2Cl; 0.077 mL, 0.60 mmol)와 트리에틸아민(0.083 mL, 0.60 mmol)를 가한 후 상온에서 15시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 7-)을 얻었다.
수득된 레진(0.200 g, mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 용액에 넣고 흔들고 트 리플루오로아세트산(TFA, 1 mL)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH2Cl2와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트(3 mL)를 가한 후 음이온 교환수지 레진(SAX resin; strong anion exchange resin)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1, v/v)의 혼합용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-2-1로 표시되는 오일(68 mg, 76%;레진 4-2의 loading capacity 1.0 mmol/g)를 얻었다.
상기 실시예와 동일하게 고체상 평형합성법으로 합성된 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체의 이성질체 혼합물을 다음 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure 112005048527319-PAT00009
Figure 112005048527319-PAT00010
Figure 112005048527319-PAT00011
Figure 112005048527319-PAT00012
Figure 112005048527319-PAT00013
Figure 112005048527319-PAT00014
Figure 112005048527319-PAT00015
Figure 112005048527319-PAT00016
Figure 112005048527319-PAT00017
Figure 112005048527319-PAT00018
Figure 112005048527319-PAT00019
Figure 112005048527319-PAT00020
Figure 112005048527319-PAT00021
Figure 112005048527319-PAT00022
Figure 112005048527319-PAT00023
Figure 112005048527319-PAT00024
Figure 112005048527319-PAT00025
Figure 112005048527319-PAT00026
Figure 112005048527319-PAT00027
Figure 112005048527319-PAT00028
Figure 112005048527319-PAT00029
Figure 112005048527319-PAT00030
Figure 112005048527319-PAT00031
Figure 112005048527319-PAT00032
Figure 112005048527319-PAT00033
Figure 112005048527319-PAT00034
Figure 112005048527319-PAT00035
Figure 112005048527319-PAT00036
Figure 112005048527319-PAT00037
Figure 112005048527319-PAT00038
Figure 112005048527319-PAT00039
Figure 112005048527319-PAT00040
Figure 112005048527319-PAT00041
Figure 112005048527319-PAT00042
Figure 112005048527319-PAT00043
Figure 112005048527319-PAT00044
Figure 112005048527319-PAT00045
Figure 112005048527319-PAT00046
Figure 112005048527319-PAT00047
Figure 112005048527319-PAT00048
Figure 112005048527319-PAT00049
Figure 112005048527319-PAT00050
Figure 112005048527319-PAT00051
Figure 112005048527319-PAT00052
Figure 112005048527319-PAT00053
Figure 112005048527319-PAT00054
Figure 112005048527319-PAT00055
Figure 112005048527319-PAT00056
실험예. 생물검정시험
1. 5-LO 효소를 이용한 생물검정 (5-Lipoxygenase enzyme assay)
1) FOX 시약에 의한 검정
5-LO가 발현된 곤충세포 파쇄액(lysates) (7 μg)에 시험화합물(최종 농도 1 μM)을 가하여 3분간 실온에서 반응시킨 후 효소기질인 아라키돈산(40 μM)을 가하여 4분간 실온에서 반응시켰다. 여기에 FOX 시약(황산 25 mM, 크실레놀 오렌지 100 μM, FeSO4 100 μM, 메탄올 : 물 = 9:1) 100 μL를 넣고 5분 후에 575 nm에서 흡광도를 측정하였다.
2) 분광학적 검정 (234 nm)
5-LO가 발현된 곤충세포 파쇄액(lysates) (7 μg)에 시험화합물(최종농도 1 μM)을 가하여 3분간 실온에서 반응시킨 후 반응 완충액(50 mM 트리스 완충액, pH 7.4, 0.4 mM CaCl2, 24 μg/mL 포스파디딜콜린, 40 μM 아라키돈산)를 첨가하고 실온에서 234 nm에서 흡광도의 변화를 4분 동안 측정하였다.
2. 세포를 이용한 LTB4 생성억제 측정 실험 ( LTB4 cell-based assay)
RBL-1(rat basophilic leukemia) 세포를 24 웰에 세포수가 7.5×105 되도록 접종한 후 2시간 반응하여 세포를 바닥에 붙였다. 2시간 후에 10 μM(final) A23187을 10분간 처리하고 시험화합물(최종농도 10 μM)을 가하여 10분간 반응시켰다. 그 후 1500 g에서 20분간 원심 분리하여 상층액을 취하여 LTB4의 양을 ELISA 방법을 활용하여 측정한다.
3. 동물모델을 이용한 생물검정실험( In vivo assay; Mouse ear edema model)
6 주령된 마우스의 오른쪽 귀의 안쪽에 20 μL의 아세톤에 녹인 2 mg 아라키돈산을 처리하여 1시간동안 염증을 유발하였다.
아라키돈산 처리 1시간 후 처리한 오른쪽 귀와 처리하지 않은 왼쪽 귀의 차이(Thickness (T)%)를 마이크로게이지로 측정하였다.
또한 초기 염증유발의 지표로서 조직으로 침투된 중성호성백혈구(neurophil)의 양을 결정하기 위해 미에로퍼옥시다제(MPO) 효소의 활성을 측정하였다. 즉, 아라키돈산 처리한 귀의 일부를 얻어 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(HTAB)를 포함한 50 mM 인산완충액(pH 6.0)에서 조직을 파쇄한 다음 원심분리해서 상층액의 MPO 활성(MPO %)을 측정하였다.
시험화합물의 in vivo 효과를 측정하기 위해 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(10 mL/kg)에 녹인 후, 아라키돈산 처리 1시간 전에 경구로 투여한 다음 아라키돈산을 처리하고 1시간 후 귀의 두께와 MPO 활성을 측정하여 화합물을 처리하지 않고 아라키돈산만 처리한 대조군과 비교하여 시험화합물의 in vivo 효능을 평가하였다.
실험 화합물 5-LO 효소 검정 (%억제율, at 1μM) 세포 검정 (%억제율, at 1μM) 동물 검정(in vivo)
Zilutione
Figure 112005048527319-PAT00057
 85 80 Thickness 67% MPO 38%
1-1-1 86 82 Thickness 62% MPO 34%
1-1-4 78 72
1-1-7 80 71
1-1-10 87 81 Thickness 60% MPO 27%
1-1-11 73 58
1-1-13 76 54
1-1-23 79 63 Thickness 56% MPO 24%
1-1-24 44 34
1-1-40 45 38
1-1-51 48 36
1-1-67 77 49
1-1-78 59 40
1-1-103 63 52
1-1-132 47 35
1-1-163 61 43
1-1-183 45 38
1-1-217 70 56
1-1-244 67 41
1-1-256 79 63
1-1-288 64 39
1-1-298 73 47
1-2-7 79 61
1-2-23 80 74
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-LO를 억제하는 활성을 가지고 있으며, 몇몇 화합물은 효소, 세포 및 동물실험에서 대조약제인 질루톤(Zilutone)과 경쟁할 수 있을 정도로 효과가 매우 강력함을 알 수 있다. 본 발명의 화합물은 히드록시 우레아 형태의 질루톤(Zilutone)과는 화학적 구조가 판이함에도 불구하고 5-LO 저해활성을 나타내는 독특한 구조를 가지고 있기 때문에 새로운 만성염증, 류마티스성 관절염, 대장염, 천식, 건선 등의 약제개발에 유용할 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상에서 밝힌 바와 같이, 일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액 상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 합성법을 이용한 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 간편하게 함으로써 대량의 유사약물(drug-like) 라이브러리를 효율적으로 구축할 수 있다. 특히, 본 발명자들의 실험결과에 따르면, 상기 화학식 (4)로 표시되는 고체 지지체상의 BAL 링커로 연결된 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진 및 상기 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란레진을 이용한 두 번에 걸친 N-치환반응을 평형합성법으로 수행하게 되면, 동시에 수십 내지 수백 개의 반응 및 정제과정을 수행할 수 있기 때문에 단기간에 다양한 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 효율적으로 합성하는데 극히 유용하다.
따라서, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용한 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함으로써, 조합화학 합성기술의 응용성을 높였으며, 특히 이 목적화합물은 5-LO 저해활성이 탁월하여 새로운 구조의 만성염증, 관절염 및 류마티스 등과 같은 질환의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용하다.

Claims (4)

  1. 다음 화학식 (1)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체 또는 이의 이성체:
    [화학식 1]
    Figure 112005048527319-PAT00058
    상기 화학식 (1)에서,
    R1은 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 아실옥시기, C1∼C10의 알콕시알킬기, 및 C1∼C10의 디알콕시알킬기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C1∼C6의 알킬기 및 C1∼C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 펜에틸기; 피리딜메틸기; 싸이오펜메틸기; 또는 C1∼C6의 알킬기로 치환된 싸이오펜메틸기를 나타내고,
    R2 및 R3는 각각 수소원자; 또는 C1∼C6의 알킬기를 나타내고,
    R4는 C1∼C10의 알킬기; 페닐기; 할로겐, C1∼C6의 알킬기 및 C1∼C6의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 싸이오펜기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 C1∼C6의 알킬기; 페닐기; C1∼C4의 알킬기, 아세틸기, 디에톡시메틸기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 할로겐, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; 펜에틸기; 피리딜메틸기; 싸이오펜메틸기; 또는 C1∼C4의 알킬기로 치환된 싸이오펜메틸기를 나타내고,
    상기 R2 및 R3는 각각 수소원자; 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고,
    상기 R4는 C1∼C6의 알킬기; 페닐기; 할로겐, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 벤질기; 또는 싸이오펜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 다음 화학식 (2)로 표시되는 BAL (Benzaldehyde) 링커로 연결된 고체 지지체에 다음 화학식 (3)으로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-7,8-이중치환 벤조피란의 도입반응을 수행하여, 다음 화학식 (4)로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 1 단계 반응;
    다음 화학식 (4)로 표시되는 6-아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진의 6-아미노기의 질소원자에 선택적으로 R1 치환기의 도입반응을 수행하여, 다음 화학식 (5)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 2 단계 반응; 그리고
    다음 화학식 (5)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(Fmoc보호메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진 화합물을 알킬아민, 피리딘 및 피페리딘 중에서 선택된 유기염기를 사용한 탈보호 반응을 수행하여, 다음 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 3 단계 반응; 그리고
    다음 화학식 (6)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(메틸아미노)메틸-2H-1-벤조피란 레진의 2'-아미노메틸기의 질소원자에 선택적으로 R4-술폰닐 치환기의 도입반응을 수행하여, 다음 화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진을 합성하는 제 4 단계 반응; 그리고
    다음 화학식 (7)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 레진 화합물을 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여, 다음 화학식 (1)으로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 유도체를 합성하는 제 5 단계 반응이 포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112005048527319-PAT00059
    상기에서, R1, R2, R3, 및 R4 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고; ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산 중에서 선택된 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.
  4. 다음 화학식 (1)로 표시되는 6-알킬아미노-2-메틸-2'-(N-메틸치환술폰아미도)메틸-2H-1-벤조피란 또는 이의 이성체가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 항염증제 :
    [화학식 1]
    Figure 112005048527319-PAT00060
    상기 화학식 (1)에서, R1, R2, R3 및 R4 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
KR1020050080383A 2005-08-30 2005-08-30 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 KR100704009B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050080383A KR100704009B1 (ko) 2005-08-30 2005-08-30 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
US11/491,320 US7371874B2 (en) 2005-08-30 2006-07-21 6-Alkylamino-2-methyl-2′-(N-methyl substituted sulfonamido)methyl-2H-1-benzopyran derivative as anti-inflammatory inhibitor
JP2006230894A JP4620014B2 (ja) 2005-08-30 2006-08-28 炎症抑制活性を有する６−アルキルアミノ−２−メチル−２’−（ｎ−メチル置換スルホンアミド）メチル−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050080383A KR100704009B1 (ko) 2005-08-30 2005-08-30 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070024838A true KR20070024838A (ko) 2007-03-08
KR100704009B1 KR100704009B1 (ko) 2007-04-04

Family

ID=37805171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050080383A KR100704009B1 (ko) 2005-08-30 2005-08-30 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체

Country Status (3)

Country Link
US (1) US7371874B2 (ko)
JP (1) JP4620014B2 (ko)
KR (1) KR100704009B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110012090A (ko) * 2009-07-29 2011-02-09 한국화학연구원 2-메틸-2ｈ-크로멘-2-카르복사미드 화합물
KR20110012089A (ko) * 2009-07-29 2011-02-09 한국화학연구원 2-(2-아미도메틸)-2-메틸-2ｈ-벤조피란 화합물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8701403B2 (en) * 2005-11-07 2014-04-22 Gwave Llc System for producing energy through the action of waves
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
WO2011013987A2 (ko) * 2009-07-29 2011-02-03 한국화학연구원 2,2-이치환-2h-크로멘 화합물
KR101071359B1 (ko) * 2011-03-21 2011-10-07 동국대학교 산학협력단 항암 활성을 가지는 2-메틸-2-알킬-6-아미도-2ｈ-벤조피란 유도체
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753725B2 (ja) * 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
GB9510477D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH10251246A (ja) * 1997-01-13 1998-09-22 Toray Ind Inc 新規クロメン誘導体およびそれを有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP3222428B2 (ja) * 1997-11-11 2001-10-29 日研化学株式会社 Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体及びそれを含む医薬
GB9813949D0 (en) * 1998-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100542325B1 (ko) * 2002-09-06 2006-01-11 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110012090A (ko) * 2009-07-29 2011-02-09 한국화학연구원 2-메틸-2ｈ-크로멘-2-카르복사미드 화합물
KR20110012089A (ko) * 2009-07-29 2011-02-09 한국화학연구원 2-(2-아미도메틸)-2-메틸-2ｈ-벤조피란 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR100704009B1 (ko) 2007-04-04
US7371874B2 (en) 2008-05-13
JP4620014B2 (ja) 2011-01-26
JP2007063274A (ja) 2007-03-15
US20070049621A1 (en) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100704009B1 (ko) 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
KR101991327B1 (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
US6017768A (en) Combinatorial dihydrobenzopyran library
JP2007246545A (ja) フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用
EP0758313A1 (en) Combinatorial dihydrobenzopyran library
CN108997282B (zh) 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的芳基苯并呋喃类衍生物
CN113336735B (zh) 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途
JP4336299B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体
KR100746939B1 (ko) 염증억제 활성을 가지는ｎ-[1'-치환술폰아미드-스파이로(2ｈ-1-벤조피란-2,4-피페리딘)-6-일]치환아민 유도체, 그의 약학적으로허용가능한 염, 그의 제조방법 및 그의 용도
KR100542325B1 (ko) 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
KR100673974B1 (ko) 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
KR100541599B1 (ko) 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
KR20040002538A (ko) 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
KR101540085B1 (ko) N-(2,2’-이중치환-2h-크로멘-6-일)-n’,n”-이중치환-구아니딘 유도체를 포함하는 천식 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP3947729B2 (ja) ６−アミノ−２，２−ジメチル−３，４，６−トリ置換ベンゾピラン誘導体と固相パラレル合成法を用いたその製造方法
CN114605418B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
CN112961081B (zh) 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用
CN115322120B (zh) 一类小分子化合物及在制备治疗dhodh介导疾病药物中的用途
KR100547388B1 (ko) Ｎ-(２,２＇-이중치환-２ｈ-크로멘-６-일)-ｎ＇,ｎ＂-이중치환-구아니딘 유도체
Stefanowicz et al. Synthesis and biological investigations of 3β-aminotropane arylamide derivatives with atypical antipsychotic profile
KR100687522B1 (ko) 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
KR100991397B1 (ko) 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN117843641A (zh) Nsd3抑制剂及其制备方法和应用
CN117343066A (zh) 喹唑啉酮生物碱Brevianamide M衍生物及制备方法与抗炎抗肿瘤应用
AU7675096A (en) Combinatorial dihydrobenzopyran library

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100104

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee