JP4620014B2 - 炎症抑制活性を有する６−アルキルアミノ−２−メチル−２’−（ｎ−メチル置換スルホンアミド）メチル−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

炎症抑制活性を有する６−アルキルアミノ−２−メチル−２’−（ｎ−メチル置換スルホンアミド）メチル−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体と、組み合わせ化学合成技術の１つである平衡合成法を利用し、上記新規化合物を高効率で合成する方法、並びに、前記新規化合物が優れた５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)阻害効果を示すため、関連ロイコトリエン(ＬＴＡ４、Ｂ４、Ｃ４、Ｄ４)の活性から誘発される炎症疾患、リウマチ性関節炎、大腸炎、喘息、乾癬などの予防及び治療剤として使用する用途に関するものである。
５-ＬＯは、アラキドン酸の代謝に関与する酵素であって、アラキドン酸から５-ＨＰＥＴＥを生成する際に作用し、ロイコトリエンを生成する。生成されたロイコトリエンの中でも強力な化学誘発因子であるＬＴＢ４は、慢性炎症、リウマチ性関節炎、アレルギー、喘息、乾癬などの様々な疾患の主原因として知られている。細胞内のロイコトリエンが増加すると、炎症細胞が活性化し、慢性炎症、リウマチなどの炎症性疾患を起こすだけではなく、組織が損傷されるか細菌に感染し、臓器が内毒素により損傷されるなど、急・慢性の組織または臓器の損傷を起こすと知られている。
したがって、細胞内ロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化を抑えて組織の損傷を防止できるような５-ＬＯ阻害物質を開発することにより、炎症による様々な疾病を予防または治療することができる。
２’-スルホンアミドメチルベンゾピランを骨格とする天然物及び合成物は、抗酸化活性を有しているため、神経疾患治療剤、高血圧治療剤、及び糖尿病治療剤などの薬理学的効能を有する化合物を開発するにおいて、基本骨格構造として広く知られており、医薬化学で幅広く活用されている。しかし、２’-スルホンアミドメチルベンゾピランを基本骨格とする物質を炎症疾患治療剤として開発した例は、未だにない。
一方、組み合わせ化学合成技術を利用し、多様な置換体を有したベンゾピランライブラリーを構築することは、新薬開発の初期段階における生物学的有効化合物(hit compound)及び先導化合物(lead compound)の探索に有用に活用することができる。
特に、分子内への多様な置換体の導入が可能でありながらも、リピンスキの５規則の範囲から大きく外れない有機低分子化合物を、組み合わせ化学合成技術により大量及び集中ライブラリーを効率的に構築することは、先導物質の探索に有用な分子多様性確保戦略の側面から重要である。
組み合わせ化学合成は、新物質開発の新しい合成技術であって、既存の古典的な有機合成技術が一回の反応で一個の化合物を合成するに対し、組み合わせ化学合成技術は、より多様で且つ多い数の化合物を同時に合成できる、また多段階の合成工程を自動化することができる、高効率の化学物質合成法であると言える。このような組み合わせ化学合成技術の導入により、新しい構造の生物学的有効化合物及び先導化合物の探索と、これの構造及び活性を最適化することが容易になった。
また、組み合わせ化学合成技術は、ほとんどが固体支持体上で反応工程が行われるため、連続的な多段階反応及び反応工程の自動化が可能であり、生成物の分離精製工程が非常に簡単であるため、ハイスループット・スクリーニング(HTS)が可能であるという長所がある。
このように、組み合わせ化学合成技術が既存の合成技術の非経済性及び非効率性を克服した新しい合成技術であるにもかかわらず、これを有機合成分野で容易に適用できなかったいくつかの理由がある。その代表的な原因の一つが、固体支持体上の化学反応の大部分が反応試薬を過量に使用するため、望ましくない副反応を起こしてしまうことと、使用される固体支持体の物理的特性により、使用可能な溶媒が制限されるため、選択できる化学反応の範囲が制限的であるということである。組み合わせ化学で使用する一般的な固体支持体としては、メリフィールドレジン(Merrifield resin)とワンレジン(Wang resin)が広く使用されている。これらの固体支持体は、アルコール及び水などのような極性の大きい溶媒において膨潤効果が極めて低いため、反応に必要な溶媒の選択に大きく制限を受ける。したがって、固体相化学反応を利用して多様な誘導体を合成するためには、固体支持体及びリンカーの選択、反応試薬及び反応条件の探索が必要であり、目標化合物の化学的構造及び物性を多様に変化させることのできる置換基の選択が重要な要素として作用する。したがって、目的とする化合物ライブラリーを、固体相組み合わせ化学技術を利用して構築するためには、目的物の特性に適合した反応条件及び反応後処理過程を効率的に開発しなげればならない。
本発明者らは、２’-スルホンアミドメチルベンゾピラン誘導体が優れた５-LO阻害活性を示すことを見出した。そして、固体相で組み合わせ化学合成技術を利用し効率的に２’-スルホンアミドメチルベンゾピランライブラリーを大量に構築することにより、先導化合物の最適化技術を開発しようと鋭意研究した。その結果、一般に、溶液相の古典的な化学反応では、置換基の導入のための各段階の反応、反応後の処理精製、及び構造確認作業を経るような方法により目標化合物を合成するに対し、本発明者らは、固体相平衡合成法を利用した組み合わせ化学合成技術により、様々な置換基を有する目標化合物ライブラリーを得るために、同時に多量反応を行った後、効率的な反応後処理過程を経て、短期間に且つ経済的に大量の目標化合物である６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランライブラリーを高い収率で得ることにより、本発明を完成した。
従って、本発明は、新規構造の６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体を提供することにその目的がある。
また、本発明は、自動化された反応工程と精製過程を通じて、最終化合物の化学的構造分析が容易であり、製造収率の高い固体相平衡合成法による６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体の合成方法を提供することに他の目的がある。
また、本発明により構築された６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体は、５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)阻害活性に優れているため、ロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化により誘発される慢性炎症、関節炎、リウマチなどの各種炎症疾患の予防及び治療剤の開発用途を提供することにまた他の目的がある。
本発明は、次の化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体をその特徴とする。
上記式で、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル基及びＣ１〜Ｃ１０のジアルコキシアルキル基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたベンジル基、ペンチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基により置換されたチオフェンメチル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基またはチオフェン基を表す。
一方、前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体は、キラル炭素が存在するため、本発明は、ラセミ化合物または通常の分離方法により分離されたそれぞれの異性体化合物、及びこれらの異性体混合物を全て含む。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体と、前記新規ベンゾピラン誘導体を、溶液相化学反応ではなく、固体相平衡合成法を利用して効率的に構築できるようにする組み合わせ化学合成技術法による製造方法と、そして、前記新規化合物を、ロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化により誘発される疾患の予防及び治療剤として使用する用途をその特徴とする。
本発明による化合物において、より好ましくは、次のようである：
前記Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、アセチル基、及びジエトキシメチル基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたベンジル基、ペンチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基により置換されたチオフェンメチル基であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、またはチオフェン基である、前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体、またはこれの異性体化合物である。
本発明による前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体を、組み合わせ化学合成技術法により製造する反応を簡略に示すと、次の反応式１のようである。
上記式で、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル基、及びＣ１〜Ｃ１０のジアルコキシアルキル基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたベンジル基、ペンチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基により置換されたチオフェンメチル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、及びＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、またはチオフェン基を表し、（P)は、ポリスチレン-ジビニルベンゼン、メタアクリル酸-ジメチルアクリルアミド、及びヒドロキシルメタアクリル酸の中から選択された高分子重合体形態の固体支持体を表す。
本発明による製造工程中に合成される反応中間体として、前記化学式４で表される６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン、前記化学式５で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン、前記化学式６で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン、及び前記化学式７で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジンも、同じく光学異性体であるため、必要に応じ、それぞれの異性体化合物に分離することもできる。
前記反応式１による本発明の製造方法は、次のような過程が含まれる：ＢＡＬリンカー(Back-bone Amide Linker)により連結された固体支持体（２）に、６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-７，８-二重置換ベンゾピラン（３）の導入反応を行い、６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（４）を合成する第１段階の反応と、
６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（４）の６-アミノ基の窒素原子に、選択的にＲ１置換基の導入反応を行い、６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（５）を合成する第２段階の反応と、
６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（５）を、アルキルアミン、ピリジン及びピペリジンの中から選択された有機塩基を使用した脱保護反応を行い、６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（６）を合成する第３段階の反応と、
６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（６）の２’-アミノメチル基の窒素元素に、選択的にＲ４-スルホニル置換基の導入反応を行い、６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（７）を合成する第４段階の反応と、
６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（７）を、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を使用して脱離し、最終目的化合物の６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン（１）ライブラリーを合成する第５段階の反応から構成される。
本発明者らの実験結果によると、固体支持体上のＢＡＬリンカーで連結された６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（４）、及び６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（６）を利用した２回にかけてのＮ-置換反応を平衡合成法により行うと、同時に数十〜数百の反応及び精製過程を行うことができるため、短期間に多様な６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体（１）を合成することができた。
以下、本発明による製造方法を行うにおける反応工程、溶媒系組成及び反応条件の選択範囲を具体的に説明する。
本発明の製造方法では、溶媒として、ワンレジンまたはメリフィールドレジンのような膨潤効果に優れた有機溶媒を使用する。
第１段階の反応は、還元的アミン化反応であって、１％アセト酸を含むジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を溶媒として使用する。この反応で使用される還元剤は、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を３当量くらい使用することが好ましく、より好ましくは、２当量内外の範囲で使用することが経済性の面で好ましい。
第２段階の反応は、６-アミノ基の窒素原子に、選択的にＲ１置換基を導入する反応であって、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を溶媒として使用する。この反応では、塩基とＲ１置換基をそれぞれ３当量くらい使用することが好ましく、より好ましくは、２当量内外の範囲で使用することが経済性の面で好ましい。この際、塩基としては、アミン有機塩基を使用することができて、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のような立体障害の大きい有機アミン塩基などが代表的に使用できる。
第３段階の反応は、２’-Ｆｍｏｃ保護基の脱保護化反応であって、アルキルアミン、ピリジン及びピペリジンの中から選択された有機塩基が含まれた有機溶媒を使用して行い、具体的には、２０％ピペリジンを含むジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を使用する。
第４段階の反応は、２’-アミノメチル基の窒素原子に、選択的にＲ４-スルホニル置換基を導入する反応であって、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を溶媒として使用する。この反応では、トリエチルアミンなどの有機塩基とＲ４-スルホニル前駆体を３当量くらい使用することが好ましく、より好ましくは、２当量内外の範囲で使用することが経済性の面で好ましい。
第５段階の反応は、使用された固体支持体から最終目的物を脱離させる反応であって、有機酸を含む有機溶媒を使用する脱離反応を行って、具体的には、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)を含むジクロロメタン溶液を使用する。
また、本発明による前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体の生成有無を確認するために、反応後最終段階で、６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（７）から脱離された目的化合物を、多重カラム装備を利用しフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製分離した後、ＮＭＲ及びマススペクトルにより構造を分析及び確認した。反応中間体であるレジン（２）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、ＡＴＲ-ＦＴＩＲを測定することにより、反応進行程度を確認した。
一方、本発明の化合物は、５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)を阻害する活性に優れており、ロイコトリエンと関連収容体の活性により誘発される炎症疾患の予防及び治療剤として有用に使用できる。即ち、本発明の化合物は、炎症細胞の活性により誘発されるリウマチ、喘息、アレルギーなどの疾患を予防または治療する薬物として使用することができる。
したがって、本発明は、前記化学式１で表される６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩が有効成分として含有されており、５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)の促進または炎症細胞の活性により誘発される各種疾患の予防及び治療剤として有効な薬剤組成物を含む。
本発明における薬剤学的に許容可能な塩は、当該技術分野で通常的な方法により製造できるものであって、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、炭酸などの無機酸との塩、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、またはアセチルサリチル酸(アスピリン)のような有機酸と共に薬剤学的に許容可能なこれらの酸の塩を形成するか、またはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオンと反応し、これらの金属塩を形成するか、またはアンモニウムイオンと反応し、また他の形態の薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。
また、本発明の薬剤組成物は、６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランまたは薬剤学的に許容可能なこれらの塩に、通常の無毒性薬剤学的に許容可能な担体、補強剤、及び賦形剤などを添加し、薬剤学的分野で通常的な製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤として製剤化することができる。また、本発明による化合物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度により異なるが、一般に、体重７０ｋｇの成人患者を基準に０．０１〜１０００ｍｇ/日であって、医者または薬剤師の判断により、一定時間間隔で１日１回〜数回分割投与することもできる。
したがって、本発明は、固体相平衡合成法を利用した６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランライブラリーの構築技術を確立することにより、組み合わせ化学合成技術の応用性を高めて、特に、この目的化合物は、５-ＬＯ阻害活性に優れており、新しい構造の慢性炎症、関節炎及びリウマチなどのような疾患の予防剤または治療剤の開発に有用である。
以下、好ましい実施の形態を通じて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。また、代表的な実施例の化合物構造式は、表１に示し、５-ＬＯ阻害活性の検定に対する代表的な化合物の生物実験結果は、表２に示した。
＜実施例I＞６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-1)の合成及び確認実験
I-１：６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-1)の合成及び確認(4-1-1)
レジン(２)１０ｇ(1.6mmol/g)を１％アセト酸の含まれたジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)100mLに入れて、６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン13.65g(32.0mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)6.78g(32.0mmol)とを連続的に加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ(ＣＨ２Ｃｌ２)、ＭＣ/ＭｅＯＨ(1/1、υ/υ)、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、固体のレジン(4-1)11.5gを得た(カーバメイトピークシフト値：1700cm-1（ATR-FTIR）)。
得られたレジン(4-1)0.200g（0.32mmol)をジクロロメタン溶液5mLに入れて振って、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)1mLを加えた後、室温で４時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとで繰り返して洗浄して、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物に酢酸エチル3mLを加えた後、アニオン交換樹脂レジン(SAX resin)に濾過させて、酢酸エチルで繰り返して洗浄し、残りのトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル(4/1、υ/υ)の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、オイル（4-1-1）(レジン(4-1)の積載能力1.1mmol/g)93.8mg(69%)を得た。
I-２：６-アミノ-２，７-ジメチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-2)の合成及び確認(4-2-1)
レジン(２)(1.6mmol/g)１０ｇを１％アセト酸の含まれたジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)100mLに入れて、６-アミノ-２，７-ジメチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン14.10g(32.0mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)6.78g(32.0mmol)とを連続的に加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ(1/1、υ/υ)、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、固体のレジン(4-2)11.4gを得た(カーバメイトピークシフト値：1700cm-1（ATR-FTIR）)。
得られたレジン(4-2)0.200g(0.32mmol)をジクロロメタン溶液5mLに入れて振って、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)1mLを加えた後、室温で４時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過して、濾過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとで繰り返して洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物に酢酸エチル3mLを加えた後、アニオン交換樹脂レジンに濾過させて、酢酸エチルで繰り返して洗浄し、残りのトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル(4/1、υ/υ)の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、オイル(4-2-1)(レジン(4-2)の積載能力1.0mmol/g)88.1mg(63%)を得た。
＜実施例II＞６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-1)を利用したＮ-アルキル化反応
II-１：６-アミノ-２，７-ジメチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-1)のＮ-ベンジル化反応(5-1)及びＦｍｏｃ-脱保護化反応(6-1)
ベンゾピレンレジン(4-1)0.200g(0.22mmol)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)3mLに入れて、常温で１０分間振って、臭化ベンジル(BnBr)0.12mL(0.66mmol)とジイソプロピルアミン0.092mL(0.66mmol)とを加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(5-1)を得た。
得られたレジン(5-1)を、２０％ピペリジンを含むジメチルホルムアミド溶液5mLに入れて、室温で３時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ(1/1、υ/υ)、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(6-1)を得た(カーバメイトピークが消えてなくなる：1700cm-1（ATR-FTIR）)。
II-２：６-アミノ-２，７-ジメチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-2)のＮ-ベンジル化反応(5-2)及びＦｍｏｃ-脱保護化反応(6-2)
ベンゾピレンレジン(4-2)0.200g(0.20mmol)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)3mLに入れて、常温で１０分間振って、臭化ベンジル(BnBr)0.071mL(0.60mmol)とジイソプロピルアミン0.084mL(0.60mmol)とを加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(5-2)を得た。
得られたレジン(5-2)を、２０％ピペリジンを含むジメチルホルムアミド溶液5mLに入れて、室温で３時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ(1/1、υ/υ)、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(6-2)を得た(カーバメイトピークが消えてなくなる：1700cm-1（ATR-FTIR）)。
＜実施例III＞６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(4-1)を利用したＮ-スルホン化反応
III-１：６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(6-1)のＮ-スルホン化反応(7-1)及び確認反応(1-1-1)
ベンゾピレンレジン(6-1)0.200g(0.22mmol)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)3mLに入れて、常温で１０分間振って、塩化ベンゼンスルホニル(PhSO2Cl)0.084mL(0.66mmol)とトリエチルアミン0.092mL(0.66mmol)とを加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ(1/1、υ/υ)、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(7-1)を得た。
得られたレジン(7-1)0.200g(0.66mmol)をジクロロメタン溶液5mLに入れて振って、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)1mLを加えた後、室温で４時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとで繰り返して洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物に酢酸エチル3mLを加えた後、アニオン交換樹脂レジンに濾過させて、酢酸エチルで繰り返して洗浄し、残りのトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル(4/1、υ/υ)の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、オイル(1-1-1)(レジン（4-1）の積載能力1.1mmol/g)78mg(82%)を得た。
III-２：６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン(6-2)のＮ-スルホン化反応(7-2)及び確認反応(1-2-1)
ベンゾピレンレジン(6-1)0.200g(0.22mmol)をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)3mLに入れて、常温で１０分間振って、塩化ベンゼンスルホニル(PhSO2Cl)0.077mL(0.60mmol)とトリエチルアミン0.083mL(0.60mmol)とを加えた後、常温で１５時間振って混合した。反応終了後、反応混合物を濾過して、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ/ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、淡褐色固体のレジン(7-2)を得た。
得られたレジン(7-2)0.200g(0.66mmol)をジクロロメタン溶液5mLに入れて振って、トリフルオロアセト酸(ＴＦＡ)1mLを加えた後、室温で４時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとで繰り返して洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物に酢酸エチル(3mL)を加えた後、アニオン交換樹脂レジンに濾過させて、酢酸エチルで繰り返して洗浄し、残りのトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン/酢酸エチル(4/1、υ/υ)の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、オイル(1-2-1)(レジン（4-2）の積載能力1.0mmol/g)68mg(76%)を得た。
前記実施例と同様に固体相平衡合成法により合成された６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体の異性質体混合物を次の表１−１〜表１−４８に示した。
＜実験例＞生物検定試験
１．５−ＬＯ酵素を利用した生物検定(5-Lipoxygenase enzyme assay)
1)ＦＯＸ試薬による検定
５−ＬＯが発現された昆虫細胞破砕液7μgに、試験化合物(最終濃度１μM)を加えて３分間室温で反応した後、酵素基質のアラキドン酸40μMを加えて４分間室温で反応した。これにＦＯＸ試薬(硫酸25mM、キシレノールオレンジ100μM、FeSO4 100μM、メタノール：水＝9：1)１００μＬを入れて、５分後に５７５ｎｍで吸光度を測定した。結果を表２に示す。
2)分光学的検定(234nm)
５-ＬＯが発現された昆虫細胞破砕液7μgに、試験化合物(最終濃度１μM)を加えて３分間室温で反応した後、反応緩衝液(50mMトリス緩衝液、pH7.4、0.4mM CaCl2、24μg/mLフォスファチジルコリン、40μMアラキドン酸)を添加して、室温で、２３４ｎｍで吸光度の変化を４分間測定した。
２．細胞を利用したＬＴＢ４生成抑制測定実験(LTB4 cell-based assay)
ＲＢＬ-１(rat basophilic leukemia)細胞を２４ウェルに細胞数が７．５×１０５となるように接種した後、２時間反応して、細胞を底面に付けた。２時間後に移動性イオンキャリア型カルシウムイオノフォア（mobile-carrier Ca2+ ionophore）Ａ２３１８７(最終濃度10μM)を１０分間処理し、試験化合物(最終濃度1μM)を加えて１０分間反応した。その後、反応産物１５００ｇを２０分間遠心分離し、上清液を取って、ＬＴＢ４の量をＥＬＩＳＡ方法により測定する。
３．動物モデルを利用した生物検定実験(Mouse ear edema model in vivo assay)
６週齢マウスの右耳の内側に、２０μＬのアセトンに溶かした２ｍｇのアラキドン酸を処理し、１時間炎症を誘発した。
アラキドン酸処理１時間後、処理した右耳と処理しなかった左耳との差(Thickness(T)%)をマイクロゲージで測定した。
また、初期炎症誘発の指標として、組織に浸透した好中球性白血球(neurophil leukocyte)の量を決定するために、ミエロペロキシダーゼ(MPO)酵素の活性を測定した。即ち、アラキドン酸を処理した耳の一部を取って、０．５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(HTAB)を含む５０ｍＭ燐酸緩衝液(pH6.0)で組織を破砕した後、遠心分離して、上清液のＭＰＯ活性(MPO%)を測定した。
試験化合物のin vivo効果を測定するために、化合物を０．５％メチルセルロース(10mL/kg)に溶かし、アラキドン酸処理１時間前に経口で投与した後、アラキドン酸を処理してから１時間後、耳の厚さとＭＰＯ活性を測定し、化合物を処理せずにアラキドン酸のみを処理した対照群と比較して、試験化合物のin vivo効能を評価した。
上記表２から確認できるように、本発明の化合物は、５-ＬＯを抑制する活性を有しており、そのうちの幾つかの化合物は、酵素、細胞及び動物実験において、対照薬剤のジルトン(Zileuton)と競争できるほど、非常に強力な効果を奏することが分かる。本発明の化合物は、ヒドロキシウレア形態のジルトンとは化学的構造が相異なるにもかかわらず、５-ＬＯ阻害活性を示す独特な構造を有しているため、慢性炎症、リウマチ性関節炎、大腸炎、喘息、乾癬などに対する新しい薬剤開発に有用である。
以下、本発明による化合物を活性成分として含有した幾つかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれに限定されるものではない。
製剤１：錠剤(直接加圧)
活性成分５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びマグネシウムステアレート０．１ｍｇを混合して加圧し、錠剤を製造した。
製剤２：錠剤(湿式造粒)
活性成分５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇを混合した。０．３ｍｇのポリソルベート８０を純水に溶かした後、この溶液の適量を加えた後、微粒化した。乾燥して微粒をふるいにかけた後、コロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇ及びマグネシウムステアレート２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤を製造した。
製剤３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇをふるいにかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレート０．２ｍｇと混合した。混合物を、適合した装置を使用し、ハードＮｏ．５ゼラチンカプセルに満たした。
製剤４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させて、その他にも、マンニトール１８０ｍｇ、２６ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ及び蒸留水２９７４ｍｇを含有させて、注射剤を製造した。
以上説明したように、一般に、多段階工程の反応を溶液相で行い、数回の反応後処理過程及び精製過程を経なければならないのに対し、本発明による固体相合成法を利用した６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体の製造方法は、反応後処理過程及び精製過程を簡便にすることにより、大量の擬似薬物(drug-like)ライブラリーを効率的に構築することができる。特に、本発明者らの実験結果によると、前記固体支持体上のＢＡＬリンカーで連結された６-アミノ-２-メチル-２’-(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（４）及び前記６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(メチルアミノ)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピランレジン（６）を利用した２回にかけてのＮ-置換反応を平衡合成法により行うと、同時に数十〜数百の反応及び精製過程を行うことができるため、短期間に多様な６-アルキルアミノ-２-メチル-２’-(Ｎ-メチル置換スルホンアミド)メチル-２Ｈ-１-ベンゾピラン誘導体を効率的に合成することができる。

Claims (4)

  1. 下記化学式１で表される化合物であって、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基と、Ｃ１〜Ｃ６のアシルオキシ基と、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシアルキル基と、Ｃ １〜Ｃ１０のジアルコキシアルキル基との中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲンと、ニトロ基と、シアノ基と、ヒドロキシ基と、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基と、Ｃ １〜Ｃ６のアルコキシ基との中から選択された置換体により置換されたベンジル基、ペンチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基により置換されたチオフェンメチル基を表し、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、ハロゲンと、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基と、Ｃ １〜Ｃ６のアルコキシ基との中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基またはチオフェン基を表すこと
    を特徴とする化合物またはその光学異性体。
  2. 前記Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基と、ジエトキシメチル基との中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基、ハロゲンと、ニトロ基と、シアノ基と、ヒドロキシ基と、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基と、Ｃ １〜Ｃ４のアルコキシ基との中から選択された置換体により置換されたベンジル基、ペンチル基、ピリジルメチル基、チオフェンメチル基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基により置換されたチオフェンメチル基を表し、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、フェニル基、ハロゲンと、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基と、Ｃ １〜Ｃ４のアルコキシ基との中から選択された置換体により置換されたフェニル基、ベンジル基またはチオフェン基を表すこと
    を特徴とする請求項１に記載の化合物またはその光学異性体。
  3. ＢＡＬリンカー(Back-bone Amide Linker)により連結された固体支持体（２）に、６−アミノ−２−メチル−２’ −(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３）の導入反応を行い、６−アミノ−２−メチル−２’ −(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（４）を合成する第１段階の反応と、
    ６−アミノ−２−メチル−２’ −(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（４）の６−アミノ基の窒素原子に、選択的にＲ１置換基の導入反応を行い、６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（５）を合成する第２段階の反応と、
    ６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(Ｆｍｏｃ保護メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（５）を、アルキルアミン、ピリジン及びピペリジンの中から選択された有機塩基を使用した脱保護反応を行い、６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（６）を合成する第３段階の反応と、
    ６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(メチルアミノ)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（６）の２’ −アミノメチル基の窒素元素に、選択的にＲ４-スルホニル置換基の導入反応を行い、６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(Ｎ−メチル置換スルホンアミド)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（７）を合成する第４段階の反応と、
    ６−アルキルアミノ−２−メチル−２’ −(Ｎ−メチル置換スルホンアミド)メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（７）を、有機酸を含む有機溶媒を使用して脱離し、化合物（１）を合成する第５段階の反応とからなること
    を特徴とする請求項1又は２に記載の化合物またはその光学異性体の製造方法。
    式中、
    （P)は、ポリスチレン-ジビニルベンゼン、メタアクリル酸-ジメチルアクリルアミド、及びヒドロキシルメタアクリル酸の中から選択された高分子重合体形態の固体支持体を表す。
  4. 請求項1又は２に記載の化合物またはその光学異性体が含有されていることを特徴とする抗炎症剤。
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