PL150777B1 - Sposób wytwarzania naftooksazyn - Google Patents
Sposób wytwarzania naftooksazynInfo
- Publication number
- PL150777B1 PL150777B1 PL25465585A PL25465585A PL150777B1 PL 150777 B1 PL150777 B1 PL 150777B1 PL 25465585 A PL25465585 A PL 25465585A PL 25465585 A PL25465585 A PL 25465585A PL 150777 B1 PL150777 B1 PL 150777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylene chloride
- formula
- methoxy
- trans
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
OPIS PATENTOWY 150777
URZĄD
PATENTOWY
RP
CZYTELNIA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 85 07 23 /P. 254655/
Pierwszeństwo -Int. Cl.5 C07D 265/34
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30
Twórca wynalazku Urzędu Patentowego
Uprawniony z patentu: Sandoz AG., Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA NAFTOOKSAZYN
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania naftooksazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R^ i R^ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla,
R^ oznacza grupę hydroksylową lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R^ oznacza grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla albo grupę trójfluorometylową, w postaci wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami.
Związki o wzorze 1 mają w pozycjach 4a i 10a wiązanie trans. Jak przyjęto w literaturze fachowej, izomery trans to konfiguracje przedstawione wzorem 1A, jak i związki o konfiguracji według wzoru 1B. W przypadku, gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, możliwe są dwa izomery i wynalazek obejmuje oba te izomery oraz odpowiednie racematy. Gdy związki o wzorze 1 zawierają określone wyżej grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio, to grupy te korzystnie mają 1 lub 2, a zwłaszcza 1 atom węgla. Podstawniki R^ i R^ korzystnie znajdują się w położeniu para, to jest w pozycjach 6 i 9.
Wynalazek obejmuje np. wytwarzanie grupy związków o wzorze 1, w którym R^ i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, R^ i R^ znajdują się w położeniu para, R^ oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R^ oznacza grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami.
W szczególności sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, korzystnie grupę metylową, związki o wzorze 1, w któ rym R2 oznacza atom wodoru, związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, korzystnie grupę metoksylową oraz związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, a zwłaszcza grupę metylotio, w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami.
150 777
150 777
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w ten sposób, że w związku o wzorze 1a, w którym R1, R2 i R^ mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza grupę dającą się wymienić, korzystnie atom chlorowca, zastępuje się tę grupę przez grupę R^ i otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem. Wprowadzenie grupy R^ do związków o wzorze 1a można prowadzić znanymi metodami, przy czym dająca się wymieniać grupa R^ korzystnie oznacza atom chlorowca. Wymianę chlorowca na grupę alkilotio prowadzi się np. stosując sól litową odpowiedniego tioalkoholu w obecności tlenku miedziawego jako katalizatora, w dipolamym rozpuszczalniku aprotycznym, np. w dwume ty lof ormamidzie, albo także na drodze wymiany chlorowiec-me tal z n-butylolitem i następnie reakcji z odpowiednim dwusiarczynem dwualkilowym lub z estrem kwasu alkilotiosulfinowego, w aprotycznym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie.
Obróbkę mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w wyniku opisanego wyżej sposobu oraz oczyszczanie otrzymanych związków o wzorze 1 można prowadzić znanymi metodami.
Związki o wzorze 1 mogą występować jako związki wolne lub w postaci soli addycyjnych z kwasami. Z wolnych zasad można wytwarzać znanymi sposobami sole addycyjne z kwasami i odwrotnie z soli wytwarzać wolne zasady.
Produkty wyjściowe stosowane w wyżej opisanym procesie składają się z różnych 4a,10-trans-stereoizomerów. W procesie można stosować produkty wyjściowe w postaci poszczególnych optycznie czynnych izomerów, albo w postaci mieszanin izomerów, a zwłaszcza racematów, otrzymując odpowiednie produkty końcowe.
Racematy można rozdzielać na ich poszczególne składniki optycznie czynne, stosując w tym celu znane metody, np. wytwarzając przejściowo sole addycyjne z kwasami optycznie czynnymi np. z kwasem /+/-/ lub /-/ γ-dwu-O,0*-p-toluoilo-D-/-// lub L-/+/ /-winowym, a następnie poddając diastereoizomeryczne sole addycyjne z kwasami frakcjonowanej krystalizacji.
Produkty wyjściowe o wzorze 1a można wytwarzać np. według schematu wychodząc ze związków o wzorze ogólnym 9 poprzez związki o wzorach 8, 7, 6, 4, 5, 3, 2, który jest zilustrowany przykładem I. Na tym schemacie podstawniki R1, R2 i R^ mają wyżej podane znaczenie, Hal oznacza chlorowiec, np. chlor. Produkty wyjściowe, których wytwarzania nie opisano są związkami znanymi lub można je wytwarzać sposobami znanymi lub analogicznymi do znanych. Tak np. związek o wzorze 9, w którym oznacza grupę metoksylową, jest omówiony w wyłożeniowym opisie patentowym RFN nr 2 618 276.
Związki o wzorze 1, które są nowe i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, dalej nazywane związkami według wynalazku, wykazują w próbach ze zwierzętami cenne właściwości farmakologiczne, toteż mogą być stosowane jako środki lecznicze.
Związki według wynalazku badano na szczurach o obustronnie zranionym podwzgórzu. W próbie tej samce szczura o wadze ciała około 250 g usypiano pentobarbitalem podawanym dootrzewnowo w ilości 40 mg/kg i traktowano 6-OH-doparniną, wstrzykując ją w ilości 19,5-26/X^g w przednie podwzgórze /czas wstrzykiwania 15 minut/. Po upływie 3 dni obserwowano zachowanie się zwierząt w klatce obserwacyjnej i oznaczano ich ruchliwość w zaporze świetlnej oraz porównywano statystycznie wyniki, uzyskane dla badanych związków, z wynikami uzyskiwanymi w próbach kontrolnych.
W próbie tej stwierdzono, że badane związki, podawane doustnie w ilościach od około 0,1 do 20 mg/kg, przeciwdziałają sztucznie wywołanej hipokinezji.
Związki te, podawane doustnie w dawkach 1-100 mg/kg szczurom chronicznie implantowanym, powodują w cyklu sen-czuwanie zwiększenie czujności zwierząt przez przedłużanie okresu czuwania.
Dzięki tym działaniom związki według wynalazku mogą być stosowane jako środki psychopobudzające i przeciwdepresyjne.
Odpowiednia dawka dzienna tych związków wynosi od około 1 do 50 mg i np. no jedyneze dawki do podawania doustnego zawierają około 0,3-50 mg związków według wynalazku wraz ze stałymi lub ciekłymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Jako środki lecznicze można stosować te związki same lub w odpowiedniej postaci leku z farmakologicznie obojętnymi substancjami.
Wynalazek zilustrowano bliżej w poniższych przykładach. Podane w tych przykładach temperatury są podane w stopniach Celsjusza i nie są korygowane.
150 777
Przykład I. Trans-3,4,4a,5,lO,lOa-heksahydro-9- jodo-6-metoksy-4-metylo-2H-nafto/ 2, 3-b ][ 1,4 7-oksazyna.
Wytwarza eię zawiesinę z 3,27 g /0,014 mola/ trans-3,4,4a,5,10,10a-hekśahydro-6-metoksy-4-metylo-2H-nafto/ 2,3-b J[ 1,4 7-oksazyny i 3,09 g /0,014 mola/ trójfluorooctanu srebra w 100 ml absolutnego chlorku metylenu, po czym w ciągu 10 minut wkrapla się roztwór 3,43 g /0,027 mola/ Jodu w 200 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20°C w ciągu 3 godzin, po cąym przesącza przez sączek hyflo i pozostałość na sączku przezywa 50 ml chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu ekstrahuje się 50 ml wody, fazę organiczną suszy 1 odparowuje, otrzymując jako oleisty produkt trans-3,4»4a,5,!0,10a-heksahydro-9-Jodo-6-metokey-4-iiietylo-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1 ,4 7okeazynę. 1-H-KMR 90 MHz /CDCl^/ : S »
- 2,40 /β, 3H, M-CH^/, 3,81 /β, 3H, 0-CH5/, 6,45 1 7,64 /AB, J - /Hz; 2H aromatyczny H/.
Stosowany w tym przykładzie produkt wyjściowy wytwarza się w niżej opisany sposób, a/ 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-metokąynafto/’ 2,3-b 7okelran 3,00 g /0,019 mola/ 1,4-dihydro-5-metoksynaftalenu rozpuszcza się w 52 ml chlorku metylenu, chłodzi otrzymany roztwór w kąpieli lodowej do temperatury 0°C i w ciągu 1 minuty dodaje 3,07 g /0,018 mola/ kwasu m-chloronadbenzoesowego. Następnie usuwa się kąpiel lodową i miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin, po czym wlewa zawiesinę do mieszaniny 20 ml 10% wodorotlenku sodowego ż 40 g lodu. Po oddzieleniu fazy organicznej ekstrahuje się fazę wodną 2 porcjami po 20 ml chlorku metylenu, połączone roztwory organiczne płucze się wodą 1 roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-metoksynafto/* 2,3-b 7-oksiran, który po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym 0,063-0,200 mm, przy użyciu chlorku metylenu jako eluentu i następnie przekrystalizowaniu z heksanu topnieje w temperaturze 49,5-50,5°C.
b/ Trans-3-azydo-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naftol. 30,0 g /0,170 mola/ 1a,2,7,7a,tetrahydro-3-metoksynafto/’ 2,3-b 7-oksiranu rozpuszcza się w sulfotlenku dwumetylu. Wytwarza się zawiesinę 90,0 g /1,384 mola/ azydku sodowego w sulfotlenku dwumetylu i 19,5 g /0,200 mola/ stężonego kwasu siarkowego rozpuszcza elę w sulfotlenku dwumetylu. Łączna ilość sulfotlenku dwumetylu wynosi 1000 ml. Oba roztwory i zawiesinę łączy się i miesza w temperaturze 60°C w ciągu 15 godzin, po czym do mieszaniny dodaje się 1500 ml chlorku metylenu i otrzymaną zawiesinę przesącza przez hyflo. Roztwór o barwie różowej odparowuje się w temperaturze 60°C /1330 Pa/, a następnie w temperaturze 80°C /1,33 Pa/. Otrzymuje się trans-3-azydo-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naftol o temperaturze topnienia 83-84°C i jego strukturalny izomer trans-3-azydo-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-2-naftol o temperaturze topnienia 145-147°C, zmieszana w stosunku 1:1. Izomery te rozdziela się przez frakcjonowaną krystalizację z chlorku metylenu z heksanem.
c/ Trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-metokey-2-naftol. 4,0 g 10% palladu na węglu zalewa się 100 ml etanolu. 8,76 g /0,040 mola/ trans-3-azydo-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naftolu rozpuszcza się w 100 ml etanolu, dodaje do zawiesiny katalizatora i uwodornia w temperaturze 20°C wodorem pod ciśnieniem 1200 hPa. W ciągu 50 minut ewakuuje się co 10 minut naczynie reakcyjne i przepłukuje je wodorem. Następnie przesącza się mieszaninę reakcyjną przez sączek G-4 hyflo, przemywa katalizator chlorkiem metylenu i przesącz odparowuje. Otrzymuje się trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naftol. Produkt oczyszczony metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu chlorku metylenu i 10% metanolu jako eluentu, topnieje w temperaturze 130-132°C.
d/ Trans-2-chloro-N-/1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-5-metoksy-3-naftylo/-acetamid. 1,01 g /0,005 mola/ trans-3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-2-naftolu rozpuszcza się w 50 ml absolutnego chlorku metylenu, dodaje 0,81 g /0,008 mola/ trójetyloaminy, chłodzi do temperatury 0°C i w tej temperaturze wkrapla się następnie w ciągu 5 minut roztwór 0,68 g /0,006 mola/ chlorku chloroacetylu w 5 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną płucze się następnie raz 1n kwasem solnym i raz lodowatą wodą, ekstrahuje 3 porcjami po 20 ml chlorku metylenu, suszy połączone fazy organiczne i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się trans-2-chloro-N-/1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-5-metoksy-3-naftylo/“-acetamid, który po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z eterem topnieje w temperaturze 176-178°C.
150 777 e/ Trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-3H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 /oksazynon-3. 0,86 g /0,036 mola/ wodorku sodowego i 0,24 g /0,652 milimola/ jodku czterobutyloamoniowego miesza się w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i do otrzymanej zawiesiny wkrapla w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut roztwór 8,8 g /0,055 mola/ trans-2-chloro-N-/l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-5-metoksy-3-naftylo/-acetamidu w 300 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym miesza się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu w ciągu 18 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość dodaje do 100 ml mieszaniny chlorku metylenu z lodowatą wodą /1:1/, oddziela fazę wodną i ekstrahuje fazę organiczną 20 ml 1n kwasu solnego i 20 ml wody. Połączone fazy wodne ekstrahuje się 2 porcjami po 20 ml chlorku metylenu i połączone fazy organiczne suszy się i odparowuje. Otrzymuje się trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-3-nafto/ 2,3-b ][ 1,4 /oksazynon-3, który po przekiystalizowaniu /chlorek metylenu, aceton, eter/ topnieje w temperaturze 237-24O°C.
f/ Trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metokey-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 /oksazyna. 3,87 g /0,102 mola/ wodorku 1 itowoglinowego miesza się z 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i do otrzymanej zawiesiny wkrapla roztwór 5,93 g /0,025 mola/ trans-2,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-3H-nafto/~ 2,3-b ][ 1,4 /oksazynonu-3 w 300 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi do temperatury -20°C, dodaje 100 ml lodowatej wody i 200 ml chlorku metylenu i miesza w ciągu 15 minut. Następnie przesącza się zawiesinę przez hyflo, oddziela fazę w chlorku metylenu i pozostałość na sączku przemywa 50 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się i odparowuje, otrzymując oleistą trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-2H-nafto [z, 3-a 7f1,4 /oksazynę. 1-H-NMR 360 KHz /CDC15/ : - 2,34 /dd, j=12 i 17 Hz; 1H, C-5H osiowe/, 3,81 /s; 3H, O-CH^/.
g/ Trans-3,4,4a,5,10,1Oa-hekaahydro-6-metoksy-4-metyło-2H-nafto2,3-b ][ 1,4 /oksazyna. 2 g 10% nalladu na węglu zawiesza się w 100 ml metanolu, dodaje 4,82 g /0,022 mola/ trans-3,4,4a,5, 10,10a-heksahydro-6-metoksy-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 /oksazyny i 23,65 ml 37% formaliny rozpuszczonych w łącznie 200 ml metanolu i uwodornia w temperaturze 20°C wodorem pod ciśnieniem 1200 hPa. Po 6 godzinach mieszaninę reakcyjną przesącza się przez hyflo, przemywa 100 ml chlorku metylenu i odparowuje przesącz. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu, płucze 20 ml nasyconego roztworu węglanu potasowego i 20 ml wody, suszy i odparowuje. Otrzymuje się trans-3,4,4a,5,10,1Oa-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 /oksazynę, która no nrzekrystalizowaniu z chlorku metylenu, metanolu i acetonu topnieje w temperaturze 268-270°C.
Przykład II. Trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/ 2,3-b ][ 1,4/oksazyna /racemat/ oraz /-/-4aR,10aR/-3,4,4a,5,10,1Oa-heksahydro-6-metokey-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/' 2,3-b / [ 1,4/oksazyna.
Lo zawiesiny 0,53 g /9,8 milimola/ metylotiolitu w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje się roztwór 0,44 g /1,2 milimola/ trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-9-jodo-6-metoksy-4-metylo-2H-nafto/ 2,3-b ][ 1,4 /oksazyny /wytwarzanie patrz przykład 1/ w 5 ml dwumetyloformamidu oraz 2,34 g /16,3 milimola/ tlenku miedziowego i miesza w temperaturze 80°C, w atmosferze argonu, w ciągu 5 godzin. Następnie przesącza się mieszaninę przez hyflo, pizemywa 20 ml chlorku metylenu i odparowuje przesącz. Pozostałość miesza się z 30 ml chlorku metylenu i 30 ml lodowatej wody, oddziela fazę organiczną i ekstrahuje fazę wodną 3 porcjami po 10 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne suszy się i odparowuje, otrzymując jako oleistą pozostałość trans-3,4,4a, 5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/’2,3-b J[ 1,4 /oksazynę. Produkt olejowy oczyszcza się chromatograficznie /żel krzemionkowy, chlorek metylenu, 5% metanol/. 1-H-NMR 90 MHz /CDC1?/ : cf = 2,36 /s, 3H, N-CHj/, 2,42 /s, 3H, 3-GH^/, 3,81 /s, 3H, O-CH^/.
1,40 g /5,0 milimoli/ tak otrzymanego związku rozpuszcza się w 50 ml acetonu, chłodzi do temperatury 0°C i mieszając dodaje 2,75 ml /5,5 milimola/ 2n kwasu solnego w eterze. Wytrąconą sól odsącza się i przemywa eterem, otrzymując chlorowodorek trans-3,4,4a,5,10,1Oa-heksahydrc-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-naf2,3-b ][ 1,4 /oksazyny. Produkt przekrystalizowuje się z acetonu z eterem topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 238-240°C.
150 777
Rozdzielanie racematu. 4,96 g /17,8 milimola/ trans-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 7oksazyny rozpuszcza się w 150 ml acetonu, dodaje roztwór 7,19 g /17,8 milimola/ kwasu /+/-dwu-0,0'-p-toluoilo-D-/-/winowego w 100 ml acetonu, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny i odsącza wydzieloną sól. Sól tę przekrystalizowuje się trzykrotnie z chlorku metylenu z metanolem /1:1/, rozpuszcza w mieszaninie 100 ml lodowatej wody z 10 ml stężonego amoniaku i 30 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną oddziela się i fazę wodną ekstrahuje 2 porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne suszy się i odparowuje, otrzymując jako oleistą pozostałość /-/-/4aR,10aR/-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-naftof 2,3-b ]£ 1,4 /oksazynę o skręcalności optycznej /oC7p° - -121,3° /ć 0,52; chlorek metylenu z metanolem /1:1/7·
1,40 & /5,0 milimoli/ /-/-/4aR,10aR/-3,4,4a,5,10,10a-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/~ 2,3-b ]L 1,4 /oksazynę rozpuszcza się w 50 ml acetonu, chłodzi do temperatury 0°C i mieszając dodaje 2,75 ml /5,5 milimola/ 2n eterowego roztworu kwasu solnego. Wytrąconą sól odsącza się i przemywa eterem, otrzymując chlorowodorek /-/-/4aR,1OaR/-3,4,4a,5,1O,lOa-heksahydro-6-metoksy-4-metylo-9-metylotio-2H-nafto/’ 2,3-b ][ 1,4 7°ksazyny o temperaturze topnienia 237-239°C. Po przekrystalizowaniu z acetonu z eterem skręcalnośó optyczna produktu /oC 7p° -117,4° fc « 0,52; chlorek metylenu z metanolem /1:1/7·
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R-j i R4 mają znaczenie podane w poniższej tabeli. Podstawnik R^ znajduje się w pozycji 6, a podstawnik R^ w pozycji 9. Temperatury topnienia podane w tabeli są temperaturami topnienia soli addycyjnych otrzymanych związków, a mianowicie wodoromaleinianu w przykładzie Ilb i chlorowodorków w pozostałych przykładach IIc-IIl.
Tabela
Numer | p | p | p | Racemat lub | Temperatura | |
przykładu | H1 | K2 | K3 | K4 | izomer optyczny | topnienia |
II b | H | H | -OCH3 | -SCH2 | racemat | 192-194°C |
II c | -ch3 | H | -OCH3 | -SCH3 | /♦/ | 245-247°C |
II d | -ch3 | -ch3 | -OCH3 | -SCH3 | racemat | 211-213°C |
II e | -/ch2/2ch3 | H | -OCH3 | -SCH5 | racemat | 242-244°C |
II f | -/CH2CH3 | H | -OCH5 | -SCH3 | racemat | 238-239°C |
II g | -CH5 | H | -OCH5 | -SCH2CH3 | racemat | 2O9-21O°C |
II h | -CH3 | -ch2ch3 | -OCH3 | -SCH3 | racemat | 210-212°C |
II i | -CH3 | -/ch2/2ch3 | -OCH3 | -SCH3 | racemat | 269-270°C |
II 3 | -CH2CH5 | -ch3 | -OCH3 | -3CH5 | racemat | 231-232°C |
II k | -CH5 | H | -OCH3 | -SCH3 | racemat | 255-256°C |
II 1 | -CH3 | H | -OCH3 | -SCH/CH3/2 | racemat | 214°C |
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania naftooksazyn o wzorze 1, w którym i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-4 atomach węgla, oznacza grupę hydroksylową lub grunę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a oznacza grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, albo grupę trójfluorometylową, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że w związku o wzorze 1a, w którym , R2 i mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza grupę dającą się wymieniać, korzystnie atom chlorowca, zastępuje się tę grupę R^ przez grupę R^ o wyżej podanym znaczeniu i otrzymany związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem.150 777WZÓR 3 R3WZÓR 9150 777WZÓR 2 WZÓR 3WZÓR 440 HalII / Hal-C-CH \R©aNH2SCHEMATWZÓR 6WZÓR 7WZÓR 9WZÓR 8 cd. SCHEMAT-u
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL25465585A PL150777B1 (pl) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Sposób wytwarzania naftooksazyn |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL25465585A PL150777B1 (pl) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Sposób wytwarzania naftooksazyn |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL254655A1 PL254655A1 (en) | 1988-07-21 |
PL150777B1 true PL150777B1 (pl) | 1990-06-30 |
Family
ID=20027683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL25465585A PL150777B1 (pl) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Sposób wytwarzania naftooksazyn |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL150777B1 (pl) |
-
1985
- 1985-07-23 PL PL25465585A patent/PL150777B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL254655A1 (en) | 1988-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
CS203951B2 (en) | Method of preparing ergoline derivatives | |
EP2137185A2 (en) | Indolizines and aza-analog derivatives thereof as cns active compounds | |
EP1490361B1 (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
AU2006228426A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
EP0080115B1 (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them | |
Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
IL89035A (en) | History of 1,4-benzucazine and 1,4-benzothiazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
CA1285561C (en) | Naphthoxazines | |
PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
PL150777B1 (pl) | Sposób wytwarzania naftooksazyn | |
KR100965173B1 (ko) | 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자 | |
EP0145494B1 (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
AU7168300A (en) | New camptothecin analogue compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FI85702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tert.-butyl-ergolinderivat. | |
AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
EP0246633B1 (en) | Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives | |
KR900008398B1 (ko) | 나프트 옥사진의 제조방법 | |
GB2024818A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6344158B2 (pl) | ||
NZ204187A (en) | Hexahydronaphth(1,2-b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
CS207615B2 (cs) | Způsob výroby 4a,9b-trans-hexahydro;-karbolinových derivátů | |
CZ279954B6 (cs) | Ergolinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
PL166614B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny |