CN101773500B - 抗高血压的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗高血压的药物组合物，其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及吲哒帕胺。本发明将左旋氨氯地平与吲哒帕胺联合用药用于治疗高血压，吲哒帕胺和左旋氨氯地平之间具有良好的协同降压作用，并且改善了左旋氨氯地平单独用药引发钠水潴留的水肿副作用，以及吲哒帕胺单独用药干扰糖代谢的副作用。

Description

抗高血压的药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，尤指一种抗高血压的药物组合物。
背景技术
近年来，随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、老年人口的增加，高血压的发病率有逐步升高的趋势，而且它会引起心、脑、肾等器官的损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系，明显降低患者的生活质量，严重时甚至会危及到患者的生命。而大量国际权威高血压临床研究表明加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数比例的36％，因此提高人民对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。
老年高血压的诊断与治疗2008中国专家共识指出，联合用药治疗利用多种不同机制降压，降压效果好，不良反应少、更有利于靶器官的保护。大量研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物，联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还可以减少药物的副作用，提高了安全性和患者的依从性。很多文献表明，两种抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消两种联合成分各自存在的不利作用。因此当使用单药常规剂量不能达标时，推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物，是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。可通过多种方法制得，参见文献CN00102701.8和CN03821593.4。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有，是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物。它还可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。但左旋氨氯地平在降压过程中可由于使用剂量较高易引发钠水潴留造成水肿，相当一部分患者因此停药，临床应用上受到了一定的限制。
吲哒帕胺为非噻嗪类利尿降压药物，是磺胺类衍生物，半衰期17小时，其代谢产物仍有降压作用，既是利尿剂又具有一定的钙拮抗作用。吲哒帕胺降压机制复杂，包括：①通过影响前列腺类物质，使PGI2(前列腺素I2)和PGE2(前列腺素E2)升高，使PCF2α(前列腺素F2α)和TXA2(血栓素A2)降低，从而改善血液流变学，而PGE2和PGI2具有扩张冠状动脉和外周血管的作用；②通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管、利尿、排钠等降压作用。利尿剂可减轻CCB引起的钠水潴留造成的水肿，但吲哒帕胺有干扰糖代谢的副作用，长期大剂量使用可引起低钾血症。
发明内容
本发明针对现有技术中的左旋氨氯地平在单独用药降压过程中引发钠水潴留造成水肿副作用，吲哒帕胺干扰糖代谢副作用的技术问题，目的在于提供一种抗高血压的药物组合物。
本发明的抗高血压的药物组合物包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及吲哒帕胺。
本发明将左旋氨氯地平与吲哒帕胺联合使用，可以降低治疗过程中左旋氨氯地平与吲哒帕胺的用药剂量，而达到相同甚至更优的降血压效果，并且由于左旋氨氯地平与吲哒帕胺的低剂量给药，从而降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用，和吲哒帕胺干扰糖代谢的副作用；除此之外，吲哒帕胺的利尿性能也可以进一步降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用。
在本发明中，所述左旋氨氯地平与所述吲哒帕胺的重量比为1∶0.04-1，优选为1∶0.2-1。
所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种：苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。
本发明的抗高血压的药物组合物，还包括制药学上可接受的辅料。
在本发明的抗高血压的药物组合物中，左旋氨氯地平的含量优选为0.1-30重量％，更优选0.25-5重量％；吲哒帕胺的含量优选为0.01-5重量％，更优选0.05-2.5重量％。
所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种：微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮(简称PVP-k30)。
本发明的抗高血压的药物组合物还可包括：制药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。
本发明的抗高血压的药物组合物可以制成口服制剂，如片剂或胶囊剂，片剂可加包糖衣、薄膜衣或者不包衣。
本发明的积极进步效果在于：本发明将左旋氨氯地平与吲哒帕胺联合用药，相互之间具有良好的协同降压作用。在达到相同甚至更优的降血压效果的同时，可以降低左旋氨氯地平与吲哒帕胺的给药剂量。不但如此，低剂量的左旋氨氯地平也可降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用，并且吲哒帕胺的利尿性能还可进一步降低左旋氨氯地平引发钠水潴留的水肿副作用。除此之外，低剂量的吲哒帕胺也可降低吲哒帕胺干扰糖代谢的副作用。
具体实施方式
实施例1～2复方片剂
表1实施例1～2的复方片剂的组分及其用量
Figure GSB00000699814900031
Figure GSB00000699814900041
制备工艺：将苯磺酸左旋氨氯地平、吲哒帕胺、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量95％乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片即得。
实施例3～4复方胶囊
表2实施例3～4的复方胶囊的组分及其用量
Figure GSB00000699814900042
制备工艺：将苯磺酸左旋氨氯地平、吲哒帕胺、微晶纤维素放入研钵中研磨混合均匀，过20目筛，加入适量0.5％PVP-k30乙醇溶液制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入滑石粉，混合均匀后分装胶囊即得。
效果实施例1大鼠的降压试验
实验方法：取健康自发性高血压SHR大鼠50只，雌雄各半，体重200-240g，雌雄大鼠按照血压高低均衡地分为5组，具体分组方法见表3，采用灌胃给药，对于血压采用大鼠电子血压仪，尾容积法间接测定大鼠清醒安静时的收缩压，分别在用药前、用药一周、二周、三周、四周末进行尾动脉收缩压测定。
表3 SHR大鼠分组
Figure GSB00000699814900051
备注：表1中2.5mg苯磺酸左旋氨氯地平/kg·d是以左旋氨氯地平计
实验结果：左旋氨氯地平组、吲哒帕胺组、复方低剂组、复方高剂组与模型空白组比较具有显著的降压作用；复方低剂组、复方高剂组与左旋氨氯地平组、吲哒帕胺组比较具有显著的降压作用，具体试验结果如表4所示。并且在水肿副作用方面，模型空白组、吲哒帕胺组、复方低剂组、复方高剂组都没有出现水肿现象，而左旋氨氯地平组却有10％的水肿率发生。
表4左旋氨氯地平、吲哒帕胺及其复方制剂给药对SHR大鼠血压的影响
Figure GSB00000699814900052
备注：#与模型空白组比较p＜0.01，●与左旋氨氯地平组比较p＜0.05，▲与左旋氨氯地平组比较p＜0.01，■与吲哒帕胺组比较p＜0.01。
结论：左旋氨氯地平与吲哒帕胺的复方制剂比左旋氨氯地平和吲哒帕胺具有更好的降压作用，在降压效果上具有显著差异，左旋氨氯地平与吲哒帕胺联合用药对自发性高血压大鼠表现出了一定的协同作用，优于两种药物单独给药的疗效，并且联合用药没有引发钠水潴留的水肿副作用。

Claims (4)

1.一种复方制剂，其特征在于其由以下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、吲哒帕胺0.1g、微晶纤维素30g、预胶化淀粉77.4g、乳糖30g、羟甲基淀粉钠9g、硬脂酸镁1g，95％乙醇适量，共制成1000片，其中苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的质量计。
2.一种复方制剂，其特征在于其由以下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平0.2g、吲哒帕胺0.02g、微晶纤维素40g、预胶化淀粉105.78g、乳糖40g、羟甲基淀粉钠12g、硬脂酸镁2g，95％乙醇适量，共制成1000片，其中苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的质量计。
3.一种复方制剂，其特征在于其由以下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、吲哒帕胺2.5g、微晶纤维素135g、滑石粉4g，0.5％PVP-k30乙醇溶液适量，共制成1000粒，其中苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的质量计。
4.一种复方制剂，其特征在于其由以下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平60g、吲哒帕胺10g、微晶纤维素120g、滑石粉5.4g，0.5％PVP-k30乙醇溶液适量，共制成1000粒，其中苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的质量计。
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