JP2008517050A

JP2008517050A - アムロジピンの鏡像異性体を高い光学純度で製造する方法

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Publication number: JP2008517050A
Application number: JP2007537409A
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Inventors: ミリンドモレシャワーグハラプール; バブラオマニクラオブハワル; プラサドバスデオラナデ; ラジェンドラダガドゥデシュムク; サティシュラマンラルメフタ
Original assignee: エムキュアファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2008-05-22
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Abstract

本発明は、ジメチルホルムアミドおよび共溶媒の存在下で（Ｒ，Ｓ）アムロジピン塩基をＬ−酒石酸で処理するステップを含む、光学的に純粋な（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の調製方法に関する。また、本発明は、溶解後に遊離キラルアムロジピン塩基を単離せずに、（Ｒ）または（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物をそれらのベシル酸塩に変換する方法に関する。

Description

本発明は、式（１）のアムロジピンの光学活性異性体を高い光学純度で調製する方法、およびその薬学的に許容される塩に関する。

さらに、本発明は、ラセミ体の（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン遊離塩基から、Ｌ−酒石酸を用いて（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物（２ａ）および（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（３ａ）を調製する方法、それらを効率的に分離する方法、および塩を高い光学純度で精製する方法に関する。また、本発明は、分割後に遊離キラルアムロジピン塩基（free chiral amlodipinebase）を単離してまたは単離することなく、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（２ａ）および（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（３ａ）を、ベシル酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩などの薬学的に許容される塩に変換する方法に関する。

式中、Ｘは、（ａ）１／２Ｌ−（＋）−酒石酸ＤＭＦ溶媒和物、（ｂ）ベンゼンスルホン酸、（ｃ）１／２マレイン酸、（ｄ）１／２フマール酸、（ｅ）１／２コハク酸、（ｆ）１／２シュウ酸、（ｇ）ニコチン酸、（ｈ）カンファースルホン酸、などである。

（背景技術）
アムロジピンおよびその塩は、心臓血管疾患の治療に有用な持続性のカルシウムチャネルブロッカーである。現在、ラセミ体のアムロジピンは、そのベシル酸塩またはマレイン酸塩の状態で、狭心症、高血圧およびうっ血性心不全の治療に用いられている。アムロジピンは、ジヒドロピリジン環の４位にキラル中心を有し、異なる薬理学的プロフィールを示すＲおよびＳの２つの鏡像異性体の形で存在している。Ｓ−異性体は強力なカルシウムチャネルブロッカーであるが、Ｒ−異性体はカルシウムチャネルブロッカーの活性をほとんどまたは全く持たない。光学的に純粋な（Ｓ）−アムロジピンを高血圧および狭心症の治療のために利用することが、米国特許第６０５７３４４号に開示されている。

Ｒ−（＋）−アムロジピンは、カルシウムチャネルブロッカーとしての活性はほとんどないが、薬理学的に不活性なのではなく、実際は平滑筋細胞移動の強力な阻害剤である（米国特許第６０８０７６１号）。したがって、治療の際に（Ｓ）−アムロジピンが必要な患者には、（Ｒ）−アムロジピンをほとんど含まず（Ｓ）−アムロジピンを含む薬剤組成物を提供することが必要である。現在、Ｒ−（＋）鏡像異性体（エナンチオマー）をほとんど含まずに（Ｓ）−（−）−アムロジピンを含むアムロジピン製品はない。

（先行技術）
鏡像異性体的に純粋なアムロジピン異性体は、２−メトキシ−２−フェニルエタノールのジアステレオトピックなアジドエステル中間体（diastereotopic azide ester intermediate）の分離によって初めて調製された（J. E. Arrowsmith et al, J. Med. Chem. 29, 1696, 1986）。

また、ＲおよびＳアムロジピン異性体の分離は、最終的に所望の鏡像異性体的に純粋なアムロジピン（Ｒ）および（Ｓ）異性体に変換されるラセミ体アジド酸シンコニジン塩中間体（intermediate racemic azideacid cinchonidine salts）の分割によっても達成された（J. E. Arrowsmith et al、欧州特許出願公開第０３３１３１５号）。

米国特許第６０４６３３８号は、ジメチルスルホキシド中でＬ−またはＤ−酒石酸を用いることでラセミ体アムロジピン塩基を分割することができ、それぞれＲ−（＋）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩およびＳ−（−）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩を得られることを開示している（米国特許出願公開第２００３／１７６７０６号および欧州特許出願公開第１３４８６９７号）。この特許は、この特異的な分離法にはＤＭＳＯが不可欠であることも明示している。

スパルゴー（Spargo）は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＳＯ一溶媒和物の調製方法を記載した。また、ＤＭＳＯと組み合わせて共溶媒を用いることも例示されている。米国食品医薬品局の指針は、ＤＭＳＯの残留濃度が０.５％を超えてはならないことを規定している（Guidance for Industry impurities: residual solvents, FDA, September 1999, page 9）。

しかしながら、最終ステップ、すなわち分割ステップでのＤＭＳＯの使用は、望ましくないものの文献に記載されているほとんどの手順で避けられない。

この従来技術で開示されている方法の短所は、以下の通りである。
１）天然物で経済的であるＬ−酒石酸をラセミ体アムロジピンの分割に使用すると、所望でないアムロジピンのＲ（＋）異性体が分離されるのに対し、所望のアムロジピンのＳ（−）異性体は他の不純物と共に母液のほうに移行してしまう。所望のＳ（−）異性体は、続くステップにおいてよりコストの高いＤ−酒石酸を用いて単離しなければならず、全体の工程が冗長、不経済かつ複雑なものとなる。
２）ジメチルスルホキシドは、不快臭を有する溶媒のため、環境に対する懸念から工業的規模での使用には不適切である。
３）単離した（Ｓ）−アムロジピン中に存在しうるジメチルスルホキシドは沸点が高く（１８３℃）、それを最終生成物から乾燥により除去することは極めて困難であるため、（Ｓ）−アムロジピン中の有機揮発性不純物の濃度レベルが増大し、（Ｓ）−アムロジピンを医薬品用として不適切なものとしてしまう。

欧州特許出願公開第１４０７７７３号および米国特許第６６０８２０６号は、（Ｓ）−アムロジピン遊離塩基を有機溶媒中でベンゼンスルホン酸と反応させるステップを含む、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩の調製方法を開示している。

これらの特許文献は、遊離塩基からＳ（−）アムロジピンの酸付加塩を調製する方法およびイソプロパノールからの再結晶によりその塩を精製する方法のみを教示しており、ラセミ体アムロジピンの分割については言及していない。

さらに、米国特許第６８２２０９９号および国際公開第０３／０３５６２３号は、ジメチルアセトアミド溶媒中でＬ−またはＤ−酒石酸を用いたラセミ体アムロジピン塩基の分割について説明している。

これらの特許文献は、アムロジピンの（Ｒ）異性体のＬ−ヘミ酒石酸塩または（Ｓ）異性体のＤ−ヘミ酒石酸塩のジメチルアセトアミド溶媒和物の調製を介するラセミ体アムロジピンの分割方法を教示している。

ここで、（Ｓ）−異性体は、相対的に高価な（Ｄ）−酒石酸を用いてラセミ混合物から分割される。（Ｓ）−アムロジピン−（Ｄ）−ヘミ酒石酸塩のジメチルアセトアミド溶媒和物は、３〜５時間攪拌した後に得られる。所望のジメチルアセトアミド溶媒和物は、単離され、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で処理した後の遊離塩基の生成を通して所望の酸付加塩に変換される。

米国特許第６８２２０９９号で実施されている方法には、以下のような欠点がある。
ａ）従来技術ではアムロジピンの（Ｓ）異性体のみがＬ−酒石酸ではなくＤ−酒石酸と沈殿するため、ラセミ体アムロジピンの分割にコストの高いＤ−酒石酸を使用する。
ｂ）天然物で相対的に安価なＬ−酒石酸を使用すると、所望でないアムロジピンの（Ｒ）−異性体が沈殿してしまい、すべての所望でない（Ｒ）−異性体の不純物を含む母液から所望の（Ｓ）−異性体を単離しなければならない。

さらに別の特許文献、国際公開第２００４／０２４６８９号は、Ｌ−またはＤ−酒石酸および溶媒としてジメチルスルホキシドを用いたラセミ体アムロジピン塩基の分割を説明している。

この特許文献は、ジメチルスルホキシドおよびＬ−酒石酸を用いたラセミ体アムロジピンの分割方法を教示している。この方法では、最初に所望でないアムロジピンの（Ｒ）−異性体がＬ−ヘミ酒石酸塩として析出し、所望の（Ｓ）−異性体は不純物と共に母液に移行する。

所望の（Ｓ）−アムロジピンは、ジクロロメタンなどの有機溶媒を添加することにより母液から沈殿する。その後、（Ｓ）−アムロジピン−ヘミ−Ｌ−酒石酸塩は、メタノールなどの有機溶媒中で還流することにより脱溶媒和され、無機塩基溶液を添加することにより中和される。

この方法は、ラセミ体アムロジピンの分割に相対的に安価なＬ−酒石酸を用いているが、この方法を商業ベースに乗せられなくするいくつかの欠点を有している。そのうちの１つは、Ｓ−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩は多くの不純物を含む母液から単離されることである。
ａ）Ｌ−酒石酸をラセミ体アムロジピンとＤＭＳＯとの混合物に添加した後に（Ｓ）−アムロジピンを直接得るのではなく、むしろ（Ｓ）−アムロジピンに加えてその他の不純物も含む母液から（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＳＯ溶媒和物を単離しなければならない。したがって、ジクロロメタンなどの有機溶媒で沈殿させる間に、母液中に存在するこれら不純物の一部が（Ｓ）−アムロジピン固体中に取り込まれる可能性がある。
ｂ）（Ｓ）−アムロジピンを得るためのこの方法は、以下の３つのステップを含むため、冗長で複雑なものである。
ｉ）Ｌ−酒石酸を添加し、生成した沈殿をろ過するステップ
ii）所望でない異性体の一部およびその他の不純物と共に（これは、ろ液から所望の鏡像異性体を得るときの一般的な欠点である）、所望の（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＳＯ溶媒和物を沈殿させるステップ
iii）（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＳＯを塩基で処理して（Ｓ）−アムロジピン遊離塩基を得るステップ
ｃ）不快臭を有し、工業的使用に適さない、ジメチルスルホキシドなどの溶媒の使用。

米国特許第６６４６１３１号は、アムロジピン中の（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との分離のためにＤ−またはＬ−酒石酸と共に六重水素化ジメチルスルホキシド（hexadeuterium dimethyl sulphoxide：ＤＭＳＯ−ｄ_６）を使用することを開示している。

この方法は、六重水素化ジメチルスルホキシドが非常に高価なため、工業的使用には適さない。また、本来は吸湿性の六重水素化ジメチルスルホキシドは、貯蔵時または使用時に非重水素化ジメチルスルホキシドに分解しやすい。さらに、この場合は、所望のアムロジピンの（Ｓ）−異性体を沈殿させるためには相対的に高価なＤ−酒石酸が必要である。

この従来技術の主な短所は、合成Ｄ−酒石酸やカンファースルホン酸などの高価な分割剤を使用することや工業的応用への適性がないことである。

さらに、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の調製のためのＬ−酒石酸の使用も開示されている（米国特許出願公開第２００３／１７６７０６号および欧州特許出願公開第１３４８６９７号）。しかしながら、この方法で得られる（Ｓ）−アムロジピンの鏡像異性体純度は、わずか約９７％ｅｅである。さらに、この方法は、反応の開始、それに続く沈殿した（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の単離、およびそれに続く連続ろ過によるろ液から沈殿した（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の単離に必要な酒石酸の合計必要量（０.５当量）の使用を含む。

したがって、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド溶媒を用いることによる（Ｒ）異性体の初期沈殿は避けられない。克服すべき課題は、初めに（Ｒ）異性体を沈殿させてそれを１００％除去することであるが、残留（Ｒ）異性体が最後の結晶化で沈殿し、（Ｓ）異性体の鏡像異性体純度を低下させてしまう。したがって、この方法をアムロジピン塩基のその鏡像異性体への大規模な分割に用いると、収量および鏡像異性体純度の両方に関して好ましくない結果となる。したがって、Ｓ−アムロジピン溶媒和物を高い鏡像異性体純度で選択的に単離する、経済的で工業的に応用可能な分割方法を開発することが長年の切実な望みである。

本発明の主な目的は、容易に入手可能でより経済的な試薬を用いて、Ｓ−アムロジピン溶媒和物およびＲ−アムロジピン溶媒和物を高い鏡像異性体純度で調製するための産業上利用可能な方法を提供することである。

本発明の別の目的は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−へミ酒石酸塩溶媒和物を母液から単離するのではなく、Ｌ−酒石酸をラセミ体アムロジピンに添加した後にＳ−アムロジピン溶媒和物を選択的に単離することである。

本発明のさらに別の目的は、処理時間を短縮することにより、およびそれに伴い各バッチサイクル、労働力、設備、反応器占有率などを低減することにより、費用効果が高くかつ産業上利用可能な、高純度の（Ｓ）−アムロジピンを調製する方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の一方の鏡像異性体を提供することである。

本発明のさらなる目的は、キラル的に純粋な（Ｓ）−アムロジピン塩基またはその酒石酸塩を、その薬学的に許容される塩に変換する方法を提供することである。

本発明の一実施の形態は、ジメチルホルムアミドおよび共溶媒の存在下で、（Ｒ，Ｓ）−アムロジピン塩基をＤ−酒石酸およびＬ−酒石酸から選択される酒石酸で処理することにより、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を高い光学純度および良好な収率で調製する方法に関する。

さらに、上記反応混合物にＤまたはＬ−酒石酸を過剰に添加することにより、Ｒ−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を生成する。

したがって、本発明は、アムロジピンの溶媒和物およびその薬学的に許容される塩を高い鏡像異性体純度（＞９９％ｄｅ）で良好な収率で調製するための、単純で経済的に利用可能でかつ効果的な方法を提供する。それにより、本発明は、Ｓ−アムロジピン溶媒和物およびその塩の工業的製造のための優れた手段を提供する。

ラセミ体アムロジピンをＬ−酒石酸で分割して（Ｓ）−アムロジピンを得るために、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトン）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン）、塩素化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム）、炭化水素（トルエン、シクロヘキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、およびアセトニトリルなど様々なクラスに属する溶媒を検討した。

特定の実験を常法により行った結果、本発明者は、驚くべきことに、従来技術においてジメチルアセトアミドを溶媒として用いると光学純度４９.３９％の（Ｓ）−アムロジピンが生成すると報告されているが、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いると光学純度７６％を超える（Ｓ）−アムロジピン溶媒和物が生成することを見出した。ジメチルアセトアミドを用いた場合の本発明者のこの発見は、非常に驚異的なものであり、従来技術における報告とは完全に正反対のものであった。

したがって、Ｓ−アムロジピンの光学純度を向上させるべく、ジメチルホルムアミドを用いてさらに実験を進めた。本発明者らは、驚くべきことに、共溶媒をジメチルホルムアミドと組み合わせて用いることにより、少なくとも９５％を超える非常に高純度のＳ−アムロジピン溶媒和物が生成することを発見した。そこで、ラセミ体アムロジピンの分割を共溶媒と組み合わせたＤＭＦを用いて行った。

したがって、ラセミ体（ＲＳ）−アムロジピン遊離塩基を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはそれを共溶媒と組み合わせた溶媒中でＬ−酒石酸で処理する。共溶媒は、水、アルコール、エステル、アミド、ハロゲン化溶媒、炭化水素などを含む群から選択されうる。好ましいアルコールは直鎖飽和アルコールである。好ましいアルコールはメタノールである。好ましい塩素化溶媒はジクロロメタンであり、好ましい脂肪族炭化水素はヘキサンである。

さらに研究が進行する過程で、ジメチルホルムアミドと共溶媒との混合液中に溶解したＬ−酒石酸を、ジメチルホルムアミドと共溶媒との混合液中のラセミ体アムロジピン混合物に添加すると、非常に驚異的な結果が得られることに気づいた。最初に沈殿したのは、従来技術で広く報告され、予測される（Ｒ）−アムロジピンへミ酒石酸塩ではなく、（Ｓ）−アムロジピンヘミ酒石酸塩であった。さらに、ＤＭＦ溶媒和物として単離されたこの（Ｓ）−アムロジピンヘミ酒石酸塩は、高い光学純度（９８％を超える）で得られた。

本発明の方法の効果による主な利点は、複雑な手順を踏まずかつ経済的に、Ｓ−アムロジピンヘミ酒石酸塩溶媒和物を一回で得られることである。さらに、最初の生成物として得られるので、生成物の損失がない。

さらに、ジメチルホルムアミドを水と共に用いる場合、Ｓ−アムロジピンベシル酸塩の収率は８０〜９５％である。

Ｌ−酒石酸そのものを、あるいはＬ−酒石酸とジメチルホルムアミド単体またはジメチルホルムアミド／共溶媒混合液との混合物を、０.２０〜０.３０当量、好ましくは０.２５〜０.３当量添加すると、確実に（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物のみが選択的に生成する。（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物のキラル純度は、薬学的に許容されることがわかる。したがって、母液はＲ−異性体に富むようになり、０.２〜０.２５当量のＬ−酒石酸をさらに添加することで、この母液から（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物が単離される。Ｓ−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の高いジアステレオマー純度は、Ｓ−異性体に富むヘミ−Ｌ−酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を上述した有機溶媒から生成するのに適切な共溶媒を必要に応じて用いることで達成されうる。アムロジピンの薬学的に許容される塩類、例えばアムロジピンベシル酸塩は、水性溶媒中または有機溶媒と水との混合物中でベンゼンスルホン酸を（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物に添加して、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ｎ水和物（ｎ＝１／２，１〜３）、好ましくは（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩のヘミ五水和物または二水和物を生成することにより得られる。

また、０.２５〜０.３当量のＤ−酒石酸を添加すると、確実に（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物のみが選択的に生成する。（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩のキラル純度は、９９％ｄｅを超えることがわかる。したがって、母液はＳ−異性体に富むようになり、０.２〜０.２５当量のＤ−酒石酸をさらに添加することで、この母液から（Ｓ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（９０％ｄｅ）が単離される。例えば、（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩の高いジアステレオマー純度（＞９９％ｄｅ）は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソパノールおよびこれらの混合物、好ましくはメタノールおよび／またはエタノールなどのアルコール溶媒からエンリッチな（enriched）ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を温度依存性連続結晶化（temperature dependent sequential crystallization）することにより達成される。

アムロジピン分割のためのＤＭＦ／水混合液の使用量は、９〜１３倍である。ＤＭＦ／共溶媒混合液中の有機溶媒の使用量は１４〜１６％である。共溶媒の好ましい量は、１５％である。

キラル的に純粋なＲおよびＳアムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩は、必要に応じて、２０〜３５℃で、例えばアンモニア水溶液およびＮａＯＨやＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物などの塩基で処理することにより、各々の遊離塩基に変換されうる。ＲおよびＳアムロジピンの薬剤として有用な塩は、それらの酒石酸塩または遊離塩基と、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、カンファー−１０−スルホン酸などの酸とから調製される。

本発明によれば、キラル的に純粋な（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩および（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の調製方法は、以下のステップを含む：
ｉ）共溶媒を含むＤＭＦ中で、Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸と（Ｒ，Ｓ）−アムロジピンとの混合物を調製するステップ
ii）（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物または（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の得られた固体をろ過するステップ
iii）必要に応じて、既に添加した酒石酸の鏡像異性体をステップ（ii）由来の母液にさらに過剰に添加し、（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物または（Ｓ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物をろ過するステップ

上述した共溶媒は、無機溶媒であっても有機溶媒であってもよい。無機共溶媒は、水である。

［Ｉ）含水ジメチルホルムアミド存在下におけるＬ−酒石酸を用いたラセミ体アムロジピンの分割］
含水ジメチルホルムアミドを溶媒として用いると、ラセミ体アムロジピンを分割できることが判明した。

（ジメチルホルムアミド中の水のラセミ体アムロジピンの分割に対する効果）
本発明者は、研究の過程において、ジメチルホルムアミドを単独で用いた場合、ラセミ体アムロジピンを完全には分割できないことを見出した。

ラセミ体アムロジピンの分割は、ジメチルホルムアミドに水（共溶媒の１つ）を２〜５０％（ｖ／ｖ）の範囲で添加した場合にのみ達成される。

水の好ましい量は、ジメチルホルムアミド／水混合液の総量中で８〜２０％（ｖ／ｖ）である。

分割のためにジメチルホルムアミドに添加する水のより好ましい量は、高い鏡像異性体純度を得るために１０〜１５％である。

また、得られる（Ｓ）−アムロジピンの純度は、反応混合物の希釈（dilution）に依存する。反応混合物の希釈は、好ましくはラセミ体アムロジピン塩基の量の９〜１３倍である。

分割は、２４〜４０℃、好ましくは２４〜２８℃の温度で実行されうる。

［II）ジメチルホルムアミドおよび有機溶媒の存在下におけるラセミ体アムロジピンの分割］

本発明は、ジメチルホルムアミドを共溶媒としての他の有機溶媒と組み合わせて用いたときにラセミ体アムロジピンの分割を達成しうる方法も提供する。

共溶媒は、アルコール類、エステル類、アミド類、ハロゲン化溶媒類、炭化水素類などからなる群より選択された。

理解を深めるために、ジメチルホルムアミド混合液中の共溶媒のラセミ体アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩の分割に対する効果を表１にまとめた。

（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の光学純度は、有機溶媒の量にも依存することが判明した。

一回の結晶化または連続する結晶化（a single or subsequent crystallization）で光学純度を得るために必要な、ＤＭＦ／共溶媒混合液中の有機共溶媒の量は、ＤＭＦ／共溶媒混合液の総量に対して３〜３０％の量であった。

しかしながら、有機溶媒の好ましい量は、ＤＭＦ／共溶媒混合液の総量の１２〜１８％（ｖ／ｖ）であった。

望ましい純度を得るために変えうるパラメーターは、混合物の温度、結晶化の時間、混合物の濃度、混合物の接種（seeding of the mixture）などである。

こうして単離された（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を、^１ＨＮＭＲスペクトルで確認し（ＤＭＦ由来の２つのメチル基のシグナルが存在）、以下に記述するいずれかの方法により、その薬学的に許容される酸付加塩、好ましくはベシル塩およびその水和物に変換した。（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の^１ＨＮＭＲスペクトルは以下の値を示した。これにより、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物であることが確認された。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８.０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７.０４〜７.４１（ｍ，４Ｈ），５.４０（ｓ，１Ｈ）；４.７２（ｑｑ，２Ｈ），４.３６（ｓ，１Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ）；３.７７（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｍ，２Ｈ），３.０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＦ）；２.８（ｓ，３Ｈ，ＤＭＦ）；２.３１（ｓ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）

（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物を、有機溶媒と水との混合液中でベンゼンスルホン酸で処理することにより（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物から調製した。

（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を水に添加した。

有機溶媒、好ましくはアルコールを、混合物に添加した。

アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２級ブタノール、３級ブタノールからなる群から選択した。好ましいアルコールは、イソプロパノールであった。

添加したイソプロパノールの量は、（Ｓ）−アムロジピン−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物１ｇに対して０.９０〜１.５体積（volumes）であった。

水に溶解させたベンゼンスルホン酸を、（Ｓ）−アムロジピン−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物に添加した。

添加したベンゼンスルホン酸のモル量は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物１モルにつき２.０〜２.３モル当量であった。

ベンゼンスルホン酸を溶解するために用いた水の量は、（Ｓ）−アムロジピンヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物１ｇに対して０.９０〜１.５０体積（volumes）であった。

ベンゼンスルホン酸水溶液を添加して生成した反応混合物を、室温で１０〜３０分間攪拌した。（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩を完全に沈殿させるために、水をさらに混合物に添加した。

添加した水の量は、（Ｓ）−アムロジピンヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物１ｇに対して５体積（volumes）であった。（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩を完全に沈殿させるために、反応混合物をさらに１５〜６０分間攪拌した。

こうして調製した（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物の示差走査熱量分析（diffraction scanning calorimetric analysis）の結果は、７１.９℃における吸熱、および７.０〜８.０％の含水量を示した。単結晶Ｘ線回折の分析結果は、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩は水５分子を（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩２分子で共有していることを示した。これは（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩１分子につき２.５分子の水を有することを意味しており、したがって（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物溶媒和物が得られたことを示していた。この溶媒和物を図１に示す。

（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物溶媒和物の単結晶スペクトルに対する２Θ値は以下の通りである。

こうして調製した（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物溶媒和物は、以下に述べるような単純な方法によりそのベシル酸塩二水和物に変換することができる。

（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物を水に添加した。水の量は、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物１ｇに対して２０〜２５倍体積（volume）であった。

反応混合物を５５〜６５℃の温度で１５〜３０分間加熱した。

反応混合物を室温まで冷却し、８〜１２時間かけて生成物を完全に結晶化させた。

その後、反応混合物をろ過し、乾燥させた。

このようにして得られた（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩は、含水率が５.８５〜６.０％であった。これは、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩の二水和物に対応する。

（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物を、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物から以下の方法により調製することもできる。

（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物を水に添加した。

（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物１ｇ当りに用いた水の量は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物１ｇに対して２０〜２５体積（volumes）であった。

水に溶解させたベンゼンスルホン酸を（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物に添加した。

添加したベンゼンスルホン酸のモル量は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物１モル当り２.０〜２.３モルであった。

ベンゼンスルホン酸を溶解するために用いた水の量は、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物１ｇ当り１.２５〜１.５０体積（volumes）であった。

こうして得られた反応混合物を５５〜６５℃の温度で加熱した。好ましい温度は、６０±２℃であった。

（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物を完全に結晶化させるために、溶液を冷却した。

ベシル酸塩をろ過し、水洗し、乾燥させて、含水量５.８５〜６.００％の（Ｓ）アムロジピンベシル酸塩を得た。

以下、本発明の方法を実施例を参照して説明するが、これらの実施例は例示のためだけのものであり、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド水混合液（ＤＭＦ中に１５％の水）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋水混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：７.８ｇ
％収率：８２.６２％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.００％

実施例２：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド水混合液（ＤＭＦ中に２０％の水）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋水混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：９.０ｇ
％収率：９５.３％
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９８.８６％

実施例３：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を２２０ｍｌのジメチルホルムアミド−水混合液（ＤＭＦ中に１０％の水）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋水混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：９.０ｇ
％収率：９５.３％
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９８.６９％

実施例４：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−水混合液（ＤＭＦ中に１５％の水）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋水混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で１.５時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：８.０ｇ
％収率：８４.７４％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.９４％

実施例５：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−メタノール混合液（ＤＭＦ中に１５％のメタノール）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋メタノール混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：４.０ｇ（ｗ／ｗ）
％収率：４２.３７％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.７０％

実施例６：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−ジクロロメタン混合液（ＤＭＦ中に１５％のジクロロメタン）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋ジクロロメタン混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：５.０ｇ（ｗ／ｗ）
％収率：５２.９％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.３８％

実施例７：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−ヘキサン混合液（ＤＭＦ中に１５％のヘキサン）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋ヘキサン混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：３.０ｇ
％収率：３１.７７％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.９７％

実施例８：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−酢酸エチル混合液（ＤＭＦ中に１５％の酢酸エチル）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋酢酸エチル混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＬ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：２.０ｇ
％収率：２１.１８％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.３７％

実施例９：（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物
（ＲＳ）−アムロジピン（１６ｇ、０.０４モル）を１４０ｍｌのジメチルホルムアミド−水混合液（ＤＭＦ中に１５％の水）に溶解させた。
この混合液に、２０ｍｌのＤＭＦ＋水混合液（比率は上記参照）に酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を溶解して調製したＤ−酒石酸溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、残留固体をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標記生成物を得た。
収量：７.４ｇ
％収率：７８.３８％
融点；１３７℃
キラルＨＰＬＣによる光学純度：９９.５０％

実施例１０：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物からの（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物の調製
（Ｓ）−アムロジピン−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（１０００ｇ、１.０３４モル）を蒸留水（５５００ｍｌ）に添加した。イソプロピルアルコール（１０００ｍｌ）を混合物に添加し、１０分間攪拌した。ベンゼンスルホン酸（３２７ｇ、２.０６８モル）を蒸留水（１０００ｍｌ）に溶解させ、その溶液を混合物に室温で添加した。ベシル酸塩を完全に生成させるため、反応混合物を１０〜１５分間攪拌した。混合物に蒸留水（５０００ｍｌ）を１５〜３０分かけて添加し、ベシル酸塩を完全に沈殿させるため、さらに３０分間攪拌した。（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩をろ過し、蒸留水で洗浄し、その後シクロヘキサン（１０００ｍｌ）で洗浄した。生成物を３５〜４０℃で乾燥させた。
収量：１０００ｇ
化学的純度：９９.５％
光学純度：＞９９％
含水率：７.０％〜８.０％元素分析と同一であることを確認した。
赤外線スペクトル：３３４７〜３５２１（−ＮＨ伸縮）、２８９８〜３０５７（−ＯＨ伸縮）、１６８４（−Ｃ=Ｏ伸縮）、１６０３（−ＮＨ；１級アミン）、１４８１（−ＮＨ；２級アミン）、１１９８（−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−；エーテル結合）
示差走査熱量分析：７１.９℃

実施例１１：（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物からの（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物の調製
（Ｓ）−アムロジピン−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物（２００ｇ）を水（４５００ｍｌ）と混合した。ベンゼンスルホン酸水溶液（６５.４ｇ／３００ｍｌ）を混合物に添加して攪拌し、混合物を窒素雰囲気中６０℃で加熱し、溶液を室温まで冷却し、一晩結晶化させた。固体をろ過により集め、水（１０００ｍｌ）で洗浄し、恒量となるまで室温で乾燥させて、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩を得た。
収量：２６４ｇ
含水率：５.８５％〜６.０％
光学純度：≧９９％

実施例１２：（Ｓ）−アムロジピンヘミ五水和物からの（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物の調製
（Ｓ）−アムロジピンヘミ五水和物（２００ｇ）を水（４８００ｍｌ）と混合した。混合物を窒素雰囲気中６０℃で１５〜３０分間加熱した。その後、混合物を室温まで徐々に冷却し、８〜１２時間放置して（Ｓ）−アムロジピン二水和物を完全に結晶化させた。分離した生成物をろ過し、室温で乾燥させた。
収量：１８０ｇ
含水率：５.８５％〜６.００％
光学純度：≧９９％

実施例１３：（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の調製
Ｌ−酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を実施例１で得られた母液に添加し、室温で２４０〜３００分間攪拌し、生成物を完全に沈殿させた。その後、標記化合物をろ過し、乾燥させた。
収量：６.４ｇ
％収率；６７.７％

実施例１４：（Ｒ）−アムロジピン−Ｄ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の調製
Ｄ−酒石酸（１.４７ｇ、０.０１モル）を実施例１で得られた母液に添加し、室温で２４０〜３００分間攪拌し、生成物を完全に沈殿させた。その後、標記化合物をろ過し、乾燥させた。
収量：６.４ｇ
％収率；６７.７％

本発明の方法の利点は、以下の通りである。
Ａ）所望の（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物が最初に沈殿し、母液から沈殿させられる必要がないため、所望でない異性体およびその他の不純物の混入
を避けられる；
Ｂ）（Ｓ）−アムロジピンを得るための分割が高価でない天然の酒石酸、すなわちＬ−酒石酸を用いて行われるので、この方法は経済的で工業規模で実行可能である；
Ｃ）母液からではなく最初のろ過により所望の塩を得る方法を開発することで、（Ｓ）−鏡像異性体をろ過物または母液から得るために必要な、処理時間、労働力、設備などの他のものが不要である；
Ｄ）所望でないＲ−異性体の混入の機会が最小限のため、得られる光学純度が高い；
Ｅ）所望の異性体の単離が、選択的であり、かつ最初のそれ自身のろ過中に行われる；
Ｆ）時間サイクル／労力／設備／反応器占有率などが、工業的目的のために望ましい；
Ｇ）この精製方法は、一回の結晶化で鏡像異性体的に高純度のＳ−異性体を提供する。

Ｓ（−）アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物のＸ線回折 ● 塩素原子に対応する。 ● 酸素原子に対応する。 ● 窒素原子に対応する。 ○ イオウ原子に対応する。 ○ 炭素原子に対応する。（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩の分子式は、Ｃ_２０Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_５・Ｃ_６Ｈ_６ＳＯ_３である。本明細書に示される単結晶は、Ｃ_４０Ｈ_５０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_１０・Ｃ_１２Ｈ_１２Ｓ_２Ｏ_６・５Ｈ_２Ｏである。このことは、水５分子がＳ（−）アムロジピンベシル酸塩２分子に共有されていることを明示している。

Claims

ジメチルホルムアミドおよび共溶媒の存在下で、（Ｒ，Ｓ）アムロジピン塩基をＬ−酒石酸で処理するステップを含む、光学的に純粋な（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の調製方法。
（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物の除去後にＬ−酒石酸を添加して、Ｒ−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を得るステップをさらに含む、請求項１記載の方法。
前記共溶媒は、水、アルコール、エステル、ハロゲン化溶媒および炭化水素から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
前記アルコールは、メタノールである、請求項３記載の方法。
前記ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタンである、請求項３記載の方法。
前記エステルは、酢酸エチルである、請求項３記載の方法。
Ｌ−酒石酸は、ジメチルホルムアミド溶液として添加される、請求項１または請求項２に記載の方法。
前記ジメチルホルムアミド溶液は、ジメチルホルムアミド、または共溶媒と併用されるジメチルホルムアミドを含む、請求項７記載の方法。
（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物。
（Ｒ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物。
請求項１記載の方法により調製され、以下の^１ＨＮＭＲデータで特徴付けられる、（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ジメチルホルムアミド溶媒和物。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８.０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７.０４−７.４１（ｍ，４Ｈ），５.４０（ｓ，１Ｈ）；４.７２（ｑｑ，２Ｈ），４.３６（ｓ，１Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ）；３.７７（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｍ，２Ｈ），３.０（ｓ，３Ｈ，ＤＭＦ）；２.８（ｓ，３Ｈ，ＤＭＦ）；２.３１（ｓ，３Ｈ），１.１５（ｔ，３Ｈ）
（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を、水および有機溶媒の混合物と混合するステップと、
ベンゼンスルホン酸の水溶液を添加するステップと、
を含む、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物の調製方法。
前記反応混合物へ水を添加し、前記水和物をろ過するステップをさらに含む、請求項１２記載の方法。
前記有機溶媒は、アルコールである、請求項１２記載の方法。
前記アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２級ブタノールおよび３級ブタノールから成る群から選択される、請求項１４記載の方法。
前記アルコールは、イソプロパノールである、請求項１５記載の方法。
（Ｓ）−アムロジピン−Ｌ−ヘミ酒石酸塩ＤＭＦ溶媒和物を水中で混合し、ベンゼンスルホン酸の水溶液を添加し、前記混合物を加熱するステップを含む、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物の調製方法。
前記混合物を冷却し、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物を単離するステップをさらに含む、請求項１７記載の方法。
前記混合物が加熱される温度は、５５℃〜６５℃である、請求項１７記載の方法。
ａ）（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩ヘミ五水和物を水中で混合するステップと、
ｂ）前記混合物を加熱するステップと、
ｃ）前記混合物を冷却し、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物を結晶化させるステップと、
ｄ）（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物の結晶を単離するステップと、
を含む、（Ｓ）−アムロジピンベシル酸塩二水和物の調製方法。