Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-podstawionej 3-fenylopropy¬ loaminy, znajdujacych zastosowanie w leczeniu róz¬ nych dolegliwosci serca i ukladu krazenia.Chociaz znanych jest wiele zwiazków o wlasci¬ wosciach inotropowych, to ich zastosowanie jest powaznie ograniczone ze wzgledu na towarzyszace dzialania uboczne lub szybka inaktywacje w orga¬ nizmie biologicznym. W wielu przypadkach lecze¬ nie przewleklej niewydolnosci serca prawokomoro- wej moze byc jedynie skuteczne przez zastosowanie starych leków, takich jak naparstnica i pokrewne - glikozydy nasercowe.Glównym dzialaniem farmakodynamicznym na¬ parstnicy jest zwiekszanie sily kurczowej miesnia sercowego. Naparstnica jest wiec szeroko stosowa¬ na w leczeniu' niewydolnosci serca. * Chociaz na¬ parstnica i pokrewne glikozydy sa szeroko stoso¬ wane, to sa one jednak jednymi z najbardziej nie¬ bezpiecznych leków. Wszystkie preparaty oparte na naparstnicy sa toksyczne w wysokich dawkach.Toksycznosc naparstnicy w stosunku do serca mo¬ ze prowadzic do zgonu.Wiekszosc zatruc naparstnica jest wynikiem*, ku¬ mulowania podczas leczenia podtrzymujacego w ciagu stosunkowo dlugiego okresu czasu lub wy¬ nikiem zazycia wielkiej dawki podczas leczenia ciezkich niemiarowosci.Ostatnio stwierdzono, ze niektóre katecholoami- ny wykazuja dodatnie dzialanie inotropowe na mie- 10 15 20 25 2 sien sercowy bez szkodliwego ubocznego znacznego zwiekszania liczby skurczów serca. W opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3987200 przedstawiono sposób zwiekszania kurczliwosci miesnia sercowego, polegajacy na podawaniu zwiazków takich, jak chlorowodorek dl-3,4-dwu- hydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-l-metylo-n-pro- pylo]-(3-fenetyloaminy, okreslany w opisie nazwa rodzajowa dobutamina. Dobutamina dobrze sie na¬ daje do leczenia zawalów miesnia sercowego z nie¬ wydolnoscia, przewlekla niewydolnoscia prawoko- morowa, podczas zabiegów chirurgicznych na sercu i zabiegów pourazowych. Podobnie jednak jak wiekszosc pochodnych katecholowych, jest ona szybko inaktywowana w organizmie przez kate- cholo-O-metylotransferaze. Z tego powodu, stoso¬ wanie dobutaminy i pokrewnych leków jest ogra¬ niczone do wlewów dozylnych u pacjentów hospi¬ talizowanych; leki te nie nadaja sie do leczenia podtrzymujacego lub do zapobiegania niewydol¬ nosci serca.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia wybrana grupe pochodnych fenyloeta- noloaminowych, które wykazuja wybitne dzialania inotropowe przy minimalnych niepozadanych dzia¬ laniach ubocznych. Nie sa one szybko inaktywowa- ne w organizmach biologicznych i sa skuteczne przy podawaniu doustnym. Zwiazki te nadaja sie wiec idealnie do leczenia i podtrzymywania w sta¬ nach zmniejszonej kurczliwosci serca i moga by6 117 4853 117 485 4 stosowane profilaktycznie u pacjentów podejrza¬ nych o niewydolnosc serca.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne N-podstawionej 3-fenylopropyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników Rx i R2 oznacza atom wodoru, R3 C oznacza grupe hydroksylowa, a oznacza asy¬ metryczny atom wegla o konfiguracji bezwzglednej R, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym -Rx oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe hydroksylowa.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze usu¬ wa sie ochronna grupe benzylowa o symbolu Q z zabezpieczonej aminy o ogólnym wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, R4 i R5 maja odpowiednio znaczenie podane dla R2 i R3 lub niezaleznie moga oznaczac grupe o wzorze —OQ, po czym ewentualnie rozdziela mieszanine* racemiczna nieczynnych optycznie iprodulkttów na optycznie czynny izomer R.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie do- dopuszczalne sole mozna stosowac do leczenia obni¬ zonej kurczliwosci serca. Ponadto, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku znajduja takze zastosowanie do utrzymywania kondycji fizycznej systemu biologicznego.Pacjent otrzymujacy skuteczna dawke zwiazku ^wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku moze doznac korzystnego dzialania wlasciwego dla cwi¬ czen fizycznych, i tym samym unikac wymaganego wysilku fizycznego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, zgodnie z systematycznym nazewnictwem, sa na¬ zywane jako N-podstawione 3-fenylopropyloaminy.Na przyklad, zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom fluoru, R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza gupe p-hydroksylowa, nosi nazwe N-[2-/2- -fluorofenylo/-2-hydroksyetylo]-3-/4-hydroksyfeny- lo/-propyloamina.Jak wspomniano przy omawianiu wzoru 1, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja jeden asymetryczny atom wegla; oznaczony C" we wzorze symbolem " Do zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku naleza takie zwiazki, o wzorze 1, w których asymetryczny atom wegla ma bezwzgledna konfiguracje stereochemicz¬ na R. Szczególowe omówienie bezwzglednej konfi¬ guracji stereochemicznej i stosowanej nomenkla¬ tury znalezc mozna w pracy Cahn'a i wsp. w Experientia, tom XII, str. 81—124 <1956).Oznaczenie stereochemii przy asymetrycznym ato¬ mie wegla w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest podawane przed nazwa zwiazków. Zgodnie z tym, omawiany uprzednio zwiazek nosi bardziej dokladna nazwe R-N-[2-/2- fluorofenylo/-2-hydroksyetylo]-3-/4-hydroksyfeny- lo/-propyloamina.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac ze zwiaz¬ ków o wzorze 2 przez rózne produkty posrednie.W typowym procesie syntezy optycznie czynny kwas migdalowy lub jego pochodna poddaje sie reakcji z 3-fenylopropyloamina, w wyniku czego powstaje 5 amid, który redukuje sie. Na przyklad 3-/4-hydro- ksyfenylo/-propyloamine mozna acylowac halogen¬ kiem kwasu migdalowego z ochroniona grupa hy¬ droksylowa, takim jak chlorek R-2-/2-fluorofeny- lo/-2-acetoksyacetylu, i otrzymywac po hydrolizie 10 • grupy chroniacej grupe hydroksylowa odpowiedni amid, czyli R-N-[2-/2-fluorofenylo/-2-hydroksy-l- ketoetylo] -3-/4-hydroksyfenylo/-propyloamine. Acy- lowanie prowadzi sie na ogól poddajac reakcji okolo równomolowe ilosci halogenku kwasowego 15 lub innego aktywnego czynnika acylujacego i fe- nylopropyloaminy.Acylowanie prowadzi sie w rozpuszczalniku orga- . nicznym, takim jak benzen, chlorek metylenu, dwu- metyloformamid lub podobny, w obecnosci zasady, 20 takiej jak pirydyna lub trójetyloamina, w charak¬ terze sredka wiazacego kwas. Acylowanie zachodzi naogól w ciagu okolo 6—36 godzin, a amid izoluje sie droga prostego odparowania rozpuszczalnika.Przejsciowy amid mozna ewentualnie wytwarzac 25 droga prostego sprzegania kwasu migdalowego z fe- nylopropyloamina, stosujac jakikolwiek ze znanych w syntezie peptydów czynników sprzegajacych, ta¬ kich jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, kar- bonylodwuimidazol, N-etoksykarbonylo-2-etoksy- 30 1,2-dwuwodorochinolina i podobne. Na przyklad, kwas migdalowy, taki jak kwas R-migdalowy, mo£- na mieszac z okolo równomolowa iloscia fenylo- propyloaminy, takiej jak 3-/3-hydroksyfenylo/pro- pyloamina i czynnika sprzegajacego, takiego jak 35 N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dwuwodorochinoli- na. Reakcje sprzegania najlepiej jest prowadzic w rozpuszczalniku, takim jak benzen, dwumetylofor- mamid, chlorek metylenu lub podobny, ewentual¬ nie, w obecnosci srodków przyspieszajacych, jak 40 1-hydroksybenzotriazol. Reakcje prowadzi sie na ogól w ciagu okolo 2—48 godzin, w temperaturze od okolo — 30°C do okolo 150°C. Otrzymany amid izoluje sie, saczac mieszanine reakcyjna i nastep¬ nie przemywajac ja kwasem i zasada oraz odpa- 45 rowujac rozpuszczalnik.Otrzymany w taki sposób amid redukuje sie, , otrzymujac zwiazek o wzorze 1. Redukcje karbo- nylowej grupy amidowej prowadzic mozna typo¬ wymi sposobami, np. poddajac amid reakcji z bo- roetanem lub.innym odpowiednim srodkiem redu¬ kujacym. Redukcje prowadzi sie zwykle w rozpusz¬ czalniku, takim jak eter etylowy lub czterowodo- rofuran, w ciagu od okolo 6 do okolo 72 godzin, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 60°C. 55 ¦ - Przykladowo, amid, taki jak R-N-[2-/4*-hydroksy- fenylo)-2-hydroksy-l-ketoetylo]-3-/4-hydroksyfeny- lo/propyloamina, mozna poddawac reakcji z nad¬ miarem boroetanu w czterowodorofuranie, w ciagu g0 okolo 30 godzin, w temperaturze 50°C i uzyskiwac calkowita redukcje amidowej grupy karbonylowej.Ewentualny nadmiar boroetanu pozostaly w miesza¬ ninie reakcyjnej, mozna rozkladac rozcienczajac mieszanine alkoholem, takim jak metanol, lub wo- da. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie117 485 7 lazku, a takze mniej inotroipowo aiktywny S-izomer.Preparat zwykle powinien zawierac okolo 1—30*/o wagowych skladnika aktywnego. Fenyloetanolo- aminy mozna kapsulkowac z nadajacym sie do spo¬ zycia nosnikiem i otrzymywac kapsulki, oplatki, * preparaty do stosowania w jamie ustnej i podobne, stosowane do podawania doustnego. Alternatywnie, mozna sporzadzac tabletki w postaci dawek jed- ¦ nostkowych. Do podawania dozylnego, fenyloeta- noloaminy najlepiej jest rozpuszczac w odpowied- 10 nim rozpuszczalniku, takim jak izotoniczny.roztwór chlorku sodowego lub glukozy albo wyjalowiona woda.Pacjentom cierpiacym na niewydolnosc serca z powodu zmniejszonej kurczliwosci lub nieodpo- 15 wiedniej pracy komór, albo niewystarczajacego tlo¬ czenia lub pacjentom o rozwijajacej sie niewydol¬ nosci serca wywolywanej niewystarczajacym tlo¬ czeniem, podaje sie zwiazek w ilosci skutecznie , wzmagajacej kurczliwosci serca. Zwiazki formuje w sie w odpowiednie preparaty do podawania do¬ ustnego, miejscowego, doodbytniczego lub pozaje¬ litowego i na ogól podaje w postaci nietoksycznej, dopuszczalnej w farmacji addycyjnej soli kwaso¬ wej. 28 Sposób podawania zalezy od leczonego pacjenta i jego stanu. W przypadku powaznej niewydolnosci serca wywolanej ostrym zmniejszeniem kurczli¬ wosci moze byc korzystne podawanie fenyloetano- loaminy o wzorze 1 dozylnie az do unormowania 30 tloczenia, a nastepnie lek mozna podawac domies¬ niowo lub doustnie. Ponadto, ze zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku mozna spo¬ rzadzac preparaty do stosowania w jamie ustnej, pastylki podjezykowe do ssania, czopki doodbytni- 35 cze, aerozole lub preparaty doskórne. Te drogi po¬ dawania sa szczególnie korzystne w zapobieganiu nieodpowiedniej pracy komór, do którego to celu zwiazki o wzorze l^dobrze sie nadaja.Przy podawaniu dozylnym, optycznie czynne fe- *o nyloetanoloaminy o wzorze 1,-istosuje sie w ilosci okolo 0,01—10 Mg/kig/iminute az ido chwili, gdy mie¬ sien .sercowy odzyska zdolnosc kurczenia sie. Wlew w takiej ilosci kontynuuje sie, az pacjent wykaze oznaki poprawy i wtedy szybkosc wlewania mozna « zmniejszyc. • W leczeniu podtrzymujacym stosuje sie podawa¬ nie domiesniowe zwiazku w ilosci okolo 10—50 fig/kg ciezaru ciala, 1—4 razy dziennie, lub jak tego wymaga stan serca pacjenta oraz jego tole- 50 rancja na lek. W leczeniu podtrzymujacym mozna takze stosowac podawanie doustne kapsulek, za¬ wierajacych taka ilosc zwiazku, by dawka skutecz¬ na wynosila okolo 5—200 fig/kg ciezaru ciala. Po¬ niewaz addycyjne sole kwasowe fenyloetanoloamin 55 o wzorze 1 sa dobrze rozpuszczalne w wodzie, ko¬ rzystne jest podawanie preparatów doustnych, za¬ wierajacych dopuszczalne w farmacji sole. Np. szczególnie korzystnym sposobem leczenia jest po¬ dawanie chlorku R-N-[2-/4-hydroksyfenylo/-2-hy- fio droksyetylo]-3-[4-hydroksyfenylo/propyloamoniowe- go w ilosci wystarczajacej do zwiekszenia sily tlo¬ czenia przez miesien sercowy. ^ Zwiazek taki idealnie nadaje sie do podawania doustnego, podjezykowego, doodbytniczego lub do- «5 8 skórnego, w dawce okolo 20—150 tyg/kg pacjen¬ tom cierpiacym na niewydolnosc serca lub profi¬ laktycznie pacjentom podejrzanym o rozwijanie sie niewydolnosci w wyniku nie wystarczajacego spel¬ niania przez serce funkcji tloczenia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku badano na ich moc inotropowa, stosujac psy pod narkoza i psy bez narkozy, z wszczepionym przekaznikiem sercowo-naczyniowym. Mierzono szybkosc pracy serca, wydolnosc serca, cisnienie skurczowe oraz cisnienie w lewej komorze, które to parametry sa wskaznikami kurczliwosci miesnia sercowego. Stwierdzono, ze zwiazki te wykazuja silne dzialanie inotrppowe, oddzialowuja bezposred¬ nio i natychmiastowo, wykazuja odpowiedni czas trwania dzialania i nie wykazuja oddzialywania na receptory alfa. Dane biologiczne przedstawione w tablicy 1 wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa silnymi srodkami ino- tropowymi.W kolumnie 1 wymieniono badane zwiazki. Kaz¬ dy z badanych zwiazków podawano dozylnie czte¬ rem psom z indukowanym zawalem miesnia serco¬ wego. W kolumnie 2 podano dane dotyczace zdol¬ nosci zwiekszania kurczliwosci przez kazdy zwia¬ zek w dawce wymaganej dla zwiekszenia kurczli¬ wosci o 50°/o (ED50), w jxg/kg ciezaru ciala. W kolum¬ nie 3 podano dane dotyczace wzrostu liczby skur¬ czów serca przy dawce wynoszacej ED50.W kolumnie 4 przedstawiono zmiany cisnienia krwi wywolywane przez podawany lek.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja jedyne w swoim ro¬ dzaju dzialanie biologiczne i moga byc stosowane do poprawiania fdrmy fizycznej pacjentów, dzieki temu, ze wplywaja na zwiekszenie wydajnosci utle¬ niania w miesniach szkieletowych. Wiadomo jest, obecnie powszechnie, ze cwiczenia fizyczne od- dzialywuja korzystnie na pacjentów cierpiacych na niedroznosc tetnic obwodowych lub wiencowych.W wyniku cwiczen fizycznych miesnie szkieleto¬ we adoptuja sie do lepszego wykorzystywania do¬ stepnej przeplywajacej krwi. Z fizjologicznego punktu widzenia cwiczenia fizyczne powoduja zwiekszanie ilosci i/lub rozmiarów mitochondrii i tym samym zwiekszaja zdolnosc miesni szkiele¬ towych do wykorzystywania tlenu. To z kolei po¬ zwala miesniom na wykonanie wiekszej ilosci pra¬ cy przy tej samej lub mniejszej ilosci przeplywaja¬ cej krwi.W ten sposób ograniczenie przeplywu krwi spo^ wodowane choroba tetnicy zasilajacej miesnie szkieletowe ma mniejsze znaczenie. Co wiecej, po¬ niewaz miesnie szkieletowe wymagaja wtedy mniej¬ szego przeplywu krwi, to obciazenie serca jest zmniejszone, w wyniku czego zmniejsza sie równiez zapotrzebowanie serca na krew. Ponadto, ograni¬ czenia w przeplywie krwi, wywolywane zaczopówa- niem tetnic wiencowych zaczynaja miec mniejsze znaczenie. -- - .¦/ Dalsza korzyscia wynikajaca z cwiczen fizycz¬ nych jest zmniejszenie liczby skurczów serca, gdy cialo jest obciazone cwiczeniami. Liczba skurczów serca odpowiada czestotliwosci wywolywania cis¬ nienia krwi przez serce i oczywiscie zmniejszenie117 485 6 \ optycznie czynna amine, która mozna ewentualnie dalej oczyszczac zwyklymi sposobami, takimi jak chromatografia, krystalizacja, tworzenie addycyjnej soli kwasowej i podobne.Proces taki -prowadzi sie zwykle poprzez zabez¬ pieczona amine o wzorze 2, w którym Rr ma wy¬ zej podane znaczenie a R4 i R5 maja takie samo znaczenie jak podstawniki o symbolach R2 i R3 lub t moga niezaleznie oznaczac grupe o wzorze —OQ, w którym Q oznacza grupe ochronna, to jest grupe benzylowa.Grupy ochronne usuwa sie przez hydrogenolize znanymi sposobami, np. przez katalityczne uwo¬ dornienie w temperaturze 15—115°C w polarnym rozpuszczalniku * organicznym, np. w metanolu.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym obydwa pierscienie fenylowe sa podstawione grupa hydroksylowa. Podczas wytwarzania takich zwiazków korzystne jest chronienie grup hydro¬ ksylowych w celu unikniecia wspóloddzialywania, które mogloby byc spowodowane obecnoscia wol¬ nych grup hydroksylowych. Fenolowe, jak równiez alkilowe grupy hydroksylowe moga byc chronione za pomoca wielu zwykle stosowanych grup ochron¬ nych. -" . ¦.Zastosowanie takich grup zostalo szczególowo opisane przez E. Haslama w „Protective Groups In Organie Chemistry", wydawca J.F.W. McC)mie, Planum Press, New York, N.Y., 1973, rozdzial 3.Przykladem zwykle stosowanych grup ochronnych sa grupy tworzace eter, takie jak benzylowa, me¬ tylowa, metoksymetylowa lub trójmetylosililowa; gr-uipy tworzace ester,.-taki jak* octan, benzoesan, 2,2-dwuchlOrooctan, 2,2,2-trójchlorooctan, fenylosul- fonian, oraz grupy pokrewne.W typowym przykladzie wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym obydwa podstawniki R2 i R3 oznaczaja grupy hydroksylowe i stosuje sie odpo¬ wiednie grupy ochronne, pierwszym etapem reakcji jest wytwarzanie ochronionych zwiazków wyjscio¬ wych. Na przyklad kwas, R-p-hydroksymigdalowy mozna ochraniac w reakcji z chlorkiem benzylu i otrzymywac kwas R-2-/4-benzylooksyfenylo/-2- hydroksyoctówy. Grupe 2-hydroksylowa mozna w razie potrzeby takze ochraniac, poddajac ja np. reakcji z chlorkiem dwuchloroacetylu lub inna od¬ powiednia grupa ochronna, otrzymujac np. kwas R-2-/4-fben,zyloo;ksyfenylo/-2^dwuchlproacetoKsyoc- towy. Taki ochroniony kwas 'migdalowy .sprzega sie z odpowiednio ochroniona fenylopropyloamina, np. 3-/4-benzylooksyfenylo/propyloamina lub N-benzy- lo-3-/4-benzylooksyfenylo/propyloamina. Otrzyma¬ ny amid redukuje sie w sposób uprzednio opisany i otrzymuje wielokrotnie ochroniona amine. Grupy, ochronne, takie jak 2,2-dwuchloroacetylowa, usu¬ wa sie z latwoscia w reakcji z zasada, taka jak 5n roztwór wodorotlenku sodowego, zas grupy ochron¬ ne takie jak benzylowa, na ogól usuwa sie droga uwodorniania w obecnosci katalizatorów, takich np. jak nikiel Raneya. ». .Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa aminami, maja wiec charakter zasadowy dzieki obecnosci grupy aminowej. Zdolne sa wiec 10 15 20 25 35 40 45 50 56 60 85 one do tworzenia soli z wieloma nieorganicznymi i organicznymi kwasami. Tak wic, sposobem w?- clug wynalazku wytwarza ?ie takze, farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole powstajace w reakcji a*min o ogólnym wzorze 1 z kwasami. Okreslenie „do¬ puszczalna farmakologicznie sól" dotyczy takich soli addycyjnych amin z kwasami, które moga byc sto- ' sowane w, organizmach biologicznych i nie wywie¬ raja niepozadanych dzialan ubocznych, charaktery¬ stycznych dla kwasów stosowanych dla wytwarza¬ nia tych soli. Chociaz rodzaj kwasu zastosowanego do wy warzania dopuszczalnej w farmacji soli nie ma istotnego znaczenia, to sól wytworzona w re¬ akcji z tym kwasem musi byc dopuszczalna w far¬ macji.Do kwasów zwykle stosowanych do wytwarzania soli naleza kwasy nieorganiczne, takie jak chloro¬ wodór, bromewodór, kwas fosforowy, siarkowy, nadchlorowy, azotowy i pedobne. Do zwykle stoso¬ wanych kwasów organicznych naleza takie, jak octowy, maslowy, cytrynowy, maleinowy, burszty¬ nowy,, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i podobne.Podobnie jak wiekszosc soli amin, nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole kwa¬ sowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa z reguly krystalicznymi substancjami, latwymi tym samym do oczyszczania droga rekrystalizacji ze zwykle stosowanych rozpuszczalników, takich jak etanol, 'metanol, aceton, woda i podobne. Jak be¬ dzie o tym mowa szerzej, sole sa czesto korzyst¬ niejsze od wolnych amin jako leki, gdy latwiej sie je formuje w preparaty do podawania doustne¬ go lub pozajelitowego.Nalezy oczywiscie pamietac, ze addycyjna sól kwasowa mozna latwo przeksztalcic w wolna ami- ¦n(-. droga prostej reakcji z zasada, taka jak wodny roztwór woccrcitflenikai -sodowego lufo wodorotlenku potasowego.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wk cej zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku w mieszaninie z odpowiednim far¬ maceutycznym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparaty takie sa uzyteczne w leczeniu niewy¬ dolnosci serca zwiazanej ze zmniejszona kurczliwos- cia oraz moga byc takze stosowane do poprawienia formy fizycznej pacjentów, którzy nie moga cwi¬ czyc dla utrzymania odpowiedniej formy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku formuje sie jakakolwiek z wielu znanych me¬ tod, otrzymujac preparaty do wygodnego podawa¬ nia doustnego, dozylnego, domiesniowego, doskór- negor podjczykowego, doodbytniczngo, preparaty aerozolowe, preparaty stosowane do jamy ustnej i podobne. Fenyloetanoloamine o wzorze 1, w po¬ staci wolnej zasady lub addycyjnej soli kwasowej, mozna mieszac ze zwykle stosowanymi rozcienczal¬ nikami i nosnikami, takimi jak skrobia, sacharoza, .dekstroza, wlókno celulozowe, sorbit, mannit, cie¬ kla parafina, krzemian wapniowy, krzemionka, po- liwinylopirolidon, maslo kakaowe, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu, mleczan e^ylu, trój- pleinian sorbitanu i podobne.Preparaty moga zawierac wiecej niz jeden sklad¬ nik aktywny wytwarzany sposobem wedlug wyna-117 485 Tablica 1 10 Badany zwiazek,, R-N-[2-/3-hydroksyfenylo/-2- -hydroksyetylo]-3-/4-hydroksy- fenylo/-propyloamina R-N-[2-/3-hydroksyfenylo/-2- -hydroksyetylo]-3-/3-hydroksy- fenylo/-propyloamina R-N-[2-/4-hydroksyfenylo/-2- -hydroksyetylo]-3-/3-hydroksy- fenylo/-propyloamina R-N- [2- /4-hydroksyfenylo/-2- -hydroksyetylo]-3-/4-hydroksy- fenylo/-propyloamina Zdolnosc zwiekszania . kurczliwosci (|ig/kg) ED50 5 1 1 4 Wzrost liczby skurczów serca (uderzen na minute) ED50. 12 14 16 10 Zmiana cisnienia krwi (Pa) EDW +133 +931 -532 +532 liczby skurczów zmniejsza przeplyw krwi przez serce. Nie stwarza to jednak poblemu, gdy cwicze¬ nia zmniejszaja takze wymagania tkanek obwodo¬ wych na przeplyw krwi i tym samym obnizaja zapotrzebowanie na prace serca. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wywieraja takie same dzialanie, jak cwiczenia fizyczne, a mianowicie zwiekszaja wydajnosc utleniania miesni szkieletowych, zmniej¬ szaja zapotrzebowanie na przeplyw krwi z serca, jak równiez, podobnie jak to jest podczas cwiczen, zmniejszaja ilosc skurczów serca i przeplyw krwi w ukladzie wiencowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zapewniaja wiec znaczny postep w leczeniu, gdyz z wielu ludzi potrzebujacych cwiczen fizycz¬ nych, wiekszosc jest niezdolna do ich wykonywa¬ nia z powodu niedomogów fizycznych, zapalenia stawów, schorzen naczyn obwodowych lub takich chorób serca, w których cwiczenia moga wywolac lub zaostrzyc objawy niewydolnosci serca. Przez podawanie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku uzyskuje sie efekt poprawy for¬ my fizycznej bez stosowania cwiczen i tym samym osiaga sie zwiekszona sprawnosc calego ukladu sercowo-naczyniowego.Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez stosowac do poprawie¬ nia formy fizycznej pacjentów, to znaczy zwieksza¬ nia wydajnosci utleniania miesni szkieletowych, podajac pacjentom skuteczna ilosc fenyloetanolo- aminy o wzorze 1. Zwiazek podaje sie pacjentom w ilosci okolo 5—200 ng/kg. Korzystnie rozpoczyr na sie podawanie zwiazku od stosunkowo malej dawki, np. wynoszacej okolo 5—10 |xg/kg, podawa¬ nej 1—2 razy dziennie w ciagu 1—2 tygodni. Na¬ stepnie skuteczna dawke zwieksza sie do ilosci okolo 10—20 p-g/kg, podawanej 1—2 razy dziennie, w ciagu 1 lub 2 tygodni. Nastepnie dawke leku znów sie zwieksza w regularnych odstepach az do uzyskania maksymalnego stopnia poprawy formy fizycznej bez wzrostu ilosci skurczów serca. Np. 25 30 35 40 45 65 w taki sposób mozna podawac bromek R-N-/2-fe- nylo-2-hydroksyetylo/-3-/4-hydroksyfenylo/propy- loamoniowy. Lek podaje sie korzystnie 'doustnie, rozpoczynajac od dawki wynoszacej okolo 10 ^g/kg.Alternatywnie zwiazek taki mozna podawac do- skórnie w postaci kremu, rozpoczynajac od dawki wynoszacej okolo 15—20 ^g/kg.Niezaleznie od wybranej drogi podawania, daw¬ kowania stopniowo zwieksza sie az do osiagniecia pozadanego stopnia odnowy ukladu biologicznego.Ilosc podawanego doustnie zwiazku, takiego jak bromek R-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-3-/4-hydro- ksyfenylo/-propyloamoniowy, moze dochodzic np. do okolo 60—80 ^g/kg, przy podawaniu 1—2 razy dziennie. Takie dawkowanie moze byc kontynuowa¬ ne w razie potrzeby w celu utrzymania pacjenta w pozadanej formie fizycznej. Leczenie podtrzy¬ mujace mozna prowadzic podajac lek w ilosci okolo 60—80 ^ig/kg, 1—3 razy w tygodniu.Ponizsze szczególowe przyklady ilustruja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. R-N-[2-/3-hydroksyfenylo/-2-hy- droksyetylo]-3-/3-hydroksyfenylo/propyloamina.Roztwór chlorku R-2-/3-benzyloksyfenylo/-2- dwuchloroacetoksyacetylu poddaje sie reakcji z równomolarna iloscia N-benzylo-3-/3-benzyloksyfe- nylo/propyloaminy, otrzymujac odpowiedni amid, to znaczy R-N-[2-/3-benzyloksyfenylo/-2-dwuchlo- roacetoksy-l-ketoetylo]-N-benzylo-3-/3-benzyloksy- fenylo/-propyloamine w postaci oleistego produktu.Roztwór 15,2 g powyzszego amidu w 150 ml czte-/ rowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 30 minut, podczas mieszania, do 105 ml In roztworu boro- tanu w czterowodorofuranie.* Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 15^5 godzin i miesza. Mieszanine ochladza sie do tem- peratuy 40°C i wkrapla 30 ml wody dla rozloze¬ nia ewentualnego nadmiaru boretanu (srodka re¬ dukujacego). Mieszanine zakwasza sie dodajac 65 ml 3n kwasu solnego, po czym miesza i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu dwóch godzin.11 117 485 12 Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury 44°C, alkalizuje dodajac 105 ml 5n roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i miesza w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze okolo 50°C, po czym ochla¬ dza do temperatury pokojowej i ekstrahuje produkt octanem etylu.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,3 g R-N-[2-/3-benzylo- ksyfenylo/-2-hydroksyetylo]-N-benzylo-3-/3-benzy- loksyfenylo/propyloaminy w postaci oleju o skre- calnosci wlasciwej [a]D = —23,6° (MeOH).Roztwór 5,7 g otrzymanej aminy w 115 ml meta¬ nolu, zawierajacego 1,0 g 5% palladu na weglu miesza sie w ciagu 12 godzin, w temperaturze 60°C, pod cisnieniem wodoru wynoszacym 3,5*105Pa. Mieszanine reakcyjna saczy sie i prze¬ sacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i dodaje do roztworu kwasu fumarowego w eterze etylowym. Wytracona z roz¬ tworu addycyjna sól kwasowa aminy odsacza sie i suszy. Otrzymane 2,5 g osadu zawiesza sie w no¬ wej proporcji octanu etylu i rozciencza wodnym roztworem weglanu potasowego, otrzymujac wolna amine, rozpuszczalna w octanie etylu. Warstwe organiczna oddziela sie suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac 1,6 g R-N-[2-/3-hydroksy- fenylo/-2-hydroksyetylo]-3-/3-hydroksyfenylo/pro- pyloaminy o skrecainosci wlasciwej [a] ^ = —7,4° i [a] 32675 = -10,5° (MeOH).Analiza elementarna: obliczono dla C17H2iN03: C — 71,06, H — 7,37, N — 4,87; znaleziono: C — 71,09, H — 7,20, N — 5,07.Przyklad II. Powtarzajac postepowanie z przykladu I, 14,7 g R-N-[2-/3-benzyloksyfenylo/-2- -,dwuchloroacetoksy-l-ketoetylo]-N-benzylo-3-/4- *benzyloksyfenylo/-propyloaminy redukuje sie w 10 15 20 25 35 reakcii z 105 ml In boroetanu w czterowodorofu- ranie, otrzymujac po obróbce wodorotlenkiem sodo¬ wym 11,7 g R-N-[2-/3-benzyloksyfenylo/-2-hydro- ksyetylo]-N-benzylo-3-/4-benzyloksyienylo/propy- loaminy. Zwiazek ten poddaje sie uwodornieniu w celu usuniecia ochronnych grup benzylowych i otrzymuje po wyodrebnieniu i oczyszczeniu 2,0 g R-N-[2-/3-hydroksyfenylo/-2-hydroksyetylo]-3-/4- hydroksyfenylo/propyloaminy o skrecainosci wlas¬ ciwej [a] £7 = -15,5° i [a]32675 =-29,5° (MeOH).Analiza elementarna: obliczono dla wzoru Ci7H21N03: C -L- 71,06, H — 7,37, N — 4,87; znaleziono: C — 71,22, H — 7,54, N — 4.86.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-podstawionej 3-fenylopropyloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, przy czym co najmniej jeden z podsta¬ wników Ri lub,R2 oznacza atom wodoru, R3 ozna- C cza grup^ hydroksylowa, oznacza asymetryczny atom wegla o bezwzglednej konfiguracji stereoche¬ micznej R, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze usuwa sie ochronna grupe benzylowa o symbolu Q z zabezpieczonej aminy o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wy¬ zej podane znaczenie, a R4 i R5 maja odpowiednie znaczenie podane dla R2 i R3 lub niezaleznie moga oznaczac grupe o wzorze —OQ, po czym ewentu¬ alnie rozdziela sie racemiczna mieszanine nieczyn¬ nych optycznie produktów. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w 'temperaturze 15—115°C w polarnym rozpuszczalniku organicznym.OH ^^CHCI^MHCHjpH^H, 'Z^-4? 2 R, Wzór 1 OH *< Ri q F Wzór 2 WZGraf.Z-d 2 —1060/82 —95 + Ib Cena 100 zt PL