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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aniliden und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von N-substituierten Aniliden und deren Säureadditionssalzen.
Es sind bereits zahlreiche substituierte Äthylendiamine bekannt. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts 43 [1949], Spalte 593c, N- (3-Diäthylaminopropyl) -formanilid beschrieben. Diese und ähnlich gebaute, bereits bekannte Verbindungen erweisen sich in dem unten wiedergegebenen Prüfungsverfahren als inaktiv als Analgetika.
Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte Anilide der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der R Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bzw. eine Nitro-, Amino- oder niedermolekulare Acylaminogruppe, Rl und Ra niedermolekulare Alkylreste, R2 Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, X einen zweibindigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze wirksame Analgetika sind.
Die Säureadditionssalze sind im allgemeinen kristalline, feste Stoffe, wie in den Beispielen gezeigt wird.
Die neuen N-substituierten Anilide sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur flüssige Verbindungen, die in Wasser relativ unlöslich sind, sich jedoch in den meisten organischen Lösungsmitteln lösen. Ihre Salze mit Mineralsäuren sind löslich In Wasser und Alkohol, jedoch verhältnismässig unlöslich in Äther.
Erfindungsgemäss werden die neuen N-substituierten Anilide hergestellt, indem man ein N-substituiertes Anilid der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der Ri, R , Rs und n die oben wiedergegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer den Rest
EMI1.3
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in dem X die oben angegebene Bedeutung besitzt und R'Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bzw. eine Nitro- oder niedermolekulare Acylaminogruppe bedeutet, abgebenden Verbindung kondensiert, wobei, falls R'einen Nitrorest bedeutet, die Nitrogruppe. gewünschtenfalls zur Aminogruppe reduziert werden kann.
Die den Rest der Formel (III) abgebende Verbindung kann ein Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel :
EMI2.1
sein, in der HaI einen Halogenrest bedeutet. Geeignete Aralkylhalogenide sind substituierte und unsubstituierte Benzylhalogenide, wie Benzylchlorid, p-Fluorbenzylehlorid, p-Methoxybenzylchlorid oder p-Nitrophenäthylbromid, Phenäthylchlorid oder m-Methylphenäthylchlorid. Die Umsetzung kann in.
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, Benzol oder Toluol, bei 50 - 1500 C vorgenommen werden. Auch ein Säurebindungsmittel kann zugegen sein.
Die den Rest der Formel (m) abgebende Verbindung kann auch ein Aldehyd der allgemeinen Formel :
EMI2.2
sein, in der Y einen zweibindigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine direkte Bindung zwischen dem Benzolring und der Aldehydgruppe bedeutet. Die Kondensation wird in diesem Falle in Gegenwart eines Reduktionsmittels vorgenommen. Geeignete Aldehyde sind beispielsweise Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Zimtaldehyd, m-Methylbenzaldehyd oder p-Chlorphenylacetaldehyd.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter wässerigen, sauren Bedingungen durchgeführt werden.
Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 at zwischen 15 und 1000 C, beispielsweise bei Zimmertemperatur, vorgenommen. Lösungsmittel kann ebenfalls zugegen sein.
In der folgenden Tabelle werden eine Anzahl Verbindungen wiedergegeben, die nach den unten aufgeführten Beispielen hergestellt werden können.
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EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb>
X <SEP> A <SEP> B <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> KP. <SEP> Salz <SEP> Salz
<tb> [ C(mm <SEP> Hg)] <SEP> mit <SEP> F.[ C]
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> (0,2) <SEP> HCl <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 205
<tb> - <SEP> CH-H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> 165-170 <SEP> (0, <SEP> 6) <SEP> HCl <SEP> 179-181 <SEP>
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 170(0,4) <SEP> HCl <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 118
<tb> - <SEP> CH-H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Isopropyl <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> (0,3) <SEP> HCl <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Chlor <SEP> Äthyl <SEP> 165-170 <SEP> (0,1)
<SEP> HCl <SEP> 166-168
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Methoxy <SEP> " <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 186 <SEP> (0, <SEP> 4) <SEP> HCl <SEP> 123-125
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (0,4) <SEP> HCl <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 164
<tb> - <SEP> CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 170(0,4) <SEP> HCl <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Brom <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> (0,05) <SEP> " <SEP> "
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> m-Methyl <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> (0,05) <SEP> HCl <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 151
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Methyl <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> (0,1)
<SEP> - <SEP> -
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Methoxy <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,3) <SEP> - <SEP> -
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Fluor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> (0,07) <SEP> HCl <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 163
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> o-Fluor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 165 <SEP> (0,1) <SEP> HCl <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 148
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> o-Chlor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0,1) <SEP> - <SEP> -
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Chlor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 188 <SEP> (0,1) <SEP> HCl <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 171
<tb>
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EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> X <SEP> A <SEP> B <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R <SEP> R <SEP> KP.
<SEP> Salz <SEP> Salz
<tb> X <SEP> A <SEP> B <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> [ c(mm <SEP> Hg)] <SEP> mit <SEP> F.[ C]
<tb> -CH2CH2- <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (0,2) <SEP> HCl <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 127
<tb> - <SEP> CH <SEP> CH-H <SEP> Methyl <SEP> H"H <SEP> Propyl <SEP> 165-170 <SEP> (0, <SEP> 2) <SEP> HNO3 <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 105
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 144-150 <SEP> (0, <SEP> 08) <SEP> HCl <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 128
<tb> - <SEP> CH2CH2-"H <SEP> H"H <SEP> Äthyl <SEP> 174-178 <SEP> (0,5) <SEP> Schwefelsäure <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 111
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0,2)
<SEP> " <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 91
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Isopropyl <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> (0,08) <SEP> " <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 159
<tb> - <SEP> CHCH-"H <SEP> H"H <SEP> Butyl <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (0,08) <SEP> " <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 119
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Chlor <SEP> Äthyl <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> (0, <SEP> 2) <SEP> HCI <SEP> 121 <SEP> - <SEP> 123
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Methoxy <SEP> " <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (0, <SEP> 5) <SEP> HCl <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 134
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Propionoxy <SEP> " <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> (0,1)
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> " <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> (0, <SEP> 2)
<SEP> Schwefelsäure <SEP> 156-157 <SEP>
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Amino <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> " <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> (0,2)
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,1)
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> p-Propionamido <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> (0,1)
<tb> -CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0,2)
<tb> - <SEP> CH2CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 165 <SEP> (0,07)
<tb> -CH2 <SEP> (CH2)2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,1)
<tb> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 176 <SEP> (0,2)
<tb>
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Die neuen Verbindungen sind wirksame Analgetika, wie sich an der Maus im abgeänderten Versuch mit einer heissen Platte, beschrieben von Wolfe und McDonald in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, S. 300-307, feststellen lässt.
Die Verbindungen werden hiezu in eiger wässeriger Stärke suspendiert und einer Gruppe von 3 Mäusen in einer Menge von 50 mg/ :, g subcutan gegeben. Die Mäuse werden dann einzeln auf die umgrenzte Oberfläche eines Kupferbades gebracht, das durch eine siedende Aceton-Äthylacetat-Mischung auf 59 0, 5 C gehalten wird. Die Antwort auf diesen wahrscheinlich schmerzvollen Wärmereiz ist entweder ein Lecken der Pfoten oder ein Versuch, von der Platte zu springen. Die Antwortzeit wird viermal für jede Maus in Abständen von 15 Minuten nach Gabe gemessen. Das Kennzeichen für Analgesie ist ein 10OJ ! oiger Anstieg der Antwortzeit gegenüber der Kontrollprobe. Klinisch erprobte aktive Analgetika. wie Äthyl-l-methyl-4-phenyl-isonicopecotat oder Codein, sind in diesem Versuche wirksam.
Gemischt mit geeigneten Streckungs-oder Verdünnungsmitteln können die neuen Verbindungen zu Pillen, Kapseln, Tabletten, Pulvern u. dgl. für eine einheitliche Dosierung und Vereinfachung der Gabe verarbeitet werden. Als Analgetika mildern sie den Schmerz durch unmittelbare Einwirkung auf die Nervenzentren oder durch Verminderung der Leitfähigkeit der sensorischen Nervenfasern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der in der oben angeführten Tabelle wiedergegebenen Verbindungen.
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 3, 6 Teilen p-Fluorbenzylchlorid, 11, 0 Teilen N- (2-Methyl- amlnopropyl)-propionanilid und 30 ml Äthanol wurde 18 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde zu einem Sirup eingeengt, 10 Teile Wasser zugefügt und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert und destilliert. Bei 0, 07 mm Hg und 140 - 1440C erhielt man N- [2- (p-Fluorbenzyl-methyl- amino)-propyl]-propionanilid.
Das Hydrochlorid wurde durch Behandlung der vorstehenden Substanz mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther erhalten.
Beispiel 2 : Eine Mischung aus 14, 2 Teilen N- [2- (Methyl-p-nitrophenäthylamino)-äthyl]- - propionanilid (hergestellt gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 1), 40 Vol.-Teilen n-Salzsäure, 100 Vol.-Teilen Äthanol und 2 Teilen 100000igem Palladium-Kohle-Katalysator wurde in einer ParrHydrierapparatur bei 3 at Wasserstoffdruck 3 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde mit 5n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde destilliert und das N-[2-(p-Aminophenäthyl-methylamino)-äthyl]-propionanilid bei 210 - 2200C und 0, 2 mm Hg gesammelt.
Beispiel 3 : Eine Mischung aus 5, 3 Teilen trans-Zimtaldehyd, 10, 1 Teilen N- (2-Methyl-
EMI5.1
Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierapparatur bei 3 at Wasserstoffdruck 80 Minuten geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat zu einem Sirup konzentriert und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht destilliert. Das Produkt, N- [2- (Methyl-3'-phenylpropylamino)-propyl]-propionanilid, wurde bei 160-165'C und 0,07 mm Hg erhalten.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 8, 4 Teilen ss-Chlormethylstyrol, 11 Teilen N- (2-Methyl- aminopropyl)-propionanilid, 100 Vol.-Teilen Äthanol und 10 Vol.-Teilen Pyridin wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Öl mit Äther extrahiert und destilliert. Man erhielt das N- [2- (Cinnamyl-methylamino)-propyl]-propionanilid bei 170 - 1760 C und 0, 2 mm Hg.
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