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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch, vorzugsweise analgetisch
wirksamen N-substituierten Aniliden Die Erfindung betrifft die Herstellung von N-substituierten
Aniliden und deren Säureadditionssalzen.
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Es sind bereits zahlreiche substituierte Äthylendiamine bekannt. Beispielsweise
wird in Chemical Abstracts, Bd. 43, S. 593 C, N-(3-Diäthylaminopropyl)-formaninilid
beschrieben. Diese und ähnlich gebaute, bereits bekannte Verbindungen erweisen sich
in dem unten wiedergegebenen Prüfungsverfahren als inaktiv als Analgetika.
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Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Anilide der folgenden allgemeinen
Formel
in der R Wasserstoff oder einen Halogen-, niedermolekularen Alkoxy-, Hydroxy-, niedermolekularen
Alkanoyloxy-, niedermolekularen Alkyl-, Amino- oder einen niedermolekularen Alkanoylaminorest,
R,. und R, niedermolekulare Alkylreste, R, Wasserstoff, einen Halogen-, niedermolekularen
Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy-. Hydroxy- oder einen niedermolekularen Alkanoyloxyrest,
X einen zweibindigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und ihre Säureadditionssalze wirksame
Analgetika sind.
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Die Säureadditionssalze sind im allgemeneinen kristalline, feste Stoffe,
wie in den Beispielen gezeigt wird.
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Die neuen N-substituierten Anilide sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur
flüssige Verbindungen, die in Wasser relativ unlöslich sind, sich jedoch in den
meisten organischen Lösungsmitteln lösen. Ihre Salze mit Mineralsäuren sind löslich
in Wasser und Alkohol, jedoch verhältnismäßig unlöslich in Äther.
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Erfindungsgemäß werden die neuen N-substituierten Anilide hergestellt
durch Umsetzung eines N-substituierten Anilids der Formel
in der R,., R2, R, und n die oben wiedergegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem
Alkylierungsmittel, das ein Vorläufer des Restes
ist, in dem X und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei, falls R einen
Nitrorest bedeutet, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert werden kann.
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Das Alkylierungsmittel kann ein Aralkylhalogenid der Formel
sein, in der Hal einen Haiogenrest bedeutet. Geeignete Aralkylhalogenide sind substituierte
und unsubstituierte Benzylhalogenide, wie Benzylchlorid, p-Fluorbenzylchlorid, p-Methoxybenzylchlorid
oder p-Nitrophenäthylbromid, Phenäthylchlorid oder m-Methylphenäthylchlorid. Die
Umsetzung kann in Gegewart eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, Benzol
oder
Toluol, bei 50 bis 150'C vorgenommen werden. Auch ein Säurebindungsmittel
kann zugegen sein.
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Das Alkylierungsmittel kann auch ein Aldehyd der Formel
sein, in der Y einen zweibindigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen oder eine direkte Bindung zwischen dem Benzolring -und
der Aldehydgruppe bedeutet. Die Alkylierung wird in diesem Falle in Gegenwart eines
Re# ' d ' uktionsmittels vorgenommen. Geeignete Aldehyde sind beispielsweise
Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Zimtaldehyd, m-Methylbenzaldehyd oder p-Chlorphenylacetaldehyd.
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Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels unter
wäßrigen, sauren Bedingungen durchgeführt werden.
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Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise unter einem Wasserstoffdruck
von 1 bis 4 at zwischen 15 und 100'C, beispielsweise bei Zimmertemperatur,
vorgenommen. Lösungsmittel kann ebenfalls zugegen sein.
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In der nebenstehenden Tabelle werden eine Anzahl Verbindungen wiedergegeben,
die nach den unten aufgeführten Beispielen hergestellt werden können.
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Die neuen Verbindungen sind wirksame Analgetika, wie sich an der Maus
im abgeänderten Versuch mit einer heißen Platte, beschrieben von Wolfe und McDonald,
J. Pharmacol. Exptl. Therap., 80, S. 300
bis 307, feststellen
läßt.
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Die Verbindungen werden hierzu in 211/,iger wäßriger Stärke suspendiert
und einer Gruppe von drei Mäusen in einer Menge von 50 mg/kg subeutan gegeben.
Die Mäuse werden dann einzeln auf die umgrenzte Oberfläche eines Kupferbades gebracht,
das durch eine siedende Aceton-Äthylacetat-Mischung auf 59 #-0,5'C gehalten
wird. Die Antwort auf diesen wahrscheinlich schmerzvollen Wärmereiz ist entweder
ein Lecken der Pfoten oder ein Versuch, von der Platte zu springen. Die Antwortzeit
wird viermal für jede Maus in Ab-
ständen von 15 Minuten nach Gabe
gemessen. Das Kennzeichen für Analgesie ist ein 1000/jger Anstieg der Antwortzeit
gegenüber der Kontrollprobe. Klinisch erprobte aktive Analgetika, wie Meperidine
oder Codein, sind in diesem Versuch wirksam.
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Gemischt mit geeigneten Streckungs- oder Verdünnungsmitteln, können
die neuen Verbindungen zu Pillen, Kapseln, Tabletten, Pulvern u. dgl. für eine einheitliche
Dosierung und Vereinfachung der Gabe verarbeitet werden. Als Analgetika mildern
sie den Schmerz durch unmittelbare Einwirkung auf die Nervenzentren oder durch Verminderung
der Leitfähigkeit der sensorischen Nervenfasern.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der in der aufgeführten
Tabelle wiedergegebenen Verbindungen. Beispiel 1
Eine Mischung aus
3,6 Teilen p-Fluorbenzylchlorid, 11,0 Teilen N-(2-Methylaminopropyl)-propionanilid
und 30 ml Äthanol wurde 18 -Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die
Lösung wurde zu einem Sirup eingeengt, 10 Teile Wasser zugefügt und das sich
abtrennende Öl mit Äther extrahiert und destilliert. Bei 0,07 mm Hg
und 140 bis 144' C erhielt man N - [2 - (p - Fluorbenzylmethylamino)
- propyl] - propionanilid. Das Hydrochlorid wurde durch Behandlung
der vorstehenden Substanz mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther erhalten.
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Beispiel 2 Eine Mischung aus 14,2 Teilen N-[2-(Methylp-nitrophenäthylamino)-äthyl]-propionanilid,
hergestellt gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 1, aus 40 Volumteilen
1 n-Salzsäure, 100 Volumteilen Äthanol und 2 Teilen 100/,igem Palladium
auf Kohlenstoffkatalysator wurde in einer Parr-I-lydrierapparatur bei
3 at Wasserstoffdruck 3 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde
filtriert und das Filtrat konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand
wurde mit 5 n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wurde destilliert und das N-[2-(p-Aminophenäthylmethylamino)-Äthyl]-propionanilid
bei 210 bis 220'C und 0,2 mm Hg gesammelt. Beispiel 3
Eine Mischung
aus 5,3 Teilen trans-Cinna-maldehyd, 10,1 Teilen N-(2-Methylaminopropyl)-propionanilid,
60 Volumteilen Äthanol und 1,0 Teilen 100/jgem Palladium auf Kohlenstoffkatalysator
wurde in einer Parr-Hydrierapparatur bei einem Wasserstoffdruck von 3 at
80 Minuten geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat zu
einem Sirup konzentriert und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Die Reaktionsmischung
wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht destilliert. Das Produkt, N-[2-(Methyl-3-phenylpropylamino)-propyl]-propionanilid,
wurde bei 160 bis 165'C und 0,7 mm Hg erhalten. Beispiel 4 Eine Mischung
von 8,4 Teilen Chlorpropenylbenzol, 11 Teilen N-(2-Methylaminopropyl)-propionanilid,
100 Volumteilen Äthanol und 10 Volumteilen Pyridin wurden 20 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der
Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Öl mit Äther
extrahiert und destilliert. Man erhielt das N-[2-(Cinnamylmethylamino)-propyl]-propionanilid
bei 170 bis 176'C und 0,2 mm Hg.