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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten
Aniliden und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von N-substituierten Aniliden und deren Säureadditionssalzen.
Es sind bereits zahlreiche substituierte Äthylendiamine bekannt. Beispielsweise wird in Chemical Abstracts 43 [1949], Spalte 593c, N-(3-Diäthylaminopropyl)-formanilid beschrieben. Diese und ähnlich gebaute, bereits bekannte Verbindungen erweisen sich in dem unten wiedergegebenen Prüfungsverfahren als inaktiv als Analgetika.
Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte Anilide der allgemeinen Formel :
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
oderin der R, R , X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxygruppe bzw. eine Nitro- oder niedermolekulare Acylaminogruppe bedeuten, mit einem den Rest RgCO-abgebenden Acylierungsmittel, wobei, falls R' einen Nitrorest bedeutet, dieser gegebenenfalls anschliessend zur Aminogruppe hydriert werden kann.
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Am günstigsten ist das Acylierungsmittel ein Acylhalogenid oder -anhydrid.
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen werden. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 25 und 180 C, vorzugsweise zwischen 80 und 120 C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionspartner auf einem Dampfbad miteinander erhitzt, beispielsweise 1 - 6 Stunden, und das gewünschte Reaktionsprodukt abdestilliert.
DieSäureadditionssalze können durch Umsetzung des freien N-substituierten Anilids mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, erhalten werden.
In der folgenden Tabelle werden eine Anzahl von Verbindungen wiedergegeben, die nach den weiter angeführten Beispielen hergestellt werden können.
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EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb>
X <SEP> A <SEP> B <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> KP. <SEP> Salz <SEP> Salz
<tb> X <SEP> A <SEP> B <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> [ C(mm <SEP> Hg)] <SEP> mit <SEP> F.[ C]
<tb> - <SEP> CH <SEP> -H <SEP> H <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 152-155 <SEP> (0, <SEP> 2) <SEP> HC1 <SEP> 204-205 <SEP>
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0, <SEP> 6) <SEP> HCl <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 181
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 166-170 <SEP> (0, <SEP> 4) <SEP> HCl <SEP> 117-118 <SEP>
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Isopropyl <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> (0,3) <SEP> HCl <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202
<tb> - <SEP> CH <SEP> -H <SEP> H <SEP> H"m-Chlor <SEP> Äthyl <SEP> 165-170 <SEP> (0, <SEP> 1)
<SEP> HC1 <SEP> 166-168 <SEP>
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Methoxy <SEP> " <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 186 <SEP> (0,4) <SEP> HCl <SEP> 123 <SEP> - <SEP> 125
<tb> -CH2- <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (0,4) <SEP> HCl <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 164
<tb> - <SEP> CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 166 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0, <SEP> 4) <SEP> HCl <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Brom <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 190 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> (0,05)
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> m-Methyl <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> (0, <SEP> 05) <SEP> HCl <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 151
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Methyl <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> (0,1)
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Methoxy <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,2)
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Fluor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> (0, <SEP> 07) <SEP> HCl <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 163
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> o-Fluor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 165 <SEP> (0,1) <SEP> HCl <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 148
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> o-Chlor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0,1) <SEP> - <SEP> -
<tb> -CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Chlor <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 188 <SEP> (0,1) <SEP> HCl <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 171
<tb>
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EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> X <SEP> A <SEP> B <SEP> BR <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> KP.
<SEP> Salz <SEP> Salz
<tb> [ C(mm <SEP> Hg)] <SEP> mit <SEP> F.[ C]
<tb> - <SEP> CH <SEP> CH-H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (0,2) <SEP> HCl <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 127
<tb> - <SEP> CHCH-H"H <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 165-170 <SEP> (0,2) <SEP> HNOs <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 105
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H., <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> 144-150 <SEP> (0, <SEP> 08) <SEP> HCl <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 128
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Äthyl <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 178(0, <SEP> 5) <SEP> Schwefelsäure <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 111
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Propyl <SEP> 165-170 <SEP> (0.
<SEP> 2)"90-91 <SEP>
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Isopropyl <SEP> 148-155 <SEP> (0, <SEP> 08) <SEP> " <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 159
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> Butyl <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (0,08) <SEP> " <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 119
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Chlor <SEP> Äthyl <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> (0, <SEP> 2) <SEP> HC1 <SEP> 121-123
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Methoxy <SEP> " <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (0,5) <SEP> HCl <SEP> 133-134
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> m-Propionoxy <SEP> " <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> (0,1)
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> ÄTHYL <SEP> H <SEP> " <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> (0, <SEP> 2)
<SEP> Schwefelsäure <SEP> 156 <SEP> - <SEP> 157
<tb> -CH2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> p-Amino <SEP> Methyl <SEP> H"210-222 <SEP> (0, <SEP> 2) <SEP>
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,1)
<tb> - <SEP> CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> p-Propionamido <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260(0,1)
<tb> -CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> (0,2)
<tb> -CH2CH2CH2- <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 165 <SEP> (0,07)
<tb> -CH2 <SEP> (CH2)2CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (0,1)
<tb> - <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH-CH2- <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> " <SEP> H <SEP> " <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 176 <SEP> (0,2)
<tb>
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Die neuen Verbindungen sind wirksame Analgetika, wie sich an der Maus im abgeänderten Versuch mit einer heissen Platte, beschrieben von Wolfe und McDonald in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, S.. 300-307, feststellen lässt.
Die Verbindungen werden hiezu in Seiger wässeriger Stärke suspendiert l'11d einer Gruppe von 3 Mäusen in einer Menge von 50 mg/kg subcutan gegeben. Die Mäuse werden dann einzeln auf die umgrenzte Oberfläche eines Kupferbades gebracht, das durch eine siedende Aceton-Äthylacetat-Mischung auf
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0, 5 c10eiger Anstieg der Antwortzeit gegenüber der Kontrollprobe. Klinisch erprobte aktive Analgetika, wie Äthyl-1-methyl-4-phenyl-isonicopecotat oder Codein, sind in diesem Versuche wirksam.
Gemischt mit geeigneten Streckungs-oder Verdünnungsmitteln können die neuen Verbindungen zu Pillen, Kapseln, Tabletten, Pulvern u. dgl. für eine einheitliche Dosierung und Vereinfachung der Gabe verarbeitet werden. Als Analgetika mildem sie den Schmerz durch unmittelbare Einwirkung auf die Nervenzentren oder durch Verminderung der Leitfähigkeit der sensorischen Nervenfasern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einzelner der in der oben aufgeführten Tabelle wiedergegebenen Verbindungen.
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 37 Teilen N1-Benzyl-N1-methyl-N2-phenyläthylendiamin und 75 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann destilliert.
Die Fraktion, die bei 0, 2 mm Hg und 152 -1550 C destillierte, bestand aus N-[2-(Benzyl-methylamino)- - äthyl]-acetanilid ; Ausbeute 91%.
Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt durch Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff zur Ätherlösung der Base. Das Hydrochlorid schmolz bei 204 - 2050 C.
Beispiel 2 : Eine Mischung aus 13,4 Teilen N2-Methyl-N2-phenäthyl-N1-phenyl-1,2-propylendiamin und 25 Vol.-Teilen Buttersäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und dann destilliert. Die Ausbeute an N-[2-(Methyl-phenäthylamino)-propyl]-butyranilid, das bei 165-170 C/ 0, 2 mm Hg siedete, betrug 78%. Das Sulfat wurde hergestellt durch Zugabe von Schwefelsäure zur Lösung der Base. Es schmolz bei 90-91 C.
Ersetzte man das Buttersäureanhydrid durch Isobutiersäureanhydrid, so erhielt man N- [2- (Methyl- - phenäthylamino)-propyl]-isobutyranilid in 81% iger Ausbeute ; Kp. 148-155 C/0, 08 mm.
Wurde das Buttersäureanhydrid durch Valeriansäureanhydrid ersetzt, so erhielt man N-[ 2- (Methy1- -phenäthylamino)-propyl]-valeranilid in 81%iger Ausbeute; Kp. 156 -162C/0,08 mm.
Beispiel 3 : Eine Mischung aus 5,2 Teilen m-[2-(Benzyl-methylamino)-äthylamino]-phenol, 1, 4 Teilen Propionylchlorid und 16 Teilen Benzol wurde 90 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das N- [2- (Benzyl-methylamino)-äthyl]-m-hydroxypropionanilid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck erhalten. Das Produkt stellte ein viskoses Öl dar, N26 = 1, 572.
Beispiel 4 : Eine Mischung aus 29, 9 Teilen p-Nitrophenäthylbromid, 21, 7 Teilen Nl-Methyl- - N -phenyläthylendia. min, 30,7 Teilen Natriumcarbonat und 150 ml Toluol wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit 100 Teilen Wasser behandelt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, tiber Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde auf dem Dampfbade 3 Stunden mit 30 Teilen Propionsäureanhydrid erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 32, 5 Teilen 4n-Salzsäure behandelt und die Mischung zweimal mit Äther zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte extrahiert.
Die wässerige Schicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und wiederum mit Äther extrahiert. Der Äther wurde zur Erhaltung vonN- [2- (Methyl-
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gemäss der oben beschriebenen Verfahrensweise), 40 Vol. -Teilen n-Salzsäure, 100 Vol.-Teilen Äthanol und 2 Teilen 10% gem Palladium auf Kohle-Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierungsapparatur unter 3 at Wasserstoffdruck 3 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde mit 5n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde destilliert und N-[2-(p-Aminophenäthylmethylamino)- - äthyl]-propionanilid bei 210-220 C/0, 2 mm Hg erhalten.
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Beispiel 5 : Eine Mischung aus 13, 4 Teilen N3-Methyl-N3-phenäthyl-N1-phenyl-1, 3-propylendiamin und 25 Teilen Propionsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erwärmt und dann destilliert. Man erhielt das N- [3- (Methyl-phenäthylamino)-propyl]-propionanilid bei 168-1720C/ 0, 2 mm Hg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aniliden der allgemeinen Formel :
EMI6.1
in der R Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bzw. eine Nitro-, Amino- oder eine niedermolekulare Acylaminogruppe, Ri und R3 niedermolekulare Alkylreste, R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl bzw. eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-oder Acyloxygruppe, X einen zweibindigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Alkylendiamin der allgemeinen Formel :
EMI6.2
in der Ri, R, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bzw. eine Nitro- oder niedermolekulare Acylaminogruppe bedeutet, mit einem den Rest RCO-abgebenden Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine Nitrogruppe R'zur Aminogruppe hydriert sowie allenfalls die erhaltenen Basen der Salzbildung unterwirft.