-
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aniliden Es sind bereits
zahlreiche, substituierte Äthylendiamine bekannt. Beispielsweise wird in Chemical
Abstracts, 43, S. 593c, N-(3-Diäthylaminopropyl)-formanilid beschrieben. Diese und
ähnlich gebaute, bereits bekannte Verbindungen erweisen sich in dem unten angegebenen
Prüfungsverfahren inaktiv als Analgetika.
-
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Anilide
der allgemeinen Formel |
O=C-Rs |
R |
@-X-N-C,H$n-N I |
R1 z |
in der R ein Wasserstoff oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy- oder
Alkylrest, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine Rs C O - O -oder R3 - CO - NH-Gruppe,
R1 und R3 niedermolekulare Alkylreste, R, ein Wasserstoff oder ein Halogenatom,
einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder eine R3 - CO
- 0-Gruppe, X einen zweiwertigen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, und ihre Salze mit
Säuren wirksame Analgetika sind.
-
Die neuen N-substituierten Anilide sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur
flüssige Verbindungen, die in Wasser relativ unlöslich sind, sich jedoch in den
meisten organischen Lösungsmitteln lösen. Ihre Salze mit Mineralsäuren sind im allgemeinen
kristalline, feste Stoffe. Sie sind löslich in Wasser und Alkohol, jedoch verhältnismäßig
unlöslich in Äther.
-
Erfindungsgemäß werden die neuen N-substituierten Anilide hergestellt
durch Umsetzung eines substituierten Alkylendiamins der allgemeinen Formel R# -
X R, / I @- II R, in der Ri, Ra, X und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und in der R' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen niedermolekularen Alkoxy-oder
Alkylrest, eine Hydroxy- oder Nitrogruppe oder eine R3 C O - O- oder Ra - C O -
N H-Gruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R, - C O -
Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen
Formel
anschließende Hydrierung von erhaltenen Verbindungen, die eine Nitrogruppe aufweisen,
zu den entsprechenden Aminoverbindungen und gegebenenfalls Überführung erhaltener
Basen in ihre Salze durch Behandlung mit Säuren.
-
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels,
wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen werden. Geeignete
Reaktionstemperaturen liegen zwischen 25 und 180°C, vorzugsweise zwischen 80 und
120°C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionspartner auf einem
Dampfbad miteinander erhitzt, beispielsweise 1 bis 6 Stunden, und das gewünschte
Reaktionsprodukt abdestilliert.
-
Die Salze werden durch Umsetzung des freien N-substituierten Anilids
mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, erhalten.
-
Die für die vorliegende Erfindung angewandten Ausgangsprodukte können
gemäß Journ. amer. chem. soc., 81, S. 1518 und 1519 (1959) hergestellt werden.
-
Vier erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen wurden hinsichtlich
ihrer analgetischen Wirksamkeit (ADso, mg/kg) und ihrer Toxizität (LD", mg/kg) mit
Meperidin
und Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon verglichen. Die Daten wurden erhalten
an der Maus im abgeänderten Versuch mit einer heißen Platte, beschrieben von Wolfe
und -MeDonald,-Journ. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, S. 300 bis 307. Der Wert für
die AD5o ist die Dosis bei sübkütaner Verabreichung, die die Reaktionszeit um
1000/, bei 50 °/o der Versuchstiere erhöht.
Verbindung ADso |
LDso |
1-Methyl 4-phenyl-piperidincarbon- |
säure-(4)-äthylester . . . . . . . . . . . . . . . 25 130 |
Dimethylaminophenyl-dimethyl- |
pyrazolon ...................... 200 400 |
N-[2-(N'-m-Methylbenzyl-N'-methyl)- |
aminopropyl-1]-propionanilid - HCl 5,2 24 |
N-[2-(N'-p-Chlorbenzyl-N'-methyl)- |
aminopropyl-1]-propionanüid - H Cl 13,3 148 |
N-[2-(N'-p-Fluorbenzyl-N'-methyl)- |
aminopropyl-1]-propionanÜid - HCl 21 100 |
N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)- |
aminopropyl-1 ]-propion- |
anilid - H2S40 . ... . .. . .. . ... . ... . 33 87 |
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch bei Menschen
festgestellt, z. B. war N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl-1]-propionanilid-sulfat
zur Erniedrigung von Schmerz bei einer Gruppe von über 200 Versuchspersonen wirksam.
Parenteral verabreicht, zeigt sich seine Wirksamkeit gleich oder größer als diejenige
von 1- Methyl - 4 - phenyl - piperidincarbonsäure - (4) -äthylester.
-
Beispiel 1 Eine Mischung aus 37 Teilen NI-Benzyl-NI-methyl-N2-phenyl-äthylendiarnin
und 75 Volumteilen Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und
dann -destilliert. Die Fraktion, die bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule
bei 152 bis 155°C destillierte, bestand aus N-[2-(N'-Benzyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-acetanilid.
Ausbeute 910/,.
-
Das Hydrochlorid' dieser Base wurde hergestellt durch Zugabe von alkoholischem
Chlorwasserstoff zur Ätherlösung der Base. Das Hydrochlorid schmolz bei 204 bis
205 0 C.
-
Beispiel 2 Eine Mischung aus 13,4 Teilen NI-Phenyl-N2-methyl-N2-phenyläthyl-1,2-propandiamin
und 25 Volumteilen Buttersäureanhydrid wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt
und dann destilliert. Die Ausbeute an N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl-1]-butyranilid,
das bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 165 bis 170°C siedet, betrug
78 °/o. Das Sulfat wurde hergestellt durch Zugabe von Schwefelsäure zur Lösung der
Base. Es schmolz bei 90 bis 91'C. Beispiel 3 Ersetzt man im Beispiel 2 das Buttersäureanhydrid
durch Isobuttersäureahhydrid, so erhält man N-[2-(N' - Methyl - N'- phenyläthyl)
- aminopropyl -1 ] - isobutyranilid in 81°/jger Ausbeute; Kp.o.o$ 148 bis 155'C.
Das Sulfat schmilzt bei 158 bis 159'C. Beispiel 4 Wird im Beispie12 das Buttersäureanhydrid
durch Valeriansäureanhydrid ersetzt, so erhält man N-[2-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl-1]
-valeranilid in 81°/oiger Ausbeute; Kp.o.o8 156 bis 162°C. Das Sulfat schmilzt bei
117 bis 119°C.
-
Beispiel 5 Eine Mischung aus 5,2 Teilen NI-(m-Hydroxyphenyl)-N2-methyl-N2-benzyläthylendiamin),1,4
Teilen Propionylchlorid und 16 Teilen Benzol wurde 90 Minuten lang auf dem Dampfbad
erwärmt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde
mit verdünntem Natrium hydroxyd alkalisch gemacht und die Mischung mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das hochsiedende, viskose
Öl, N-[2-(N'-Benzyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-m-hydroxypropionanilid, wurde durch
Destillation bei 190 bis 200°C bei einem Druck von 0,08 mm Quecksilbersäure erhalten.
-
Beispiel 6 Eine Mischung aus 29,9 Teilen p-Nitrophenäthylbromid, 21,7
Teilen NI-Methyl-N2-phenyl-äthylendiamin, 30,7 Teilen Natriumcarbonat und 150 ml
Toluol wurde 20 Stunden unter Rückfuß erhitzt und dann mit 100 Teilen Wasser behandelt.
Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde auf dem Dampfbad
3 Stunden mit 30 Teilen Propionsäureanhydrid erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 32,5 Teilen 4n-Salzsäure behandelt und die Mischung zweimal mit Äther
zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde
mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und wiederum mit Äther extrahiert.
Nach Abdestillieren des Äthers wurde N-[2-(N'-Methyl-N'-p-nitrophenyläthyl)-aminoäthyl-1]-propionanüid
erhalten.
-
Eine Mischung aus 14,2 Teilen N-[2-(N'-Methyl-N'-p-nitrophenyläthyl)-aminoäthyl-1]-propionanüid,
40 Volumteilen 1 n-Salzsäure, 100 Volumteilen Äthanol und 2 Teilen eines 10°/oigen
Palladium-Kohle-Katalysators wurde in einer Parr-Hydrierungsapparatur unter 3 at
Wasserstoffdruck 3 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat
konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde mit 5 n-Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde destilliert
und N-[2-(N'-p-Aminophenyläthyl-N'-methyl)-aminoäthyl-1]-propionanilid Hg erhalten,
das bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 210 bis 220°C siedet.
-
Beispiel 7 Eine Mischung aus 13,4 Teilen NI-Phenyl-N3-methyl-N3-phenäthyl-1,3-propandiamin
und 25 Teilen Propionsäureanhydrid wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erwärmt und
dann destilliert: Man erhielt das N-[3-(N'-Methyl-N'-phenyläthyl)-aminopropyl]-propionanilid,
das bei einem Druck -von 0,2 mm Quecksilbersäule bei 168 bis-172° C siedet.
-
Nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahrensweisen
wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt.
h .r 00 N 00 V1 'd' - ^M 00 V) 00 - 01 Oll M ef |
O oo .--O 1,D N \D kn n o et N O N .@ pkn
--N M @n |
N .-f .@ N |
nncn5n@nvm'nfn _ cnCn GO cn#-^mmmmmw@nm
Co |
.@ .fl ,.o ..o .n .fl ,.fl :n ,@ .0 Z Z ,.o ,.fl ,8 Z .n
,@ Z .z ,.o .fl |
et O) t@ @O M M O) O .--D O Kn M \D O O 00 l -
M #O |
O l@ .-@D N 1,0 eh n O eh l@ N O N .-Oll kn
.--N M xn |
N .--.-N |
.= Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü Ü `@ `e W `e Ü Ü |
xxxxxxxx x xx xxxu2rA.cCo xx 1@CA |
... ,-, .-, .., h h .-, ..-, ..., .-. .-, ... .-,
00 .-. @. 00 00 ...- |
N G eh M .-et eh et O O N O - - - N N O n
N O O N- in |
Z Ö Ö O Ö Ö #Ö O 0, S Ö Ö vv v Ö Ö
Ö Ö Ö Ö C Ö Ö Ö O Ö Ö Ö Ö Ö O vÖ Ö |
Z Er S @r v v u `r u v v v @r u `r u `r u `r v
u `r CD |
h O O O @D N O vn @O eh kn eh kn O oo O O O oo O V)
N V) O tn (n O vn O |
- A f@ l@ t@ 00 %O l c@ et 'p l- et \O I- 00 @O I kn I-
l@ V) \O 00 - O oo N l- @O |
.--N N ,@ N - N |
.,#-.G .. u, ..`n. .h cn /,_ G.
r4, -.Go-;- -4-.@- ,# .# .# _@n ..# |
# , |
U :c .ö .# .o .o .ö ;.n :o .o .o ,.ö .o ,.o 'o ,.o :o ;.ö
.a.. -Z . $ . o ,0 .o ,# Z ,.o ,fl ,.fl .o |
N h @O O V) N O @ O O O )n O (Ztn M w# v) e@ et tn 00 @D
O tn (Z O O - O O |
V) 110 "O et @D o0 @D "O 0) et O "O !Y \O @f7 00
Kn %O e @ %O er V'1 o0 O. O 00 ,-., l- tn |
N >' j, >' ß' ', >, g, >, #g, g, >, ->, |
12, j2, |
h |
0 |
ö |
xxxx@ @xxxxxxxxxxxxxxxxx@ @wxx@x |
U-d _ |
M |
O |
b |
ö0 |
x xxxxxxxx@@@@ww@@xxxxxxxxxxx@x. |
:a, @ @ @ a. O O a, @ o |
xxxxxx@xxxxxxxxx@@xxxxxxxxxxxx |
g' g' 5# 51 |
IIII(lllllllll |
N N N N N N N N N N N N N N |
N N N N N N N N N N N x x x x x x x x x x x x x x |
N N N N N |
xxxxxxxxxxxxxxxxvvvvvvvUUUUUUU |
U U U U U U U U U U U U U U U U N N N N N N N N N N N N
N N |
Illlllllllllllllvvvvvvvvvvvvvv |
IIIillllllllll |
X A B R Rl Ra Ra Sdp. |
[° C (mm Hg)1 |
- C HZ C HZ C HZ - H H H Methyl H Äthyl 160 bis 170 (0,2) |
- C Hz C Hz C H2 - Methyl H H Methyl H Äthyl 160 bis 165 (0,07) |
- C HZ(C H2)2 C HZ - Methyl H H Methyl H Äthyl 170 bis 175
(0,1) |
- C H = C H - C HZ- Methyl H H Methyl H Äthyl 170 bis 176 (0,2) |