CN113413417B - 一种芍药甘草汤颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芍药甘草汤颗粒及其制备方法，该方法包括如下步骤：将甘草饮片与芍药饮片置于提取罐中水煎得到提取液，将提取液经固液分离得到离心液或滤液，将离心液或滤液经管道进入至浓缩模块中得到浓缩液，将浓缩液经管道进入搅拌罐中，加入适量辅料进行搅拌后得到混合液，再将混合液干燥得到干燥品，将干燥品经粉碎后，在出料口收集芍药甘草汤颗粒。本发明提出的芍药甘草汤颗粒的制备工艺，生产全过程采用连续化设备，生产周期短，效率高，产品质量稳定可控。
Description
技术领域
本发明涉及中药颗粒剂制备技术领域，特别涉及一种芍药甘草汤颗粒及其制备方法。
背景技术
中医药是中华民族的文化瑰宝，是中国各族人民在几千年的生产生活实践以及与疾病作斗争中所逐步形成并不断发展的医学科学。中医药经历了漫长的发展过程，并保留下来数以万计的方剂。这些方剂无疑是一笔宝贵的财富，其中至今仍被广泛应用，疗效确切，具有明显特色的清代及清代以前古代中医典籍所记载的方剂，被界定为经典名方。
国家中医药管理局会同国家食品药品监督管理局，于2018年4月发布了《古代经典名方目录（第一批）》，公布了100首古代经典名方。为传承发展中医药事业以及加强古代中药经典名方复方制剂的推广，来源于国家公布目录中的古代经典名方且无上市品种的中药复方制剂，可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究以及临床试验资料，这将大幅缩短审批时间与成本。与此同时，对药材的质量控制而言，《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》中明确要求：一般应针对不少于3个产地（包含道地药材产地、主产区）的不少于15个批次药材的质量进行分析，并根据相关质量研究结果确定经典名方物质基准用药材的基本信息。《古代经典名方中药复方制剂的申报资料要求（征求意见稿）》中规定：应提供采用与制剂相同批次药材制备的对应实物的质量研究资料，对应实物的质量应符合经典名方物质基准的要求。经典名方物质基准的质量稳定的前提是处方所用药材的质量均一、稳定，即中药原药材的标准化。
在中医药颗粒领域中，芍药甘草汤出自《伤寒论》（汉•张仲景），被列入国家第一批公布的古代经典名方目录，由芍药和甘草2味药组成。具有调和肝脾，缓急止痛之功效。芍药甘草汤中白芍与甘草配伍，结构严谨，配伍精良。研究表明：芍药与甘草配伍时，甘草能够促进芍药中芍药苷的吸收，同时芍药也能促进甘草中甘草次酸的吸收，证明了该配伍的合理性。目前该方在临床上有广泛的应用，对呼吸系统、消化系统、神经肌肉系统、泌尿系统、内分泌系统以及心血管系统等多种疾病有较好的治疗效果，对痛症、痹症、妇科病、周围血管疾病及皮肤类疾病均有疗效。
目前，现有技术中，有部分专利公开了甘草配方颗粒以及白芍配方颗粒的制备方法。例如，中国专利（公开号为：CN101396426 A）公开了一种甘草配方颗粒及其制备方法和质量控制方法，其具体制备方法为：取原料甘草切碎后，加入原料甘草8~12倍重量份的水，浸润0.5~2小h，提取1.5~3h，即一煎；一煎后药渣加入原料甘草6~10倍重量份的水，提取0~2.5h，即二煎；两煎药液合并，减压浓缩至相对密度1.10~1.15，得浓缩液；浓缩液喷雾干燥，得甘草喷雾干燥粉；干燥粉直接制粒或者在甘草喷雾干燥粉中加入其自身重量份0~25%的辅料糊精或者乳糖；干法制粒，得甘草配方颗粒。再者，中国专利（公开号为：CN101474263A）公开了一种白芍配方颗粒及其制备方法和质量控制方法，其中制备方法包括如下步骤：取白芍饮片，加入5~15倍重量份的水，提取0.5~3h，即一煎；一煎后药渣加入白芍饮片5~15倍重量份的水，提取0.5~3h，即二煎；合并两煎药液，减压浓缩至相对密度1.00~1.15的浓缩液；浓缩液喷雾干燥，得白芍喷雾干燥粉；白芍喷雾干燥粉直接制粒或者在白芍喷雾干燥粉中加入其自身重量份0~25%的辅料糊精或者乳糖干法制粒，得20~60目的白芍配方颗粒。
然而，中药材质量受遗传多态性、产地、气候、年降雨量、病虫害、农药残留、生长年限、采收时间、入药部位以及产地加工方法等多种因素的影响，不同产地、不同批次药材的质量均可能有较大差异。因此，在《古代经典名方中药复方制剂物质基准的申报资料要求（征求意见稿）》和《古代经典名方中药复方制剂的申报资料要求（征求意见稿）》的起草说明中指出：鼓励合格饮片均化投料，以保证经典名方制剂不同批次间质量的一致性。不可否认，这在一定程度上可减少药材个体间差异的影响，但尚不能有效地实现标准化。这归因于不同的生产工艺、设备与控制过程同样干扰着不同批次经典名方制剂质量的稳定性。
目前，经典名方芍药甘草汤颗粒的制剂工艺步骤主要包括：提取、固液分离、浓缩、干燥、制粒。生产通常以间歇方式进行，间歇式生产指产品在每个单元操作后收集，至实验室中检验合格后，转至下一单元操作。间歇式生产存在诸多劣势，如：制造流程为分段式单元制造，投料和出料不同步，耗时长；中间品的存储占用空间大；质量控制采用中间体和终产品抽样检测，检测速度慢且具有滞后性。当样品检测完成后，该批次生产已经结束，若检验不合格，将造成损失；产品质量在批与批之间存在变异或波动；实验室研究至工业生产的规模放大中存在一系列的困难等。
发明内容
基于此，本发明的目的是为了解决现有的芍药甘草汤颗粒的制备工艺中，产品质量不稳定的问题。
本发明提出一种芍药甘草汤颗粒，其中，由白芍饮片和炙甘草饮片按重量比1：1比例投料，加水煎煮得到提取液，煎煮过程采用在线检测技术确定提取终点，提取液经固液分离后，真空浓缩以得到浓缩液，向所述浓缩液中加入适量辅料搅拌均匀后，低温干燥，粉碎造粒即得所述芍药甘草汤颗粒。
所述芍药甘草汤颗粒，其中，所述加水煎煮得到提取液的步骤中，采用多功能提取罐或吊篮式循环提取罐，提取次数为1~2次，加水量为饮片投料量的6~20倍，提取温度为90℃~98℃，提取时间为30~80min；
在所述采用在线检测技术确定提取终点的步骤中，对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~600μg/ml。
所述芍药甘草汤颗粒，其中，获得所述提取液所采用的固液分离装备为板框过滤器、碟片式离心机或管式高速离心机中的任一种；进行所述真空浓缩所采用的装备包括双效真空浓缩装备、纯电真空浓缩装备或低温真空浓缩装备，进行真空浓缩后所得到的浓缩液的相对密度为1.08~1.30。
所述芍药甘草汤颗粒，其中，加入辅料的搅拌转速为300~500rpm，搅拌时间为10~40min，加入的所述辅料包括糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉或乳糖中的至少一种。
所述芍药甘草汤颗粒，其中，进行低温干燥时所采用的低温干燥装备为带式真空干燥设备或连续真空干燥设备，进行粉碎造粒时所采用的设备为锤式粉碎机，对应的筛网孔径为10目。
本发明还提出一种芍药甘草汤颗粒的制备方法，用于制备如上所述的芍药甘草汤颗粒，其中，所述方法包括如下步骤：
循环提取：将甘草以及芍药，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入8~16倍量蒸馏水，进行煎煮以得到提取液，煎煮过程采用在线检测技术确定提取终点，提取1~2次，提取温度为90℃~98℃，提取时间为30~80min；其中，在线检测提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~600μg/ml；
碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心转速为15000~20000rpm；
蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，以进行蒸发得到浓缩液，其中进行蒸发浓缩时对应的真空度为-0.098~-0.01MPa，浓缩温度为40℃~70℃；
混合搅拌：将所述浓缩液经管道进入到搅拌罐，加入糊精或麦芽糊精中的至少一种后，搅拌10~30min得到混合液；
真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，真空度在-1.0~-0.8MPa，进料流速为100~300kg/h，浓缩得到水分低于5%的干燥品；
粉碎造粒：将所述干燥品粉碎，并在出料口收集得到10~60目的芍药甘草汤颗粒。
本发明提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，利用吊篮式循环提取罐进行循环提取，然后利用碟片式离心机进行分离得到离心液，再通过纯电蒸发模块进行蒸发浓缩后，进入到搅拌罐中进行充分搅拌后得到混合液，然后混合液再进入到连续式高浓度真空干燥装置中进行浓缩以得到干燥品，最后由干燥品制备得到芍药甘草汤颗粒。本发明中，生产全过程采用连续化设备，无需在每个操作单元操作后收集再转至下一个单元操作，投料和出料同步进行，生产周期短；吊篮式循环提取增加了饮片与溶媒的接触面积，缩短了提取时间，且溶媒的外循环和内循环使药液浓度梯度增大，有利于有效成分的溶出；碟片式离心机在不停机的情况下可通过排渣机构将固体颗粒从转鼓中排出，充分节约生产时间；近红外在线检测模块，实现了实验室和生产的无缝衔接，避免了生产时样品检测的滞后性。所得到的产品质量稳定，生产过程安全性高，能耗低，成本低。
所述芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片12倍重量的蒸馏水，在95℃下常压提取1次，提取时间为505min，其中，在线检测提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~600μg/ml，即到达提取终点，得到提取液；
碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为18000rpm；
蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，以进行蒸发得到浓缩液，浓缩至相对密度为1.08~1.15的浓缩液，其中进行蒸发浓缩时对应的真空度为-0.098~-0.01MPa，浓缩温度为45℃~60℃；
混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）70~90份，经管道进入到搅拌罐，加入10~30份辅料（所述辅料包括糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉、乳糖中的至少一种后，以50~80rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液；
真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续真空度在-1.0~-0.8MPa,，进料流速为200~300kg/h，式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分5%以下得到干燥品；
粉碎造粒：将所述干燥品粉碎后，在出料口收集10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1 为本发明提出的芍药甘草汤颗粒的制备工艺的流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的首选实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
目前，经典名方芍药甘草汤颗粒的制剂工艺步骤主要包括：提取、固液分离、浓缩、干燥、制粒。生产通常以间歇方式进行，间歇式生产指产品在每个单元操作后收集，至实验室中检验合格后，转至下一单元操作。间歇式生产存在诸多劣势，如：制造流程为分段式单元制造，投料和出料不同步，耗时长；中间品的存储占用空间大；质量控制采用中间体和终产品抽样检测，检测速度慢且具有滞后性。当样品检测完成后，该批次生产已经结束，若检验不合格，将造成损失；产品质量在批与批之间存在变异或波动；实验室研究至工业生产的规模放大中存在一系列的困难等。
与此同时，中药材质量受遗传多态性、产地、气候、年降雨量、病虫害、农药残留、生长年限、采收时间、入药部位以及产地加工方法等多种因素的影响，不同产地、不同批次药材的质量均可能有较大差异。不同的生产工艺、设备与控制过程同样干扰着不同批次经典名方制剂质量的稳定性。
在中药制备领域中，吊篮式循环提取是一种重要的提取手段。
具体的，吊篮式循环提取是在煎煮罐内设置多个提取篮，将置入的药材分成多份，每份分别平铺于煎煮罐内的各个提取篮中，以减少药材的堆积厚度。其中，上层药材与下层药材之间保持一定的间距，提取篮的周边与底部开有圆形、方形或菱形小孔，煎煮罐外增加药液外循环装置——外循环泵。外循环泵通过管道与煎煮罐的一侧及底部相连，煎煮罐的下部设有挡板，煎煮罐的底部通过泵与暂存罐的进口相连。加水煎煮时，提取液以循环泵为动力加速煎煮罐内药液的流动，溶媒在上、下层隔板网孔间贯通流动，与药材充分接触。溶媒在外循环和内循环的作用下，药液浓度梯度增大，有利于有效成分的溶出。吊篮式循环提取技术，采用上进上出的自动进出料方式，改善了工作环境，降低了劳动强度，提高了生产安全性。中药材放置于具有密集、通透小孔的篮体中，减轻了药材对罐体底部的压力。药材分布相对均衡，不易破碎，堆积程度低，防止循环及出液时产生堵料现象；增加了与溶媒的接触面积，缩短了提取时间。并且没有机械搅拌，药材中的淀粉、果胶等大分子不易提出，提高了药液的纯度、澄清度、得率以及药效。
此外，碟片式离心机是立式离心机的一种。转鼓装在立轴上端，通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓内有一组互相套叠在一起的碟形零件——碟片，碟片与碟片之间留有很小的间隙。提取液由位于转鼓中心的进料管加入转鼓，固体颗粒在离心机作用下沉降到碟片上形成沉渣。沉渣沿碟片表面滑动而脱离碟片并积聚在转鼓内直径最大的部位，分离后的液体从出液口排出转鼓。碟片的作用是缩短固体颗粒的沉降距离、扩大转鼓的沉降面积，转鼓中由于安装了碟片而大大提高了分离机的生产能力。积聚在转鼓内的固体可通过排渣机构在不停机的情况下从转鼓中排出。
纯电蒸发模块包括贮液罐、预热器、冷凝器、蒸发器、蒸发室、汽液分离器、真空泵、压缩机以及过程泵等，各部件通过管道连接。利用压缩机驱动制冷工质在闭合循环过程释放和吸收的能量作为原料蒸发和二次蒸汽冷凝所需能量，也即制冷工质冷凝时释放的能量作为原料蒸发时吸收的能量，原料蒸发产生的二次蒸汽冷凝时释放的能量作为制冷工质蒸发时吸收的能量。系统通过制冷工质吸热放热不断进行热力循环，实现原料蒸发浓缩及二次蒸汽的冷凝。在整个闭合工艺中，系统内制冷工质和物料通过相态转化实现能量的相互充分利用，过程只需提供压缩机将低温低压制冷工质气体压缩成高温高压气体所需的那部分能量。纯电蒸发模块具有高效节能、安全性好、智能化程度高等优点。运行过程采用工业电源，仅需少量工业冷却水，不产生任何污染。压缩机压缩的不是物料蒸汽，而是与物料进行热交换的制冷剂，完全避免安全隐患。机组采用工控机和PLC控制系统以及变频技术，可完全实现无人值守的全自动运行。并且整机采用一体化设计，结构布局紧凑，占地面积小。
连续式高浓度真空干燥装置具备连续定量地输送浓缩液，采用多级加热迅速提升浓缩液温度，再加上真空对液体吸引力，即使浓缩至高浓度液体也能充分进行热交换过程，从而达到高浓度浓缩的目的以及干燥的目的。中药制药生产过程中，通过一次浓缩后的具有中间浓度的液体，在进行再次浓缩操作时，液体的浓度在上升的状态的同时，浓缩液的比重及粘度会同时上升，因此浓缩过程变得非常困难。现有的老设备是采用分批式的夹套型搅拌罐、刮板浓缩或开口锅等浓缩，需要花费很长时间除去水分，而且存在其易结焦、出料难、浓度低、损耗能源等弊端。连续式高浓度真空干燥装置可将含水量50%~70%的中药浓缩液再次浓缩至水分5%以下的干燥品，适用于中药颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂的制造。连续式高浓度真空浓缩装置，能连续对一次浓缩液进行再次浓缩，且单冋非重复的浓缩过程，连续式密闭管道运行，浓缩或干燥完成的产品可直接进入制剂环节，具备快速、节能、易收集、不结焦、减低生产成本、便于管理以及符合现代化制药要求的诸多特点。
近红外光谱技术因其无污染、样品无需前处理和快速检测等优点，已经广泛应用于中药原药材质量快速评价、生产过程在线质量控制及成品的有效成分含量快速测定等方面。在制药工艺过程中，近红外光谱在线检测技术可以全面监控药品生产过程中的含水量、颗粒大小以及混合过程中药品成分分布的均衡性，同时此项技术方法还可以有效的检测药物成品中药剂含量的均一性以及硬度与湿度等多项参数。相比传统的分析技术，近红外光谱在线检测技术可以对不同状态的样品进行分析并且在线检测在几秒钟之内便得到数据分析结果，实现了实验室与工厂之间的无缝连接，并及时反馈数据分析结果实现对产品生产过程在线控制。此外，近红外光谱在线检测技术完全贯穿了绿色环保的理念绿色分析技术的全面应用使得检测过程中不需要任何化学试剂，不使用化学试剂还可以更好的保护分析样品，使得检测工作中不产生任何污染环境的有害物质，不仅保护了环境，还在一定程度上降低了检测分析工作的成本。
本发明以经典名方芍药甘草汤为研究对象，提供一种芍药甘草汤颗粒的制备方法，采用吊篮提取串联碟片式离心机、纯电蒸发模块以及连续式高浓度真空干燥等单元，实现全过程连续化、智能化的生产工艺，从而得到质量稳定、均一的芍药甘草汤颗粒，并使生产过程高效节能。
在本发明中，对于本发明提出的芍药甘草汤颗粒，其中，该芍药甘草汤颗粒由甘草与芍药置于环形提取篮中，然后移入吊篮式循环提取罐中进行提取以得到提取液，将所述提取液经碟片式离心机进行离心分离得到离心液，将所述离心液经管道进甘草入至纯电蒸发模块中进行浓缩以得到浓缩液，将所述浓缩液经管道进入到搅拌罐中，加入糊精进行搅拌后得到混合液，再将混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置中进行干燥以得到干燥品，最后将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到所述芍药甘草汤颗粒。
在此需要指出的是，在实际制备时，由白芍饮片和炙甘草饮片按1：1比例投料。此外，在吊篮式循环提取罐中进行提取时对应的温度为90℃~98℃，对应的提取时间为30~80min，在碟片式离心机中对应的离心机转速为15000~ 20000rpm。
与此同时，在搅拌罐中对应的搅拌转速为300~500rpm，搅拌时间为10~40min。在进行干燥后所得到的干燥品的水分小于5%，所得到的芍药甘草汤颗粒的粒度范围为10~60目。
在此还需要说明的是，在吊篮式循环提取罐中进行提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~600μg/ml。
请参阅图1，本发明提出一种芍药甘草汤颗粒的制备方法，用于制备如上所述的芍药甘草汤颗粒，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将甘草以及芍药，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入蒸馏水，在预设温度下常压提取1~2次，待到达提取终点后得到提取液。
具体的，在本步骤中，将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片8~16倍重量的蒸馏水，在90℃~98℃下常压提取1~2次，提取时间为30~80min，待到达提取终点后得到提取液。
在此需要说明的是，进行提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~600μg/ml。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液。
在本步骤中，在进行离心时，对应的离心机转速为15000~20000rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，以进行蒸发得到浓缩液。
在本步骤中，浓缩得到的浓缩液的相对密度为1.08~1.30。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液经管道进入到搅拌罐，加入辅料后充分搅拌得到混合液。
将浓缩液（折合干浸膏）70~90份，经管道进入到搅拌罐，加入10~30份辅料（涉及辅料为糊精、可溶性淀粉、乳糖等中的1种或2种），以50~80rpm的转速充分搅拌10~30min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，真空为在-1.0~-0.8MPa，进料流速为100~300kg/h，浓缩得到水分低于5%的干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到所述芍药甘草汤颗粒。
在此需要指出的是，在出料口处得到10~60目的芍药甘草汤颗粒。
下面以几个具体的实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细地叙述。
实施例一：
本发明第一实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）常规提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于多功能提取罐中，加入饮片6倍重量的蒸馏水，在94℃下常压提取1次，提取时间为65min，待提取液中芍药苷浓度范围为400~830μg/ml，甘草苷的浓度范围为110~220μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为250~480μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为15000rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.30的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）85份，经管道进入到搅拌罐，加入15份的糊精后，以60rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为3.41%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
实施例二：
本发明第二实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片12倍重量的蒸馏水，在95℃下常压提取2次，提取时间为55min，待提取液中芍药苷浓度范围为360~700μg/ml，甘草苷的浓度范围为90~190μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为210~400μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为18000rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.15的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）80份，经管道进入到搅拌罐，加入20份辅料（糊精：可溶性淀粉1:1），以60rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为3.33%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
实施例三：
本发明第三实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片8倍重量的蒸馏水，在97℃下常压提取1次，提取时间为80min，待提取液中芍药苷浓度范围为550~1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为140~280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为310~600μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为9500rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.10的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）70份，经管道进入到搅拌罐，加入30份辅料（糊精：可溶性淀粉2：1），以80rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为2.89%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到110~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
实施例四：
本发明第四实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片14倍重量的蒸馏水，在98℃下常压提取1次，提取时间为50min，待提取液中芍药苷浓度范围为310~600μg/ml，甘草苷的浓度范围为80~150μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为180~340μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为10000rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.11的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）90份，经管道进入到搅拌罐，加入10份的糊精后，以50rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为2.56%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
实施例五：
本发明第五实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片16倍重量的蒸馏水，在95℃下常压提取1次，提取时间为58min，待提取液中芍药苷浓度范围为270~520μg/ml，甘草苷的浓度范围为70~140μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为150~300μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为9000rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.12的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）90份，经管道进入到搅拌罐，加入10份的可溶性后，以70rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为4.01%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
实施例六：
本发明第六实施例提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
（1）循环提取：将1份甘草饮片以及1份芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入饮片20倍重量的蒸馏水，在96℃下常压提取1次，提取时间为56min，待提取液中芍药苷浓度范围为220~420μg/ml，甘草苷的浓度范围为50~110μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120~240μg/ml时，即到达提取终点。
（2）碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心机转速为9300rpm。
（3）蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，浓缩至相对密度为1.08的浓缩液。
（4）混合搅拌：将所述浓缩液（折合干浸膏）经管道进入到搅拌罐，加入15份的可溶性淀粉后，以50rpm的转速充分搅拌10min后得到混合液。
（5）真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，并再次浓缩至水分为4.27%以得到干燥品。
（6）粉碎造粒：将所述干燥品经管道运输至物料粉碎处，并在出料口处得到10~60目的所述芍药甘草汤颗粒。
根据上述的实施例一至实施例六，制备得到了芍药甘草汤颗粒之后，需要对所制备得到的芍药甘草汤颗粒进行性能检测。
具体的，按照粒度和粒度分布测定法（2020版中国药典四部通则0982第二法双筛分法）测定制得的颗粒粒度。经检测：所制得的颗粒不能通过一号筛与能通过五号筛的总和均不超过8%，符合颗粒剂要求（不得超过15%）。
按照水分测定法（2020版中国药典四部通则0832）测定制得的颗粒水分。经检测：所制得颗粒水分均不超过5.0%，符合颗粒剂要求（不得超过8.0%）。
按照可溶性颗粒检查法（2020版中国药典四部通则0104颗粒剂）测定制得的颗粒溶化性。经检测：所制得颗粒均全部溶化，即溶解性优。
采用高效液相色谱法（2020版中国药典四部通则0512），测定制得的芍药甘草汤颗粒的含量。经检测，结果如下表一所示：可见本发明制备的芍药甘草汤颗粒均未出现质量离散批次（超出3倍RSD或在均值的70%~130%以外），且各批次芍药苷、甘草苷、甘草酸含量在均值的90%~110%以内，批间差异小，即本制备方法可保证产品质量一致性。
本发明提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，利用吊篮式循环提取罐进行循环提取，然后利用碟片式离心机进行分离得到离心液，再通过纯电蒸发模块进行蒸发浓缩后，进入到搅拌罐中进行充分搅拌后得到混合液，然后混合液再进入到连续式高浓度真空干燥装置中进行浓缩以得到干燥品，最后由干燥品制备得到芍药甘草汤颗粒。本发明提出的芍药甘草汤颗粒的制备方法，具有如下优点：
（1）生产效率高
生产全过程采用连续化设备，无需在每个操作单元操作后收集再转至下一个单元操作，投料和出料同步进行，生产周期短。吊篮式循环提取增加了饮片与溶媒的接触面积，缩短了提取时间，且溶媒的外循环和内循环使药液浓度梯度增大，有利于有有效成分的溶出。碟片式离心机在不停机的情况下可通过排渣机构将固体颗粒从转鼓中排出，充分节约生产时间。近红外在线检测模块，实现了实验室和生产的无缝衔接，避免了生产时样品检测的滞后性。
（2）产品质量稳定
生产设备自动化，封闭化程度高，人工干预少，最大化降低了人为因素对产品质量的干扰。在线监测模块可提供及时的数据分析结果，实现了对产品生产过程的在线控制，保证了产品批间一致性。
（3）安全性高
生产设备自动化，降低了劳动强度，提高了生产安全性；纯电蒸发模块运行过程采用工业电源，仅需少量工业冷却水，不产生任何污染物质，并且压缩机压缩的不是物料蒸汽，而是与物料进行热交换的制冷剂，完全避免安全隐患。
（4）成本低、能耗低
设备占地面积小，且无需考虑中间品储存占用空间问题，降低了厂房成本；生产过程全自动化，可完全实现无人值守的全自动运行，劳动强度低，降低了人工成本。纯电蒸发模块中制冷工质和物料通过相态转化可实现能量的相互充分利用，只需提供将低温低压制冷工质气体压缩成高温高压气体所需的那部分能量。近红外光谱在线检测技术不需要任何化学试剂，在一定程度上降低了检测分析工作的人工成本和试剂成本。
最后应说明的是：以上所述实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种芍药甘草汤颗粒，其特征在于，由白芍饮片和炙甘草饮片按重量比1∶1比例投料，加水煎煮得到提取液，煎煮过程采用在线检测技术确定提取终点，提取液经固液分离后，真空浓缩以得到浓缩液，向所述浓缩液中加入适量辅料搅拌均匀后，低温干燥，粉碎造粒即得所述芍药甘草汤颗粒；
所述芍药甘草汤颗粒的制备方法包括如下步骤：
循环提取：将甘草饮片以及芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入8～16倍量蒸馏水进行煎煮以得到提取液，煎煮过程采用在线检测技术确定提取终点，提取1-2次，提取温度为90℃～98℃，提取时间为30～80min；其中，在线检测提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220～1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50～280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120～600μg/ml；
碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心转速为15000～20000rpm；
蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，以进行蒸发得到浓缩液，其中进行蒸发浓缩时对应的真空度为-0.098～-0.01MPa，浓缩温度为40℃～70℃；
混合搅拌：将所述浓缩液经管道进入到搅拌罐，加入糊精或麦芽糊精中的至少一种后，搅拌10～30min得到混合液；
真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，真空为-1.0～-0.8MPa，进料流速为100～300kg/h，浓缩得到水分低于5％的干燥品；
粉碎造粒：将所述干燥品粉碎后，在出料口收集得到10～60目的所述芍药甘草汤颗粒。
2.根据权利要求1所述的芍药甘草汤颗粒，其特征在于，所述加水煎煮得到提取液的步骤中，采用多功能提取罐或吊篮式循环提取罐，提取次数为1-2次，加水量为饮片投料量的6～20倍，提取温度为90℃～98℃，提取时间为30～80min；
在所述采用在线检测技术确定提取终点的步骤中，对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为220～1050μg/ml，甘草苷的浓度范围为50～280μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为120～600μg/ml。
3.根据权利要求1所述的芍药甘草汤颗粒，其特征在于，获得所述提取液所采用的固液分离装备为板框过滤器、碟片式离心机或管式高速离心机中的任一种；进行所述真空浓缩所采用的装备包括双效真空浓缩装备、纯电真空浓缩装备或低温真空浓缩装备，进行真空浓缩后所得到的浓缩液的相对密度为1.08～1.30。
4.根据权利要求1所述的芍药甘草汤颗粒，其特征在于，加入辅料的搅拌转速为300～500rpm，搅拌时间为10～40min，加入的所述辅料包括糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉或乳糖中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的芍药甘草汤颗粒，其特征在于，进行低温干燥时所采用的低温干燥装备为带式真空干燥设备或连续真空干燥设备，进行粉碎造粒时所采用的设备为锤式粉碎机，对应的筛网孔径为10目。
6.根据权利要求1所述的芍药甘草汤颗粒，其特征在于，所述芍药甘草汤颗粒的制备方法包括如下步骤：
循环提取：将甘草饮片以及芍药饮片，置于特制的环形提取篮中，移入吊篮式循环提取罐，加入12倍量蒸馏水进行煎煮以得到提取液，煎煮过程采用在线检测技术确定提取终点，提取1次，提取温度为95℃，提取时间为50min；其中，在线检测提取时对应的提取终点条件为：提取液中芍药苷浓度范围为360～700μg/ml，甘草苷的浓度范围为90～190μg/ml，以及甘草酸的浓度范围为210～400μg/ml；
碟片离心：将提取液经碟片式离心机进行分离以得到离心液，离心转速为18000rpm；
蒸发浓缩：将所述离心液经管道进入到纯电蒸发模块，以进行蒸发得到浓缩液，其中进行蒸发浓缩时对应的真空度为-0.098～-0.01MPa，浓缩温度为45℃～60℃；
混合搅拌：将所述浓缩液经管道进入到搅拌罐，加入糊精或麦芽糊精中的至少一种后搅拌10min得到混合液；
真空干燥：将所述混合液经管道进入到连续式高浓度真空干燥装置，真空度在-1.0～-0.8MPa，，进料流速在200～300kg/h，浓缩得到水分低于5％的干燥品；
粉碎造粒：将所述干燥品粉碎后，在出料口收集10～60目所述芍药甘草汤颗粒。
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