CN110123901B - 一种四黄清心浓缩丸的制备方法 - Google Patents
一种四黄清心浓缩丸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种四黄清心浓缩丸的制备方法，解决了现有技术中四黄清心丸的制法采用蜂蜜作为粘合剂导致不能适用于糖尿病患者，且采用生药粉进行制备导致有效成分释放缓慢、生物利用度低的问题。本发明通过将处方中部分药材提取浓缩后加入剩余部分药粉经过塑制法或泛制法制得浓缩丸。本发明方法不再使用蜂蜜作为药物辅料，使得该药增加了适用人群；同时，该浓缩丸释放速度以及生物利用度明显高于现有技术中的大蜜丸。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种四黄清心浓缩丸的制备方法。
背景技术
四黄清心丸为棕色至棕褐色的大蜜丸，具有清热解毒、开窍醒神的功能，用于温病高热、气血两燔，症见壮热热神昏，口干烦渴，头痛便秘。四黄清心丸具体组成和制备方法记载在“国家中成药标准汇编经络肢体脑系分册，书页号:GJN─246”中，标准编号:WS-10014(ZD-0014)-2002。
四黄清心丸的具体处方为:人工牛黄 15g，黄柏402g，黄芩402g，大黄201g，滑石201g，甘草268g，朱砂80g，栀子135g，石膏268g，冰片28g。具体制法为人工牛黄、冰片研细，朱砂水飞成极细粉，其余药材粉碎成细粉，粉末混匀后，加入粉末量1.4~1.6倍炼蜜，制成每丸重5g的大蜜丸。
采用现有技术中的制法存在以下缺点：
1、因每丸药含有大量蜂蜜，使该药物不适用于糖尿病患者。
2、处方中含有大量中药材生药粉，且细度仅达到药典细粉要求，药物有效成分释放缓慢，生物利用度较低。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中四黄清心丸的制法采用蜂蜜作为粘合剂导致不能适用于糖尿病患者，且采用生药粉进行制备导致有效成分释放缓慢、生物利用度低的问题。提供一种四黄清心浓缩丸的制备方法，其通过将处方中部分药材提取浓缩后加入剩余部分药粉经过塑制法或泛制法制得浓缩丸，本方法不再使用蜂蜜作为药物辅料，使得该药增加了适用人群；同时，该浓缩丸释放速度以及生物利用度明显高于现有技术中的大蜜丸。
本发明的具体实现方案如下：
一种四黄清心浓缩丸的制备方法，包括：
（1）浸膏一和浸膏二的制备。
首先，浸膏一的制备：
将黄芩、大黄、甘草、栀子分别进行预处理后，先将大黄、甘草、栀子加入溶媒浸润0.5~2h，再开始加热，沸腾后加入黄芩进行煎煮提取；煎煮1~3小时后获得提取液，提取液经过浓缩后获得相对密度为1.1~1.4的浸膏一。
具体的，上述溶媒分2~4次加入，溶媒加入量为黄芩、大黄、甘草、栀子药材总量的10~30倍，首次煎煮滤过后，滤液暂存，再加入剩余的溶媒，分1~3次煎煮提取，合并分次提取的提取液进行浓缩。
首次加入的溶媒的量为黄芩、大黄、甘草、栀子药材总量的8倍，首次煎煮时间为1.5～2h；第二次加入溶媒的量为黄芩、大黄、甘草、栀子药材总量的6倍，第二次煎煮时间为1～1.5h；将两次的提取液合并后进行浓缩获得浸膏一。本发明中的溶媒为饮用水。
上述浸膏一在双效浓缩器中进行浓缩后形成，其中，双效浓缩器的一效真空度在0.02~0.06MPa，温度70~90℃；双效浓缩器的二效真空度0.06~0.09MPa，温度40~69℃。优选地，所述一效真空度在0.035~0.045MPa，温度78~83℃；二效真空度0.075~0.08MPa，温度55~60℃。
其次，浸膏二的制备：
采用乙醇对黄柏浸润0.5~2h后，进行回流提取，回流提取的提取液经过浓缩后获得相对密度为1.1~1.4的浸膏二。
其中，回流提取中乙醇的加入量为黄柏重量的10~30倍，乙醇的浓度为40~80%，回流时间为1~2h，回流次数为2次以上。具体的，本发明分两次回流提取黄柏；第一次加黄柏10倍量的80%乙醇，浸润黄柏药材0.5h，回流提取1.5h，第二次加黄柏10倍量的60%乙醇来回流提取1h。
回流提取后采用单效浓缩器进行浓缩、回收乙醇，单效浓缩器真空度在0.04~0.08MPa，温度40~80℃。优选的，单效浓缩器真空度0.05~0.06MPa，温度60~70℃。
（2）将浸膏一和浸膏二混合均匀后，与人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片的混合粉末通过泛制法或塑制法制丸，干燥后获得成品。
本发明中，用泛制法制丸时，浸膏浓缩至相对密度1.1~1.15；采用塑制法制丸时，浸膏浓缩至相对密度1.25~1.3。本发明中的浸膏一为水提浸膏，浸膏二为醇提浸膏；获得水提浸膏与醇提浸膏后，将水提浸膏与醇提浸膏混合均匀备用，混合的搅拌速度为10~60rad/min，混合5~30min。
本发明采用泛制法制丸时，具体制备过程如下：
将处方中混合均匀的人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末，取其总量的0.5%~5%在荸荠式糖衣锅中，启动糖衣锅旋转，转速10~60rad/min，使用低相对密度的混合浸膏雾化喷入，起模，反复加粉、喷液泛丸，至药粉及浸膏完全加入，制成1000丸，再将成型丸剂进行干燥，干燥温度50~100℃，干燥时间2~8h，即得。
泛制法制丸时，优选工牛黄、滑石、朱砂、石膏混合粉末0.8%的总量，荸荠式糖衣锅转速25rad/min来进行起模、泛丸。
本发明采用塑制法制丸时，具体制备过程如下：
将处方中混合均匀的人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末，加入槽型混合机中，启动混合机，再加入高相对密度的混合浸膏，使其搅拌均匀，制成软材，再在挤条搓丸机上塑制成型，制成1000丸，再将成型丸剂进行干燥，干燥温度30~100℃，干燥时间2~24h即得。
上述丸剂的干燥可分别采用热风循环烘箱干燥，真空干燥箱干燥，或微波真空干燥器干燥。本发明中优选为真空干燥，真空度0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h。
本发明制备获得的四黄清心浓缩丸的丸重为0.95~1.05g。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、将处方中部分中药材细粉进行提取浓缩，使其作为处方中的粘合剂，替代蜂蜜起粘合作用，避免了蜂蜜的使用，扩大了适用范围；
2、本发明制备获得的四黄清心浓缩丸，每丸所含黄芩苷不低于25mg，所含总蒽醌以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚计不低于1.8mg，所含甘草酸不低于3.75mg，所含栀子苷不低于1.4mg，含朱砂以硫化汞计为55~85mg。
3、本发明制备获得的四黄清心浓缩丸，以黄芩苷为标识成分，其在水溶液中的释放速度远远大于大蜜丸和水丸。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种四黄清心浓缩丸的制备方法，具体制备过程如下：
以500倍处方量投料。将大黄破碎成5~10mm的粗颗粒，将甘草切制成1~3cm的小段，将栀子扎碎，投入6T直筒式提取罐中，加入4024kg饮用水，浸润0.5h，开启蒸汽加热，待液体沸腾后，再投入黄芩药材，保持微沸2h，关闭蒸汽，过滤药液备用；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入2000型双效浓缩器，控制一效真空度在0.035~0.045MPa，温度78~83℃；二效真空度0.075~0.08MPa，温度55~60℃进行浓缩，收膏比重1.12。
将黄柏切成2~5mm细丝，投入3T多功能回流提取罐中，加入60%浓度乙醇2010kg，浸润0.5h，开启蒸汽，保持液体微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液，再加入60%浓度的乙醇1608kg，开启蒸汽保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入1000L外循环单效浓缩器中，控制真空度0.05~0.06MPa，温度60~70℃进行浓缩回收乙醇，浓缩至浸膏相对密度1.12。
将以上两种浸膏打入混合罐中，开启搅拌，搅拌速度25rad/min，混合15min，放出，收膏。
将人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末按照等量递加法在2000L双锥式混合机中混合30min，放出混合粉。取2.368kg混合粉防于糖衣锅中，开启糖衣锅，控制转速25rad/min，雾化喷入混合浸膏，使药粉湿润并在离心力作用下形成小丸，反复加入细粉及喷入混合浸膏，使药丸逐渐增大，收集丸粒直径在0.78~0.82cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，即得。
经检测平均丸重0.988g，每丸所含黄芩苷28.3mg，所含总蒽醌以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚计为2.23mg，所含甘草酸不低于4.05mg，所含栀子苷为1.52mgmg，含朱砂以硫化汞计为68.5mg。
取6粒浓缩丸，置于智能崩解仪中，照药典（通则0921）崩解时间检查法检查，其全部于1小时内溶散完全。在1小时时，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品A。
同时取同批药材按照下述方法制备出四黄清心丸(大蜜丸)和四黄清心丸（水丸）。
其中，四黄清心丸(大蜜丸)的制备方法如下：
按照500倍处方称取各味药材，其中人工牛黄7.5kg，冰片14kg研成细粉；朱砂40kg水分成极细粉；黄柏201kg，黄芩201kg，甘草134kg，石膏134kg，大黄100.5kg，滑石100.5kg，栀子67.5kg粉碎成细粉；将以上所有粉末在3000L双锥混合机中混合30min，放出混合均匀细粉，等量分成10份。取一份混合药粉加入CH200槽型混合机中，开启搅拌并缓慢加入炼蜜143kg，混合3min，使其混合均匀；将制好的软才分切为约2kg/坨的小块，放置在洁净托盘中，继续放置12h，使用三辊式大蜜丸机将其制成5g/丸的大蜜丸。
传统大蜜丸的生产方法限制了其生产效率，同样是500倍处方，需要5天方可生产完成，采用本发明的制备方法，只需2天即可完成浓缩丸的制备。
四黄清心丸（水丸）的制备方法如下：
按照500倍处方称取各味药材，其中人工牛黄7.5kg，冰片14kg研成细粉；朱砂40kg水分成极细粉；黄柏201kg，黄芩201kg，甘草134kg，石膏134kg，大黄100.5kg，滑石100.5kg，栀子67.5kg粉碎成细粉；将以上所有粉末在3000L双锥混合机中混合30min，放出混合均匀细粉，等量分成6份。另取6kg羧甲基纤维素钠制备成1%的胶体溶液，同样分成6份。将每份混合药粉加入CH200槽型混合机中，开启搅拌，加入100kg羧甲基纤维素钠胶体溶液制成软才，使用挤条搓丸机制成直径1.32-1.35cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，即得，每丸重3~3.2g。
取四黄清心丸(大蜜丸)6粒，分别剪碎成2~4mm大小，用于模拟牙齿咬碎后大小，然后置于智能崩解仪中，启动崩解仪，一小时后观察，仍有部分溶散不完全，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品B。
取四黄清心丸(水丸)6粒，置于智能崩解仪中，启动崩解仪，一小时后观察，容散完成，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品C。
称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成1ml含40ug的对照品溶液，按高效液相色谱法（药典四部），色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-磷酸（60：40：0.4）为流动相，检测波长为280nm分别精密吸取对照品溶液，供试品溶液A，供试品溶液B10ul，注入高效液相色谱液进行检测，其中供试品A含黄芩苷6.32mg/ml, 供试品B含黄芩苷1.46mg/ml，供试品C含黄芩苷2.35mg/ml。
实施例2
一种四黄清心浓缩丸的制备方法，具体过程为：
以500倍处方量投料。将大黄破碎成5~10mm的粗颗粒，将甘草切制成1~3cm的小段，将栀子扎碎，投入6T直筒式提取罐中，加入4024kg饮用水，浸润0.5h，开启蒸汽加热，待液体沸腾后，再投入黄芩药材，保持微沸2h，关闭蒸汽，过滤药液备用；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入2000型双效浓缩器，控制一效真空度在0.035~0.045MPa，温度78~83℃；二效真空度0.075~0.08MPa，温度55~60℃进行浓缩，收膏比重1.32。
将黄柏切成2~5mm细丝，投入3T多功能回流提取罐中，加入60%浓度乙醇2010kg，浸润0.5h，开启蒸汽，保持液体微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液，再加入60%浓度的乙醇1608kg，开启蒸汽保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入1000L外循环单效浓缩器中，控制真空度0.05~0.06MPa，温度60~70℃进行浓缩回收乙醇，浓缩至浸膏相对密度1.28。
将以上两种浸膏打入混合罐中，开启搅拌，搅拌速度25rad/min，混合30min，放出，收膏。
将人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末按照等量递加法在2000L双锥式混合机中混合30min，放出混合粉。将混合粉转入槽型混合机中，开启搅拌，加入混合浸膏，混合3min，若湿润度不够，加入适量75%的乙醇增湿，将制得软材分成1kg左右，投入挤条搓丸机中，制成直径0.78~0.82cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，即得。
经检测平均丸重0.993g，每丸所含黄芩苷29.1mg，所含总蒽醌以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚计为2.15mg，所含甘草酸3.97mg，所含栀子苷为1.54mg，含朱砂以硫化汞计为72.4mg；
取6粒本实施例制备出的浓缩丸，置于智能崩解仪中，照药典（通则0921）崩解时间检查法检查，其全部于1小时内溶散完全。在1小时时，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品A。
同时取同批药材按照实施例1中公开的工艺制备的6粒四黄清心丸(大蜜丸)，分别剪碎（2~4mm大小，模拟牙齿咬碎）后置于智能崩解仪中，启动崩解仪，一小时后观察，仍有部分溶散不完全，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品B。
同时取同批药材按照实施例1中公开的工艺制备的6粒四黄清心丸(水丸)，置于智能崩解仪中，启动崩解仪，一小时后观察，容散完成，取崩解仪烧杯中的混悬液全部滤过，滤液取50ml置于蒸发皿中水浴蒸干，精密加入70%的乙醇溶液50ml，称定重量，超声处理（250kw，50khz）30min，防冷，再称定重量，用70%乙醇补足重量，滤过，弃去初滤液，收集续滤液备用，作为供试品C。
称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成1ml含40ug的对照品溶液，按高效液相色谱法（药典四部），色谱条件为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水-磷酸（60：40：0.4）为流动相，检测波长为280nm分别精密吸取对照品溶液，供试品溶液A，供试品溶液B10ul，注入高效液相色谱液进行检测，其中供试品A含黄芩苷7.17mg/ml, 供试品B含黄芩苷1.25mg/ml，供试品C含黄芩苷2.73mg/g。
可见，采用本方法制备的四黄清心浓缩丸，选用黄芩苷作为标识成分，在经过1小时的溶散后，黄芩苷的释放度远远大于同批药材制成的大蜜丸（大蜜丸经事先剪碎，模拟牙齿咬碎）及水丸。
实施例3
一种四黄清心浓缩丸的制备方法，具体过程为：
以500倍处方量投料。将大黄破碎成5~10mm的粗颗粒，将甘草切制成1~3cm的小段，将栀子扎碎，投入6T直筒式提取罐中，加入2921kg饮用水，浸润2h，开启蒸汽加热，待液体沸腾后，再投入黄芩药材，保持微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液备用；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸0.5h，关闭蒸汽，过滤药液；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入2000型双效浓缩器，控制一效真空度在0.050~0.060MPa，温度80~85℃；二效真空度0.065~0.07MPa，温度45~50℃进行浓缩，收膏比重1.32。
将黄柏切成2~5mm细丝，投入3T多功能回流提取罐中，加入50%浓度乙醇4010kg，浸润2h，开启蒸汽，保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液，再加入50%浓度的乙醇2820kg，开启蒸汽保持液体微沸2h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入1000L外循环单效浓缩器中，控制真空度0.065~0.075MPa，温度50~55℃进行浓缩回收乙醇，浓缩至浸膏相对密度1.28。
将以上两种浸膏打入混合罐中，开启搅拌，搅拌速度15rad/min，混合30min，放出，收膏。
将人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末按照等量递加法在2000L双锥式混合机中混合30min，放出混合粉。将混合粉转入槽型混合机中，开启搅拌，加入混合浸膏，混合3min，若湿润度不够，加入适量75%的乙醇增湿，将制得软材分成1kg左右，投入挤条搓丸机中，制成直径0.78~0.82cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，即得。
经检测平均丸重1.04g，每丸所含黄芩苷29.8mg，所含总蒽醌以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚计为2.21mg，所含甘草酸3.75mg，所含栀子苷为1.64mg，含朱砂以硫化汞计为71.5mg。
实施例4
一种四黄清心浓缩丸的制备方法，具体过程为：
以500倍处方量投料。将大黄破碎成5~10mm的粗颗粒，将甘草切制成1~3cm的小段，将栀子扎碎，投入6T直筒式提取罐中，加入3572kg饮用水，浸润1h，开启蒸汽加热，待液体沸腾后，再投入黄芩药材，保持微沸2h，关闭蒸汽，过滤药液备用；再加入3518kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入2000型双效浓缩器，控制一效真空度在0.065~0.075MPa，温度83~89℃；二效真空度0.085~0.09MPa，温度62~67℃进行浓缩，收膏比重1.32。
将黄柏切成2~5mm细丝，投入3T多功能回流提取罐中，加入75%浓度乙醇2820kg，浸润1h，开启蒸汽，保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液；再加入75%浓度的乙醇2010kg，开启蒸汽保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液；再加入75%浓度的乙醇1050kg，开启蒸汽保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液。合并以上药液，打入1000L外循环单效浓缩器中，控制真空度0.045~0.055MPa，温度70~75℃进行浓缩回收乙醇，浓缩至浸膏相对密度1.28。
将以上两种浸膏打入混合罐中，开启搅拌，搅拌速度45rad/min，混合10min，放出，收膏。
将人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末按照等量递加法在2000L双锥式混合机中混合30min，放出混合粉。将混合粉转入槽型混合机中，开启搅拌，加入混合浸膏，混合3min，若湿润度不够，加入适量75%的乙醇增湿，将制得软材分成1kg左右，投入挤条搓丸机中，制成直径0.78~0.82cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，即得。
经检测平均丸重0.997g，每丸所含黄芩苷28.6mg，所含总蒽醌以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚计为2.19mg，所含甘草酸4.12mg，所含栀子苷为1.59mg，含朱砂以硫化汞计为71.8mg。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种四黄清心浓缩丸的制备方法，其特征在于，包括：
（1）以500倍配方量投料：将大黄破碎成5~10mm的粗颗粒，将甘草切制成1~3cm的小段，将栀子扎碎，投入6T直筒式提取罐中，加入2921kg饮用水，浸润2h，开启蒸汽加热，待液体沸腾后，再投入黄芩药材，保持微沸1.5h，关闭蒸汽，过滤药液备用；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸0.5h，关闭蒸汽，过滤药液；再加入3018kg饮用水，开启蒸汽加热，保持微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液；合并以上药液，打入2000型双效浓缩器，控制一效真空度在0.050~0.060MPa，温度80~85℃；二效真空度0.065~0.07MPa，温度45~50℃进行浓缩，获得相对密度为1.32的浸膏一；
将黄柏切成2~5mm细丝，投入3T多功能回流提取罐中，加入50%浓度乙醇4010kg，浸润2h，开启蒸汽，保持液体微沸1h，关闭蒸汽，过滤药液，再加入50%浓度的乙醇2820kg，开启蒸汽保持液体微沸2h，关闭蒸汽，过滤药液；合并以上药液，打入1000L外循环单效浓缩器中，控制真空度0.065~0.075MPa，温度50~55℃进行浓缩回收乙醇，获得相对密度为1.28的浸膏二；
（2）将以上两种浸膏打入混合罐中，搅拌混合，搅拌速度为15rad/min，混合时间为30min，获得混合浸膏，将人工牛黄、滑石、朱砂、石膏、冰片粉末按照等量递加法在2000L双锥式混合机中混合30min，放出混合粉；将混合粉转入槽型混合机中，开启搅拌，加入混合浸膏，混合3min，若湿润度不够，加入适量75%的乙醇增湿，将制得软材分成1kg，投入挤条搓丸机中，制成直径0.78~0.82cm的湿丸，在真空干燥箱中，0.07~0.08MPa，温度40℃，干燥时间3~4h，获得成品；
所述四黄清心浓缩丸的配方为：
人工牛黄 15g，黄柏402g，黄芩402g，大黄201g，滑石201g，甘草268g，朱砂80g，栀子135g，石膏268g，冰片28g。
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