CN101444570A - 一种牛黄上清软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种牛黄上清软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是一种牛黄上清软胶囊及其制备方法，以及胶囊内容物的质量控制方法。牛黄上清软胶囊包括内容物和囊壳两部分，其内容物包括牛黄上清药物提取物与分散介质；分散介质是植物油；所述药物提取物与分散介质的重量比例＝1∶1～2。本发明将处方中药材根据有效成分性质经不同现代提取工艺提取有效成分后精制成软胶囊，具有包埋与掩盖作用，可防止油类成分的挥发损失，防止药物的氧化或被光分解。同时软胶囊剂型崩解速度快，分散均匀，崩解后在肠道直接吸收；生物利用度高；药物稳定性好，不易吸潮；密封性好，掩盖了药物的不良气味；服用方便，便于携带等优点。
Description
【技术领域】
本发明涉及医药技术领域，特别是一种用于治疗头痛眩晕，目赤耳鸣，咽喉肿痛，口舌生疮，牙龈肿痛，大便燥结的牛黄上清软胶囊及其制备方法与质量控制方法。
【背景技术】
收载于卫生部部颁标准(WS3-B-1509-93)的“牛黄上清片”具有清热泻火，散风止痛功能。其处方为：牛黄2g、薄荷30g、菊花40g、荆芥穗16g、白芷16g、川芎16g、栀子50g、黄连16g、黄柏10g、黄芩50g、大黄80g、连翘50g、赤芍16g、当归50g、地黄64g、桔梗16g、甘草10g、石膏80g、冰片10g。其制法：以上十九味，将人工牛黄、冰片研细；黄连、大黄粉碎成细粉，过筛；连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油后，药渣加水煎煮一次，滤过；黄芩、栀子、桔梗、赤芍、当归、地黄、石膏、甘草加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并煎液；黄柏、川芎、白芷照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以70％乙醇为溶剂进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，菊花热浸二次，每次2小时，滤过。合并以上各药液，减压浓缩成稠膏状，加入黄连、大黄细粉及辅料适量，混匀，制成颗粒，60℃以下干燥，再兑入牛黄、冰片细粉，喷加连翘等挥发油，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。然而由于该剂型为固体制剂，而处方中多含挥发性成分药材，长期放置，药材中的挥发性成分极易散失，影响疗效。
软胶囊具有密封性好的优点，可以防止挥发性成分的流失和外界氧气对内容物的氧化破坏，适用于挥发性成分含量高的药品制剂。而牛黄上清胶囊中连翘、荆芥穗、薄荷都含有大量的挥发油，为了保证药品中挥发性成分的稳定性，我们选用了软胶囊剂型对原剂型进行改进。
【发明内容】
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种牛黄上清软胶囊及其制备方法，以及胶囊内容物的质量控制方法。
本发明为实现上述目的公开了一种牛黄上清软胶囊，包括内容物和囊壳两部分，药物处方按药典公开的牛黄2g、薄荷30g、菊花40g、荆芥穗16g、白芷16g、川芎16g、栀子50g、黄连16g、黄柏10g、黄芩50g、大黄80g、连翘50g、赤芍16g、当归50g、地黄64g、桔梗16g、甘草10g、石膏80g、冰片10g。发明内容在于所述内容物包括人工牛黄、薄荷、菊花、荆芥穗、白芷、川芎、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、连翘、赤芍、当归、地黄、桔梗、甘草、石膏和冰片药物提取物与分散介质，提取物包括药粉和挥发油，分散介质是植物油，选自玉米油或大豆油；所述药物提取物与分散介质的重量比例＝1∶1～2。
药物提取物：分散介质的最佳重量比例为1∶1.5。
本发明还公开了牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂由如下方法制备：(1)将人工牛黄、冰片研细；
(2)黄连、大黄粉碎成细粉；
(3)连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，药渣加水煎煮一次，滤过；
(4)黄芩、栀子、桔梗、赤芍、地黄、石膏和甘草加水煎煮二次，每次加水5～10倍量、1～3小时，合并煎液，滤过；菊花加水热浸二次，每次加水3～5倍量、1～3小时，滤过，合并滤液；
(5)将步骤(3)(4)滤液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.08(60℃)的浸膏，干燥成干浸膏；
(6)黄柏、当归、川芎、白芷照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，[廖1]以60～80％乙醇为溶剂进行渗漉，速度15～20kg/小时，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏状；
(7)将步骤(2)细粉加入步骤(6)稠膏中，混匀，50～90℃下真空干燥成干浸膏；
(8)将步骤(5)(7)的干浸膏粉碎成细粉，与步骤(1)人工牛黄、冰片细粉混匀，过80～120目筛；
(9)在上述步骤(8)的药物提取物细粉中加入植物油，再加入步骤(3)提取的挥发油，用胶体磨反复研磨，60～120目筛滤过，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。
本发明还公开了牛黄上清软胶囊内容物的质量监测方法，所述方法包括如下鉴别方法中的一种或几种：
a、人工牛黄：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加冰醋酸15ml，超声处理30分钟，离心(每分钟3000转)，分取冰醋酸液，用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7，用三氯甲烷提取2次，每次25ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙醚-冰醋酸(3-5:3-5:0.5-1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点。
b、栀子：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚后加甲醇25ml，超声处理30分钟，静置过夜，滤过，用甲醇10ml洗涤药渣，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次，每次25ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇—氨水(3-5:0.5-1.5:0.05-0.15)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
c、黄柏、黄连：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇30ml超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。另取黄连、黄柏对照药材各50mg，分别加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯—异丙醇—甲醇—水(5-7:2-4:1-2:1-2:0.2-0.4)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
d、大黄：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加乙酸乙酯20ml，超声处理30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加乙酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-甲酸(20-40:8-12:0.5-1.5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
e、赤芍：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加水25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-乙酸乙酯(3-5:0.5-1.5:0.4-0.6)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝黑色斑点。
f、黄芩：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值至2～3，加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-冰醋酸-水(8-12:6-8:4-6:2-4)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
g、连翘：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次20ml，滤过，弃去乙醚液，加乙醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，加于中性氧化铝柱(100～200目，5-15g，内径1.5cm)上，用30-50％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(15-25:2-4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以醋酸酐-硫酸溶液(20:1)，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述方法还包括如下含量测定：大黄素是处方中大黄的主要有效成份，故采用HPLC法测定软胶囊中大黄素含量。
DiamonsilTMC18(5μm，4.6×250mm)；以甲醇—0.1％磷酸溶液(90:10)为流动相；检测波长为254nm；柱温35℃；理论板数按大黄素峰计算应不低于3000。
取本品内容物约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，分取三氯甲烷液，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15μg的对照品溶液。
分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含大黄以大黄素(C15H10O5)计，不得少于80μg。
本发明的有益效果是：本发明将处方中药材根据有效成分性质经不同现代提取工艺提取有效成分后精制成软胶囊(牛黄上清软胶囊)，具有包埋与掩盖作用，可防止油类成分的挥发损失，防止药物的氧化或被光分解。同时软胶囊剂型崩解速度快，分散均匀，崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程，吸收快；生物利用度高；药物稳定性好，挥发性成分损失小，不易吸潮；密封性好，掩盖了药物的不良气味；服用方便，便于携带等优点。
【具体实施方式】
本发明的成型辅料种类和用量筛选：
1、分散介质(基质)：中药软胶囊通常选用食用植物油为基质。种类上；从经济、成本核算方面考虑，本发明从中筛选出价廉物美的玉米油或大豆油作为辅料。在用量上：是通过实验比较来确定的；油量多触变值低，流动性好，但易泄漏；油量少，稳定性好，流动性差，压丸困难。一般提取物与基质比介于1：1～1：2之间。我们对辅料玉米油的用量与药物细粉的比例进行了试验考察，结果选择药物细粉-玉米油(1：1.5)较为适宜。(见表1)
表1 辅料用量筛选
2、润滑剂和助悬剂：单纯依靠药物细粉与油混悬，还不能起到理想的效果，本发明选择了适宜的润滑剂和助悬剂。本发明选用的润湿剂为表面活性剂-司盘80；助悬剂选用能增加分散粘度的固体物质—蜂蜡。两者分别按内容物总重量的2％：2％合理配合使软胶囊的稳定性大大增加。
3、囊壳的配方选择
本发明的软胶囊囊壳由明胶、增塑剂、水和附加剂组成，增塑剂选择甘油，遮光剂选择二氧化钛。囊壳中明胶与增塑剂的比例可以决定囊壳的硬度。但是通常囊壳的配方中明胶和甘油的配比不好掌握，甘油太多则囊壳发软；甘油太少则囊壳发硬。均可以影响软胶囊的质量稳定性及崩解时间。经过试验发现明胶1∶0.3时，囊壳发硬，若明胶与甘油比例达到1∶0.8时则囊壳变软。经试验，囊壳比例为明胶∶水∶甘油：二氧化钛(1∶1∶0.4∶0.01)时，压制触的囊壳外型美观、软硬适中，崩解时限照崩解时限检查法(中国药典2005年版一部附录XII A)进行试验，均在15分钟以内。结果见表2。
表2 囊壳配方及崩解时限
根据上述试验，可以得出结论，软胶囊囊壳的配方以明胶∶水∶甘油∶二氧化钛＝1∶1∶0.4∶0.01(重量比)为最佳配比。在此配比下囊壳的外观光洁度，软硬度均适中，崩解时间在15分钟左右。
4、成型工艺选择
将干燥后的干浸膏细粉(水分<5.0％)，加入人工牛黄、冰片细粉充分混匀，过100目筛(保证细度，便于与玉米油的混和和研磨)，再加入连翘等挥发油(先将司盘80与挥发油混匀)、2/3玉米油搅拌混匀，剩余玉米油加热至40～50℃与加热熔化的蜂蜡混和均匀，冷却)，混和以上玉米油，用胶体磨反复循环研磨4小时，充分混匀，形成均匀稳定的混悬液，100目筛滤过(保证混悬液细度，防止堵塞软胶囊机管道)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、二氧化钛适量，经化胶后制成胶皮，采用8#圆柱形模具进行压丸灌封，每粒装0.6g，干燥12小时，酒精洗丸、选丸，即得成品。
本发明质量控制方法中鉴别方法的确定
a、人工牛黄：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加冰醋酸15ml，超声处理30分钟，离心(每分钟3000转)，分取冰醋酸液，用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7，用三氯甲烷提取2次，每次25ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙醚-冰醋酸(2:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点。
前处理方法为了充分提取出样品的中的胆酸成分，并与玉米油基质充分分离，采用了冰醋酸超声提取，从油混悬液中充分游离并溶解胆酸成分，并采用离心分离，分取其中冰醋酸液体。
b、栀子：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚后加甲醇25ml，超声处理30分钟，静置过夜，滤过，用甲醇10ml洗涤药渣，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次，每次25ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇—氨水(4:1:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
使用乙醚洗涤除去内容物中的油性基质，甲醇超声提取后用水饱和正丁醇提取其中的苷类成分，没有采用通常的氧化铝柱分离纯化方法，也可以达到分离鉴别的目的。简化了前处理步骤。采用GF254薄层板分离鉴别栀子苷成分，观察荧光粹灭斑点，有效排除了杂质成分对鉴别的干扰。
c、黄连、黄柏：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇30ml超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。另取黄连、黄柏对照药材各50mg，分别加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯—异丙醇—甲醇—水(6:3:1.5:1.5:0.3)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
采用乙醚洗涤除去其中的油性基质，便于分离鉴别生物碱成分。
d、大黄：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加乙酸乙酯20ml，超声处理30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加乙酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-甲酸(30:10:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
直接采用乙酸乙酯超声提取，油性基质不溶于乙酸乙酯，大黄素被有效溶出，简化了提取步骤。曾参考文献展开剂正己烷—乙酸乙酯—甲酸(30：10：1)展开，显色，样品斑点分离清楚。由于正己烷具有较大毒性，将正己烷改为环己烷，重新进行了方法学考察，证实将正己烷改为环己烷后，样品斑点能得到有效分离。
e、赤芍：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加水25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-乙酸乙酯(4:1:0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝黑色斑点。
采用乙醚洗涤除去其中的油性基质，加水超声提取，正丁醇提取其中的苷类成分，可以达到去除杂质干扰，斑点有效分离的目的。
f、黄芩：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值至2～3，加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液4μl，分别点于同—硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-冰醋酸-水(10:7:5:3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
采用乙醚洗涤除去内容物中的油性基质，甲醇提取，盐酸水解得到游离的黄芩苷，薄层分离鉴别，方法专属性强，有效排除了其他成分对黄芩苷鉴别的干扰。
g、连翘：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次20ml，滤过，弃去乙醚液，加乙醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，加于中性氧化铝柱(100～200目，10g，内径1.5cm)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(20:3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以醋酸酐-硫酸溶液(20:1)，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
采用乙醚洗涤除去内容物中的油性基质，乙醇超声提取，水饱和的正丁醇饱提取样品中的苷类成分，由于苷类成分较多，易对鉴别产生阴性干扰，正丁醇提取液采用中性氧化铝柱分离纯化，40％甲醇洗脱液薄层展开能有效分离连翘苷，排除了其他苷类成分对连翘苷鉴别的干扰。
本发明质量控制方法中含量测定方法的确定
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇—0.1％磷酸溶液(90:10)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备：取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15μg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品装量差异下的内容物，混匀，取约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，分取三氯甲烷液，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。；本品每粒含大黄以大黄素(C15H10O5)计，不得少于80μg。
样品前处理曾参照药典牛黄上清胶囊方法取内容物，直接加硫酸溶液，加热回流使苷水解，再用氯仿提取后测定。但实验中发现，此软胶囊内容物中的植物油均进入了氯仿层，氯仿层挥干后，植物油将残渣包裹，用甲醇难以将药物溶解完全，且定容不准。曾实验先用乙醚将植物油提出，但实验发现被测成分也被乙醚提出一小部分。因植物油不溶于甲醇，先用甲醇提取测定组分，与辅料分离后再进行水解，水解后再用氯仿萃取。此方法重现性良好，回收率符合规定。
实施例1：牛黄上清软胶囊的制备
按处方牛黄2份、薄荷30份、菊花40份、荆芥穗16份、白芷16份、川芎16份、栀子50份、黄连16份、黄柏10份、黄芩50份、大黄80份、连翘50份、赤芍16份、当归50份、地黄64份、桔梗16份、甘草10份、石膏80份、冰片10份称取药材，将人工牛黄、冰片研细；黄连、大黄粉碎成细粉；连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油后，药渣加水煎煮一次，滤过；黄芩、栀子、桔梗、赤芍、地黄、石膏、甘草加水煎煮二次，第一次加水8倍量，第二次加水8倍量，每次2小时，合并煎液，滤过；菊花加水4倍量热浸二次，每次2小时，合并滤液，滤过，滤液与上述各药液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.08(60℃)的浸膏，干燥成干浸膏粉；黄柏、当归、川芎、白芷照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2005年版一部附录I O)以70％乙醇为溶剂进行渗漉，速度18kg/小时，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏状，加入黄连、大黄细粉，混匀，真空干燥(60～80℃)成干浸膏，粉碎成细粉，与上述人工牛黄、冰片细粉，干燥得干浸膏粉充分混匀，过100目筛；再加入连翘等挥发油，另加玉米油混匀，使得药粉和挥发油占内容物比例为40％，再加入相当于内容物总量2％的司盘80和2％的蜂蜡，反复研磨，滤过(80～100目)，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。
实施例2：牛黄上清软胶囊的制备
按实施例1处方比例将人工牛黄、冰片研细；黄连、大黄粉碎成细粉；连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，药渣加水煎煮一次，滤过；黄芩、栀子、桔梗、赤芍、地黄、石膏、甘草加水煎煮二次，每次加水10倍量、1小时，合并煎液，滤过；菊花加水热浸二次，每次加水5倍量、1小时，滤过，合并滤液，滤液与上述各药液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.08(60℃)的浸膏，干燥成干浸膏；黄柏、当归、川芎、白芷照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2005年版一部附录I O)，以60％乙醇为溶剂进行渗漉，速度15kg/小时，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏状，加入黄连、大黄细粉，混匀，真空干燥(60℃)成干浸膏；上述两种干浸膏粉碎成细粉，与上述人工牛黄、冰片细粉，混匀，过80目筛；再加入连翘等挥发油，另加玉米油混匀，使得药粉和挥发油占内容物的比例为50％，再加入相当于内容物总量2％的司盘80和2％的蜂蜡，反复研磨，滤过(60～120目)，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。
实施例3：牛黄上清软胶囊的制备
按实施例1处方比例将人工牛黄、冰片研细；黄连、大黄粉碎成细粉；连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，药渣加水煎煮一次，滤过；黄芩、栀子、桔梗、赤芍、地黄、石膏、甘草加水煎煮二次，每次加水6倍量、3小时，合并煎液，滤过；菊花加水热浸二次，每次加水3倍量、3小时，滤过，合并滤液，滤液与上述各药液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.08(60℃)的浸膏，干燥成干浸膏；黄柏、当归、川芎、白芷照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2005年版一部附录I O)，以80％乙醇为溶剂进行渗漉，速度20kg/小时，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏状，加入黄连、大黄细粉，混匀，真空干燥(65℃)成干浸膏；上述两种干浸膏粉碎成细粉，与上述人工牛黄、冰片细粉，混匀，过110目筛；再加入连翘等挥发油，另加大豆油混匀，使得药粉和挥发油共占内容物的比例为33％，胶体磨反复研磨，滤过(110目)，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。
实施例4：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加冰醋酸15ml，超声提取30分钟，离心(3000rpm)，分取冰醋酸层，用5mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至7，用氯仿提取2次，每次25ml，合并提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚-冰醋酸(2:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点。
实施例5：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚后加甲醇25ml，超声提取30分钟，静置过夜，滤过，以甲醇10ml洗涤药渣，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次，每次25ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-氨水(4:1:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例6：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇30ml回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。另取黄连、黄柏对照药材各50mg，分别加甲醇5ml，加热回流15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml，作为黄连、黄柏对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯—乙酸乙酯—异丙醇—甲醇—水(6：3：1.5：1.5：0.3)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例7：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加醋酸乙酯20ml，超声提取30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液。作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷-醋酸乙酯-甲酸(30:10:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
实施例8：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加水25ml，超声提取30分钟，滤过，滤液加正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯(4:1:0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝黑色斑点。
实施例9：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇超声提取2次，每次20ml，每次30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节PH值至2～3，加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-冰醋酸-水(10:7:5:3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例10：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次20ml，滤过，弃去乙醚液，加乙醇超声提取2次，每次20ml，每次30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，加入已处理好的氧化铝柱(玻璃柱，内径1.5cm，中性氧化铝10g，100～200目)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取连翘甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(20:3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以醋酸酐-硫酸溶液(20:1)，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例11：本发明软胶囊制剂的含量测定方法
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇—0.1％磷酸溶液(90:10)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备：取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15μg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品装量差异下的内容物，混匀，取约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，分取三氯甲烷液，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。；本品每粒含大黄以大黄素(C15H10O5)计，不得少于80μg。
实施例12：本发明软胶囊制剂的鉴别方法
取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加冰醋酸15ml，超声提取30分钟，离心(3000rpm)，分取冰醋酸层，用5mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至7，用氯仿提取2次，每次25ml，合并提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取胆酸对照品，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醚-冰醋酸(2:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点。
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚后加甲醇25ml，超声提取30分钟，静置过夜，滤过，以甲醇10ml洗涤药渣，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次，每次25ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取栀子甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-氨水(4:1:0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇30ml回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。另取黄连、黄柏对照药材各50mg，分别加甲醇5ml，加热回流15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml，作为黄连、黄柏对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯—乙酸乙酯—异丙醇—甲醇—水(6：3：1.5：1.5：0.3)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加醋酸乙酯20ml，超声提取30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液。作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正已烷-醋酸乙酯-甲酸(30:10:1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点。
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加水25ml，超声提取30分钟，滤过，滤液加正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯(4:1:0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝黑色斑点。
取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇超声提取2次，每次20ml，每次30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节PH值至2～3，加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-冰醋酸-水(10:7:5:3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次20ml，滤过，弃去乙醚液，加乙醇超声提取2次，每次20ml，每次30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并提取液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，加入已处理好的氧化铝柱(玻璃柱，内径1.5cm，中性氧化铝10g，100～200目)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取连翘甙对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(20:3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以醋酸酐-硫酸溶液(20:1)，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇—0.1％磷酸溶液(90:10)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；对照品溶液的制备：取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15μg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品装量差异下的内容物，混匀，取约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，分取三氯甲烷液，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含大黄以大黄素(C15H10O5)计，不得少于80μg。
Claims (11)
1、一种牛黄上清软胶囊，包括内容物和囊壳两部分，其特征在于所述内容物包括人工牛黄、薄荷、菊花、荆芥穗、白芷、川芎、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、连翘、赤芍、当归、地黄、桔梗、甘草、石膏和冰片的药物提取物与分散介质，所述药物提取物与作为分散介质的植物油的重量比例＝1∶1～2。
2、根据权利要求1所述的牛黄上清软胶囊，其内容物中分散介质的植物油选自玉米油和大豆油。
3、根据权利要求1所述的牛黄上清软胶囊，其特征在于药物提取物与分散介质的重量比例＝1∶1.5。
4、根据权利要求1所述的牛黄上清软胶囊，其特征在于所述内容物中还分别添加重量比为2％的润滑剂和助悬剂，所述润滑剂为表面活性剂司盘80，所述助悬剂为蜂蜡。
5、一种权利要求1所述的牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述软胶囊剂由如下方法制备：
(1)将人工牛黄、冰片研细；
(2)黄连、大黄粉碎成细粉；
(3)连翘、荆芥穗、薄荷提取挥发油，药渣加水煎煮一次，滤过；
(4)黄芩、栀子、桔梗、赤芍、地黄、石膏和甘草加水煎煮二次，每次加水5～10倍量、1～3小时，合并煎液，滤过；菊花加水热浸二次，每次加水3～5倍量、1～3小时，滤过，合并滤液；
(5)将步骤(3)(4)滤液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.08(60℃)的浸膏，干燥成干浸膏；
(6)黄柏、当归、川芎、白芷以60～80％乙醇为溶剂进行渗漉，速度15～20kg/小时，收集漉液，回收乙醇，减压浓缩成稠膏状；
(7)将步骤(2)细粉加入步骤(6)稠膏中，混匀，50～90℃下真空干燥成干浸膏；
(8)将步骤(5)(7)的干浸膏粉碎成细粉，与步骤(1)人工牛黄、冰片细粉混匀，过80～120目筛；
(9)在上述步骤(8)的药物提取物细粉中加入植物油，再加入步骤(3)提取的挥发油，用胶体磨反复研磨，60～120目筛滤过，压丸，干燥，洗丸，干燥，即得软胶囊。
6、根据权利要求5所述的牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述软胶囊囊壳由明胶：水：甘油：二氧化钛的重量比为1.0∶1-1.2：0.3-1.0∶0.01制成。
7、根据权利要求5所述的牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(6)的乙醇浓度为70％，渗漉速度为18kg/小时。
8、根据权利要求5所述的牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(8)过筛目数为100目。
9、根据权利要求5所述的牛黄上清软胶囊的制备方法，其特征在于所述步骤(9)过筛目数为80～100目。
10、一种权利要求1所述的牛黄上清软胶囊内容物的质量监测方法，其特征在于所述方法包括如下鉴别方法中的一种或几种：
a、人工牛黄：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加冰醋酸15ml，超声处理30分钟，每分钟3000转离心，分取冰醋酸液，用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7，用三氯甲烷提取2次，每次25ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取胆酸对照品，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙醚-冰醋酸3-5:3-5:0.5-1.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的深蓝色斑点；
b、栀子：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚后加甲醇25ml，超声处理30分钟，静置过夜，滤过，用甲醇10ml洗涤药渣，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次，每次25ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取栀子苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇—氨水3-5:0.5-1.5:0.05-0.15为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c、黄柏、黄连：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇30ml超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；另取黄连、黄柏对照药材各50mg，分别加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液补加甲醇使成5ml，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯—异丙醇—甲醇—水5-7:2-4:1-2:1-2:0.2-0.4为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d、大黄：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，加乙酸乙酯20ml，超声处理30分钟，静置，取上清液作为供试品溶液；另取大黄素对照品，加乙酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-乙酸乙酯-甲酸20-40:8-12:0.5-1.5的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橘红色斑点；
e、赤芍：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加水25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液加正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药甙对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-乙酸乙酯3-5:0.5-1.5:0.4-0.6为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝黑色斑点；
f、黄芩：取本品5粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次10ml，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加甲醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，合并滤液，蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值至2～3，加乙酸乙酯提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丁酮-冰醋酸-水8-12:6-8:4-6:2-4的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
g、连翘：取本品10粒的内容物，置具塞锥形瓶中，用乙醚振摇洗涤3次，每次20ml，滤过，弃去乙醚液，加乙醇超声处理2次，每次20ml、30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，加于100～200目，5-15g，内径1.5cm的中性氧化铝柱上，用30-50％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇15-25:2-4为展开剂，展开，取出，晾干，喷以醋酸酐-硫酸溶液20:1，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
11、根据权利要求10所述的牛黄上清软胶囊内容物的质量检测方法，其特征在于所述方法还包括如下含量测定：
采用HPLC法测定软胶囊中大黄素含量：DiamonsilTM C18(5μm，4.6×250mm)；以甲醇—0.1％磷酸溶液90:10为流动相；检测波长为254nm；柱温35℃；理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；
取本品内容物约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，加热回流1.5小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8％盐酸溶液10ml，超声处理5分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，分取三氯甲烷液，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液；取大黄素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含15μg的对照品溶液；
分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，本品每粒含大黄以大黄素C15H10O5计，不得少于80μg。
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102139030A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-03 | 和嘉 | 一种治疗牙龈炎的口腔中药制剂及其制备方法 |
| CN102145077A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-10 | 王磊 | 一种治疗急性牙周炎的口腔中药制剂 |
| CN102247477A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-11-23 | 太极集团重庆涪陵制药厂有限公司 | 牛黄上清软胶囊的制备方法 |
| CN102688336A (zh) * | 2012-03-16 | 2012-09-26 | 江西天施康中药股份有限公司 | 一种牛黄上清组合物及其制备方法 |
| CN102854258A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-01-02 | 高雄医学大学 | 用于检测醌类、二苯乙烯类、黄酮类及生物碱类组合物的化学特征分析 |
| CN102139048B (zh) * | 2010-02-03 | 2013-03-27 | 天津中新药业集团股份有限公司隆顺榕制药厂 | 明目上清片的检测方法 |
| CN103585556A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-19 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热的药物 |
| CN103585555A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-19 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热药物的制备方法 |
| CN103630648A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-03-12 | 滨州医学院附属医院 | 一种抗感染药物的检测方法 |
| CN104887819A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-09-09 | 吉林万通药业集团梅河药业股份有限公司 | 牛黄上清片及其制备方法 |
| CN105381317A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-03-09 | 张永红 | 一种治疗头痛的药物及其制备方法 |
| CN110123901A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-16 | 沈阳清宫药业集团有限公司 | 一种四黄清心浓缩丸的制备方法 |
| CN110736803A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-01-31 | 贵州缔谊健康制药有限公司 | 一种芪柏烧伤膏检测方法 |
| CN112415157A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-26 | 内蒙古祈蒙药业股份有限公司 | 一种安消六味颗粒的质量控制方法 |
| WO2021073175A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 一种中药组合物中多种成分鉴别及含量的测定方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1365774A (zh) * | 2001-01-19 | 2002-08-28 | 杨孟君 | 纳米牛黄上清制剂药物及其制备方法 |
| CN100475195C (zh) * | 2005-07-28 | 2009-04-08 | 北京同仁堂股份有限公司 | 牛黄上清微丸及其制备方法 |
-
2008
- 2008-12-31 CN CN2008102370101A patent/CN101444570B/zh active Active
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102139048B (zh) * | 2010-02-03 | 2013-03-27 | 天津中新药业集团股份有限公司隆顺榕制药厂 | 明目上清片的检测方法 |
| CN102145077A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-10 | 王磊 | 一种治疗急性牙周炎的口腔中药制剂 |
| CN102139030B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-08-22 | 王磊 | 一种治疗牙龈炎的口腔中药制剂及其制备方法 |
| CN102145077B (zh) * | 2011-03-18 | 2012-08-29 | 常熟华港制药有限公司 | 一种治疗急性牙周炎的口腔中药制剂 |
| CN102139030A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-08-03 | 和嘉 | 一种治疗牙龈炎的口腔中药制剂及其制备方法 |
| CN102854258A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-01-02 | 高雄医学大学 | 用于检测醌类、二苯乙烯类、黄酮类及生物碱类组合物的化学特征分析 |
| CN102854258B (zh) * | 2011-06-29 | 2016-04-20 | 高雄医学大学 | 用于检测醌类、二苯乙烯类、黄酮类及生物碱类组合物的化学特征分析 |
| CN102247477A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-11-23 | 太极集团重庆涪陵制药厂有限公司 | 牛黄上清软胶囊的制备方法 |
| CN102247477B (zh) * | 2011-08-26 | 2013-08-21 | 太极集团重庆涪陵制药厂有限公司 | 牛黄上清软胶囊的制备方法 |
| CN102688336A (zh) * | 2012-03-16 | 2012-09-26 | 江西天施康中药股份有限公司 | 一种牛黄上清组合物及其制备方法 |
| CN103630648A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-03-12 | 滨州医学院附属医院 | 一种抗感染药物的检测方法 |
| CN103585555A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-19 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热药物的制备方法 |
| CN103585555B (zh) * | 2013-11-22 | 2015-12-02 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热药物的制备方法 |
| CN103585556B (zh) * | 2013-11-22 | 2015-12-02 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热的药物 |
| CN103585556A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-19 | 武汉鸿信通科技有限公司 | 治疗小儿夏季热的药物 |
| CN104887819A (zh) * | 2015-06-15 | 2015-09-09 | 吉林万通药业集团梅河药业股份有限公司 | 牛黄上清片及其制备方法 |
| CN104887819B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-02-23 | 吉林万通药业集团梅河药业股份有限公司 | 牛黄上清片及其制备方法 |
| CN105381317A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-03-09 | 张永红 | 一种治疗头痛的药物及其制备方法 |
| CN110123901A (zh) * | 2019-06-10 | 2019-08-16 | 沈阳清宫药业集团有限公司 | 一种四黄清心浓缩丸的制备方法 |
| CN110123901B (zh) * | 2019-06-10 | 2021-07-27 | 沈阳清宫药业集团有限公司 | 一种四黄清心浓缩丸的制备方法 |
| WO2021073175A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 一种中药组合物中多种成分鉴别及含量的测定方法 |
| CN110736803A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-01-31 | 贵州缔谊健康制药有限公司 | 一种芪柏烧伤膏检测方法 |
| CN112415157A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-26 | 内蒙古祈蒙药业股份有限公司 | 一种安消六味颗粒的质量控制方法 |
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| Publication number | Publication date |
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