CN108245557A - 一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药制剂领域，公开了一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，包括：1）称取基质，加热熔融、混匀；2）将大黄总蒽醌提取物加入至熔融的基质中，搅拌均匀，得到药液；3）将药液滴入冷凝液中，形成滴丸；4）倾去冷凝液，吸除滴丸上的冷凝液，干燥即得。本发明所制大黄总蒽醌速释滴丸具有外观质量好释药迅速完全、生物利用度高、速效高效、质量稳定等优点。本发明具有非常良好的应用前景，为临床防治心脑血管疾病提供一种新制剂。

Description

一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，尤其涉及一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法。
背景技术
大黄，为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L、唐古特大黄Rheum tauguticumMaxim.ex Balf或药用大黄Rheum offciuale Baill的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，药用历史悠久，作用广泛，是内服外用皆宜的良药，具有泻下攻积、清热泻火、解毒、抗炎、抗氧化、活血去瘀的作用。大黄化学成分复杂，主要活性成分为蒽醌类成分。近年来，随着医药工作者对大黄的研究不断拓展，其药理作用不断被认识，新的功效也越来越多。大黄不仅用于治疗临床常见病、多发病，在急、危、重症及疑难病的治疗上也取得了良好的效果。
缺血性脑血管病(ICVD)是目前威胁人类健康的主要疾病之一，具有高发病率、高致残率、高复发率、高死亡率等特点，其分布广泛、病因复杂，极大地危害了人类的生命安全和生存质量，给社会带来沉重负担。目前治疗缺血性脑血管病的临床目标是迅速恢复脑组织血供，但在多数情况下，脑缺血后血液再灌注不仅没有使组织功能恢复，反而使缺血所致的结构破坏和功能障碍进一步加重，即脑缺血再灌注损伤。脑缺血引起急性损伤，而再灌注则将这种损伤转化为慢性损伤，甚至引发脑水肿和脑出血，不容小视。
西医对脑缺血急性期的治疗药物虽然较多，但各种药物各有其针对性，各有其不足，可引起不同的副反应，联合应用其他药物有风险，同时也存在临床用药过多的现象。西医采用的神经保护治疗大多为单一作用靶点，这种针对单一细胞类型或细胞内途径的治疗方案与缺血级联反应的复杂性是相悖的，其有效时间窗短，存在一定局限性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，本发明克服了大黄饮片水溶性差、生物利用度低、服用不方便、起效慢的缺陷，将其制成大黄总蒽醌速释滴丸，能够加快药物的溶出，实现快速释放，增加吸收，从而更好地发挥药效，尤其适用于心脑血管等急症的治疗，能达到速效、高效的目的。
本发明的具体技术方案为：一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，包括以下步骤：
1)称取基质，加热熔融、混匀；
2)将大黄总蒽醌提取物加入至熔融的基质中，搅拌均匀，得到药液；
3)将药液滴入冷凝液中，形成滴丸；
4)倾去冷凝液，吸除滴丸上的冷凝液，干燥即得。
中医药的整体观和辨证论治的特点，以及中药成分的复杂性和作用机制的多样性、多靶点，使其在脑缺血损伤的神经保护治疗上独具优势。中药临床应用安全范围较宽，毒副作用小而缓和，近年来，临床应用和实验报道中药成分在治疗脑缺血再灌注损伤方面有很大优势。
大黄味苦性寒，具有较好的通便导滞和活血祛瘀以及泻火凉血的效果。同时，大黄还具有泻下及渗透利尿作用，能提高血浆渗透压，通过泻下利尿从而起到降低颅内压，减轻脑水肿。本发明人前期研究发现，单味大黄治疗脑缺血再灌注的效果显著，值得临床中应用。
本发明利用固体分散体技术，采用熔融法将大黄总蒽醌提取物分散在水溶性高分子载体中，有效改善了难溶性药物溶出困难、生物利用度低的缺点，加快了药物的溶散时限，使其快速释放，有利于吸收，从而更好地发挥药效，且具有物理、化学和热稳定性。本发明所制得的滴丸起效快、剂量小、疗效高、质量稳定易控，符合中药滴丸制剂“三效、三小、五方便”，即“高效、速效、长效”、“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、储藏、携带、使用方便”的总体原则。
中药滴丸剂是在中药丸剂的基础上发展起来的，其作为一种速释制剂，与传统中药制剂相比具有本质的区别，避免了传统中药生物利用度低、服用不方便、起效慢的缺点，同时发扬了传统中药安全性好、不良反应小的优点，尤其适用于急症病患、心脑血管等疾病的治疗，能达到速效、高效的目的，如复方丹参滴丸、苏冰滴丸、速效救心丸等。
本发明所涉及的大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，未见相关报道。本发明创新性地采用固体分散技术，选用大黄总蒽醌提取物，依据其理化性质、生物学特性，采用固体分散技术制备速释滴丸，克服了大黄总蒽醌水溶性差、生物利用度低等问题，力求研制出安全、有效、稳定可靠的药物新剂型，为临床预防治疗、缓解改善脑缺血等疾病再灌注损伤提供一种快速释药、快速显效、生物利用度高、毒副作用小，且使用携带方便的药物新制剂。本发明突破了传统急症用药的注射剂使用不方便、片剂给药量大等局限，为临床开发心脑血管疾病预防保健药物提供安全、有效、稳定可靠的新产品。
作为优选，步骤1)中，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆中的一种或几种。
作为优选，步骤1)中，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为1∶0～3、0：1、2：1、3∶1、2∶3或3∶2，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的总和与泊洛沙姆的质量比为1∶1∶1。
作为优选，步骤1)中，熔融温度为65～95℃。
作为优选，步骤2)中，所述大黄总蒽醌提取物与基质的质量比为1∶1～6。
作为优选，步骤2)中，所述大黄总蒽醌提取物加入方式为：将大黄总蒽醌提取物分批次加入至熔融的基质中。
作为优选，步骤3)中，所述药液的滴距为2～14cm，滴速为20～30滴/min，滴头口径为2～4mm；所述冷凝液的温度为-20～20℃；冷凝液为甲基硅油、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
作为优选，步骤4)中，将所得滴丸密封保存在-10～0℃的环境中。
由于大黄中总蒽醌含量少，仅占3％不到，且杂质含量过多，其中鞣质在大黄中含量高达10％-30％，且鞣质既溶于水又溶于醇，因此大黄提取物中不可避免地含有大量鞣质，难以去除。此外大黄中还存在有机酸、多糖、挥发油等多种物质，杂质多样且性质复杂，而蒽醌类成分的水溶性又很差，故大黄提取物中总蒽醌的纯度普遍偏低，经传统方法纯化后仍然难以达到要求。
为了解决大黄总蒽醌提取物存在的上述问题，本发明创新性地建立了大黄总蒽醌的提取纯化新方法，所制得大黄总蒽醌提取物纯度高达70％以上，主要活性成分为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上。
作为优选，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
(1)用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，回流提取，将提取液浓缩至无醇味。
大黄粉碎程度的不同，对质量标准和药代动力学方面都存在一定的影响，对提高大黄的使用效率、节约中药资源有着重要意义。在质量标准方面，随着粉碎程度的不断增大，大黄粉碎粒径减小，目标成分提取的总含量不断增大，有利于增加有效成分的溶出度和提取率。在药代动力学方面，增加大黄的粉碎程度能够提高药物的Cmax和生物利用度，在临床用药中可减小用药量，提高疗效。
虽然经粉碎后，植物细胞壁破碎，药材粒度均匀，比表面积增加，有利于化学成分的溶出，但同时也存在着杂质多、过滤难、对有效成分有吸附等问题。为此，本发明创新性地在药材粉末中加入十二烷基硫酸钠，本发明人探索发现十二烷基硫酸钠加入后可大幅度提高大黄总蒽醌的提取率。
(2)将提取液的pH调至8.5-10.5，离心，取上清液制成0.15-0.25g/mL生药浓度的上样液。
由于蒽醌类成分呈弱酸性，故上样前需将浓缩液调pH至碱性，可增大溶解度，方便上样。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08-0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液。
现有技术中，普遍采用纯水或低浓度乙醇溶液来进行除杂，本发明创新性地考察了碱性水溶液作为除杂溶剂时的杂质含量，发现用NaOH水溶液除杂时，有效成分损失率最低。打破了常规纯水或低浓度乙醇溶液的除杂方式，可有效降低杂质含量，显著提高纯度，有一定的创新性，是后期大黄总蒽醌纯度显著提高的突破点和转折点。
(4)用0.3-0.5mol/L HCl的80-90wt％乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25-1.75BV洗脱液后，开始收集洗脱液。
本发明打破了常规全部接取洗脱流出液的方式，创造性地对洗脱流出液进行分段接取考察，发现洗脱流出液的纯度并不稳定均一，前部分的流出液中杂质含量过多，会影响整体纯度。故采用分段收集的方式，能有效提高总蒽醌纯度，并使得工艺稳定可行。
(5)将洗脱液于65-85℃下浓缩、干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
对本发明方法所得的大黄总蒽醌的测定采用0.6％醋酸镁-甲醇溶液显色，可见分光光度计510nm处测定其含量，所得大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，显著高于现有技术水平。
用HPLC法测定大黄总蒽醌提取物中的主要活性成分为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上。
作为优选，步骤(1)中，所述大黄饮片粉末为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatumL、唐古特大黄Rheum tauguticum Maxim.ex Balf或药用大黄Rheum offciuale Baill的干燥根或根茎。
作为优选，步骤(1)中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt％，所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30-90wt％的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1∶6-1∶12，提取温度为60-90℃，提取次数为1-3次，每次回流提取的时间为0.5-2h。
本发明人对比了冷浸法、热浸法、超声提取法、微波提取法或乙醇回流提取法。虽然微波提取的总蒽醌含量较高，但回流提取所得的提取物抗氧化能力和清除自由基能力最强，效果最好。
步骤(2)中，调pH的溶剂为1.5～2.5mol/L的NaOH溶液，所离心条件为3-5℃，3000-3500r/min，离心时间15-30min。
离心可沉淀出部分杂质，上样前初步纯化，取上清液上样，不易堵塞树脂柱。
步骤(3)中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱；所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1∶3-1∶7，上样速度为1-3BV/h，上样量为0.5-6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2-3倍量体积的90-98wt％乙醇中，搅拌浸泡2-3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。
本发明采用洁净级的大孔树脂，预处理步骤简便，可有效节约人力、物力与时间，轻松易行。选用洁净级大孔树脂，避免了常规大孔树脂处理中需要用HCl和NaOH反复调pH冲洗、再调回中性冲洗等繁琐步骤，节约时间和成本，经济环保。
步骤(3)中，除杂速度为1.5-2.5BV/h，除杂溶剂用量为1-10BV。
步骤(4)中，洗脱速度为1.5-2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8-12.5BV。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1、本发明所涉及的大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，未见相关报道。其克服了大黄饮片水溶性差、生物利用度低、服用不方便、起效慢的缺陷，利用固体分散体技术，采用熔融法将难溶性的大黄活性成分分散在水溶性高分子载体中，加快了药物的溶散时限，使其快速释放，有利于吸收，从而更好地发挥药效，尤其适用于急症病患、心脑血管等疾病的治疗，能达到速效、高效的目的。
2、本发明所制得的大黄总蒽醌速释滴丸，其圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异和溶散时限均符合《中国药典》要求。该方法简便可行，重复性好，周期短，生产成本低，稳定可靠。所制滴丸质量稳定、含量均匀度好、质量稳定、释药迅速完全、生物利用度高，具有非常良好的应用前景。
3、本发明创新性地选用大黄总蒽醌提取物，依据其理化性质、生物学特性制备速释滴丸，力求研制出安全、有效、稳定可靠的药物新剂型，为临床预防治疗、缓解改善脑缺血再灌注损伤提供一种生物利用度高、快速释药、快速显效、毒副作用小，且使用携带方便的药物新制剂。本发明突破了传统急症用药的注射剂使用不方便、片剂给药量大等局限，为临床开发心脑血管疾病预防保健药物提供新产品。
4、本发明方法操作简便、经济环保、工艺安全稳定可行、可有效提高总蒽醌和五种游离蒽醌单体纯度。本发明所得大黄总蒽醌含量大于70％(现有技术为55％左右)，主要活性成分为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80％以上，显著高于现有技术水平。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，包括以下步骤：
1)称取基质，加热熔融、混匀；
2)将大黄总蒽醌提取物加入至熔融的基质中，搅拌均匀，得到药液；
3)将药液滴入冷凝液中，形成滴丸；
4)倾去冷凝液，吸除滴丸上的冷凝液，干燥即得。
步骤1)中，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆中的一种或几种。
步骤1)中，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为1∶0～3、0：1、2：1、3：1、2∶3或3∶2，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的总和与泊洛沙姆的质量比为1∶1∶1。
步骤1)中，熔融温度为65～95℃。
步骤2)中，所述大黄总蒽醌提取物与基质的质量比为1∶1～6。
可选地，步骤2)中，所述大黄总蒽醌提取物加入方式为：将大黄总蒽醌提取物分批次加入至熔融的基质中。
步骤3)中，所述药液的滴距为2～14cm，滴速为20～30滴/min，滴头口径为2～4mm；所述冷凝液的温度为-20～20℃；冷凝液为甲基硅油、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
步骤4)中，将所得滴丸密封保存在-10～0℃的环境中。
一种大黄总蒽醌提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)提取方法为：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用浓度为30-90wt％的乙醇进行回流提取。所述药材粉末与乙醇的重量比为1∶6-1∶12，提取温度为60-90℃，取次数为1-3次，每次回流提取的时间为0.5-2h。
(2)将提取液浓缩至无醇味，用1.5-2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5-10.5，离心(3-5℃，3000-3500r/min，15-30min)，取上清液制成0.15-0.25g/mL生药浓度的上样液。
(3)将上样液加入至大孔树脂柱(D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂)。大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2-3倍量体积的90-98wt％乙醇中，搅拌浸泡2-3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。采用湿法上柱，径高比为1∶3-1∶7，上样速度为1-3BV/h，上样量为0.5-6BV。用0.08-0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，除杂速度为1.5-2.5BV/h，除杂溶剂用量为1-10BV，弃去除杂流出液。
(4)用含0.3-0.5mol/L HCl的80-90wt％乙醇溶液作为洗脱溶剂，洗脱溶剂的用量为8-12.5BV，洗脱速度为1.5-2.5BV/h。从加入洗脱溶剂开始接收洗脱液，舍去前0.25-1.75BV的洗脱液后正式开始收集，将收集所得洗脱液于65-85℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
实施例1
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用6倍质量、浓度为30wt％的乙醇进行回流提取，提取1次，每次为0.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用1.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为8.5，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.15g/mL生药浓度的上样液。对D101大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶3湿法装柱，加入上样液(上样量为0.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.08mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为1.5BV/h，除杂溶剂用量为1BV)，弃去除杂液。用8BV含0.3mol/L HCl的80wt％乙醇溶液，以1.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前0.25BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于65℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.2g，于65℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.2g(药物∶基质＝1∶1)，将其少量分多次加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm，滴速30滴/min，冷凝温度15℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为72.35％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达83.45％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为5.37％，溶散时限为7min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达85.16％。
实施例2
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用8倍质量、浓度为50wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。对AB-8大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其2倍量体积的90wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶5湿法装柱，加入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。用10BV含0.4mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于70℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.2g、PEG6000约0.6g(基质配比PEG4000∶PEG6000＝1∶3)，于75℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.4g(药物∶基质＝1∶2)，将其一次性加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以二甲基硅油为冷凝液，滴距2cm，滴速20滴/min，冷凝温度-20℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为71.82％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达80.15％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为6.74％，溶散时限为7min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达83.77％。
实施例3
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为70wt％的乙醇进行回流提取，提取3次，每次为2h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9.5，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.25g/mL生药浓度的上样液。对H1020大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其2.5倍量体积的98wt％乙醇中，搅拌浸泡2.5h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶7湿法装柱，加入上样液(上样量为6BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.08mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2.5BV/h，除杂溶剂用量为10BV)，弃去除杂液。用10BV含0.5mol/L HCl的90wt％乙醇溶液，以2.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.75BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于85℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG6000约0.3g、大黄总蒽醌提取物约0.1g(药物∶基质＝1∶3)，将药物和基质直接混合，于85℃下加热熔融。以液体石蜡为冷凝液，滴距14cm，滴速25滴/min，冷凝温度20℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为73.25％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达85.63％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为5.99％，溶散时限为8min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达86.45％。
实施例4
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为90wt％的乙醇进行回流提取，提取3次，每次为1.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为10，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。对D301大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶5湿法装柱，加入上样液(上样量为3BV，上样速度为3BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.12mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为8BV)，弃去除杂液。用12.5BV含0.4mol/LHCl的90wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前0.75BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于75℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.6g、PEG6000约0.2g(基质配比PEG4000∶PEG6000＝3∶1)，于95℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.2g(药物∶基质＝1∶4)，将其少量分多次加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油∶液体石蜡(1∶1)为混合冷凝液，滴距12cm，滴速20滴/min，冷凝温度4℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为75.33％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达83.21％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为4.38％，溶散时限为7min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达89.24％。
实施例5
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用10倍质量、浓度为85wt％的乙醇进行回流提取，提取1次，每次为2h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为9，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.15g/mL生药浓度的上样液。对X-5大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的90wt％乙醇中，搅拌浸泡2h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶7湿法装柱，加入上样液(上样量为5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为1BV/h，除杂溶剂用量为6BV)，弃去除杂液。用8BV含0.3mol/L HCl的80wt％乙醇溶液，以1.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前0.5BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于80℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.4g、PEG6000约0.6g(基质配比PEG4000∶PEG6000＝2∶3)，于95℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.2g(药物∶基质＝1∶5)，将其一次性加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距6cm，滴速30滴/min，冷凝温度10℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为74.12％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达82.33％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为5.14％，溶散时限为7min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达85.31％。
实施例6
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用6倍质量、浓度为70wt％的乙醇进行回流提取，提取2次，每次为0.5h，合并提取液，浓缩至无醇味。用1.5mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为10.5，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.25g/mL生药浓度的上样液。对NKA-2大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的98wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶3湿法装柱，加入上样液(上样量为0.5BV，上样速度为1BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.08mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为1BV/h，除杂溶剂用量为10BV)，弃去除杂液。用12BV含0.5mol/L HCl的85wt％乙醇溶液，以2.5BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1.25BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于85℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.72g、PEG6000约0.48g(基质配比PEG4000∶PEG6000＝3∶2)，于95℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.2g(药物∶基质＝1∶6)，将其少量分多次加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以二甲基硅油为冷凝液，滴距10cm，滴速30滴/min，冷凝温度-15℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为70.98％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达81.02％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为7.11％，溶散时限为8min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达87.25％。
实施例7
一种大黄总蒽醌速释滴丸，由以下步骤制备：
(1)制备大黄总蒽醌提取物：将大黄饮片打粉，过60目筛，用十二烷基硫酸钠(大黄饮片粉末质量的0.3wt％)对大黄饮片粉末进行前处理，用12倍质量、浓度为90wt％的乙醇进行回流提取，提取3次，每次为1h，合并提取液，浓缩至无醇味。用2mol/L的NaOH溶液将提取液的pH调为10，离心(3℃、3000r/min，15min)，取上清液制成0.2g/mL生药浓度的上样液。对D101大孔树脂进行预处理：将大孔树脂柱放入高于其3倍量体积的95wt％乙醇中，搅拌浸泡3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用。以径高比为1∶5湿法装柱，加入上样液(上样量为1.5BV，上样速度为2BV/h)，用除杂溶剂进行除杂(除杂溶剂为0.1mol/L的NaOH水溶液，除杂速度为2BV/h，除杂溶剂用量为5BV)，弃去除杂液。用12BV含0.4mol/L HCl的90wt％乙醇溶液，以2BV/h的洗脱速度进行洗脱，舍去前1BV的洗脱液后开始收集，将收集所得洗脱液于80℃下真空干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
(2)制备大黄总蒽醌速释滴丸：称取PEG4000约0.2g、PEG6000约0.2g、泊洛沙姆约0.2g(基质配比PEG4000∶PEG6000∶泊洛沙姆＝1∶1∶1)，于95℃下加热熔融。称取大黄总蒽醌提取物0.2g(药物∶基质＝1∶3)，将其少量分多次加入至熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm，滴速20滴/min，冷凝温度10℃下制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得，并将所制滴丸密封保存在-4℃条件下。
本实施例所得大黄总蒽醌提取物含量为75.27％(现有技术为55％左右)，其中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚，五种游离蒽醌单体之和占总蒽醌比例高达84.08％，显著高于现有技术水平。
本实施例所得大黄总蒽醌速释滴丸的圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异为5.62％，溶散时限为8min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌15min内的累计释放率可达84.45％。
对比例
大黄总蒽醌片剂的制备
以大黄总蒽醌提取物为主药，淀粉、糊精作为稀释剂，滑石粉作为润滑剂，羧甲基淀粉钠作为崩解剂，羧甲基纤维素钠作为黏合剂，采用湿法制粒压片法制备大黄总蒽醌片剂。
具体实施步骤为：取大黄总蒽醌提取物0.5g、淀粉10g、糊精5g，按等量递加法将淀粉与糊精加入大黄总蒽醌提取物中，经混合后转移至乳钵中，加入0.1g/ml的羧甲基纤维素钠溶液10ml，制软材。用挤压的方法将制得的软材通过14目筛制成湿颗粒，将湿颗粒置于55℃烘箱中干燥5h。将干颗粒过14目筛整粒，得粒径较均匀的颗粒。取羧甲基淀粉钠0.8g与干颗粒混匀后，加入0.6g滑石粉充分混合，用旋转式压片机进行手动压片制得大黄总蒽醌片剂。
本对比例所得大黄总蒽醌片剂的片重差异为10.02％，崩解时限为21min。溶出试验表明，其有效成分大黄总蒽醌30min内的累计释放率为60.32％。所得片剂各项指标结果与本发明所制的大黄总蒽醌速释滴丸相差甚远。本发明所制速释滴丸的重量差异、崩解时限、溶出速率等明显优于大黄总蒽醌片剂。
1、大黄总蒽醌滴丸的制备
本发明采用熔融法制备大黄总蒽醌滴丸。先将水溶性基质按照一定比例混合后，在一定温度下加热熔融，再将大黄总蒽醌原料药缓慢加入至熔融的基质中，搅拌均匀。保持合适的滴距，恒温下匀速将药液滴入冷凝介质中，液滴冷却固化成丸，取出，干燥即得。
2、滴丸质量评价标准
2.1外观质量评价标准
根据滴丸的圆整度、硬度、拖尾程度、是否黏连和色泽情况，建立1-5分制评价标准，具体评分细节见表1-1。
表1-1滴丸外观质量评分标准表
2.2重量差异及溶散时限
滴丸的丸重差异和溶散时限检查，均按照《中国药典》2015版一部附录IK滴丸剂通则的规定进行质量检查。
3、基质配比的选择
分别称取PEG4000、PEG6000和泊洛沙姆188适量，按1-10十种考察比例进行配比，于85℃下加热熔融，加入大黄总蒽醌原料药适量，搅拌混匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的十批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数和溶散时限的考察，结果见表1-2。
表1-2不同基质配比的考察结果
综合外观质量、丸重变异系数和溶散时限，优选PEG4000∶PEG6000＝1∶1为最佳基质配比，该基质配比下所制得的滴丸圆整度、硬度均良好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异和溶散时限均符合药典要求。
4、药物与基质配比的考察
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于85℃下加热熔融。分别按照药物：基质(1∶1-1∶6)六种比例加入大黄总蒽醌原料药，搅拌混匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的六批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数和溶散时限的考察，结果见表1-3。
表1-3不同药物与基质配比的考察结果
由结果可知，当药物与基质比例为1∶1时，药液过于黏稠，无法滴制。当药物与基质配比为1∶2时，药物与基质融合性差，难以混匀，所得滴丸成型性较差，有形状不规则及拖尾现象，丸重差异较大。当药物与基质配比1∶3时，滴丸成型性一般，少数有黏连现象，但滴制速度过慢。当药物与基质比例在1∶4-1∶6之间时，滴丸成型性较好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异和溶散时限均符合药典要求。考虑到药物与基质的比例应尽可能大，所以选择药物与基质的配比1∶4为最佳配比。
5、熔融温度的考察
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于65℃、75℃、85℃、95℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例加入大黄总蒽醌原料药，搅拌混匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的四批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数和溶散时限的考察，结果见表1-4。
表1-4不同熔融温度的考察结果
由结果可知，在65℃熔融温度下，基质熔融速度过慢，难以全部自发性溶解，人工手动搅拌后，仍不能完全熔融，呈黏稠状，药粉加入后混匀困难，无法滴制。在75℃熔融温度下，基质熔融速度稍慢，药液略粘稠，滴制时有些黏连，易造成滴丸大小不均一。85℃与95℃熔融温度下，滴丸成型性较好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异均较小。因95℃熔融温度下，基质熔融速度较快，药液易混合均匀，且圆整度更好，所以选择95℃为最佳温度。
6、冷凝液的选择
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于95℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例加入大黄总蒽醌原料药，搅拌混匀。分别以甲基硅油、二甲基硅油、液体石蜡、甲基硅油∶液体石蜡(1∶1)的混合溶液为冷凝液，滴距8cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。观察滴丸在不同冷凝液下的滴制情况，结果见表1-5。
表1-5不同冷凝液下的滴制情况
根据滴制情况结果，选择甲基硅油作为冷凝液。
7、滴距的选择
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于95℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例加入大黄总蒽醌原料药，搅拌混匀。以甲基硅油为冷凝液，分别在滴距为2cm、4cm、6cm、8cm、10cm、12cm、14cm滴距下进行滴制，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的七批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数的考察，结果见表1-6。
表1-6不同滴距的考察结果
由结果可得，当滴距为2cm时，滴头到冷凝介质表面距离过短，液滴来不及收缩，进入冷凝介质后，形状不规则，难以成型。当滴距为4cm时，液滴停留在冷凝介质表面时间较久，下降速度过慢，部分滴丸呈扁圆或椭圆形，存在拖尾现象。当滴距为6cm时，滴丸形态较好，但沉降速度稍慢，少数滴丸略有拖尾现象。当滴距为8cm-12cm时，滴丸圆整度较好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异均较小。当滴距为14cm及以上时，滴距过大，液滴进入冷凝介质表面易形成扁圆形，或因重力作用被打碎而产生小丸。根据结果，选择8cm-12cm作为最佳滴距。
8、冷凝液温度的选择
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于95℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例加入大黄总蒽醌原料药，搅拌混匀。控制滴距为8cm-12cm，滴速为30滴/min，分别滴入室温(15-20℃)下、冷藏层(0℃-5℃)下、中间层(8℃-12℃)、冷冻层(-15℃--20℃)的甲基硅油中。滴制完成后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的四批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数的考察，结果见表1-7。
表1-7不同冷凝温度的考察结果
由结果可知，当冷凝液从冰箱冷冻层(-15℃--18℃)中拿出后，由于温度过低，与熔融液温度相差过大，导致液滴初接触冷凝液表面后冷却太快，来不及收缩成丸，直接在冷凝液表面产生凝固现象，漂浮于表面一段时间后再缓缓下沉，所得滴丸形状不规则，表面凹凸不平，有拖尾现象，难以成型。冷藏层(0℃-5℃)和中间层(8℃-12℃)的冷凝液所制得的滴丸圆整度不好，呈现扁圆、椭圆或类圆形。室温下(15℃-20℃)的冷凝液所制得的滴丸成型性较好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异均较小。
9、药物加入方式的考察
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按1∶1的比例进行配比，于95℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例分别通过三种方式加入大黄总蒽醌原料药：方式一：药物和基质直接混合，于95℃下加热熔融；方式二：药物一次性加入至熔融的基质中，搅拌均匀；方式三：药物少量分多次加入熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm-12cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的三批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数的考察，结果见表1-8。
表1-8不同药物加入方式的考察结果
由结果可知，当药物与基质直接混合，共同加热熔融时，药液呈浓稠状，难以混合均匀，滴制略困难，所得滴丸表面粗糙，略有黏连。当药物一次性加入或少量多次加入至熔融的基质中时，所得滴丸圆整度较好，少有拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异均较小。其中，药物少量分多次加入的方式下，所得药液更加细腻均匀，更容易混合。
10、正交试验优选大黄总蒽醌滴丸的成型工艺
10.1因素水平设计
通过单因素实验考察，将对滴丸成型工艺影响较大的3个因素：基质配比、药物与基质配比、熔融温度，分别设定3个水平，设计L9(34)正交试验，见表1-9。按照正交试验安排，以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm-12cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的九批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价、丸重变异系数和溶散时限的考察，并对结果进行方差分析。试验安排和结果见表1-10、1-12、1-14，方差分析结果见表1-11、1-13、1-15。
表1-9正交试验因素水平表
表1-10正交试验安排及外观质量结果
表1-11滴丸外观质量方差分析结果
注：F0.05(2，2)＝19.00，*p＜0.05
表1-12正交试验安排及丸重变异系数结果
表1-13丸重变异系数方差分析结果
注：F0.05(2，2)＝19.00，*p＜0.05
表1-14正交试验安排及溶散时限结果
表1-15溶散时限方差分析结果
注：F0.05(2，2)＝19.00，*p＜0.05
根据正交试验结果直观分析，A2B3C2为较优工艺参数，由方差分析结果可知，药物与基质配比对大黄总蒽醌滴丸的外观质量、丸重变异系数、溶散时限有显著性影响，记做*，其余两因素对大黄总蒽醌滴丸的各个指标影响相对较低。通过比较各因素的极值R，可以得出影响大黄总蒽醌滴丸各个指标的因素顺序，从主到次排序为：药物与基质配比、基质配比、熔融温度。综合考虑各因素对结果的影响，以及载药量的大小，最终确定的滴丸制备工艺参数为A2B2C2，即药物与基质配比1∶4，基质配比PEG4000∶PEG6000＝2∶1，熔融温度90℃。
11、验证试验
分别称取PEG4000和PEG6000适量，按2∶1的比例进行配比，于90℃下加热熔融。按照药物∶基质＝1∶4的比例将药物少量分多次加入熔融的基质中，搅拌均匀。以甲基硅油为冷凝液，滴距8cm-12cm，滴速30滴/min，冷凝温度15-20℃制备滴丸，制备完成之后倾去冷凝液，用滤纸将滴丸上的冷凝液吸除即得。所制得的三批滴丸分别按照表1-1的评分标准进行外观质量评价，并进行丸重变异系数和溶散时限的考察，结果见表1-16。
表1-17验证试验结果
根据验证结果，所制得的三批滴丸圆整度、硬度均良好，无拖尾和黏连现象，表面较光滑，色泽较均匀，丸重差异和溶散时限均符合药典要求。该发明工艺稳定可行，重复性好。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取基质，加热熔融、混匀；
2）将大黄总蒽醌提取物加入至熔融的基质中，搅拌均匀，得到药液；
3）将药液滴入冷凝液中，形成滴丸；
4）倾去冷凝液，吸除滴丸上的冷凝液，干燥即得。
2.如权利要求1所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的质量比为1:0~3、0:1、2:1、3:1、2:3或3:2，聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的总和与泊洛沙姆的质量比为1:1:1。
4.如权利要求1或2或3所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，熔融温度为65~95℃。
5.如权利要求1所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述大黄总蒽醌提取物与基质的质量比为1:1~6。
6.如权利要求1或5所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述大黄总蒽醌提取物加入方式为：将大黄总蒽醌提取物分批次加入至熔融的基质中。
7.如权利要求1或2或3所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述药液的滴距为2~14cm，滴速为20~30滴/min，滴头口径为2~4mm；所述冷凝液的温度为-20~20℃；冷凝液为甲基硅油、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。
8.如权利要求1或2或3所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤4）中，将所得滴丸密封保存在-10~0℃的环境中。
9.如权利要求1或2或3所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，所述大黄总蒽醌提取物的制备方法如下：
（1）用十二烷基硫酸钠对大黄饮片粉末进行前处理，回流提取，将提取液浓缩至无醇味；
（2）将提取液的pH调至8.5-10.5，离心，取上清液制成0.15-0.25g/mL生药浓度的上样液；
（3）将上样液加入至大孔树脂柱中，用0.08-0.12mol/L的NaOH水溶液除杂，弃去除杂流出液；
（4）用0.3-0.5mol/L HCl的80-90wt%乙醇溶液进行洗脱，舍去前0.25-1.75BV洗脱液后，开始收集洗脱液；
（5）将洗脱液于65-85℃下浓缩、干燥，即得大黄总蒽醌提取物。
10.如权利要求9所述的一种大黄总蒽醌速释滴丸的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述十二烷基硫酸钠的添加量为大黄饮片粉末的0.3wt%，所述大黄饮片粉末过60目筛，所述回流提取的溶剂为30-90wt%的乙醇，饮片粉末与乙醇的重量比为1:6-1:12，提取温度为60-90℃，提取次数为1-3次，每次回流提取的时间为0.5-2h；
步骤（2）中，调pH的溶剂为1.5~2.5mol/L的NaOH溶液，所离心条件为3-5℃，3000-3500r/min，离心时间15-30min；
步骤（3）中，所述大孔树脂柱为D301、NKA-2、D101、X-5、H1020、AB-8、S-8或WLD型洁净级大孔树脂柱；所述大孔树脂柱采用湿法上柱，径高比为1:3－1:7，上样速度为1-3BV/h，上样量为0.5-6BV；所述大孔树脂柱经过预处理：将大孔树脂柱放入高于其2-3倍量体积的90-98wt%乙醇中，搅拌浸泡2-3h后，用纯水将树脂冲洗至无醇味，在纯水中保存备用；
步骤（3）中，除杂速度为1.5-2.5BV/h，除杂溶剂用量为1-10BV；
步骤（4）中，洗脱速度为1.5-2.5BV/h，洗脱溶剂用量为8-12.5BV。
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