CN101933962A - 川芎配方颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药提取及制剂领域，具体为川芎配方颗粒及其制备方法，目的是提供一种提取效率高、产品疗效显著的川芎配方颗粒，制备方法如下：A、川芎粉碎成粗粉；B、川芎粗粉采用超临界萃取得挥发油，药渣备用，萃取压力为5～15MPa，萃取温度为5～25℃；C、挥发油用β-环糊精包合；D、将药渣用水煎煮，得煎煮液；或将药渣与川芎用水煎煮，得煎煮液；E、煎煮液过滤，浓缩成浸膏，加入浸膏用量15-25％的β-环糊精，干燥制成浸膏粉；F、浸膏粉中加入包合物，干法制粒，即可。该制备方法川芎油提取收率达5.2～7％，所含化学成分更丰富；β-环糊精包合川芎油解决了川芎油粘壁的问题，更增强了配方颗粒的溶解性；而且川芎配方颗粒在缺血性脑血管方面治疗作用显著。
Description
技术领域
本发明属于中药提取及制剂领域，具体涉及川芎配方颗粒及其制备方法。
背景技术
中药材川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎。始载于《神农本草经》，列为上品。其味辛、微苦、性温，主归肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛之功效，临床用于月经不固、经闭痛经、癥瘕腹痛、胸胁剌痛、跌扑肿痛、头痛、风湿痹痛等症。现代药理研究发现川芎具有抗血小板凝集、抗血栓、改善血液循环和镇痛等多种作用。为便于临床应用，中药行业将符合炮制规范的传统中药饮片作为原料，经现代制药技术提取、浓缩、分离、干燥、制粒、包装精制而成配方颗粒，市面上已见将川芎制成配方颗粒销售。
川芎含有挥发油、生物碱类、酚类及有机酸等多种化合物。挥发油是川芎的主要有效成分之一，含有内酯类、苯酞类、萜烯类、脂肪酸等多种成分，主要活性成分藁本内酯含量可达50％以上。川芎传统提取工艺通常是采用水蒸气蒸馏法提取挥发油(以下简称川芎油)后，药渣用水煎煮提取其余有效成分。但工业生产中川芎配方颗粒的生产遇到了以下瓶颈：
1、川芎油收率及成分不稳定。
水蒸馏法提取川芎油，其提取收率较低，最高仅能达到1％，而且收率不稳定，甚至无法提取到川芎油。GC-MS分析表明，不同批次提取的川芎油组分差异较大，究其原因，可能是川芎贮存不当或贮存时间过久，导致川芎油成分，尤其是品种丰富的高挥发性和热敏性组分难以被提取出来，收率极低。为此，须在严格的条件下保存川芎，如单独保存，控制湿度、温度；并避免一次过多购进川芎，以减少贮存压力。这不仅增加了生产成本，还经常遇到原材料涨价、断货等问题，严重影响正常生产。其他含挥发油的药材并未发现水蒸馏提取挥发油不稳定的情况，没有可借鉴的背景，发明人一直苦于无法解决在生产过程中挥发油提取效率不稳定的问题。
2、川芎油粘附器壁，造成损失。
川芎油一般是另器保存，或是直接进入下一流程。川芎油用喷枪喷洒在浸膏粉中混合，川芎油易附着在喷枪内壁或混合物料容器的内壁上，造成大量损失。
超临界二氧化碳萃取技术是化工领域近几年发展起来的一项高新技术，CN99117380.5公开了一种超临界二氧化碳萃取川芎药用有效成分的方法，应用三分离器分段采集，川芎油的收率为2.5-4.0％。在川芎超临界萃取物及其乙醇提取物的药理作用比较[王聪、刘勇、王曙，华西药学杂志2009，24(3)，250-252]中公开了可采用超临界萃取提取川芎的药效成分，发现川芎超临界萃取物与乙醇提取物在缺血性心脑血管方面具有明显的药理作用。川芎超临界萃取物在脑缺血方面治疗作用显著，而川芎醇提取物在改善缺血性心血管疾病方面具有一定的趋势，且略强于川芎超临界萃取物。
基于行业现状，发明人欲提供一种提取效率高、产品疗效显著的生产工艺制备川芎配方颗粒，以便于临床应用。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种提取效率高、产品疗效显著的川芎配方颗粒。具体地，是通过一种全新的制备方法来实现的。
本发明川芎配方颗粒是由下述方法制备：
A、川芎粉碎成粗粉；
B、川芎粗粉采用超临界萃取得挥发油，药渣备用，萃取条件为：采用CO2萃取，萃取压力为5～15Mpa，萃取温度为5～25℃；
C、所得挥发油用β-环糊精包合，得挥发油-β-环糊精包合物；
D、将步骤B所得药渣用水煎煮，得煎煮液；或将药渣与川芎用水煎煮，得煎煮液；
E、煎煮液过滤，浓缩成浸膏，加入浸膏用量15-25％的β-环糊精，干燥(优选喷雾干燥)制成浸膏粉；
F、浸膏粉中加入挥发油-β-环糊精包合物，干法制粒，即可。
进一步的：步骤C中挥发油采用β-环糊精包合：挥发油与β-环糊精的质量比为1∶3～10(优选1∶6～10)，包合温度为40～60℃，包合时间为1～2h。
步骤D中的煎煮条件为加水煎煮1-3次，每次加6-12倍量水，煎煮45-150min；取煎煮液，过滤。优选煎煮条件为：加水煎煮2次，第1次加8-12倍量水，煎煮90-150min；第2次加6-10倍量水，煎煮45-75min；合并两次煎煮液，过滤。最优选煎煮条件为：加水煎煮2次，第1次加10倍量水，煎煮120min；第2次加8倍量水，煎煮60min；合并两次煎煮液，过滤。
本发明制备方法制备工艺过程简单，参数易控。首先，采用超临界萃取技术，应用一个萃取器、两个分离器，实现川芎油的提取收率达5.2～7％，所含化学成分也更加丰富。然后，采用β-环糊精包埋法，制成川芎油-β-环糊精包合物，包合物不仅解决了川芎油粘附器壁的问题，更增强了配方颗粒的溶解性。更重要的是，经药理药效对比实验证实本发明川芎配方颗粒在缺血性脑血管方面治疗作用显著。
附图说明
图1传统煎煮法提取川芎油的GC/MS色谱图。
图2水蒸气蒸馏法提取川芎油的GC/MS色谱图。
图3本发明超临界二氧化碳萃取法提取川芎油的GC/MS色谱图。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
一、不同方法提取川芎油的对比实验
1、提取组分及收率对比。
采用传统煎煮法，川芎油的收率最高只能达到0.005％左右，仅得到5个组分。川芎油的指纹图谱见图1。
采用水蒸气蒸馏法，川芎油的收率为1％左右，得到30多个组分。川芎油的指纹图谱见图2.
采用超临界二氧化碳萃取技术，萃取压力为5～15Mpa，萃取温度为5～25℃，川芎油的收率为5.2％-7.0％，得到40多个组分，增加了易损失的萜烯类、脂肪酸类化合物等10多个组分，收率也提高了5倍多。川芎油的指纹图谱见图3。
2、不同贮藏条件下，采用不同方法提取川芎油的收率，结果见表1：
表1川芎油提取收率对比结果
3、药理药效研究：
第一种生产工艺：传统煎煮法提取川芎浸膏，喷雾干燥，干法制粒，得川芎配方颗粒[A]。
第二种生产工艺：水蒸气蒸馏法提取川芎油，备用。药渣用传统煎煮法提取浸膏，喷雾干燥，得干浸膏粉，川芎油与干浸膏粉混匀，干法制粒，得川芎配方颗粒[B]。
第三种生产工艺：本发明所提供的制备方法，方法如下：
A、川芎饮片粉碎成粗粉；
B、川芎粗粉采用超临界萃取得挥发油，药渣备用，控制萃取条件：采用CO2萃取，萃取压力为5～15Mpa，萃取温度为5～25℃；
C、所得挥发油用β-环糊精包合，得挥发油-β-环糊精包合物；挥发油与β-环糊精的质量比为1∶6～10，包合温度为40～60℃，包合时间为1～2h；
D、将步骤B所得药渣用水煎煮，得煎煮液；或将药渣与川芎用水煎煮，得煎煮液；煎煮条件为：加水煎煮2次，第1次加10倍量水，煎煮120min；第2次加8倍量水，煎煮60min；合并两次煎煮液，过滤；
E、煎煮液过滤，浓缩成浸膏，加入浸膏用量15-25％的β-环糊精，喷雾干燥制成浸膏粉；
F、浸膏粉中加入挥发油-β-环糊精包合物，干法制粒得川芎配方颗粒[C]。
对上述三种不同工艺生产的产品做了药理药效学方面的对比实验。
(1)实验方法：
将64只小鼠均分为尼莫地平组、A高、低剂量组(2组)、B高、低剂量组(2组)、C高、低剂量组(2组)、假手术组和模型组。连续给药4天，每日1次。第4天给药0.5小时后，用乙醚麻醉小鼠，分离并结扎小鼠双侧颈总动脉及迷走神经(假手术组只分离双侧颈总动脉及迷走神经，不结扎)，结扎完成后缝合好，立即记录存活时间(以小鼠呼吸停止为标准)。死亡后立即断头取大脑，未死亡者2h后处死立即取脑称量其湿重后，放入干燥箱80℃至恒重，计算脑水肿率(脑湿重-脑干重/脑湿重×100)，脑指数(脑湿重/体重×100)。
(2)实验结果：
1)对小鼠存活时间及存活率的影响
产品B和C对结扎总动脉及迷走神经小鼠的死亡时间都具有延长作用，但C的作用更强。与模型组相比，C高剂量组有极显著性差异(P＜0.01)，C低剂量组有显著性差异(P＜0.05)；B高剂量组有显著性差异(P＜0.05)，B低剂量组仅有延长作用；A所有剂量组仅有延长死亡时间的趋势。结果见表2：
表2川芎配方颗粒对小鼠存活时间及存活率的影响
与模型组比较：*：p＜0.05，**：P＜0.01.平均延长率＝(各组平均存活时间-模型组平均存活时间)/模型组平均存活时间×100。
2)对小鼠脑水肿率及脑指数的影响
产品C对小鼠脑水肿率及脑指数具有较强的抑制作用。与模型组相比，C高组有极显著性差异(P＜0.01)，C低剂量组有显著性差异(P＜0.05)；B高剂量组有显著性差异(P＜0.05)，B低剂量组无显著性差异；A仅对小鼠脑水肿率及脑指数有抑制的趋势。结果见表3：
表3川芎配方颗粒对小鼠存活时间及存活率的影响
与模型组比较：*：p＜0.05，**：P＜0.01.脑水肿平均抑制率＝(模型组平均脑水肿率-各组平均脑水肿率)/模型组平均脑水肿率×100，脑指数平均抑制率＝(模型组平均脑指数-各组平均脑脑指数)/模型组平均脑指数×100。
上述实验结果显示：产品C在缺血性脑血管方面作用显著。
二、制备实例：
实施例1
取川芎饮片230.0kg，将其中23.0kg粉碎成粗粉，用超临界二氧化碳萃取，萃取压力为5Mpa，萃取温度为25℃，得川芎油1.4kg；β-环糊精包埋法制备川芎油-β-环糊精包合物8.4kg，备用。将萃取后的粗粉和剩余饮片投入提取罐中，加水蒸煮2次，一煎加10倍量水，煎煮240min；二煎加8倍量水，煎煮60min，合并两次煎煮液，过滤；滤液在真空度0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.12的浸膏(80℃)；加入β-环糊精36.6kg并混匀；喷雾干燥，进口温度195℃，出口温度95℃，制成浸膏粉153.9kg；加入川芎油-β-环糊精包合物，混匀；干法制粒，制得川芎配方颗粒162.3kg，经包装后即得成品。
按照上述药理方法，实验证明该成品在缺血性脑血管方面治疗作用显著。
实施例2
取川芎饮片230.0kg，将其中23.0kg粉碎成粗粉，用超临界二氧化碳萃取，萃取压力为10Mpa，萃取温度为15℃，得川芎油1.6kg；β-环糊精包埋法制备川芎油-β-环糊精包合物9.7kg，备用。将萃取后的粗粉和剩余饮片投入提取罐中，加水蒸煮2次，一煎加10倍量水，煎煮120min；二煎加8倍量水，煎煮60min，合并两次煎煮液，过滤；滤液在真空度0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.12的浸膏(80℃)；加入β-环糊精36.6kg并混匀；喷雾干燥，进口温度195℃，出口温度95℃，制成浸膏粉163.1kg；加入川芎油-β-环糊精包合物，混匀，干法制粒，制得川芎配方颗粒172.8kg，经包装后即得成品。
按照上述药理方法，实验证明该成品在缺血性脑血管方面作用显著。
实施例3
取川芎饮片230.0kg，将其中23.0kg粉碎成粗粉，用超临界二氧化碳萃取，萃取压力为15Mpa，萃取温度为5℃，得挥发油1.2kg；β-环糊精包埋法制备川芎油-β-环糊精包合物4.8kg，备用。将萃取后的粗粉和剩余饮片投入提取罐中，加水蒸煮2次，一煎加8倍量水，煎煮300min；二煎加9倍量水，煎煮60min，合并两次煎煮液，过滤；滤液在真空度0.1Mpa下减压浓缩至相对密度为1.06的浸膏(80℃)；加入β-环糊精36.7kg并混匀；喷雾干燥，进口温度195℃，出口温度95℃，制成浸膏粉140.1kg；加入川芎油-β-环糊精包合物，混匀；干法制粒，制得川芎配方颗粒144.9kg，经包装后即得成品。
按照上述药理方法，实验证明该成品在缺血性脑血管方面作用显著。
参考文献及说明：
1、《川芎超临界萃取物及其乙醇提取物的药理作用比较》王聪、刘勇、王曙，华西药学杂志2009，24(3)，250-252。
2、CN99117380.5A，一种超临界二氧化碳萃取川芎药用有效成分的方法。
3、中药配方颗粒：是用符合炮制规范的传统中药饮片作为原料，经现代制药技术提取、浓缩、分离、干燥、制粒、包装精制而成的纯中药产品系列。它保证了原中药饮片的全部特征，能够满足医师进行辩证论治，随证加减，药性强、药效高、同时又具有无需煎煮、直接冲服、服用量少、作用迅速、成份完全、疗效确切、安全卫生、携带保存方便、易于调制和适合工业化生产等许多优点。
Claims (9)
1.川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：它采用如下步骤制备：
A、将川芎粉碎成粗粉；
B、川芎粗粉采用超临界萃取得挥发油，药渣备用，萃取条件为：采用CO2萃取，萃取压力为5～15Mpa，萃取温度为5～25℃；
C、所得挥发油用β-环糊精包合，得挥发油-β-环糊精包合物；
D、将步骤B所得药渣用水煎煮，得煎煮液；或将药渣与川芎用水煎煮，得煎煮液；
E、煎煮液过滤，浓缩成浸膏，加入浸膏用量15-25％的β-环糊精，干燥制成浸膏粉；
F、浸膏粉中加入挥发油-β-环糊精包合物，干法制粒，即可。
2.根据权利要求1所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：步骤C中挥发油采用β-环糊精包合：挥发油与β-环糊精的质量比为1∶3～10，包合温度为40～60℃，包合时间为1～2h。
3.根据权利要求2所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：步骤C中挥发油采用β-环糊精包合：挥发油与β-环糊精的质量比为1∶6～10。
4.根据权利要求1所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：步骤D中的煎煮条件为加水煎煮1-3次，每次加6-12倍量水，煎煮45-150min；取煎煮液，过滤。
5.根据权利要求4所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：煎煮条件为加水煎煮2次，第1次加8-12倍量水，煎煮90-150min；第2次加6-10倍量水，煎煮45-75min；合并两次煎煮液，过滤。
6.根据权利要求5所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：煎煮条件为加水煎煮2次，第1次加10倍量水，煎煮120min；第2次加8倍量水，煎煮60min；合并两次煎煮液，过滤。
7.根据权利要求1所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：步骤B超临界萃取时采用一个萃取器、两个分离器。
8.根据权利要求1所述的川芎配方颗粒的制备方法，其特征在于：步骤E所述的干燥为喷雾干燥。
9.权利要求1-8任一项所述的制备方法制备而得的川芎配方颗粒。
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