CN101953918B - 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以植物为原料的中成药，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由三七3～9重量份、黄芪9～20重量份、丹参9～15重量份、银杏叶9～12重量份和山楂9～12重量份的原料药制成。本发明药物全方诸药相伍，共奏活血通脉，舒心益气之功。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药组合物

发明领域

本发明涉及一种医用配置品，具体是一种以植物为原料的中成药。

背景技术

世界卫生组织调查显示，中老年人患心脑血管疾病的可能性超过70％～80％，全世界每年约有2500万人死于心脑血管病，占总病死率的50％以上。根据有关统计资料显示，我国每年死于心脑血管病的患者达500万人，死亡人数由上世纪60年代的第七位跃升至第一位。我国心脑血管的发病率正处上升趋势。

心脑血管系统疾病是心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，泛指由于高血压、高血脂、高血粘、动脉粥样硬化、血管内皮功能紊乱等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。由于心脑血管疾病的成因复杂，目前医界尚无明确分类，因此治疗心脑血管疾病药物也是形形色色，其中，西药有美国默克公司的氯沙坦，瑞士诺华公司的缬沙坦、血管紧张素II受体拮抗剂类新药等；中药产品除“地奥心血康”、“步长脑心通”和“复方丹参滴丸”三大品种外，还有“通心络”、山西中远威药业集团的“溶栓胶囊”、“速效救心丸”以及“天保宁银杏叶”等。

此外，中国专利数据库中涉及治疗心脑血管疾病药物的专利申请多达790件，所涉及到的中药有红参、麦冬、人参、银杏叶、川芎、当归、赤芍、黄芪、红花、丹参、葛根、麝香、郁金、山渣、三七等数百种之多，其中处方简练者有二。其一是，公开号为CN1240654A发明专利申请所述的片剂，该片剂的有效成分为55～65％的丹参浸膏、30～40％的三七和0.4～1％银杏叶浸膏；其中，所述的丹参浸膏由丹参乙醇提取得到，所述的三七为过100目筛的三七粉，所述的银杏叶浸膏由银杏叶水提得到；所制得的片剂“具有活血祛於消肿止痛，提高机体免疫力，抗衰老，益寿的功效”。其二是，公开号为CN1369289A的发明专利申请所述的制剂，该制剂每1000粒由800～1400克丹参、600～1200克黄芪和600～1200克银杏叶提取的有效成分制成；其中，丹参用乙醇提取，银杏叶用醇提——树脂技术提取其中的银杏黄酮和银杏内脂，黄芪与丹参药渣采用水提醇沉制得浸膏；所制得的制剂“具有活血化於、补气通络的功能”。但是，上述二药没有说明具体用于气虚血瘀证的心脑血管疾病。此外，国家知识产权局公开了一些治疗心脑血管疾病的中药复方，如：公开号为CN101357178公开的一种用于治疗心脑血管疾病的中药组合物，其组成为丹参5-25份、黄芪5-25份、太子参5-25份、黄花倒水莲3-23份、荠菜3-23份、三七1-6份、白花蛇舌草3-23份、杜仲3-23份、熟地3-23份、甘草1-6份。公开号为CN1240654A的发明专利申请公开了一种复方银杏丹参片及其制备方法，其主要内容是以银杏叶浸膏、丹参浸膏、三期等中草药为原料，经过组方配伍，用先进的工艺制成的片剂，其对心脑血管有较好的治疗作用。公开号为CN1679832的发明专利申请公开了一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，该中药制剂由川芎、当归、赤芍、黄芪、红花、丹参、全蝎、水蛭等16味中药为原料制成。公开号为CN1333029的发明专利申请公开了一种治疗心脑血管疾病的药品，以银杏叶、山楂提取物，黄芪、枸杞复方提取物为原料，以常规方法制备而成。本发明药品无副作用，具有改善心脑血管循环，提高机体免疫力之功效，对防治老年性痴呆、降压、降脂、降胆固醇、抗衰老，特别是冠心病、脑血栓治愈率高，效果好。公开号为CN1839931的发明专利申请公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由丹参总酚酸、川芎挥发油、葛根总黄酮为活性成分制备而成的药物制剂。公开号为CN1919266的发明专利申请公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和应用，它主要由丹参总酚酸和红花总黄酮、黄芪总皂苷中的一种或两种组方，加入辅料分别制成各种注射制剂及口服制剂等药剂学上允许的剂型，用于治疗缺血性脑中风、冠心病心绞痛、心功能不全、中风后遗症、肝肾综合症、心肺病、糖尿病及其并发症等疾病。

但是，由于心脑血管疾病的成因复杂，目前其发病机理和治疗机制尚不十分明确，故需要发挥中医药的优势，研制出多环节、多层次、多靶点的中成药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗心脑血管疾病的中成药。

本发明解决上述技术问题的方案是：

一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分由以下配比的原料药制成：

三七3～9重量份，黄芪9～20重量份，丹参9～15重量份，银杏叶9～12重量份，山楂9～12重量份。

本发明所述的药物组合物，其中，所述原料药的优选配比为，三七4.5～7.5重量份，黄芪12～17重量份，丹参10.5～13.5重量份，银杏叶10～11重量份，山楂10～11重量份；所述原料药的最佳配比为，三七6重量份，黄芪14.5重量份，丹参12重量份，银杏叶10.5重量份，山楂10.5重量份。

本发明所述的药物组合物，其中所述的活性成分可采用本领域常见的提取方法制备得到，本发明推荐的方法如下所述：

a、三七超微粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、银杏叶按下述条件超临界提取：加1/5药材量的医用乙醇为夹带剂，萃取温度40～45℃，萃取压力25～30MPa，解析压力8～10MPa，CO₂流量10～12L/h的条件下进行提取，提取1h；提取物加8体积倍的β-CD，室温下搅拌3小时，抽滤，真空干燥，得β-CD包合物，药渣备用；

c、丹参按下述条件渗漉法提取：粉碎成粗粉，加5倍药材量的90％乙醇渗漉，收集药材漉液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，药渣备用；

d、山楂和黄芪与银杏叶和丹参药渣一起按下述条件水提：取山楂和黄芪加水浸泡0.5h后与银杏叶、丹参药渣合并煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2.0h；第二次加水8倍量，煎煮1.0h，合并两次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为1.05，再以16000rpm的转速管式离心浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏；

e、将步骤c和d所得稠膏合并，在温度为60℃、真空度为-0.08Mpa的条件下真空干燥成干膏粉与步骤a的细粉和步骤b的β-CD包合物混合即可。

本发明所述的药物组合物可以是各种常见的固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明所述原料药中，三七为君药，黄芪、丹参为臣药，山楂、银杏叶共为佐药，其中，三七化瘀止血、活血定痛，而黄芪补气固表，增强免疫，丹参活血通络，共奏活血通脉，舒心益气之功；辅以银杏叶活血化瘀，降低胆固醇水平，山楂消积化滞、活血化淤等、调节血脂，进一步增强活血化瘀，调节血脂作用，诸药合用，增强疗效，并直指心脑血管疾病气滞血瘀证之病因。本发明所述的药物组合物可用于气滞血瘀所致的头痛、眩晕、胸痛、心悸；缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛、多发性脑梗死见上述证候者。

下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。

一、对离体大鼠心脏冠脉流量、心肌收缩幅度及心率的影响

1、实验对象：取200～250g大鼠60只，雌雄兼用，随机分为5组，每组12只，其中，三组分别为药物组1、药物组2和药物组3，两组分别为对照组1和对照组2。

2、受试药品：

受试药品1：为下述实施例1的颗粒剂。

受试药品2：为下述实施例2的片剂。

受试药品3：为下述实施例3的胶囊剂。

受试药品4：取三七6g、丹参10g、银杏叶10g，按下述实施例1的工艺制备成颗粒。

受试药品5：取市售的复方丹参片。

3、受试药品的分配方法：

药物组1给受试药品1，药物组2给受试药品2，药物组3给受试药品3，对照组1给受试药品4，对照组2给受试药品5。上述分别按人用剂量换算(采用通用的剂量换算方法，具体参见：陈奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社[M].2006：116)为大鼠用剂量加适量水溶解灌胃使用。

4、实验方法：

采用Langendorf离体心脏灌流法装置，调节恒温恒压灌流装置后，用木棒击大鼠后脑致昏、打开胸腔迅速取出心脏，在接近心脏的主动脉留1cm长以便结扎于心脏管套上。然后将动脉固定于心脏套管上，同时，用连有长线的蛙心夹夹住心尖，线的另一端通过滑轮与张力换能器相连，输入多道生理记录仪描记心脏搏动幅度及心率变化。通以37.0℃的用氧饱和的洛氏液开始灌流，灌流液瓶的高度距心脏60cm。当心脏恢复稳定(心肌收缩力、心率规律需10min左右)后连续测2、4、6、10min的每分钟冠流量，取平均值作为给药前的正常流量。然后由动脉套管胶管插管旁侧的三通管分别注入药物血清0.2ml，立即收集给药后2、4、6、10min的每分钟流出量，同时记录心搏幅度及心率变化。比较给药前后变化情况，结果见表1。

表1组合物对离体大鼠心脏冠脉流量、心搏幅度及心率的影响(x±s，n＝10)

与给药前比较^*，P＜0.05；^**P＜0.01。

结果表明，本发明药物能明显增加心脏冠脉流量、增加心搏幅度及减小心率，只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的对照组1各指标与本发明药物各指标略低，本发明药物各指标优于复方丹参片或相当。

二、对气虚血瘀证大鼠模型血液流变学等的影响

1、实验动物及分组：

健康Wistar大鼠96只，雌雄不拘，月龄15±3月，体重280～330g，随机分为空白对照组、假手术组、模型组、给药组1、给药组2、给药组3、简化组和复方组，每组12只大鼠。

2、受试药品及给药方法：

空白对照组正常饲养；

假手术组除实施假手术外，造模过程同模型组；

三个给药组除每日给予本发明所述的组合物灌胃外，余同模型组，其中，给药组1的受试药物为下述实施例1的颗粒剂，给药组2的受试药物为下述实施例2的片剂，给药组3的受试药物为下述实施例3的胶囊剂；

简化组除每日给予上述实验一中的受试药品4灌胃外，余同模型组；

复方组除每日给予复方丹参片灌胃外，余同模型组。

上述给药剂量分别按人用剂量换算(采用通用的剂量换算方法，具体参见：陈奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社[M].2006：116)为大鼠用剂量加适量水溶解灌胃使用。

3、动物模型制作：

实验前15d，按下述造模方法制作气虚血瘀证大鼠模型。①饥饿：实验大鼠按每日35g/kg体重提供饲料。②疲劳：实验大鼠每日置入水桶内(水温保持为4℃左右)以木棒拨打强迫其不断游泳，直到其将沉入水底。③噪声：养殖区域给予不低于60分贝的噪音。④高脂饮食：将特制脂肪乳加入实验大鼠日常饮水中。

实验第16天，按下述方法制作缺血模型：先用乌拉坦腹腔注射麻醉，将其仰卧缚于手术台上，颈部常规去毛消毒，做颈前正中纵切口，逐层分离皮肤、皮下组织、肌肉与腺体，剥离双侧颈总动脉，用4号手术线先后结扎双侧颈总动脉，缝合伤口消毒。假手术组仅分离双侧颈总动脉并缝合伤口。

分组分别给药14天，于第15天取血，处死动物，分离各组织器官，分别测定各指标。

(1)组合物对脑组织血流量rCBF、脑含水量的变化分别测定各组rCBF、脑含水量，结果见表2。

表2模型鼠rCBF和脑含水量变化(x±s，n＝10)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001(下同)。

结果表明，与空白对照组比较，模型组局部脑组织血流量(rCBF)显著下降，脑含水量显著增加(P＜0.01)；与模型组比较，给药组rCBF显著增加，脑含水量显著下降(P＜0.01)，其优于复方丹参片；也优于只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物。

(2)模型鼠血液流变学指标的变化分别测定血浆比粘度、血沉(ESR)、红细胞压积(Hct)、血浆纤维蛋白原(FG)、全血比粘度、红细胞刚性指数(IR)等，结果见表3。

表3模型鼠血液流变学指标变化(x±s，n＝10)

结果表明，与空白对照组比较，模型组血浆比粘度、血沉(ESR)、红细胞压积(Hct)、血浆纤维蛋白原(FG)、全血比粘度、红细胞刚性指数(IR)均显著升高(P＜0.01)；与模型组相比，给药组以上指标均显著降低(P＜0.01)，其优于复方丹参片；也优于只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物。

(3)对血浆TXB₂、6-keto-PGF_1a含量变化，血浆t-PA、PAI活性变化，血清IL-1β、IL-6含量变化的影响

分别测定各组血浆TXB₂、6-keto-PGF_1a含量变化，血浆t-PA、PAI活性变化，血清IL-1β、IL-6含量变化。结果见表4。

表4模型鼠血浆TXB₂、6-keto-PGF_1a含量及比值变化(x±s，n＝10)

与空白对照组比较，模型组血浆TXB₂含量明显增高，6-keto-PGF_1a含量下降(P＜0105)；与模型组相比，给药组血浆TXB₂含量显著下降，6-keto-PGF_1a显著上升(P＜0.05)，与空白对照组比较，模型组血浆t-PA活性及活性型t-PA明显下降，PAI活性；明显上升(P＜0.01)；与模型组比较，给药组血浆t-PA及活性型t-PA显著上升(P＜0.01，P＜0.001)，PAI活性显著下降(P＜0.01)；模型鼠血清IL-1β、IL-6含量变化；与空白对照组比较，模型组血清IL-1β、IL-6含量显著上升(P＜0.001)；与模型组相比，给药组血清IL-1β、IL-6含量明显降低(P＜0-01，P＜0.05)。其优于复方丹参片；也优于只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物。

(4)对血浆及脑组织IL-1β、TNF-a、NO、NOS含量变化的影响

分别测定血浆及脑组织IL-1β、TNF-a、NO、NOS含量，结果见表7。

表7模型鼠血浆及脑组织IL-1β、TNF-a、NO、NOS含量变化(x±s，n＝10)

结果表明，模型鼠血浆及脑组织IL-1β、TNF-a、NO、NOS含量变化与空白对照组比较，模型组血清IL-1β含量及脑组织TNF-a、NO含量及NOS活性均明显升高(P＜0.05)，血清NO含量明显下降(P＜0.05)，血清TNF2a含量和脑组织IL-1β含量有升高趋势；与模型组相比，给药组血清及脑组织IL-1β、TNF-a含量及脑组织NO含量和NOS活性均明显降低(P＜0.05)，血清NO含量有增高趋势。其优于复方丹参片；也优于只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物。

由上可见本发明所述的药物具有保护心肌，扩张冠脉血管、增加冠脉流量、降低血脂、改善血液粘度，抗缺血，改善血液循环，防止血栓形成等功效。用以治疗高血压、高血脂、高粘血症、冠心病、心绞痛及脑缺血、脑缺氧、动脉硬化、中风后遗症等心脑血管病属气虚血瘀证候者。对离体大鼠心脏冠脉流量、心肌收缩幅度及心率的影响，只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物各指标与本发明药物各指标相当或略低；本发明药物各指标优于复方丹参片或与其相当。而对气虚血瘀证大鼠模型血液流变学等的影响方面，本发明药物各指标优于复方丹参片；也优于只含有三七、丹参、银杏叶三种组分的简化组合物。说明本发明药物对于气虚血瘀证的心脑血管疾病治疗有独到的疗效，也说明组方合理。

具体实施方式

例1

1、处方：三七9g、黄芪20g、丹参15g、银杏叶12g、山楂12g。

2、制备方法：

a、三七超微粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、银杏叶按下述条件超临界提取：加1/5药材量的医用乙醇为夹带剂，萃取温度40℃，萃取压力25MPa，解析压力8MPa，CO₂流量10L/h的条件下进行提取，提取1h；所得提取物加8体积倍的β-CD，室温下搅拌3小时，抽滤，真空干燥，得β-CD包合物，药渣备用；

c、丹参按下述条件渗漉法提取：粉碎成粗粉，加5倍药材量的90％乙醇渗漉，收集漉液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏，药渣备用；

d、山楂和黄芪与银杏叶和丹参药渣一起按下述条件水提：取山楂和黄芪加水浸泡0.5h后与银杏叶、丹参药渣合并煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2.0h；第二次加水8倍量，煎煮1.0h，合并两次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为1.05，再以16000rpm的转速管式离心浓缩至相对密度为1.30的稠膏；

e、将步骤c和d所得稠膏合并，在温度为60℃、真空度为-0.08Mpa的条件下真空干燥成干膏粉与步骤a的细粉和步骤b的β-CD包合物混合；然后加入相当干膏粉重量10％的糊精混匀，用95％乙醇制粒，干燥，整粒，装袋，即制备成颗粒剂。

3、服用方法：口服，一次5g，一日3次。

例2

1、处方：三七6g，黄芪14.5g，丹参12g，银杏叶10.5g，山楂10.5g。

2、制备方法：

a、三七超微粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、银杏叶按下述条件超临界提取：加1/5药材量的医用乙醇为夹带剂，萃取温度42℃，萃取压力28MPa，解析压力9MPa，CO₂流量11L/h的条件下进行提取，提取1h；提取物加8体积倍的β-CD，室温下搅拌3小时，抽滤，真空干燥，得β-CD包合物，药渣备用；

c、丹参按下述条件渗漉法提取：粉碎成粗粉，加5倍药材量的90％乙醇渗漉，收集漉液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.33的稠膏，药渣备用；

d、山楂和黄芪与银杏叶和丹参药渣一起按下述条件水提：取山楂和黄芪加水浸泡0.5h后与银杏叶、丹参药渣合并煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2.0h；第二次加水8倍量，煎煮1.0h，合并两次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为1.05，再以16000rpm的转速管式离心浓缩至相对密度为1.33的稠膏；

e、将步骤c和d所得稠膏合并，在温度为60℃、真空度为-0.08Mpa的条件下真空干燥成干膏粉与步骤a的细粉和步骤b的β-CD包合物混合；然后加入相当干膏粉重量10％的预胶化淀粉，混匀，用95％乙醇制粒，干燥，再加入制得颗粒重量0.5％的硬脂酸镁混匀，压片，包薄膜衣，即制备成片剂。

3、服用方法：口服，一次5片，一日3次。

例3

1、处方：三七3g、黄芪9g、丹参9g、银杏叶9g、山楂9g。

2、制备方法：

a、三七超微粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、银杏叶按下述条件超临界提取：加1/5药材量的医用乙醇为夹带剂，萃取温度45℃，萃取压力30MPa，解析压力10MPa，CO₂流量12L/h的条件下进行提取，提取1h；提取物加8体积倍的β-CD，室温下搅拌3小时，抽滤，真空干燥，得β-CD包合物，药渣备用；

c、丹参按下述条件渗漉法提取：粉碎成粗粉，加5倍药材量的90％乙醇渗漉，收集漉液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.35的稠膏，药渣备用；

d、山楂和黄芪与银杏叶和丹参药渣一起按下述条件水提：取山楂和黄芪加水浸泡0.5h后与银杏叶、丹参药渣合并煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2.0h；第二次加水8倍量，煎煮1.0h，合并两次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为1.05，再以16000rpm的转速管式离心浓缩至相对密度为1.35的稠膏；

e、将步骤c和d所得稠膏合并，在温度为60℃、真空度为-0.08Mpa的条件下真空干燥成干膏粉与步骤a的细粉和步骤b的β-CD包合物混合；然后加入加入相当干膏粉重量10％的预胶化淀粉，混匀，用95％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即制备成胶囊剂。

3、服用方法：口服，一次5粒，一日3次。

Claims (3)

1.一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的活性成分是由配比为三七3～9重量份、黄芪9～20重量份、丹参9～15重量份、银杏叶9～12重量份和山楂9～12重量份的原料药按以下方法制成：

a、三七超微粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、银杏叶按下述条件超临界提取：加1/5药材量的医用乙醇为夹带剂，萃取温度40～45℃，萃取压力25～30MPa，解析压力8～10MPa，CO₂流量10～12L/h的条件下进行提取，提取1h；提取物加8体积倍的β-CD，室温下搅拌3小时，抽滤，真空干燥，得β-CD包合物，药渣备用；

c、丹参按下述条件渗漉法提取：粉碎成粗粉；加5倍药材量的90％乙醇渗漉，收集药材漉液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏，药渣备用；

d、山楂和黄芪与银杏叶和丹参药渣一起按下述条件水提：取山楂和黄芪加水浸泡0.5h后与银杏叶、丹参药渣合并煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮2.0h；第二次加水8倍量，煎煮1.0h，合并两次煎煮，过滤，浓缩至相对密度为1.05，再以16000rpm的转速管式离心浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏；

e、将步骤c和d所得稠膏合并，在温度为60℃、真空度为-0.08Mpa的条件下真空干燥成干膏粉与步骤a的细粉和步骤b的β-CD包合物混合即可。

2.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于，所述的原料药的配比为：三七5～7重量份，黄芪10～15重量份，丹参9～11重量份，银杏叶9～11重量份，山楂9～11重量份。

3.根据权利要求1所述的一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于，所述的原料药的配比为：三七6重量份，黄芪12重量份，丹参10重量份，银杏叶10重量份，山楂10重量份。