CN111870619A - 独活中药配方颗粒及其制备方法 - Google Patents

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纪玉华
潘玲
张正
钟文峰
程学仁
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Abstract

本发明涉及一种独活中药配方颗粒及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：取独活药材粉末，经过超临界二氧化碳萃取，制备独活萃取物和药渣；采用赋形剂吸附所述独活萃取物，制备独活萃取粉；向所述药渣中加水，煎煮，所得提取液浓缩后加入辅料，制备独活干浸膏粉；混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉，制备独活中药配方颗粒；所述赋形剂选自二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种，所述赋形剂的粒径为1μm～200μm。本发明将脂溶性成份和水提浸膏相结合，真正实现独活药材的全成分提取和保留，有效成分含量提高。

Description

独活中药配方颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂的制备领域，特别是涉及独活中药配方颗粒及其制备方法。
背景技术
独活为伞形科植物重齿毛当归Angelica pubescens Maxim.f.biserrata Shanet Yuan的干燥根，具有祛风除湿，通痹止痛的功效。现代研究发现独活的主要成分包括挥发油类、香豆素类、甾醇和糖类等，具有抗炎、镇痛、抑制血小板聚集等作用，临床上多用于治疗肩周炎、坐骨神经痛、风湿性关节炎等。独活在中医临床上，以入复方汤剂为主，例如独活寄生汤、独活葛根汤等。但是，传统汤剂存在煎煮不便、耗时费力等诸多不便，难以满足现代人快节奏生活的需要。而且，在传统汤剂中，上述挥发油类成分的溶出率较低且易被高温破坏，再加上挥发油类成分会随水蒸汽蒸发而损失，造成传统汤剂中，挥发油类成分非常少。随着制药技术的发展，独活药材可以经过提取、浓缩、干燥和制粒，制成独活中药配方颗粒。该配方颗粒具有携带方便和冲水即服等优点。同时在临床上，能更好地实现中医辨证论治、随症加减的特色。但是目前独活中药配方颗粒的挥发油类、香豆素类成分收率较低。例如：专利201611247968.X公开了向独活饮片中加水煎煮，制备独活中药配方颗粒，同时测定独活中药配方颗粒中蛇床子素的含量的方案，但其所得独活中药配方颗粒中蛇床子素含量较低；专利201811351647.3公开了利用逆流提取机制备独活中药配方颗粒的方案，虽然得到挥发油包合物，但收率不理想，仍存在高温破坏有效成分的问题。此外，专利201410560538.8公开了一种独活止痛搽剂，将独活挥发油制成独活止痛擦剂，并转化为产品。但是，其仍采用传统的水蒸气蒸馏法提取挥发油，且产品用于外用，而不是内服。
发明内容
基于此，本发明提供一种独活中药配方颗粒的制备方法，低温萃取独活中的有效成分(包含挥发油)，无溶剂残留，无污染，收率高。将萃取物和水提浸膏相结合，真正实现独活药材的全成分提取和保留，有效成分含量高。
具体技术方案为：
一种独活中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
取独活药材粉末，经过超临界二氧化碳萃取，制备独活萃取物和药渣；
采用赋形剂吸附所述独活萃取物，制备独活萃取粉；
向所述药渣中加水，煎煮，所得提取液浓缩后加入辅料，制备独活干浸膏粉；
混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉，制备独活中药配方颗粒；
所述赋形剂选自二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种，所述赋形剂的粒径为1μm～200μm。
在一个优选的实施例中，所述赋形剂为质量比为1:(0.5～2):(0.5～2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
在一个优选的实施例中，所述赋形剂为质量比为1:(0.8～1.2):(0.8～1.2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
在一个优选的实施例中，所述赋形剂与所述独活萃取物的重量比为(0.5～1.0)：1。
在一个优选的实施例中，所述独活药材粉末的粒径为10目～60目。
在一个优选的实施例中，所述超临界二氧化碳萃取的夹带剂为乙醇。
在一个优选的实施例中，所述超临界二氧化碳萃取的工艺参数包括：萃取压力为15MPa～35MPa，萃取温度为35℃～75℃，萃取时间为0.5h～6h。
在一个优选的实施例中，所述超临界二氧化碳萃取的工艺参数还包括：分离压力为5MPa～10MPa，分离温度为30℃～70℃，分离时间为0.5h～6h。
在一个优选的实施例中，所述煎煮的时间为0.5h～2.0h。
在一个优选的实施例中，所述药渣与水的重量比为1：(8～20)。
在一个优选的实施例中，所述辅料的粒径为1μm～400μm。
在一个优选的实施例中，所述辅料选自糊精、二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或几种。
在一个优选的实施例中，所述糊精选自麦芽糊精和β-环糊精中的一种或两种。
在一个优选的实施例中，混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉后，还包括加入辅料进行制粒的步骤。
在一个优选的实施例中，所述制粒所用的辅料选自糊精、二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或几种。其中，所述糊精选自麦芽糊精和β-环糊精中的一种或两种。
本发明还提供一种由上述制备方法制得的独活中药配方颗粒。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用超临界二氧化碳萃取法低温提取独活药材中挥发油类和香豆素类等有效成分，无溶剂残留，无污染，然后，以粒径大小均为1μm～200μm的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种作为赋形剂，以其吸附超临界二氧化碳萃取后的半固态油脂状的独活萃取物，实现独活萃取物的固形化，制备独活萃取粉，比用β-环糊精包合的方法更便捷、高效，解决了工序复杂、操作不便等问题，后续直接将独活萃取粉与水提浸膏粉混合，制粒，真正实现独活药材的全成分提取和保留，所制备的独活中药配方颗粒收率高，二氢欧山芹醇当归酸酯和蛇床子素的含量也高，其特征峰信息更接近独活药材。
附图说明
图1为14批独活中药配方颗粒的特征图谱；
图2为独活中药配方颗粒特征图谱峰指认；
图3为独活中药配方颗粒特征图谱[峰5(S)：蛇床子素，峰6：二氢欧山芹醇当归酸酯]；
图4为蛇床子素含量测定标准曲线图；
图5为二氢欧山芹醇当归酸酯含量测定标准曲线图；
图6为独活中药配方颗粒制备流程图；
图7为独活药材和独活不同提取物的特征图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所述的独活中药配方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
取独活药材粉末，经过超临界二氧化碳萃取，制备独活萃取物和药渣；
采用赋形剂吸附所述独活萃取物，制备独活萃取粉；
向所述药渣中加水，煎煮，所得提取液浓缩后加入辅料，制备独活干浸膏粉；
混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉，制备独活中药配方颗粒；
所述赋形剂选自二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种，所述赋形剂的粒径为1μm～200μm。
可以理解地，将独活药材经过净制、破碎成粒径为10～60目的原料粉末，得到所述独活药材粉末。所述独活药材应符合现行版中国药典的相关质量规定。
优选地，独活药材粉末的粒径为24目～60目。更优选地，独活药材粉末的粒径为24目～50目。有利于后续利用超临界二氧化碳萃取技术进行萃取。
所述超临界二氧化碳萃取可在超临界萃取釜中进行，优选地，超临界二氧化碳萃取独活药材粉末的工艺参数优选为：以乙醇为夹带剂，萃取压力为15MPa～35MPa，萃取温度为35℃～75℃，萃取时间为0.5h～6h。然后，在分离压力为5MPa～10MPa，分离温度为30℃～70℃下进行二氧化碳分离，分离时间为0.5h～6h。
优选地，夹带剂乙醇的重量占独活药材粉末重量0％～10％。更优选地，夹带剂乙醇的重量占独活药材粉末重量0.1％～10％。最优选地，夹带剂乙醇的重量占独活药材粉末重量2％～8％。
更优选地，萃取压力为20MPa～35MPa，萃取温度为35℃～60℃，萃取时间为0.5h～4h。最优选地，萃取压力为25MPa～30MPa，萃取温度为35℃～45℃，萃取时间为1h～2h。
更优选地，分离压力为6MPa～10MPa，分离温度为30℃～60℃，分离时间为0.5h～4h。最优选地，分离压力为7MPa～9MPa，分离温度为40℃～50℃，分离时间为1h～2h。
采用超临界二氧化碳萃取独活药材粉末，所得独活萃取物的收率不低于1.0％。通过超临界二氧化碳萃取后，得到的独活萃取物呈半固态油脂状，很难与水提浸膏混合进行干法制粒，本发明以粒径大小均为1μm～200μm的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种作为赋形剂，以其吸附超临界二氧化碳萃取后的半固态油脂状的独活萃取物，实现独活萃取物的固形化，制备独活萃取粉，所制备的独活萃取粉可直接与水提浸膏混合进行干法制粒。且独活萃取粉具有较高的收率。
优选地，所述赋形剂与所述独活萃取物的重量比为(0.5～1.0)：1。
在一个优选的实施例中，所述赋形剂为质量比为1:(0.5～2):(0.5～2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
在一个更优选的实施例中，所述赋形剂为质量比为1:(0.8～1.2):(0.8～1.2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
由二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物组成的赋形剂，具有更好的疏松多孔结构，对独活萃取物的吸附能力更强。
在一个优选的实施例中，所述赋形剂的粒径为1μm～100μm。
采用超临界二氧化碳萃取独活药材粉末后，除了得到独活萃取物之外，还得到药渣，本发明向药渣中加水，煎煮，获得水提浸膏粉。
优选地，所述煎煮的时间为0.5h～2.0h。所述药渣与水的重量比为1：(8～20)。
煎煮后，固液分离得到提取液，将所得提取液滤过，滤液浓缩至相对密度(相对于水)为1.01～1.10的清膏。向清膏中加入适量辅料，混匀，干燥，得到独活干浸膏粉。
优选地，固液分离方式采用离心、膜过滤或者筛网过滤中的一种或几种联用。滤液浓缩的方法可采用减压低温浓缩，浓缩器的真空度为-0.05MPa～-0.1MPa，浓缩温度为50℃～80℃。
在一个优选的实施例中，所述辅料的粒径为1μm～400μm，更优选地，所述辅料的粒径为20μm～400μm。
优选地，所述辅料选自糊精、二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或几种。其中，所述糊精选自麦芽糊精和β-环糊精中的一种或两种。
优选地，所述干燥可采用烘干、喷雾干燥、带式干燥或真空冷冻干燥中的一种或几种联用，独活干浸膏粉收率不低于25％。
可以理解地，混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉后，还包括加入辅料进行制粒的步骤。优选地，所述制粒包括但不限于干法制粒。
所述制粒所用的辅料与制备独活干浸膏粉所用的辅料可相同，选自糊精、二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或几种。其中，所述糊精选自麦芽糊精和β-环糊精中的一种或两种。
上述制备独活中药配方颗粒的方法所采用的辅料的总重量与独活干浸膏粉的重量比例不超过1:1。
在一些优选的实施例中，上述独活中药配方颗粒的制成量为50.0％～66.7％，即每1.0g独活中药配方颗粒相当于饮片1.5g～2.0g。
本发明还提供一种由上述制备方法制得的独活中药配方颗粒。
本发明还提供一种独活中药配方颗粒的检测方法。可用于鉴别独活中药配方颗粒的真伪，具有缩短检测时间、节省溶剂用量等优点。同时，还能够用于蛇床子素和二氢欧山芹醇当归酸酯的定量分析，并能同时对两者进行定量分析。
所述独活中药配方颗粒的检测方法，包括以下步骤：
a、参照物溶液的制备：分别精密称定蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯对照品，混合后加甲醇溶解，制备所述参照物溶液。
b、待测样品溶液制备：精密称取待测样品，精密加入体积浓度为70％～100％的甲醇水溶液，进行超声提取，滤过，取续滤液，即得所述待测样品溶液；
c、特征图谱检测：精密吸取所述参照物溶液、待测样品溶液，注入超高效液相色谱仪，测定。
独活中药配方颗粒的特征图谱中应有6个特征峰，其中2个峰应分别与相应参照物峰保留时间相同；与蛇床子素参照峰相应的峰为S峰，计算各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应该在规定值的±10％之内。规定值为：0.33(峰1)，0.59(峰2)，0.64(峰3)，0.78(峰4)、1.00(峰5)。按干燥品计算，每1g独活中药配方颗粒含蛇床子素(C15H16O3)不得少于0.42mg/g，含二氢欧山芹醇当归酸酯(C19H20O5)不得少于0.15mg/g。
超高效液相色谱的色谱条件包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈(流动相A)-0.05％磷酸水(流动相B)溶液梯度洗脱，洗脱程序为：体积比为：0～8min，5％→23％(A)，95％～77％(B)；8～15min，23％→28％(A)，77％～72％(B)；15～16.5min，28％→40％(A)，72％～60％(B)；16.5～25min，40％→43％(A)，60％～57％(B)；28min，43％(A)，57％(B)；28～30min，43％→85％(A)，57％～15％(B)。流速：0.4ml/min；柱温：30℃；检测波长：220nm。理论板数按蛇床子素计应不低于5000。
以下为具体步骤：
1.1仪器与试药
超高效液相色谱仪(H-Class型，沃特世(Waters)科技有限公司)，万分之一天平(ME204E型，梅特勒托利多(Mettler Toledo)集团)，高频数控超声波清洗器(KQ-300TD，昆山市超声仪器有限公司)，液相用甲醇、乙腈(默克股份有限公司，色谱纯)，磷酸(天津市科密欧化学试剂有限公司，色谱纯)，甲醇为分析纯(西陇科学股份有限公司)，水为超纯水(Milli-Q超纯水系统，默克股份有限公司)。
14批独活药材主要来源为湖北省恩施市巴东县、四川省绵阳市平武县、重庆市巫溪县。14批独活中药配方颗粒均为广东一方制药有限公司自制。蛇床子素对照品(批号：110822-201710，中国食品药品检定研究院)；二氢欧山芹醇当归酸酯对照品(批号：111583-201605，中国食品药品检定研究院)。
1.2特征图谱测定
1.2.1色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为100mm，内径为2.1mm，粒径为1.7μm)；以乙腈为流动相A，0.05％磷酸溶液为流动相B，按下表1规定进行梯度洗脱，流速：0.4ml/min；柱温：30℃；检测波长：220nm。理论板数按蛇床子素计应不低于5000。
表1梯度洗脱条件
Figure BDA0002673421660000091
1.2.2参照物溶液的制备：取蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含20μg、10μg的溶液。
1.2.3供试品溶液的制备：取本品粉末约0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，过滤，取续滤液，取得。
1.2.4测定法：分别精密吸取参照物溶液和供试品溶液各1μL，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
1.3特征图谱方法学验证
1.3.1独活中药配方颗粒特征峰的确定
测定14批独活中药配方颗粒的特征图谱，见图1。选取其中分离度较好地6个峰作为特征峰，其中峰5、6应与相应蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯参照物峰保留时间相同，见图2。以峰5蛇床子素峰为参照峰，计算其余5个峰的相对保留时间，如下表2所示。
表2 14批独活中药配方颗粒特征图谱(相对保留时间)
Figure BDA0002673421660000101
结果表明，以上14批样品中特征峰的保留时间比值较稳定，RSD均小于1.0％。综上所述，规定：独活中药配方颗粒特征图谱中应有6个特征峰，如图3所示，其中2个峰应分别与相应参照物峰保留时间相同；与蛇床子素参照峰相应的峰为S峰，计算各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应该在规定值的±10％之内。规定值为：0.33(峰1)，0.59(峰2)，0.64(峰3)，0.78(峰4)、1.00(峰5)。
1.3.2精密度考察
取同一批号独活中药配方颗粒样品，按供试品溶液的制备方法制备成供试液，平行进样6次，每次1μL，结果各特征峰的相对保留时间的RSD均小于0.1％，表明仪器精密度良好。
1.3.3稳定性考察
取同一批号独活中药配方颗粒样品，按供试品溶液的制备方法制备成供试液，在0h、2h、4h、8h、12h、16h、24h分别进样检测，共测定24小时，进样量各1μL，结果各特征峰的相对保留时间的RSD均小于0.2％，表明供试液在24小时内稳定性良好。
1.3.4重复性考察
取同一批号独活中药配方颗粒样品，平行6份，按供试品溶液制备方法制备成供试液，进样1μL分析，结果各特征峰的相对保留时间的RSD均小于0.2％，表明该方法的重复性良好。
1.3.5中间精密度考察
由不同的操作人员，在不同的时间，取同一批号独活中药配方颗粒样品，平行6份，按供试品溶液制备方法制备成供试液，在不同型号的仪器上进样分析，结果各特征峰的相对保留时间的RSD均小于1.0％，表明该方法的中间精密度良好。
1.3.6耐用性考察
流动相选择：本实验考察了3种不同流动相的分离效果，分别为：流动相①：乙腈-体积浓度为0.05％的磷酸水溶液梯度洗脱；流动相②：乙腈-体积浓度为0.10％的磷酸水溶液梯度洗脱；流动相③：乙腈-体积浓度为0.20％的磷酸水溶液梯度洗脱；结果采用流动相①进行测定所得色谱图中色谱峰分离度较好，故优选流动相①；
流速考察：比较了流速：0.2ml/min、0.4ml/min、0.6ml/min下的色谱峰，结果流速0.4ml/min的检测时间适中，各峰之间的分离度较好，故流速确定为0.4ml/min。
柱温考察：比较了25℃、30℃、35℃的色谱图，结果显示30℃的色谱峰峰形较好，分离度较好，故柱温确定为30℃。
波长考察：比较了检测波长220nm、280nm、340nm下的色谱峰，结果在220nm下的色谱峰峰数较多基线平稳，信息量较大，各峰之间的分离度较好，故检测波长确定为220nm。
1.4蛇床子素和二氢欧山芹醇当归酸酯的含量测定方法学考察
1.4.1线性关系考察
①蛇床子素线性关系考察
取蛇床子素对照品适量，精密称定，重量为2.568mg，置于25ml量瓶中，加甲醇制成每1ml含蛇床子素102.309μg的蛇床子素对照品贮备液。分别精密吸取上述对照品贮备液0.30ml，0.50ml，1.00ml，2.00ml，4.00ml于5ml量瓶中，加甲醇定容至刻度，摇匀，配制成浓度分别为6.139μg/ml，10.231μg/ml，20.462μg/ml，40.924μg/ml，80.847μg/ml的对照品溶液，精密吸取上述蛇床子素对照品溶液贮备液和各个浓度的蛇床子素对照品溶液1μL，按照上述色谱条件方法依次进样测定，记录色谱峰面积。以峰面积为纵坐标(y)，对照品进样浓度为横坐标(x)绘制标准曲线，见图4。回归方程为：y＝33658.63591x+19314.72067，R2＝0.9999，表明浓度在6.139μg/ml～102.309μg/ml的范围内进样浓度与峰面积线性关系良好。
②二氢欧山芹醇当归酸酯线性关系考察
取二氢欧山芹醇当归酸酯对照品适量，精密称定，重量为2.538mg，置于25ml量瓶中，加甲醇制成每1ml含二氢欧山芹醇当归酸酯100.099μg的对照品贮备液。分别精密吸取上述对照品贮备液0.10ml，0.20ml，0.40ml，1.60ml于20ml量瓶中，加甲醇定容至刻度，摇匀，配制成浓度分别为0.500μg/ml，1.001μg/ml，8.008μg/ml，20.020μg/ml的对照品溶液，精密吸取上述二氢欧山芹醇当归酸酯对照品贮备液及各个浓度的二氢欧山芹醇当归酸酯对照品溶液10μl，按照上述色谱条件方法依次进样测定，记录色谱峰面积。以峰面积为纵坐标(y)，对照品进样浓度为横坐标(x)，绘制标准曲线，见图5。回归方程为：y＝26624.66846x-1851.26616，R2＝0.9999，表明进样浓度在0.500μg/ml～20.020μg/ml的范围内进样浓度与峰面积线性关系良好。
1.4.2精密度考察
取独活中药配方颗粒供试品溶液，按照上述的色谱条件连续进样6次，进样量1μL，测得蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯峰面积的RSD分别为0.4％、0.8％，表明仪器精密度良好。
1.4.3稳定性考察
取独活中药配方颗粒样品适量，精密称定，按照上述的色谱条件，分别在0h，2h，4h，8h，12h，24h进样，进样量1μL，结果蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯的峰面积RSD分别为1.8％、1.7％，表明供试品溶液在24小时内稳定性良好。
1.4.4重复性考察
取独活中药配方颗粒样品适量，平行6份，制备供试品溶液。按上述的色谱条件测定，测得蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯含量的RSD分别为0.3％、0.9％，表明该方法的重复性良好。
1.4.5中间精密度考察
选择不同的测定时间、不同的高效液相色谱仪、不同实验人员，取独活中药配方颗粒适量，研细，取约0.2g，平行6份，精密称定，制备供试品溶液，测得蛇床子素、二氢欧山芹醇当归酸酯含量结果的RSD小于2.0％，表明该分析方法中间精密度良好。
1.4.6加样回收试验
①蛇床子素加样回收试验
精密称取蛇床子素对照品2.568mg，置于25ml量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，得浓度为102.309μg/ml蛇床子素对照品母液。精密吸取上述蛇床子素对照品母液0.75ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为①、②、③；精密吸取上述蛇床子素对照品母液1.50ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为④、⑤、⑥；精密吸取上述蛇床子素对照品母液2.25ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为⑦、⑧⑨；将上述9份样品，置氮吹仪下吹干溶剂，取独活中药配方颗粒适量，分别置上述9个锥形瓶中，制备供试品，进样测定，计算蛇床子素加样回收率，见下表3。结果蛇床子素平均加样回收率为96.64％，RSD值为2.04％，表明该方法准确度良好。
表3蛇床子素加样回收率
Figure BDA0002673421660000141
Figure BDA0002673421660000151
②二氢欧山芹醇当归酸酯准确度试验
精密称取二氢欧山芹醇当归酸酯对照品2.538mg，置于25ml量瓶中，加甲醇溶解并定溶至刻度，得浓度为100.099μLg/ml二氢欧山芹醇当归酸酯对照品母液。精密吸取上述二氢欧山芹醇当归酸酯对照品母液0.10ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为①、②、③；精密吸取上述二氢欧山芹醇当归酸酯对照品母液0.20ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为④、⑤、⑥；精密吸取上述二氢欧山芹醇当归酸酯对照品母液0.30ml置具塞锥形瓶中，平行3份，编号为⑦、⑧⑨；将上述9份样品，置氮吹仪下吹干溶剂，取独活中药配方颗粒适量，分别置上述9个锥形瓶中，制备供试品，进样测定，计算二氢欧山芹醇当归酸酯加样回收率，见下表4。结果二氢欧山芹醇当归酸酯平均加样回收率为102.56％，RSD值为4.48％，表明该方法准确度良好。
表4二氢欧山芹醇当归酸酯加样回收率
Figure BDA0002673421660000152
Figure BDA0002673421660000161
1.5独活中药配方颗粒样品含量测定
取14批独活中药配方颗粒样品，制成供试品溶液，按上述色谱条件，分别进样测定，结果见下表5。
表5 14批独活中药配方颗粒含量测定结果
Figure BDA0002673421660000162
14批独活中药配方颗粒中蛇床子素含量平均值为1.06mg/g，含量波动范围在0.42～1.86mg/g。14批独活中药配方颗粒中二氢欧山芹醇当归酸酯含量平均值为0.43mg/g，含量波动范围在0.15～0.89mg/g。为便于独活中药配方颗粒的质量控制，拟定其成分含量下限：每1g独活中药配方颗粒含蛇床子素不得少于0.42mg/g，含二氢欧山芹醇当归酸酯不得少于0.15mg/g。
以下结合具体实施例和对比例对本发明的独活中药配方颗粒及其制备方法进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，如图6所示，具体步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末送入超临界萃取釜中，以乙醇作为夹带剂，向釜中输入二氧化碳流体，在萃取压力35MPa，萃取温度65℃下进行萃取，萃取时间1.0小时，然后将萃取釜中的二氧化碳流体导入超临界分离釜中，在分离压力10MPa、分离温度60℃下进行分离，分离时间1.0小时，分离去二氧化碳，得半固态油脂状的独活萃取物27.2g和药渣约972g。
用13.6g硅酸镁铝细粉(粒径1μm～100μm)吸附上述独活萃取物，将半固态油脂状的独活萃取物固形化，得到独活萃取粉40.8g。
向上述药渣中加水，煎煮，加水量为药渣质量的10倍，煎煮时间为1.0小时；通过卧式离心机进行固液分离，得到独活提取液。独活提取液在70℃～80℃下减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，喷雾干燥，得到独活干浸膏粉约433g。
将上述独活萃取粉和独活干浸膏粉混合均匀，再加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，干法制粒，得到独活中药配方颗粒约600g。
采用上述超高效液相色谱条件对本实施例所得独活中药配方颗粒进行测定，所得特征图谱结果如下表6和表7所示：
表6独活中药配方颗粒特征峰相对保留时间结果
Figure BDA0002673421660000171
Figure BDA0002673421660000181
表7独活中药配方颗粒含量测定结果
Figure BDA0002673421660000182
从特征图谱(图7)上看，本实施例所得独活中药配方颗粒的特征峰信息更加接近独活药材的特征峰信息。
实施例2
本实施例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，赋形剂为粒径大小均为1μm～100μm的二氧化硅，具体步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末送入超临界萃取釜中，以乙醇作为夹带剂，向釜中输入二氧化碳流体，在萃取压力35MPa，萃取温度65℃下进行萃取，萃取时间1.0小时，然后将萃取釜中的二氧化碳流体导入超临界分离釜中，在分离压力10MPa、分离温度60℃下进行分离，分离时间1.0小时，分离去二氧化碳，得半固态油脂状的独活萃取物27.0g和药渣约972g。
用13.6g二氧化硅细粉(粒径1μm～100μm)吸附上述独活萃取物，将半固态油脂状的独活萃取物固形化，得到独活萃取粉40.5g。
向上述药渣中加水，煎煮，加水量为药渣质量的10倍，煎煮时间为1.0小时；通过卧式离心机进行固液分离，得到独活提取液。独活提取液在70℃～80℃下减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，喷雾干燥，得到独活干浸膏粉约433g。
将上述独活萃取粉和独活干浸膏粉混合均匀，再加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，干法制粒，得到独活中药配方颗粒约600g。
实施例3
本实施例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，赋形剂为粒径大小均为1μm～100μm的质量比为1:1:1的硅酸镁铝、二氧化硅和高岭土的混合物，具体步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末送入超临界萃取釜中，以乙醇作为夹带剂，向釜中输入二氧化碳流体，在萃取压力35MPa，萃取温度65℃下进行萃取，萃取时间1.0小时，然后将萃取釜中的二氧化碳流体导入超临界分离釜中，在分离压力10MPa、分离温度60℃下进行分离，分离时间1.0小时，分离去二氧化碳，得半固态油脂状的独活萃取物27.2g和药渣约972g。
用由4.6g硅酸镁铝(粒径1μm～100μm)、4.6g二氧化硅(粒径1μm～100μm)和4.6g高岭土(粒径1μm～100μm)组成的赋形剂吸附上述独活萃取物，将半固态油脂状的独活萃取物固形化，得到独活萃取粉41.0g。
向上述药渣中加水，煎煮，加水量为药渣质量的10倍，煎煮时间为1.0小时；通过卧式离心机进行固液分离，得到独活提取液。独活提取液在70℃～80℃下减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，喷雾干燥，得到独活干浸膏粉约434g。
将上述独活萃取粉和独活干浸膏粉混合均匀，再加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，干法制粒，得到独活中药配方颗粒约600g。
实施例4
本实施例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，超临界二氧化碳萃取的工艺参数不同，具体步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末送入超临界萃取釜中，以乙醇作为夹带剂，向釜中输入二氧化碳流体，在萃取压力15MPa，萃取温度40℃下进行萃取，萃取时间2.0小时，然后将萃取釜中的二氧化碳流体导入超临界分离釜中，在分离压力6MPa、分离温度40℃下进行分离，分离时间2.0小时，分离去二氧化碳，得半固态油脂状的独活萃取物35.0g和药渣约965g。
用17.5g硅酸镁铝细粉(粒径1μm～100μm)吸附上述独活萃取物，将半固态油脂状的独活萃取物固形化，得到独活萃取粉52.3g。
向上述药渣中加水，煎煮，加水量为药渣质量的10倍，煎煮时间为1.0小时；通过卧式离心机进行固液分离，得到独活提取液。独活提取液在70℃～80℃下减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，喷雾干燥，得到独活干浸膏粉约445g。
将上述独活萃取粉和独活干浸膏粉混合均匀，再加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，干法制粒，得到独活中药配方颗粒约600g。
对比例1
本对比例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于，赋形剂为粒径为1μm～100μm的麦芽糊精，具体步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末送入超临界萃取釜中，以乙醇作为夹带剂，向釜中输入二氧化碳流体，在萃取压力35MPa，萃取温度65℃下进行萃取，萃取时间1.0小时，然后将萃取釜中的二氧化碳流体导入超临界分离釜中，在分离压力10MPa、分离温度60℃下进行分离，分离时间1.0小时，分离去二氧化碳，得半固态油脂状的独活萃取物27.0g和药渣约972g。
用13.6g麦芽糊精细粉(粒径1μm～100μm)吸附上述独活萃取物，吸附效果较差，得到独活萃取粉30.5g。
向上述药渣中加水，煎煮，加水量为药渣质量的10倍，煎煮时间为1.0小时；通过卧式离心机进行固液分离，得到独活提取液。独活提取液在70℃～80℃下减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，喷雾干燥，得到独活干浸膏粉约430g。
将上述独活萃取粉和独活干浸膏粉混合均匀，再加入麦芽糊精(平均粒径约50μm)适量，干法制粒，得到独活中药配方颗粒约600g。
对比例2
本对比例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末投入提取器中，加水10L，加热煎煮1.0小时，离心得提取液。提取液在50～70℃中减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，喷雾干燥，得独活干浸膏粉约410g，加入麦芽糊精190g，干法制粒，制成约600g独活中药配方颗粒。
从其特征图谱(图7)上看，本对比例所得独活中药配方颗粒的特征峰信息与独活药材的特征峰信息相差较大。
对比例3
本对比例提供一种独活中药配方颗粒及其制备方法，步骤如下：
取独活药材1000g，除去杂质，破碎成平均粒径为10目的独活药材粉末。将独活药材粉末投入带挥发油收集器的提取器中，加水10L，加热煎煮1.0小时，煎煮过程同时收集挥发油。所得挥发油加8gβ-环糊精进行包合，得独活挥发油包合液。煎液离心得提取液。提取液在50～70℃中减压浓缩至相对密度(相对于水)为1.02～1.04的清膏，清膏中加入上述挥发油包合液，混匀，喷雾干燥，得独活干浸膏粉约403g，加入麦芽糊精197g，干法制粒，制成约600g独活中药配方颗粒。
从其特征图谱(图7)上看，本对比例所得独活中药配方颗粒的特征峰信息与独活药材的特征峰信息相差较大。
测试
采用上述超高效液相色谱法对上述各实施例和对比例所制备的独活中药配方颗粒中的蛇床子素和二氢欧山芹醇当归酸酯的含量进行测定，各实施例和对比例的对比表如下表8所示：
表8
Figure BDA0002673421660000221
Figure BDA0002673421660000231
以上结果显示，相对于水蒸气蒸馏法，超临界二氧化碳萃取法具有收率高的优势。而且，采用粒径大小均为1μm～200μm的二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土作为赋形剂，吸附独活萃取物，能够将半固态油脂状的独活萃取物固形化，在保持有效成分稳定的前提下，得到能够与干浸膏粉混合制粒的独活萃取粉，真正实现独活药材的全成分提取和保留。而对比例1中采用粒径大小1μm～200μm的麦芽糊精，吸附效果较差，得到的独活萃取粉量少。
相对于对比例2的传统水提法，独活中药配方颗粒中蛇床子素含量提高了近一倍，二氢欧山芹醇当归酸酯含量提高了约5倍。
相对于对比例3的水蒸气蒸馏法，独活中药配方颗粒中蛇床子素含量提高了近一倍，二氢欧山芹醇当归酸酯含量提高了约3倍。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取独活药材粉末，经过超临界二氧化碳萃取，制备独活萃取物和药渣；
采用赋形剂吸附所述独活萃取物，制备独活萃取粉；
向所述药渣中加水，煎煮，所得提取液浓缩后加入辅料，制备独活干浸膏粉；
混合所述独活萃取粉和所述独活干浸膏粉，制备独活中药配方颗粒；
所述赋形剂选自二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土中的一种或几种，所述赋形剂的粒径为1μm～200μm。
2.根据权利要求1所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为质量比为1:(0.5～2):(0.5～2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
3.根据权利要求2所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为质量比为1:(0.8～1.2):(0.8～1.2)的二氧化硅、硅酸镁铝和高岭土的混合物。
4.根据权利要求1所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述赋形剂与所述独活萃取物的重量比为(0.5～1.0)：1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳萃取的夹带剂为乙醇。
6.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳萃取的工艺参数包括：萃取压力为15MPa～35MPa，萃取温度为35℃～75℃，萃取时间为0.5h～6h。
7.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳萃取的工艺参数还包括：分离压力为5MPa～10MPa，分离温度为30℃～70℃，分离时间为0.5h～6h。
8.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述煎煮的时间为0.5h～2.0h。
9.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述药渣与水的重量比为1：(8～20)。
10.根据权利要求1-4任一项所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述辅料的粒径为1μm～400μm。
11.根据权利要求10所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述辅料选自糊精、二氧化硅、硅酸镁铝、高岭土、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的独活中药配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述糊精选自麦芽糊精和β-环糊精中的一种或两种。
13.一种独活中药配方颗粒，其特征在于，所述独活中药配方颗粒由权利要求1-12任一项所述的制备方法制得。
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