CN114601809A - 一种小红蒜滴丸及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种小红蒜滴丸及其制备方法和用途。一种小红蒜滴丸，原料包括小红蒜总萘醌和聚乙二醇，所述小红蒜萘醌和聚乙二醇的质量比为1：(4～7)。本发明的小红蒜滴丸填补了小红蒜制剂领域的空白，且滴丸提高了小红蒜总萘醌在人工胃液、水和人工肠液中的溶出度，给药结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死大鼠模型后发现其能显著降低心肌梗死率。本发明还提供了一种小红蒜滴丸的制备方法，操作简单、重现性好、成本低，适合规模化大生产。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种小红蒜滴丸及其制备方法和用途。
背景技术
小红蒜为鸢尾科植物红葱(Eleutherine plicata Herb)的全草或鳞茎，又名红葱、红葱头、百步还阳，其味苦、性凉，具有清热解毒、利尿消肿、通气活血、除风止痛的功效，主要用于养血补虚、活血止血。在傣医临床中，常用于治疗火不足型心悸、胸闷气短等症状。
基于小红蒜临床有效的表现，我们对小红蒜进行了相关有效成分的文献调研。结果显示，小红蒜的氯仿和乙酸乙酯萃取部位既能直接舒张血管环，亦能抑制PE和KCl对血管环的预收缩作用。吴佳妮等发现，小红蒜分离获得的两种成分舒张血管作用与丹参酮ⅡA相当。陈政雄等通过初步动物实验发现，红葱甲素、红葱乙素、红葱丙素可显著增加冠状动脉血流量。而早在此之前，意大利学者就发现，红葱乙素有短暂而微弱的凝血素样作用。陈德力等最新研究显示，从小红蒜中新分离得到的eleutherins A，eleutherins B能够有效减少高浓度葡萄糖对人脐静脉内皮细胞(HUVEmPa.s)的损害，增加其组成的微血管通透性，可用于治疗心脏病。这些研究提示总萘醌及其衍生物可能是治疗心血管疾病的主要有效部位，且前期药效学试验证明了该推论。
但目前暂无对小红蒜总萘醌制剂的相关研究。
发明内容
鉴于以上现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种小红蒜滴丸及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过以下技术方案获得的。
本发明的目的之一在于提供一种小红蒜滴丸，原料包括小红蒜总萘醌和聚乙二醇，所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比为1：(4～7)。
本发明中所述的小红蒜总萘醌是指小红蒜的有效部位，主要含有异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素；小红蒜总萘醌可以是小红蒜提取物的形式，也可以是提取纯化后的小红蒜总萘醌。小红蒜提取物可以采用现有技术中的醇提法等制备获得。
优选地，所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比可以为1：(4～5.3)，也可以为1：(4.6～6.1)，也可以为1：(7～5.8)。在某个优选的实施方式中，为1：(5.5～6.5)。具体地，为1：5、1：7、1：4、1：6。
本发明中小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比不能太高也不能太低，高于1:7则会因为聚乙二醇太多导致滴丸的载药量降低，每次所需服用剂量增大，导致患者顺应性差，低于1:4则滴丸不易成型。
优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。
更优选地，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比为(6～3)：1。
进一步优选地，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比可以为(4.2～3)：1，也可以为(5.2～4)：1，也可以为(6～4.6)：1。在某个优选的实施方式中，为(5～4)：1。具体地，3：1、6：1、4：1、5：1。
本发明中聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比超出(6～3)：1，则会导致成型率差，降低滴丸中小红蒜总萘醌的有效含量。
优选地，小红蒜滴丸的直径为3.45～3.55mm，丸重为28.5～31.5mg。
本发明的目的之二在于提供上文所述的小红蒜滴丸的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚乙二醇和小红蒜总萘醌加热熔融，得到混熔液；
2)将所述混熔液经滴头滴加至冷凝液中，冷却成型，得到所述的小红蒜滴丸。
常见的速释型滴丸的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法，熔融法简便经济，最为常用，但只适用于对热稳定的药物；溶剂法适用于对热不稳定或挥发性药物，但该法成本高，适宜溶剂难寻找，且溶剂易残留，影响制剂服用安全性；溶剂-熔融法主要用于液体药物，缺点仅适用于小剂量药物。在经检测，小红蒜总萘醌的熔点为102℃，对加热熔融温度稳定的前提下，通过筛选最终选择熔融法，不仅成型好、溶出度高，也不会造成有效成分的破坏，且熔融法易于操作，有利于降低生产成本，提高药物市场竞争力。
优选地，所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比为1：(4～7)。
更优选地，所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比可以为1：(4～5.3)，也可以为1：(4.6～6.1)，也可以为1：(7～5.8)。在某个优选的实施方式中，为1：(5.5～6.5)。具体地，为1：5、1：7、1：4、1：6。
优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。
更优选地，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比为(6～3)：1。
进一步优选地，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比可以为(4.2～3)：1，也可以为(5.2～4)：1，也可以为(6～4.6)：1。在某个优选的实施方式中，为(5～4)：1。具体地，3：1、6：1、4：1、5：1。
优选地，所述加热熔融的温度为60～80℃。
更优选地，所述加热熔融的温度可以为60～72℃，也可以为66～75℃，也可以为71～80℃。在某个优选的实施方式中，为80℃、70℃。
优选地，所述加热熔融的时间为10～30min
更优选地，所述加热熔融的时间可以为10～20min，也可以为14～22min，也可以为21～30min。在某个优选的实施方式中，为30min、20min、15min和10min。
本发明实验中发现先熔融聚乙二醇后再加入原料小红蒜萘醌，会导致共融所需时间明显延长，共融效果变差。
优选地，滴加时，所述熔融液的温度为60～80℃。
更优选地，滴加时，所述熔融液的温度为60～72℃，也可以为66～75℃，也可以为71～80℃。在某个优选的实施方式中，为80℃、70℃。
优选地，所述冷凝液选自二甲基硅油和液体石蜡中的一种或两种。
更优选地，所述冷凝液为二甲基硅油。
进一步优选地，所述二甲基硅油的黏度为10～50mPa.s。本发明中二甲基硅油的黏度的测定方法参考《中国药典》(2020版第四部)附录VIG第一法进行。
更进一步优选地，所述二甲基硅油的黏度可以为10～28mPa.s，也可以为22～42mPa.s，也可以为35～50mPa.s。在某个优选的实施方式中，为10～20mPa.s。具体地，为20mPa.s、10mPa.s、50mPa.s。
优选地，所述冷却的温度为0～10℃。
更优选地，所述冷却的温度可以为0～4.2℃，也可以为3.6～8.1℃，也可以为7.6～10℃。在某个优选的实施方式中，为3～7℃。具体地，为0℃、5℃、10℃。
优选地，滴加后还包括后处理，所述后处理为离心，用于除去多余的冷凝液。
更优选地，所述离心的转速为1000～3000r/min。
进一步优选地，所述离心的转速可以为1000～2200r/min，也可以为1800～2800r/min，也可以为2500～3000r/min。在某个优选的实施方式中，1500～2500r/min。具体地，为1000r/min、3000r/min、2000r/min。
更优选地，所述离心的时间为0.5～2min。
进一步优选地，所述离心的时间可以为0.5～1.2min，也可以为0.8～1.5min，也可以为1.4～2min。在某个优选的实施方式中，为0.5～1.5min。具体地，为0.5min、1.5min、1min或2min。
本发明的目的之三在于提供上文所述的小红蒜滴丸在制备预防和/或治疗冠心病的药物中的用途。
优选地，所述冠心病包括心肌梗死、心绞痛、气滞血瘀所致的胸痹。进一步优选地，为心肌梗死。气滞血瘀所致的胸痹的症状为胸闷、心前区刺痛。
优选地，本发明中的小红蒜滴丸，用法用量为：口服给药，每次服用4-6粒，每天3次。
本发明以小红蒜总萘醌为原料，以聚乙二醇为基质，采用先加热熔融后滴制法，制备获得小红蒜滴丸。本发明的小红蒜滴丸制备方法简单、重复性好；得到的小红蒜滴丸在人工胃液、水和人工肠液中的溶出度均显著提高，提高了小红蒜总萘醌在体内的吸收和利用度，从而给药大鼠模型能有效降低心肌梗死率以及CK-MB和cTnT含量。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的小红蒜滴丸的圆整度、丸重差异、溶散时限等均符合《中国药典》(2020版第四部)通则滴丸剂项下要求，填补了小红蒜制剂的空白。本发明的制备方法简单、重复性好。
(2)本发明的小红蒜滴丸的有效成分溶出度高，60min内溶出度达90％以上，显著提高了小红蒜总萘醌的生物利用度。
(3)本发明的小红蒜滴丸能显著降低结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死大鼠模型的心肌梗死率以及血清CK-MB和cTnT含量，且降低CK-MB和cTnT优于同剂量的速效救心丸，证明其能有效治疗冠心病。
(4)本发明的小红蒜滴丸的有效成分含量高，总萘醌含量≥10.00％，异红葱乙素含量≥1.60％，红葱乙素含量≥4.80％，红葱甲素≥3.10％。
附图说明
图1显示为本发明实施例中小红蒜滴丸的原料小红蒜总萘醌中异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素的高效液相色谱图。
图2显示为本发明的实施例4中制备的小红蒜滴丸的外观图。
图3显示为本发明的实施例8、对比例1、对比例2得到的小红蒜滴丸和空白例1中的原料小红蒜总萘醌在不同溶出介质中的溶出度曲线图。
图4显示为本发明的实施例9中的小红蒜滴丸中异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
本申请的下述实施例中，小红蒜滴丸剂的原料中小红蒜总萘醌中总萘醌含量为72％，其中，异红葱乙素含量为11.22％，红葱乙素含量为36.84％，红葱甲素含量为23.75％，高效液相色谱图见图1。
实施例1
本实施例制备小红蒜滴丸，包括如下：
小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：5，其中基质由PEG4000和PEG6000组成，PEG4000和PEG6000的质量比为3：1。
小红蒜滴丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配料：按照配方准确称取原料小红蒜总萘醌和基质混匀，得到混合物。
(2)熔融：将步骤(1)得到的混合物加热80℃熔融30min，得到混熔液。
(3)造粒：将步骤(2)得到的混熔液加入滴丸机(DWJ-2000S-D多功能滴丸机，烟台百药泰中药科技发展有限公司)的料液罐并保持熔融温度，以黏度为50mPa.s的二甲基硅油为冷凝液，采用滴制法进行制备，于5℃冷却成型；将冷却成型的产物经于1000r/min离心2min，除去表面多余的冷凝液，获得小红蒜滴丸。
本实施例中，小红蒜滴丸的直径为3.55mm，丸重为31.5mg。
实施例2
本实施例制备小红蒜滴丸，包括如下：
小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：7，其中基质由PEG4000和PEG6000组成，PEG4000和PEG6000的质量比为6：1。
小红蒜滴丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配料：按照配方准确称取原料小红蒜总萘醌和基质混匀，得到混合物。
(2)熔融：将步骤(1)得到的混合物加热80℃熔融20min，得到混熔液。
(3)造粒：将步骤(2)得到的混熔液加入滴丸机(DWJ-2000S-D多功能滴丸机，烟台百药泰中药科技发展有限公司)的料液罐并保持熔融温度，以黏度为10mPa.s的二甲基硅油为冷凝液，采用滴制法进行制备，于10℃冷却成型；将冷却成型的产物经离心机3000r/min离心0.5min，除去表面多余的冷凝液，获得小红蒜滴丸。
本实施例中，小红蒜滴丸的直径为3.55mm，丸重为28.5mg。
实施例3
本实施例制备小红蒜滴丸，包括如下：
小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：4，其中基质由PEG4000和PEG6000组成，PEG4000和PEG6000的质量比为4：1。
小红蒜滴丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配料：按照配方准确称取原料小红蒜总萘醌和基质混匀，得到混合物。
(2)熔融：将步骤(1)得到的混合物加热70℃熔融15min，得到混熔液。
(3)造粒：将步骤(2)得到的混熔液加入滴丸机(DWJ-2000S-D多功能滴丸机，烟台百药泰中药科技发展有限公司)的料液罐并保持熔融温度，以黏度为20mPa.s的二甲基硅油为冷凝液，采用滴制法进行制备，于0℃冷却成型；将冷却成型的产物经离心机2000r/min离心1.5min，除去表面多余的冷凝液，获得小红蒜滴丸。
本实施例中，小红蒜滴丸的直径为3.4mm，丸重为31.2mg。
实施例4
本实施例制备小红蒜滴丸，包括如下：
小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：6，其中基质由PEG4000和PEG6000组成，PEG4000和PEG6000的质量比为5：1。
小红蒜滴丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)配料：按照配方准确称取原料小红蒜总萘醌和基质混匀，得到混合物。
(2)熔融：将步骤(1)得到的混合物加热70℃熔融10min，得到混熔液。
(3)造粒：将步骤(2)得到的混熔液加入滴丸机(DWJ-2000S-D多功能滴丸机，烟台百药泰中药科技发展有限公司)的料液罐并保持熔融温度，以黏度为10mPa.s的二甲基硅油为冷凝液，采用滴制法进行制备，于5℃冷却成型；将冷却成型的产物经离心机2000r/min离心1min，除去表面多余的冷凝液，获得小红蒜滴丸。
本实施例中，获得的小红蒜滴丸的实拍图如图2所示。
从图2可知，本实施例获得的小红蒜滴丸为棕色小丸、外观呈圆球、表面光滑、色泽一致，大小均匀，小红蒜滴丸的直径为3.45mm，丸重为28.5mg；滴丸的圆整度、硬度、丸重差异、拖尾情况见表6中。
实施例5
本实施例中，从基质之间的质量比例、药物与基质的质量比例、冷凝液黏度、冷却温度等4因素水平对小红蒜滴丸的圆整度、硬度、丸重差异、拖尾情况、溶散实现和粘连情况等6个指标进行考察，各因素水平和考察指标如下：
表1单因素水平
表2考察标准
(一)基质之间比例的考察
原料小红蒜总萘醌与基质按照质量比为1：6分别称定后混合均匀，于70℃熔融，接着滴加至黏度为50mPa.s的二甲基硅油，滴距为1cm，于5℃冷却成型，得到小红蒜滴丸，然后以2000r/min离心1min以除去滴丸表面多余的冷凝液，装入密封袋备用。
以圆整度、硬度、丸重差异、拖尾情况、溶散时限为评价指标，筛选基质之间的比例，试验结果见表3。
表3基质之间比例的考察结果
| PEG4000：PEG6000 | 圆整度 | 硬度(kg) | 丸重差异(％) | 拖尾情况 | 溶散时限(min) |
| 3：1 | 1.0577 | 2.617 | ±14.75％ | 4 | 3.64 |
| 4：1 | 1.0149 | 2.050 | ±9.66％ | 5 | 3.17 |
| 5：1 | 1.0057 | 2.047 | ±8.70％ | 5 | 3.00 |
| 6：1 | 1.0242 | 2.040 | ±10.13％ | 5 | 2.00 |
从表3可知，当PEG4000：PEG6000的质量比为6：1～3：1时，滴丸各指标情况皆较好。质量比为5：1～4：1时，丸重差异最小，圆整度最高，溶散时限最短。因此PEG4000与PEG6000的质量比为6：1～3：1，优选为5：1～4：1。
(二)原料小红蒜总萘醌与基质比例的考察
称取相应比例的原料小红蒜总萘醌和基质，基质中PEG4000与PEG6000的质量比固定为5：1，混匀后置70℃水浴锅上熔融，滴加至黏度为50mPa.s二甲基硅油中，滴距为1cm，于5℃冷却成型，得到小红蒜滴丸，然后以2000r/min离心1min以除去表面多余冷凝液，装入密封袋备用。
以圆整度、硬度、丸重差异、拖尾情况、溶散时限为指标，筛选原料小红蒜总萘醌与基质的比例，试验结果见表4。
表4原料小红蒜总萘醌与基质比例的考察结果
| 原料小红蒜总萘醌：基质 | 圆整度 | 硬度(kg) | 丸重差异(％) | 拖尾情况 | 溶散时限(min) |
| 1：4 | 1.0646 | 2.750 | ±8.47％ | 5 | 3.17 |
| 1：5 | 0.9979 | 2.400 | ±16.35％ | 5 | 2.67 |
| 1：6 | 0.9997 | 2.480 | ±8.30％ | 5 | 3.00 |
| 1：7 | 1.0015 | 2.400 | ±15.89％ | 5 | 2.50 |
从表4可知，当原料小红蒜总萘醌与基质的质量比为1：4～1：7时，滴丸的各指标情况皆较好。当质量比为1：6时，圆整度最高，丸重差异最小，溶散时限较短。因此原料小红蒜总萘醌与基质的质量比为1：4～1：7，优选为1：5.5～1：6.5。
(三)冷凝液黏度的考察
称取质量比为1：5：1的原料小红蒜总萘醌、PEG4000和PEG6000，混合后70℃熔融均匀，以1cm滴距，分别滴加至黏度为50mPa.s、20mPa.s和10mPa.s的二甲基硅油中并记录单颗下落时间，于5℃冷却成型，得到小红蒜滴丸，然后以2000r/min离心1min以除去表面多余冷凝液，装入密封袋备用。
测量并计算滴的丸圆整度、硬度和单颗下落时间，筛选冷凝液的黏度，试验结果见表5。
表5冷凝液的考察结果
| 二甲基硅油的黏度(mPa.s) | 圆整度 | 硬度(kg) | 单颗下落时间(s) |
| 10mPa.s | 0.9988 | 2.250 | 18 |
| 20mPa.s | 1.0037 | 2.270 | 30 |
| 50mPa.s | 0.9997 | 2.150 | 71 |
从表5可知，采用不同黏度的二甲基硅油制备得到的滴丸，圆整度、硬度差异不大。当二甲基硅油的黏度为10～20mPa.s时，滴丸的下落速度较快，滴丸的圆整度和硬度高，能适用于规模化生产。因此，冷凝液二甲基硅油的黏度为10～50mPa.s，优选为10～20mPa.s。
(四)冷却温度的考察
将质量比为1：5：1的小红蒜总萘醌、PEG4000和PEG6000，混匀后70℃熔融，固定滴距为1cm，滴加至黏度为10mPa.s二甲基硅油中，分别于0℃、5℃、10℃冷却成型，得到小红蒜滴丸，然后以2000r/min离心1min以除去表面多余冷凝液。
以圆整度、硬度、溶散时限和拖尾粘连情况为评价指标，筛选冷却的温度，试验结果见表6。
表6冷却温度筛选结果
| 冷却温度(℃) | 圆整度 | 硬度(kg) | 溶散时限(min) | 拖尾情况 | 粘连情况 |
| 0℃ | 0.9914 | 2.050 | 2.97 | 5 | 5 |
| 5℃ | 0.9984 | 2.270 | 3.00 | 5 | 5 |
| 10℃ | 0.9970 | 2.030 | 2.95 | 5 | 5 |
从表6可知，冷却的温度对滴丸的影响不大。出于工业生产降低冷凝成本和在溶散时限相差不大的前提下，当冷凝液温度为5℃时，硬度最大，有利于滴丸保存。因此冷却温度为0～10℃，优选为3～7℃。
实施例6
本实施例中，以残留冷凝液含量为考察指标，考察离心机转速和离心时间对小红蒜滴丸表面多余冷凝液去除的影响。
实验方法：随机取一批实施例4中未除冷凝液的滴丸，称重并求平均丸重，记平均丸重为
按一定转速和时间离心后，再次称重并求平均丸重，记平均丸重为
最后将滴丸离心至恒重，记该平均丸重为
(一)离心转速的考察
随机取一批实施例4中未除冷凝液的滴丸，称取并记录
分别按1000、2000、3000r/min转速离心1min后，称取并记录
最后将滴丸离心至恒重，记该平均丸重为
计算残留冷凝液含量。
表7离心转速的考察结果
| 转速(r/min) | 残留冷凝液含量(％) |
| 1000 | 5.33 |
| 2000 | 0.00 |
| 3000 | 0.00 |
从表7可知，当转速为1000～3000r/min时，均可以较好地除去滴丸表面的冷凝液。出于工业生产节能考虑，当转速为2000r/min时，能以较低转速在较短时间内除尽滴丸表面的冷凝液。因此离心机转速为1000～3000r/min，优选为1500～2500r/min。
(二)离心时间的筛选
随机取一批实施例4中未除冷凝液的滴丸，称取并记录
按2000r/min转速分别离心0.5、1、1.5、2min后，称取并记录
最后将滴丸离心至恒重，记该平均丸重为
计算残留冷凝液含量。
表8离心时间的考察结果
| 时间(min) | 残留冷凝液含量(％) |
| 0.5 | 4.74 |
| 1 | 0.00 |
| 1.5 | 0.00 |
| 2 | 0.00 |
从表8可知，当离心时间为0.5～2min时，能较好地除去滴丸表面的冷凝液。出于工业生产节能考虑，当离心时长为1min时，能在较短的时间内除尽滴丸表面的冷凝液。离心时间为0.5～2min，优选为0.5～1.5min。
实施例7
以大鼠结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死模型为对象，采用实施例4获得的小红蒜滴丸进行试验，观察大鼠的心肌梗死率、血清中CK-MB和cTnT含量。
大鼠结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死模型的构建：大鼠称重后，异氟烷麻醉，手术区剃毛，消毒，快速开胸，剪断第3、4肋骨暴露心脏。撕开心包将心脏轻轻挤出，在左心耳下1mm，肺动脉圆锥旁开0.5mm处用微创缝合针穿过冠状动脉前降支将其结扎，轻轻提拉切口皮肤将心脏送回胸腔，缝合切口，青霉素肌肉注射8000U/只，构建大鼠结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死模型，简记为大鼠模型。
实验分组药物：实验分为3组，小红蒜滴丸组、速效救心丸组和模型组。小红蒜滴丸组为实施例4获得的小红蒜滴丸溶解于0.5％(g/g)的羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)水溶液得到的药物溶液，对大鼠模型连续灌胃给药5天；速效救心丸组为速效救心丸(购自天津中新药业集团股份有限公司)溶解于0.5％(g/g)的羧甲基纤维素钠(0.5％CMC)水溶液得到的药物溶液，对大鼠模型连续灌胃给药5天；模型组为不给药的大鼠模型。
实验过程：对大鼠模型连续灌胃给药5天。第五天时，提前给药30min，异氟烷麻醉后取血，离心分离血清，使用全自动酶标仪测定各组动物血清cTnT和CK-MB。
取血后处死动物，迅速取心脏，生理盐水冲洗，滤纸吸干，称全心室重量，然后并将全心室沿着心脏纵轴相隔2mm切成5片，置37℃1％的TTC缓冲液染色。约30分钟后立即用生理盐水冲去多余染料。梗死心肌不着色，非梗死心肌被染成红色，然后剪去着色部分，将未着色的梗死区称重。统计心脏梗死程度，并计算心肌梗死率。
心肌梗死率(％)：心脏梗死区重量/心脏总重量×100％。
心肌梗死程度：心脏梗死区的重量，即染色未着色心肌，重量越大表明梗死程度越严重。
小红蒜滴丸对结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死大鼠心肌梗死范围的影响如表9所示，其中，
(n＝10)。
表9小红蒜滴丸对大鼠模型的心肌梗死率的考察结果
| 组别 | 心脏总重量(mg) | 心脏梗死区重量(mg) | 心肌梗死率(％) |
| 模型组 | 641±51.3 | 138±39.4 | 21.8±4.75 |
| 小红蒜滴丸组(300mg/kg) | 644±26.3 | 97±37.0<sup>*</sup> | 14.7±6.19<sup>*</sup> |
| 速效救心丸组(300mg/kg) | 639±25.1 | 92.2±38.4<sup>*</sup> | 14.4±5.90<sup>*</sup> |
备注：*表示各组与模型组比较P<0.05。
小红蒜滴丸对大鼠模型中的血清CK-MB和cTnT含量的影响如表10所示，其中，
(n＝10)。
表10小红蒜滴丸对大鼠模型的血清CK-MB和cTnT的考察结果
备注：*表示各组与模型组比较P<0.05，**表示各组与模型组比较P<0.01。
从表9和表10可知，本发明的小红蒜滴丸能明显降低结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死大鼠的心肌梗死率、血清CK-MB和cTnT含量，且降低CK-MB和cTnT优于同剂量的速效救心丸。
实施例8
采用本发明实施例4获得的小红蒜滴丸，随机取6丸，按照《中国药典》(2020版第四部)通则0931溶出度与释放度测定法项下，桨法进行测定。
(一)以溶出介质为水，进行溶出度实验
以500mL水为溶出介质，转速75r/min，温度(37.0±0.5)℃。依法操作，分别于10、20、30、40、50、60min取样5mL，进行有效成分含量分析。并即时补加同体积、同温度的溶出介质。
(二)以溶出介质为盐酸，模拟酸性胃液环境进行溶出度实验
以500mL 0.1mol/L盐酸为溶出介质，转速75r/min，温度(37.0±0.5)℃。依法操作，分别于10、20、30、40、50、60取样5mL，进行有效成分含量分析。并即时补加同体积、同温度的溶出介质。
(三)以溶出介质为磷酸盐缓冲液，模拟肠液环境进行溶出度实验
以500mLpH为6.8的磷酸缓冲液为溶出介质，转速75r/min，温度(37.0±0.5)℃。依法操作，分别于10、20、30、40、50、60取样5mL，进行有效成分含量分析。并即时补加同体积、同温度的溶出介质。其中磷酸缓冲液的配制方法参考《中国药典》(2020年版第四部)通则8004缓冲液项下磷酸盐缓冲液(pH6.8)配置：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液125ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液59ml，用水稀释至500ml，摇匀，即得。
采用《中国药典》(2020版第四部)通则0401紫外-可见分光光度法进行测定。以6μg/mL的异红葱乙素对照品溶液为对照，于208nm波长下，检测总萘醌含量并计算累积溶出率，累计溶出率见表11，溶出曲线见图3。
从图3可知，与原料小红蒜总萘醌相比，小红蒜滴丸的累计溶出率显著升高，且小红蒜滴丸在三种溶出介质中的溶出曲线基本相似，表明本发明的小红蒜滴丸在人工胃液、水、人工肠液中都能溶出。
表11小红蒜滴丸的总萘醌在三种溶出介质中的累积溶出率
从表11可知，本发明的小红蒜滴丸60min内溶出度达90％以上，溶出较快，为速释型滴丸。本实施例综合结果表明，采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000为基质形成的小红蒜滴丸能显著增加小红蒜总萘醌在不同介质中的溶出度，其原因可能为小红蒜总萘醌、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000形成固体分散体，遇介质溶解时，小红蒜总萘醌以细微结晶、无定型微粒或分子形式释出，因而溶出度高。
实施例9
本实施例中，测定小红蒜滴丸中总萘醌、异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素的含量。
(一)小红蒜滴丸中小红蒜总萘醌含量的测定
采用本发明实施例4获得的小红蒜滴丸，碾碎成粉末。取粉末45mg，加甲醇配置成浓度为3.6μg/mL的供试品溶液。取0.25mg/mL异红葱乙素对照品与供试品溶液，照《中国药典》(2020年第四部)通则0401紫外-可见分光光度法，在208nm下测定吸光光度值。
经计算，小红蒜滴丸中总萘醌的含量为10.14％。
(二)小红蒜滴丸中异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素含量的测定
取本实施例中步骤(一)中的粉末90mg，加甲醇配置成3.6mg/mL的供试品溶液。与异红葱乙素、红葱乙素和红葱甲素浓度分别为0.05、0.15、0.10mg/ml的混合对照品溶液，一起注入高效液相色谱中，按《中国药典》(2020年第四部)通则0512高效液相色谱法测定，参数和流动相设置如下表所示。
高效液相参数设置
色谱柱：TC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)
检测波长：254nm
柱温：40℃
流速：1mL/min
进样量：10μL
表12流动相设置
| 时间(min) | C相乙腈 | A相0.1％磷酸水溶液(％) |
| 0 | 40 | 60 |
| 25 | 40 | 60 |
| 30 | 80 | 20 |
| 35 | 80 | 20 |
高效液相色谱图见附图4。
从图4可知，小红蒜滴丸中异红葱乙素含量为1.62％，红葱乙素含量为4.89％，红葱甲素含量为3.14％。
本发明的小红蒜滴丸与原料小红蒜萘醌相比，总萘醌、异红葱乙素，红葱乙素、红葱甲素的含量均未发生显著变化。
对比例1
本对比例1中，小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：6，其中基质为PEG4000。
采用同实施例4相同的制备方法制备，获得滴丸。获得的滴丸的圆整度为1.06，硬度为2.41，丸重差异为10.05％，拖尾情况评分为4，成型较差。溶出度结果见表13和图2。
表13对比例1在0.1mol/L盐酸中的累积溶出率
| 时间(min) | 总萘醌(％) |
| 10 | 20.15 |
| 20 | 35.34 |
| 30 | 46.23 |
| 40 | 53.74 |
| 50 | 58.98 |
| 60 | 61.11 |
从表13和图2可知，以PEG4000为基质制备得到的小红蒜滴丸在0.1mol/L盐酸中的溶出率明显低于实施例4的小红蒜滴丸。
对比例2
本对比例2中，小红蒜滴丸的配方为：原料小红蒜总萘醌和基质的质量比为1：6，其中基质为PEG6000。
采用同实施例4相同的制备方法制备，获得滴丸。获得的滴丸的圆整度为1.1，硬度为2.4，丸重差异为14.34％，拖尾情况评分为4，成型较差。溶出度差结果见表14和图2。
表14对比例2在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累积溶出率
从表14和图2可知，以PEG6000为基质制备得到的滴丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出率明显低于实施例4的小红蒜滴丸。
空白例1
本空白例1中，对原料小红蒜总萘醌进行溶出度测定。每杯投入4.5mg原料小红蒜总萘醌，溶出度结果见表15和图2。
表15空白例1在水中的累积溶出率
| 时间(min) | 总萘醌(％) |
| 10 | 5.14 |
| 20 | 8.98 |
| 30 | 10.23 |
| 40 | 12.77 |
| 50 | 13.52 |
| 60 | 14.07 |
从表15和图2可知，原料小红蒜总萘醌为难溶药物，本发明的小红蒜滴丸有效增加了小红蒜总萘醌的溶出度。
本发明的小红蒜滴丸的圆整度、丸重差异、溶散时限等均符合《中国药典》(2020版第四部)通则滴丸剂项下要求，填补了小红蒜制剂领域的空白；且显著提高了小红蒜总萘醌在体内不同环境下的溶出度，60min内溶出度达90％以上；小红蒜滴丸能显著降低结扎冠状动脉前降支造成急性心肌梗死大鼠模型的心肌梗死率以及血清CK-MB和cTnT含量，能有效治疗冠心病。本发明的方法简单、重现性好、成本低，不会破坏有效成分小红蒜总萘醌的有效含量，适合产业化生产。综上所述，本发明有效弥补了小红蒜制剂的相关研究的空白而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种小红蒜滴丸，其特征在于，原料包括小红蒜总萘醌和聚乙二醇，所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比为1：(4～7)。
2.如权利要求1所述的小红蒜滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两种。
3.如权利要求2所述的小红蒜滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的质量比为(6～3)：1。
4.如权利要求1-3任一项所述的小红蒜滴丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将小红蒜总萘醌和聚乙二醇加热熔融，得到混熔液；
2)将所述混熔液滴加至冷凝液中，冷却成型，得到所述的小红蒜滴丸。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括如下技术特征中的至少一项：
A1)所述小红蒜总萘醌和聚乙二醇的质量比为1：(4～7)；
A2)所述加热熔融的温度为60～80℃；
A3)滴加时，所述混熔液的温度为60～80℃；
A4)所述冷却的温度为0～10℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷凝液选自二甲基硅油和液体石蜡中的一种或两种。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基硅油的黏度为10～50mPa.s。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷却成型后还包括后处理，所述后处理为离心。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述离心的转速为1000～3000r/min；
和/或，所述离心的时间为0.5～2min。
10.如权利要求1-3任一项所述的小红蒜滴丸在制备预防和/或治疗冠心病的药物中的用途。
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