CN103330758A - 一种芍药甘草汤配方颗粒及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种芍药甘草汤配方颗粒及其制备方法和检测方法,所述制备方法包括按1:1的质量比称取芍药和甘草,加水共同煎煮提取;然后合并滤液,减压浓缩得浓缩液,并将所述浓缩液喷雾干燥后,加水制粒,过筛,即得;所述检测方法包括:通过薄层色谱法鉴定所述芍药甘草汤配方颗粒;测定所述芍药甘草汤配方颗粒中的重金属含量、有机氯农药残留量、指纹图谱、浸出物含量及芍药苷的含量。本发明的芍药甘草汤配方颗粒传承了中药单味配方颗粒的优点,又充分考虑了饮片在煎煮(或其他加工)过程中的相互作用,具有较大的价值;并且通过该检测方法使其质量能够更为有效地控制,从而更为安全地使用。
Description
技术领域
本发明属于中药领域。本发明具体涉及一种配方颗粒及其制备方法和检测方法,尤其涉及一种芍药甘草汤配方颗粒及其制备方法和检测方法。
背景技术
芍药甘草汤始载于《伤寒论》,原文为:若厥愈足温者,更做芍药甘草汤与之,其脚即伸。组成:芍药、甘草(炙)各四两,以水三升,煮取一升五合,去滓,分温再服。方中芍药酸寒,益阴养血甘草甘温,缓急补虚,二者合用,酸甘化阴,缓解拘挛。主治阴血不足,筋脉失养证,用于脚挛急,筋脉挛缩,脘腹拘急疼痛,舌淡脉迟。古代应用记载有:《朱氏集验方》:又称为“去杖汤”,主治病症为脚弱无力,行步艰难。《医学心悟》:止腹痛如神。脉迟为寒,加干姜;脉洪为热,加黄连。《伤寒分经》:治至夜发热,血虚筋挛,头面赤热;亦可治过汗伤阴,导致发热不止,或误用辛热,扰其荣血,不受补益者。现代常用本方缓解阴血不足,筋脉失养的拘挛性疼痛,包括胃痛,肠道痉挛性疼痛、痛经、其他内脏绞痛、肌肉疼痛、头痛、目痛、神经痛、支气管痉挛等,可单独应用,亦可加味应用。
芍药甘草汤现代药理学研究及临床研究表明,该方可以增加子宫肌瘤患者增生期子宫内膜花生四烯酸与卵磷脂、磷脂酰乙醇胺的结合,抑制前列腺素的合成,有保护子宫内膜的作用;芍药甘草汤可以直接作用于卵巢,使卵巢的类固醇代谢正常化,抑制卵巢分泌睾酮,另外它与糖皮质激素相同的作用,抑制肾上腺性雄激素产生,这些作用共同起到改善排卵,促进妊娠的作用;可以通过刺激脑垂体前叶的多巴胺受体,降低高泌乳素血症的泌乳素;可以显著抑制支气管哮喘患者服用β受体激动剂出现的肌痉挛,具有止咳平喘的作用;另外还具有解肌、镇痛和抗炎等作用。该方现代临床应用及研究表明芍药甘草汤除主要用于中医相关适应症外,对脑血管病偏瘫患者有关节疼痛和活动有明显的改善作用,可以减轻疼痛,解除肌张力增高状态的同时,使关节活动度扩大,改善日常生活活动;对慢性萎缩性胃炎、尿毒症末梢神经病变以及透析中或透析后引起的肌痉挛等均有较好的疗效。综合其古现代应用及研究结果可知,该方具有广泛的应用前景。
中药配方颗粒是在中医药理论指导下,以规范炮制加工的中药饮片为原料,采用提取、低温浓缩和瞬间干燥等工艺技术而制成的颗粒剂。它既可供临床灵活组方,调配冲服,又可作为中药制剂的供工业原料,也为中医临床用药提供新的途径。与传统的中药煎剂相比,配方颗粒剂的优点保持原有中药的性味特征,保留了中医辨证论治的特色,根据中药的性质研制合理的生产工艺,制定先进可行的质量控制标准,将其加工成为规范化、标准化和工业化的现代中药制剂。克服了传统中药汤剂煎熬费时、服用不便、工艺粗放和缺乏质量控制等弊端,适应了现代社会发展的需求。
在临床应用方面,中药配方颗粒可以严格按照标准选用地道优质药材,控制饮片质量,有助于提高中药质量的管理水平,可以克服由于药材产地环境、自然条件、采收、加工方法和仓储保管、饮片加工炮制工艺等诸多因素影响的中药饮片内在质量,确保临床疗效;可以减少由于中药饮片质量不统一而导致的临床疗效的差异。较传统的家庭煎煮饮片,中药配方颗粒克服了传统饮片煎煮过程中先煎、后下、包煎以及煎煮容器不规范等难题,对确保和稳定临床疗效有明显的优势。中药配方颗粒采用铝箔袋或其它方便的包装,剂量准确,避免了传统中药饮片贮藏中常见的走油、变色、虫蛀和霉变等难题,便于药物储存和患者携带使用,患者在使用上省去了煎煮的麻烦,即使出差、旅游,也不会中断治疗,有利于拓展国外市场。中药配方颗粒在生产加工全过程中实施GMP监控,每个品种自原料、中间体、半成品和成品的各个环节分别建立了各自的生产和质量管理文件,并按照规范操作,有利于促进中药国际化。
目前应用的中药配方颗粒大多以单味中药通过现代制药工艺制成的单味中药饮片颗粒,已有数百种单味饮片配方颗粒上市。然而尽管中药配方颗粒具有很多优点,但在制作及临床应用中也存在诸多弊端,与传统的中医用药的主要形式中药汤剂仍存在一定差距。中药汤剂为复方配伍煎煮而成,其临床疗效的物质基础不等同于方中单味中药的化学成分的简单相加,而是各种化学成分相互作用的综合结果。中药多含色素、多糖、蛋白质、脂类、鞣质、黄酮类、香豆素类、木脂素类、蒽醌类、苷类、有机酸类、生物碱类、萜类及其衍生物,在处方合煎过程中,既可能直接影响各成分溶解度,也可能通过改变溶剂(pH值、黏度和溶解度)和溶质(旋光性、荷电性、渗透压、相对分子量和水化度等)的属性影响其溶解,或与其他溶质相作用导致水溶性的增减。这些作用包括产生助溶效应、改变溶剂溶解特性、改变溶液pH值、改变物质弱电解质电离度、生成高溶解度的新成分、生成低溶解度的新成分、发生沉淀作用、生成络合物、无机离子与中药成分结合生成难溶于水的盐、生成新化合物以及各种作用的联合发挥作用等,导致单味配方颗粒混合溶解不会有“群药共煎”的全部有效成分,或者说按现有工艺制备的配方颗粒不会完全包含中医用药要求的有效成分,造成传统方剂作用物质基础发生改变,以致现有配方颗粒用药不能等同于传统的中药汤剂。
由于忽略了群药“共煎”这一重要环节,忽视了中药汤剂的整体性,最终可能导致临床疗效的改变或药理作用的变化。一些患者反映中药配方颗粒的药味比传统汤剂偏苦、偏重,这可能与中药配方颗粒提取物的含量高有关。因为中药配方颗粒的提取时间是汤剂煎煮的五六倍,其所提取的成分相对汤剂而言含量更高,而由此产生的各种副作用也不容忽视;此外,现有技术中的芍药甘草汤配方颗粒的检测方法不够完善,不能很好地控制其质量。
因此,解决目前单味中药配方颗粒存在的问题,充分发挥传统方剂配伍的优势,达到减毒增效,并使其质量可控,从而使其能够更为安全地使用,尤为必要。
发明内容
因此,本发明的目的是针对现有技术中存在的芍药甘草汤配方颗粒不能够安全使用,并且质量不能很好地控制的不足,提供一种芍药甘草汤配方颗粒及其制备方法和检测方法,该芍药甘草汤配方颗粒副作用小,并通过该检测方法使其能够更为安全地使用。
除非特别指明,本文中的“供试品”均指芍药甘草汤配方颗粒。
除非特别指明,本文中的“六六六”均指六氯环己烷。
除非特别指明,本文中的“滴滴涕”均指双对氯苯基三氯乙烷。
除非特别指明,本文中的“ppm”均指百万分之一。
针对上述目的,本发明提供的技术方案如下:
一方面,本发明提供一种芍药甘草汤配方颗粒,所述芍药甘草汤配方颗粒由质量比为1:1的芍药和甘草,通过包括加水共同煎煮,浓缩干燥,制粒过筛的方法制得,优选地,所述甘草为炙甘草,还优选地,所述芍药为白芍。
另一方面,本发明提供一种芍药甘草汤配方颗粒的制备方法,所述方法包括按1:1的质量比称取芍药和甘草,加水共同煎煮提取1~3次,每次提取1~2小时;然后合并滤液,减压浓缩得浓缩液,并将所述浓缩液喷雾干燥后,加水制粒,过筛,即得。
优选地,提取2次。
优选地,每次提取1小时。
还优选地,每次提取相对于总重量为1g的芍药和甘草加入6~10ml的水提取。
优选地,第一次煎煮相对于总重量为1g的芍药和甘草加入8ml的水提取;
优选地,第二次煎煮相对于总重量为1g的芍药和甘草加入6ml的水提取。
还一方面,本发明提供一种所述芍药甘草汤配方颗粒的检测方法,所述检测方法包括以下步骤:
步骤1:通过薄层色谱法鉴定所述芍药甘草汤配方颗粒;
步骤2:通过炽灼残渣检查法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中的重金属含量;
步骤3:通过农药残留量测定法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中的有机氯农药残留量;
步骤4:通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱;
步骤5:通过热浸法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的浸出物含量;
步骤6:通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量。
优选地,所述步骤1包括以下步骤:
1)制备甘草样品溶液组和芍药样品溶液组,所述甘草样品溶液组包括第一供试品溶液、甘草苷对照品溶液和甘草对照药材溶液,所述芍药样品溶液组包括第一供试品溶液、芍药苷对照品溶液和白芍对照药材溶液;
优选地,所述第一供试品溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取芍药甘草汤配方颗粒,优选取1~3g,还优选取2g,加水浸润,加水饱和的正丁醇摇匀后,超声处理,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇溶解,即得;更优选地,加3~7ml水浸润,优选加5ml水浸润,或加水饱和的正丁醇20~40ml,优选加水饱和的正丁醇30ml,还优选地,超声处理20~40分钟,优选处理30分钟,再优选地,残渣加2ml乙醇溶解;
或优选地,所述甘草苷对照品溶液通过包括取甘草苷对照品,加乙醇制成1mg/ml的溶液的方法制得;
或优选地,所述甘草对照药材溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取甘草对照药材,优选取0.5~1.5g,还优选取1g,加乙醚溶解后,加热回流,滤过,弃去醚液;然后药渣加甲醇溶解后,加热回流,滤过,滤液蒸干,残渣加水溶解,再用正丁醇提取,优选提取2~3次,还优选提取3次,合并正丁醇提取液,并用水洗涤,弃去水液,正丁醇液蒸干,最后将残渣加甲醇溶解,即得;更优选地,加热回流0.5~1.5小时,优选加热回流1小时,再优选地,加20~60ml乙醚溶解,优选加40ml乙醚溶解,或所述药渣加15~45ml甲醇溶解,优选加30ml甲醇溶解,再优选所述残渣加20~60ml水溶解,更优选加40ml水溶解,还优选地,每次用15~30ml的正丁醇提取,优选用20ml正丁醇提取,再优选地,用水洗涤2~3次,优选用水洗涤3次,进一步优选地,最后将残渣加5ml甲醇溶解;
或优选地,所述芍药苷对照品溶液通过包括取芍药苷对照品,加乙醇制成2mg/ml的溶液的方法制得;
或优选地,所述白芍对照品药材溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取白芍对照药材,优选取1~2g,还优选取1.5g,加水溶解后,加热回流,放冷,滤过,滤液用水饱和的正丁醇振摇提取,优选提取2~3次,还优选提取2次,合并提取液,并用正丁醇饱和的水洗涤,弃去洗涤液,正丁醇液蒸干,残渣加乙醇1ml使溶解,即得;更优选地,加热回流0.5~1.5小时,优选加热回流1小时,再优选地,加20~40ml水溶解,优选加30ml水溶解,还优选地,每次用15~30ml水饱和的正丁醇提取,优选每次用20ml水饱和的正丁醇提取,进一步优选地,用正丁醇饱和的水洗涤提取2~3次,每次15~25ml;还优选地,用正丁醇饱和的水洗涤提取2次,每次20ml;
2)将甘草样品溶液组分别点于同一硅胶G薄层板上、将芍药样品溶液组分别点于同一硅胶G薄层板上,加展开剂展开,取出晾干,喷以显色剂使斑点显色,检测,即得,优选于105℃加热使斑点显色;
优选地,所述甘草样品溶液组以甲苯-乙酸乙酯-甲醇为展开剂展开,更优选地,所述甲苯-乙酸乙酯-甲醇中甲苯、乙酸乙酯和甲醇的体积比为7:3:1;所述显色剂优选为体积百分比浓度为10%的硫酸乙醇溶液。
或优选地,所述芍药样品溶液组以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液为展开剂,更优选地,所述三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和浓氨试液的体积比为8∶1∶4∶1,所述显色剂优选体积百分比浓度为5%的香草醛硫酸溶液。
还优选地,所述甘草样品溶液组还包括甘草阴性对照溶液,所述甘草阴性对照为缺少甘草的芍药甘草汤配方颗粒,所述甘草阴性对照溶液按照与供试品溶液相同的制备方法制得。
还优选地,所述芍药样品溶液组还包括芍药阴性对照溶液,所述芍药阴性对照为缺少芍药的芍药甘草汤配方颗粒,芍药阴性对照溶液按照与供试品溶液相同的制备方法制得。
优选地,在步骤2,测得的重金属含量≤25ppm。
优选地,在步骤3,所述有机氯农药为六六六、滴滴涕和五氯硝基苯;所述六六六的重量百分比含量≤0.20ppm,所述滴滴涕的重量百分比含量≤0.20ppm,所述五氯硝基苯的重量百分比含量≤0.10ppm。
优选地,所述步骤4或6通过包括以下步骤的方法进行:
取对照品和所述芍药甘草汤配方颗粒分别制成对照品溶液和第二供试品溶液,再取对照品溶液和第二供试品溶液通过高效液相色谱法测定,所述对照品为芍药苷对照品;
还优选地,当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,所述对照品还包括甘草酸铵对照品、甘草苷对照品、甘草素对照品和没食子酸对照品。
优选地,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈为流动相A,体积百分比浓度为0.1%的磷酸为流动相B进行高效液相色谱法测定;
还优选地,当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,按下述条件进行梯度洗脱:
0至5分钟:流动相A的体积百分比由5%匀速变为13%,流动相B的体积百分比由95%匀速变为87%;
5至15分钟:流动相A的体积百分比由13%匀速变为23%,流动相B体积百分比由87%匀速变为77%;
15至40分钟:流动相A的体积百分比由23%匀速变为50%,流动相B体积百分比由77%匀速变为50%。
优选地,当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量时,流动相A与流动相B的体积比为14∶86;
更优选地,检测波长为230nm。
还优选地,理论塔板数按芍药苷峰面积计不低于3000。
再优选地,在步骤4中,所述供试品指纹图谱与对照品指纹图谱的相似度≥0.90。
优选地,所述对照品溶液通过取对照品,加甲醇制成0.1mg/ml的溶液的方法制得;
或所述第二供试品溶液通过包括以下步骤的方法制得:
当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,取芍药甘草汤配方颗粒0.05~0.15g,加15~35ml甲醇后定量,超声处理,冷却后定量,用甲醇补足减失的重量,摇匀过滤,得到滤液,即得;或
当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量时,取芍药甘草汤配方颗粒0.05~0.15g,加15~35ml甲醇溶液后定量,超声处理,冷却后定量,用甲醇溶液补足减失的重量,摇匀过滤,得到滤液,即得;优选地,所述甲醇溶液的体积百分比浓度为50%;
优选地,超声处理20~40分钟,优选超声30分钟。
再优选地,取芍药甘草汤配方颗粒0.1g,加25ml甲醇溶液后定量。
芍药甘草汤原方能够用于血虚津伤所致的腓肠肌痉挛、肋间神经痛、胃痉挛、胃痛、腹痛、坐骨神经痛、妇科炎性腹痛、痛经;以及十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃肠神经官能症、急性乳腺炎、颈椎综合征等属阴血亏虚,肝脾失调者。故该配方颗粒功能主治描述为调和肝脾,缓急止痛。用于血虚津伤所致的腓肠肌痉挛、肋间神经痛、胃痉挛、胃痛、腹痛、坐骨神经痛、妇科炎性腹痛、痛经;以及十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃肠神经官能症、急性乳腺炎、颈椎综合征等属阴血亏虚,肝脾失调者。
本发明的芍药甘草汤配方颗粒传承了中药单味配方颗粒的优点,又充分考虑了饮片在煎煮(或其他加工)过程中的相互作用,按传统方法合煎,充分发挥中药配伍的优势,体现了中医药整体观念,确保其达到减毒增效的目的,克服了目前单味配方颗粒服用时各药味简单相加带来的不足,便于药物储存和患者携带使用,患者在使用上省去了煎煮的麻烦,比单味配方颗粒更加符合中医传统用药理论,同时也具备配方颗粒的其它优点,具有较大的价值;并且通过该检测方法使其质量能够更为有效地控制,从而更为安全地使用,对促进传统中医药现代化有较大意义。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的制备工艺流程图;
图2为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的芍药薄层层析色谱图;图中,1为芍药苷对照品,2为白芍对照药材,3为供试品(批号20110914),4为供试品(批号20120101),5为供试品(批号20120102)6为供试品(批号20120103),7为芍药阴性对照;
图3为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的芍药在不同展开剂下的薄层层析色谱图,其中,图3a为芍药在展开剂①下的薄层层析色谱图,图3b为芍药在展开剂②下的薄层层析色谱图;图中,1为白芍对照药材,2为提取方法①制得的供试品溶液,3为提取方法②制得的供试品溶液,4为提取方法③制得的供试品溶液,5为芍药苷对照品,6为芍药阴性对照;
图4为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的甘草不同检测条件下的薄层层析色谱图,其中,图4a为甘草在日光下的薄层层析色谱图;图4b为甘草在365nm下的薄层层析色谱图;图中,1为甘草苷对照品,2为甘草对照药材,3为供试品(批号20110914),4为供试品(批号20120101),5为供试品(批号20120102),6为供试品(批号20120103),7为甘草阴性对照;
图5为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的甘草在不同展开剂下的薄层层析色谱图,其中,图5a为甘草在展开剂①下的薄层层析色谱图,图5b为甘草在展开剂②下的薄层层析色谱图;图中,1为甘草苷对照品,2为甘草对照药材,3为甘草对照药材,4为提取方法①制得的供试品溶液,5为提取方法②制得的供试品溶液,6为提取方法③制得的供试品溶液,7为甘草阴性对照;
图6为本发明所述的芍药苷对照品指纹图谱;
图7为本发明所述的甘草酸铵对照品指纹图谱;
图8为本发明所述的甘草苷对照品指纹图谱;
图9为本发明所述的甘草素对照品指纹图谱;
图10为本发明所述的没食子酸对照品指纹图谱;
图11为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱;
图12为本发明所述的芍药阴性对照的指纹图谱;
图13为本发明所述的甘草阴性对照的指纹图谱;
图14为不同色谱柱测得的芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱;
图15为本发明所述的芍药甘草汤配方颗粒的专属性试验结果,其中,图15a为芍药阴性对照的色谱图,图15b为芍药苷对照品的色谱图,图15c为芍药甘草汤配方颗粒的色谱图;
图16为芍药苷的标准曲线图。
具体实施方式
除非特别指明,以下实施例中所用的试剂均为分析纯级试剂,且可从正规渠道商购获得。
实施例1芍药甘草汤配方颗粒的制备
1.药材来源
来源及产地见表1
表1药材来源
2.仪器设备
美的电磁炉;RE-5205型旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂;KQ-300VDB型双频数控超声波清洗器,昆山市超声仪器有限公司;B-290型喷雾干燥仪,瑞士步琦公司。
3.制备方法
芍药2400g,炙甘草2400g,制成1000g颗粒。
芍药甘草汤配方颗粒制备工艺:芍药、甘草煎煮,水煎液滤过;合并滤液,浓缩至相对密度约为1.08~1.18(60℃)的浓缩液,喷雾干燥,制成干浸膏粉,加适量水,制粒,过筛,即得芍药甘草汤配方颗粒,处方制成量为1000g,制备工艺如图1所示,再通过高效液相色谱法(测定条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-体积百分比浓度为0.1%的磷酸溶液(14∶86)为流动相;检测波长为230nm,)测定其中芍药苷的含量,共测试9组样品,具体条件如下表2所示:
表2
再按处方比例称取芍药、炙甘草药材240g,编号1~9,按L9(34)正交表安排比较测试结果,试验结果见表3。
表3L9(34)正交试验结果
并将上述结果进行方差分析,具体如下述表4和表5所示
表4芍药苷的含量方差分析表
表5喷雾干燥粉得率的含量方差分析表
因而,从上述结果表明,工艺条件为A2B1C2时,芍药苷的含量和喷雾干燥粉得率高,从工业化大生产降低能耗的角度出发及保证有效成份含量的前提下,将加水量改为第一次8倍量,第二次6倍量。
实施例2薄层色谱法鉴定实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍
药甘草汤配方颗粒
1.芍药甘草汤配方颗粒中芍药的鉴定
1.1试药与试剂
白芍对照药材:批号为120905-200407,购于中国药品生物制品检定所;
芍药苷对照品:批号为10736-200735,购于中国药品生物制品检定所;
供试品:批号20110914、20120101、20120102、20120103,由康美药物研究院按照实施例1所述的在工艺条件为A2B1C2时的方法制得;
薄层板:硅胶G薄层板(青岛)。
试剂均为分析纯
1.2试验步骤
参照《中国药典》2010年版一部“逍遥颗粒”鉴别项(2)项下的方法进行检测,具体如下:
第一供试品溶液的制备:取本品2g,加水5ml浸润,加水饱和的正丁醇30ml,摇匀,超声30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇2ml溶解,作为供试品溶液。
白芍对照药材溶液的制备:白芍对照药材1.5g,同供试品溶液制备方法制成对照药材溶液。
芍药苷对照品溶液的制备:取芍药苷对照品,加乙醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。
芍药阴性对照溶液的制备:取缺少芍药的按芍药甘草汤配方颗粒制成的配方颗粒1g,并将其按与供试品溶液的制备方法相同的方法制成芍药阴性对照溶液。
薄层板:硅胶G薄层板;
点样量:各5μl;
点样方式:点状点样;
展开剂:三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液(8:1:4:1)为展开剂,展开,取出,晾干;
显色及检视:喷以体积百分比浓度为5%的香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰,日光下检视。
结果如图2所示,供试品色谱中,在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点,阴性对照未见斑点。
1.3提取方法和展开剂的选择
参照药典中芍药不同的提取方法及不同的展开剂对鉴别方法进行优化,具体如下:
提取方法①:取本品2g,加乙醇50ml,超声处理20分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加水20ml使溶解,用水饱和的正丁醇振摇提取2次,每次20ml,合并提取液,用正丁醇饱和的水洗涤2次,每次20ml,弃去洗涤液,正丁醇液蒸干,残渣加乙醇1ml使溶解。
提取方法②:取本品2g,加乙醇20ml,密塞,超声处理30分钟,放冷,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇2ml溶解。
提取方法③:取本品2g,加水5ml,加水饱和的正丁醇30ml,摇匀,超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇2ml溶解。
展开剂①:三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液(8:1:4:1)
展开剂②:三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40:5:10:0.2)
显色及检视:喷以体积百分比浓度为5%香草醛硫酸溶液,在105℃加热至斑点显色清晰,日光下检视。
结果表明,采用提取方法③、展开剂①的薄层色谱图斑点较清晰,分离度较好,见图3。
2.芍药甘草汤配方颗粒中甘草的鉴定
2.1试药与试剂
甘草对照药材:批号为120904-200511,购于中国药品生物制品检定所;
甘草苷对照品:批号为111610-200503,购于中国药品生物制品检定所;
供试品:批号20110914、20120101、20120102、20120103,由康美药物研究院按照实施例1所述的在工艺条件为A2B1C2时的方法制得;
薄层板:1%氢氧化钠硅胶G板(购自康美药物研究院)。
试剂均为分析纯。
2.2实验记录
参照《中国药典》2010年版一部“百合固金丸”鉴别项(4)、“逍遥颗粒”鉴别项(3)项下的方法进行检测,具体如下:
第一供试品溶液的制备:取本品2g,加水5ml浸润,加水饱和的正丁醇30ml,摇匀,超声30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇2ml溶解,作为供试品溶液。
甘草对照药材溶液的制备:甘草对照药材1g,加乙醚40ml,加热回流1小时,滤过,弃去醚液,药渣加甲醇30ml,加热回流1小时,滤过,滤液蒸干,残渣加水40ml使溶解,用正丁醇提取3次,每次20ml,合并正丁醇液,用水洗涤3次,弃去水液,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇5ml使溶解,即得。
甘草苷对照品溶液的制备:取甘草苷对照品,加乙醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。
甘草阴性对照溶液的制备:取缺少甘草的芍药甘草汤配方颗粒1g,其余制备方法同供试品溶液。
薄层板:1%氢氧化钠硅胶G板;
点样量:各5μl;
点样方式:点状点样;
展开剂:甲苯-乙酸乙酯-甲醇(7:3:1)为展开剂,展开,取出,晾干;
显色及检视:喷以体积百分比浓度为10%的硫酸乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰,置紫外光灯下(365nm)下检视;
结果:供试品色谱中,在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点,阴性对照未见斑点,见图4。
2.3提取方法和展开剂的选择
为了避免重复制备供试品溶液,综合芍药鉴别结果,选取与芍药相同的提取方法,并对展开剂进行考察,具体如下:
3种提取方法同芍药鉴别;
展开剂①:乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15:1:1:2)
展开剂②:甲苯-乙酸乙酯-甲醇(7:3:1)
结果表明,采用提取方法③、展开剂②的薄层色谱图斑点较清晰,分离度较好,见图5。
实施例3检测实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍药甘草汤配
方颗粒的重金属含量
检测项参照中国药典2010年版一部黄连上清丸【检查】项下,取实施例1制得的芍药甘草汤配方颗粒约1g,精密称定,照炽灼残渣检查法(中国药典2010年版一部附录ⅨJ)炽灼至完全灰化。取遗留的残渣,依法检查(中国药典2010年版一部附录ⅨE)第二法,结果表明,重金属重量百分比含量不超过百万分之二十五。
实施例4检测实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍药甘草汤配
方颗粒的有机氯农药残留量
取实施例1制得的芍药甘草汤配方颗粒,照农药残留量测定法(中国药典2010年版一部附录ⅨQ有机氯类农药残留量测定)测定,结果表明,六六六(总BHC)的重量百分比含量不超过千万分之二;滴滴涕(总DDT)的重量百分比含量不超过千万分之二;五氯硝基苯(PCNB)的重量百分比含量不超过千万分之一。
其他符合中国药典2010年版一部附录ⅠC颗粒剂项下有关的各项规定。
实施例5测定实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍药甘草汤配
方颗粒的指纹图谱
1.仪器与试药
1.1仪器 高效液相色谱仪:Waters2695-2489,Empower Pro化学工作站;色谱柱:ODS-SP(4.6mm×250mm,5μm);电子分析天:METTLERTOLEDO XP6;HANGPING FA2104;超声提取器:KQ-300VDB型双频数控超声清洗仪。
1.2试剂 乙腈为色谱纯,水为超纯水;其他试剂均为分析纯。
1.3试药 芍药甘草汤配方颗粒(由康美药物研究院按照实施例1所述的在工艺条件为A2B1C2时的方法制得,批号:20110914);芍药苷(中国药品生物制品检定所,批号:110736-200735),甘草酸铵对照品(中国药品生物制品检定所,批号:110732-200614)、甘草苷对照品(中国药品生物制品检定所,批号:111610-200503)、甘草素对照品(北京鹤元堂中药工程研究中心,批号:118-07)、没食子酸对照品(中国药品生物制品检定所,批号:110831-200302)。
2.色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈为流动相A,体积百分比浓度为0.1%的磷酸为流动相B,按下表6中的规定进行洗脱;检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算不低于3000。照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥD)测定。
表6芍药甘草汤指纹图谱HPLC流动相梯度
3.溶液的制备
3.1对照品溶液的制备 分别取芍药苷对照品、甘草酸铵对照品、甘草苷对照品、甘草素对照品、没食子酸对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,滤过,即得。
3.2第二供试品溶液的制备 取实施例1制得的芍药甘草汤配方颗粒粉末0.1g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加甲醇25ml,密塞,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
结果如图6-13所示,供试品指纹图谱中应分别呈现与参照物色谱峰保留时间相同的色谱峰。按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算,供试品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度不低于0.90。其中:
在图11中,各峰分别为:峰1—3.001,峰2—3.304,峰3—4.657,峰4(没食子酸)—7.702,峰5—8.546,峰6—10.808,峰7—11.924,峰8—12.929,峰9—14.110,峰10—14.585,峰11—15.550,峰12(芍药苷)—16.663,峰13—18.163,峰14—18.880,峰15—19.551,峰16(甘草苷)—20.161,峰17—20.529,峰18—21.394,峰19—23.200,峰20—23.978,峰21—25.135,峰22—25.628,峰23—26.401,峰24—26.857,峰25(甘草素)—29.967,峰26—31.629,峰27—32.280,峰28—34.490,峰29(甘草酸)—36.610,峰30—38.005;
在图12中,各峰分别为:峰1—3.078,峰2—3.300,峰3—4.646,峰4—4.912,峰5—8.542,峰6—11.932,峰7—12.930,峰8—14.125,峰9—14.607,峰10—16.484,峰11—18.184,峰12—18.915,峰13—19.580,峰14(甘草苷)—20.198,峰15—23.816,峰16—25.191,峰17—25.663,峰18—26.471,峰19—26.920,峰20—29.723,峰21(甘草素)—30.094,峰22—32.274,峰23—34.454,峰24—34.933,峰25(甘草酸)—36.560,峰26—37.926;
在图13中,各峰分别为:峰1—3.140,峰2—3.316,峰3—4.655,峰4(没食子酸)—7.863,峰5—9.808,峰6—10.203,峰7—10.481,峰8—10.832,峰9—13.558,峰10—13.840,峰11—14.519,峰12—14.902,峰13—15.670,峰14—16.332,峰15(甘草苷)—16.801,峰16—19.169,峰17—19.787,峰18—20.729,峰19—21.723,峰20—22.606,峰21—23.001,峰22—23.569,峰23—24.281,峰24—31.720,峰25—32.510。
4.同仪器不同色谱柱考察
比较3种牌子色谱柱,峰S1:MerkRP-18e(4.6×250mm,5μm),峰S2:Ecosil HPLC COLUM C18(4.6×250mm,5μm),峰S3:ODS-SP(4.6×250mm,5μm),以S3为参照峰,计算相似度,S1为0.977,S2为0.982,结果如见图14。
实施例6测定实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍药甘草汤配
方颗粒的浸出物
取实施例1制得的芍药甘草汤配方颗粒粉末2g,精密称定,精密加入乙醇100ml,照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法(中国药典2010年版一部附录ⅩA)测定,结果表明,其浸出物重量百分比含量不少于26.5%。
实施例7测定实施例1在工艺条件为A
2
B
1
C
2
时制得的芍药甘草汤配
方颗粒中物质含量—方法学考察
1.仪器与试药
1.1仪器:高效液相色谱仪:Waters2695-2489,Empower Pro化学工作站;色谱柱:ODS-SP(4.6mm×250mm,5μm);电子分析天:METTLERTOLEDO XP6;HANGPING FA2104;超声提取器:KQ-300VDB型双频数控超声清洗仪。
1.2试剂 乙腈为色谱纯,水为超纯水;其他试剂均为分析纯。
2.色谱条件与系统适应性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-体积百分比浓度为0.1%的磷酸溶液(14∶86)为流动相;检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算不低于3000。照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥD)测定。
3.溶液的制备
3.1对照品溶液的制备 取芍药苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,滤过,即得。
3.2第二供试品溶液的制备 取本品粉末0.1g,精密称定,置具塞锥形瓶中,加体积百分比浓度为50%的甲醇溶液25ml,密塞,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用体积百分比浓度为50%的甲醇溶液补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品按干燥品计算,每袋含芍药按芍药苷(C23H28O11)计,不少于26.5mg。
4.方法学验证
4.1准确度试验
取已知含量的同一批供试品(批号:20110914,含量:3.15%)6份,每份取约0.1g,精密称定,分别精密加入芍药苷对照品溶液(浓度为0.7836mg/ml)2ml,按【含量测定】项下方法,制备供试品溶液,进样测定,计算回收率,结果见表7。
表7准确度测定试验结果(n=6)
由上表可知本法回收率良好,适合作为本品的含量测定。
4.2精密度试验
4.2.1重复性试验
取同一批芍药甘草汤配方颗粒(批号:20110914),按【含量测定】项下方法制备低、中、高3个浓度(相当于测试浓度的50%、100%、150%),每个浓度3份样品,共9份样品,分别测定芍药苷峰含量,结果见表8。
表8重复性试验结果(n=9)
由上表可知本法重复性良好,符合含量测定的要求。
4.2.2精密度试验:取对照品溶液,按上述色谱条件,重复进样6次,测定芍药苷峰面积,结果见表9。
表9精密度试验结果
由上表可知本法精密度良好,符合含量测定的要求。
4.3专属性试验
按处方量制备缺芍药的阴性对照样品,按供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液。按以上色谱条件得到对照品、第二供试品、阴性对照的色谱图,阴性对照色谱中,在芍药苷保留时间相应位置无干扰峰出现,表明专属性良好,结果见图15。
4.4线性关系
精密吸取上述芍药苷对照品溶液2、5、10、15、20μl,按上述色谱条件测定峰面积,以峰面积积分值对芍药苷浓度进行回归处理,回归方程为Y=1433.5X-55367,r=0.9999,结果见图16,表明芍药苷在200-2200μg/ml的范围内的峰面积与对照品的浓度呈良好的线性关系。
4.5稳定性考察
配制低、高浓度(相当于测试浓度的50%、150%)的2份芍药甘草汤配方颗粒供试液,按上述色谱条件,分别于0,2,4,6,10,12,14小时进样,测定芍药苷峰面积。结果见表10,结果表明芍药苷在14小时内相对稳定。
表10稳定性试验结果
5样品含量测定
取6批按照实施例1所述的方法制得的芍药甘草汤配方颗粒,按拟定含量测定方法操作,测定芍药苷的含量,结果见表11。
表11芍药甘草汤配方颗粒含量测定
6含量限度的确定
含量限度按测定结果的80%计算,因此暂定含量限度为每袋含芍药按芍药苷(C23H28O11)计,不少于26.5mg。
Claims (10)
1.一种芍药甘草汤配方颗粒,所述芍药甘草汤配方颗粒由质量比为1:1的芍药和甘草,通过包括加水共同煎煮,浓缩干燥,制粒过筛的方法制得,优选地,所述甘草为炙甘草,还优选地,所述芍药为白芍。
2.根据权利要求1所述的芍药甘草汤配方颗粒的制备方法,所述方法包括按1:1的质量比称取芍药和甘草,加水共同煎煮提取1~3次,每次提取1~2小时;然后合并滤液,减压浓缩得浓缩液,并将所述浓缩液喷雾干燥后,加水制粒,过筛,即得。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,提取2次,优选地,每次提取1小时,还优选地,每次煎煮相对于总重量为1g的芍药和甘草加入6~10ml的水提取。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,第一次煎煮相对于总重量为1g的芍药和甘草加入8ml的水提取,或第二次煎煮相对于总重量为1g的芍药和甘草加入6ml的水提取。
5.根据权利要求1所述的芍药甘草汤配方颗粒的检测方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1:通过薄层色谱法鉴定所述芍药甘草汤配方颗粒;
步骤2:通过炽灼残渣检查法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中的重金属含量;
步骤3:通过农药残留量测定法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中的有机氯农药残留量;
步骤4:通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱;
步骤5:通过热浸法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的浸出物含量;
步骤6:通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤1包括以下步骤:
1)制备甘草样品溶液组和芍药样品溶液组,所述甘草样品溶液组包括第一供试品溶液、甘草苷对照品溶液和甘草对照品药材溶液,所述芍药样品溶液组包括第一供试品溶液、芍药苷对照品溶液和白芍对照品药材溶液;
优选地,所述第一供试品溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取芍药甘草汤配方颗粒,优选取1~3g,还优选取2g,加水浸润,加水饱和的正丁醇摇匀后,超声处理,过滤后,滤液蒸干,残渣加乙醇溶解,即得;更优选地,加3~7ml水浸润,优选加5ml水浸润,或加水饱和的正丁醇20~40ml,优选加水饱和的正丁醇30ml,还优选地,超声处理20~40分钟,优选处理30分钟,再优选地,残渣加2ml的乙醇溶解;
或优选地,所述甘草苷对照品溶液通过包括取甘草苷对照品,加乙醇制成1mg/ml的溶液的方法制得;
或优选地,所述甘草对照品药材溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取甘草对照药材,优选取0.5~1.5g,还优选取1g,加乙醚溶解后,加热回流,滤过,弃去乙醚液;然后药渣加甲醇溶解后,加热回流,滤过,滤液蒸干,残渣加水溶解,再用正丁醇提取,优选提取2~3次,还优选提取3次,合并正丁醇提取液,并用水洗涤,弃去水液,正丁醇液蒸干,最后将残渣加甲醇溶解,即得;更优选地,加热回流0.5~1.5小时,优选加热回流1小时,再优选地,加20~60ml乙醚溶解,优选加40ml乙醚溶解,或所述药渣加15~45ml甲醇溶解,优选加30ml甲醇溶解,或所述残渣加20~60ml水溶解,优选加40ml水溶解,还优选地,每次用15~30ml的正丁醇提取,优选用20ml正丁醇提取,再优选地,用水洗涤2-3次,优选用水洗涤3次,进一步优选地,最后将残渣加5ml甲醇溶解;
或优选地,所述芍药苷对照品溶液通过包括取芍药苷对照品,加乙醇制成2mg/ml的溶液的方法制得;
或优选地,所述白芍对照品药材溶液通过包括以下步骤的方法制得:
取白芍对照药材优选1~2g,还优选取1.5g,加水溶解后,加热回流,放冷,滤过,滤液用水饱和的正丁醇振摇提取,优选2~3次,还优选提取2次,合并提取液,并用正丁醇饱和的水洗涤,弃去洗涤液,正丁醇液蒸干,残渣加乙醇1ml使溶解,即得;更优选地,加热回流0.5~1.5小时,优选回流1小时,再优选地,加20~40ml水溶解,优选加30ml水溶解,还优选地,每次用15~30ml水饱和的正丁醇提取,优选每次用20ml水饱和的正丁醇提取,进一步优选地,用正丁醇饱和的水洗涤提取2~3次,每次15~25ml;还优选地,用正丁醇饱和的水洗涤提取2次,每次20ml;
2)将甘草样品溶液组分别点于同一硅胶G薄层板上、将芍药样品溶液组分别点于同一硅胶G薄层板上,加展开剂展开,取出晾干,喷以显色剂使斑点显色,检测,即得,优选于105℃加热使斑点显色;
优选地,所述甘草样品溶液组以甲苯-乙酸乙酯-甲醇为展开剂展开,更优选地,所述甲苯-乙酸乙酯-甲醇中甲苯、乙酸乙酯和甲醇的体积比为7:3:1;所述显色剂优选为体积百分比浓度为10%的硫酸乙醇溶液;
或优选地,所述芍药样品溶液组以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液为展开剂,更优选地,所述三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-浓氨试液中三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和浓氨试液的体积比为8∶1∶4∶1,所述显色剂优选体积百分比浓度为5%的香草醛硫酸溶液。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤2,测得的重金属含量≤25ppm。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤3,所述有机氯农药为六六六、滴滴涕和五氯硝基苯,所述六六六的重量百分比含量≤0.20ppm;所述滴滴涕的重量百分比含量≤0.20ppm;所述五氯硝基苯的重量百分比含量≤0.10ppm。
9.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤4或6通过包括以下步骤的方法进行:
取对照品和所述芍药甘草汤配方颗粒分别制成对照品溶液和第二供试品溶液,再取对照品溶液和第二供试品溶液通过高效液相色谱法测定,所述对照品为芍药苷对照品;
还优选地,当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,所述对照品还包括甘草酸铵对照品、甘草苷对照品、甘草素对照品和没食子酸对照品;
进一步优选地,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈为流动相A,体积百分比浓度为0.1%的磷酸溶液为流动相B进行高效液相色谱法测定;
还优选地,当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,按下述条件进行梯度洗脱:
0至5分钟:流动相A的体积百分比由5%匀速变为13%,流动相B的体积百分比由95%匀速变为87%;
5至15分钟:流动相A的体积百分比由13%匀速变为23%,流动相B的体积百分比浓度由87%匀速变为77%;
15至40分钟:流动相A的体积百分比由23%匀速变为50%,流动相B的体积百分比由77%匀速变为50%;或
当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量时,流动相A与流动相B的体积比为14∶86;
更优选地,检测波长为230nm,还优选地,理论塔板数按芍药苷峰面积计不低于3000;
再优选地,在步骤4中,所述供试品指纹图谱与对照品指纹图谱的相似度≥0.90。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,所述对照品溶液通过包括取对照品,加甲醇制成0.1mg/ml的溶液的方法制得;
或所述第二供试品溶液通过包括以下步骤的方法制得:
当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒的指纹图谱时,取芍药甘草汤配方颗粒0.05~0.15g,加15~35ml甲醇后定量,超声处理,冷却后定量,用甲醇补足减失的重量,摇匀过滤,得到滤液,即得;或
当通过高效液相色谱法测定所述芍药甘草汤配方颗粒中芍药苷的含量时,取芍药甘草汤配方颗粒0.05~0.15g,加15~35ml甲醇溶液后定量,超声处理,冷却后定量,用甲醇溶液补足减失的重量,摇匀过滤,得到滤液,即得;优选地,所述甲醇溶液的体积百分比浓度为50%;
优选地,超声处理20~40分钟,优选超声处理30分钟,更优选地,取芍药甘草汤配方颗粒0.1g,加25ml甲醇溶液后定量。
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- 2013-07-11 CN CN2013102915119A patent/CN103330758A/zh active Pending
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