ES2331501A1 - Composicion farmaceutica solida de didanosina. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica sólida de didanosina. La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que comprende cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 micras, recubiertos por una capa de un recubrimiento entérico. La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mediante un procedimiento simple, que comprende el recubrimiento de los cristales de didanosina con una capa entérica. Dicha composición y presenta una buena estabilidad del principio activo, así como una liberación apropiada en las condiciones presentes en la parte alta del tracto gastrointestinal. También se refiere al uso de dicha composición para la preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía oral. La invención también se refiere a comprimidos y a cápsulas de gelatina dura que contienen dicha composición.
Description
Composición farmacéutica sólida de
didanosina.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica sólida de didanosina que se puede emplear
para la administración oral en forma de comprimidos o de
cápsulas.
La didanosina es la denominación común
internacional del principio activo
2',3'-dideoxiinosina que responde a la siguiente
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
La didanosina es un nucleósido sintético que fue
descrito por primera vez en la solicitud de patente europea
EP-A-0206497. También se puede
denominar dideoxiinosina, ddl o ddlno.
La didanosina difiere de otros nucleósidos
análogos ya que no tiene ninguna de las bases regulares, como por
ejemplo adenina o guanina, sino que tiene un resto hipoxantina
unido a un anillo de azúcar.
La didanosina presenta actividad antiviral y se
emplea en el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) en combinación con otros fármacos
antirretrovirales.
Generalmente la didanosina se encuentra
disponible comercialmente en una variedad de formas orales de
administración, como por ejemplo en forma de cápsulas
gastrorresistentes, comprimidos masticables dispersables, y como
polvos para solución oral.
La didanosina es un sólido blanco que tiene un
punto de fusión comprendido entre 160ºC y 163ºC. Según se indica en
el artículo de B. D. Anderson et al., Int. J. Pharm., 1988,
45, 27-37, la didanosina se puede considerar como un
principio activo relativamente soluble en agua ya que tiene una
solubilidad en agua de 27,3 mg/ml a una temperatura de 25ºC y a un
pH de aproximadamente 6.
También es bien conocido por el experto en la
materia que dicho principio activo, al igual que otros derivados de
nucleósidos, es inestable en condiciones de pH ácido. Así, por
ejemplo, se ha descrito que el 10% de didanosina se descompone a
hipoxantina en un período de tiempo inferior a 2 minutos a un pH
por debajo de 3 y a una temperatura de 37ºC.
Los productos resultantes de dicha hidrólisis no
presentan actividad antiviral, y por ello los preparados
farmacéuticos de didanosina que se comercializan deben evitar la
hidrólisis del principio activo catalizada por el medio ácido que
se encuentra en el estómago.
En la monografía sobre didanosina que la
Organización Mundial de la Salud preparó para su inclusión en la
Farmacopea Internacional (en inglés The International
Pharmacopoeia), se encuentran descritas las impurezas conocidas
y potenciales que pueden figurar en las composiciones de
didanosina, entre las que se encuentra en primer lugar la
hipoxantina, ya mencionada.
En el estado de la técnica se han desarrollado
diferentes alternativas para mejorar la estabilidad de la
didanosina frente a los ácidos. Por ejemplo, la incorporación de un
tampón antiácido en la composición farmacéutica.
Un ejemplo de este último caso se encuentra
descrito en la solicitud de patente europea
EP-A-0524579. En ella se describen
comprimidos masticables que contienen una combinación de hidróxido
magnésico con carbonato cálcico o con carbonato básico de sodio y
de aluminio como sustancias tamponantes antiácidas.
Según se describe en el artículo de B. Damle
et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 54,
255-261, la administración crónica de las
composiciones de didanosina que incluyen compuestos antiácidos está
asociada con efectos secundarios como el restreñimiento o la
diarrea y puede estar contraindicada en pacientes con la función
renal deteriorada.
Una alternativa al empleo de compuestos
antiácidos consiste en la utilización de composiciones que están
recubiertas con compuestos entéricos que protegen el principio
activo durante su paso por el medio ácido del estómago.
En el estado de la técnica se han descrito pocas
soluciones técnicas que se refieren a composiciones de didanosina
recubiertas entéricamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo en la patente norteamericana
US5225202 se describen composiciones farmacéuticas recubiertas
entéricamente que contienen:
- a)
- un núcleo, preferiblemente en forma de pellet, que comprende:
- i.
- un principio activo sensible al medio ácido, que puede ser didanosina entre otros,
- ii.
- un disgregante, y
- iii.
- un agente tamponante para proporcionar una protección gástrica adicional, y
- b)
- un a capa entérica sobre dicho núcleo que comprende:
- i.
- el polímero ftalato de hydroxipropilmetilcelulosa y
- ii.
- un plastificante.
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En la solicitud de patente PCT
WO-A-99/61002 se describe una
composición farmacéutica con didanosina en forma cápsulas que
contienen pequeñas perlas recubiertas entéricamente. Dichas perlas
se obtienen por un procedimiento complejo que incluye las
siguientes etapas:
- a)
- granular en húmedo el principio activo con agentes disgregantes como la carboximetilcelulosa sódica y el almidón glicolato sódico,
- b)
- extrusionar la masa húmeda,
- c)
- esferonizar la masa extruida para formar las pequeñas perlas, en donde durante dicha etapa se espolvorea una mezcla seca de didanosina con excipientes apropiados,
- d)
- secar las perlas,
- e)
- aplicar la capa entérica sobre las pequeñas perlas en un procesador de lecho fluido, y
- f)
- tratar las perlas con agentes antiadherentes como talco antes de introducirlas en las cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
En la solicitud de patente PCT
WO-A-00/03696-A1 se
describen comprimidos de didanosina recubiertos entéricamente que
comprenden:
- a)
- un núcleo en forma de comprimido que comprende:
- i.
- didanosina como principio activo,
- ii.
- un agente aglutinante o un diluyente,
- iii.
- un agente disgregante, y
- iv.
- un agente lubricante, y
- b)
- un recubrimiento entérico alrededor de dicho núcleo que comprende:
- i.
- un copolímero de ácido metacrílico, y
- ii.
- un plastificante.
\newpage
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2006/054175 se describen
formas sólidas farmacéuticas de didanosina que comprenden:
- a)
- un núcleo que contiene el principio activo, almidón glicolato sódico y carboximetilcelulosa sódica, talco,
- b)
- una capa protectora de hidroxipropilmetilcelulosa depositada sobre el núcleo, y
- c)
- una capa entérica
\vskip1.000000\baselineskip
En el artículo de Damle et al., ya
mencionado, se comparan los datos farmacocinéticos de dos
composiciones recubiertas entéricamente, minicomprimidos y perlas,
con los de comprimidos masticables que contienen sustancias
antiácidas. De los resultados de dicho estudio se concluye que:
- -
- las composiciones entéricas conducen a unos niveles máximos (C_{MAX}) en plasma sustancialmente más bajos, aproximadamente un 40%, que los obtenidos con los comprimidos masticables,
- -
- el tiempo para obtener la máxima concentración (t_{MAX}) pasa de aproximadamente 0,67 horas para los comprimidos masticables a 1,33 horas para las perlas entéricas, y a 2,83 horas para los comprimidos entéricos, y
- -
- el área debajo de la curva que representa la concentración en plasma frente al tiempo (AUC) es equivalente para todas las formulaciones ensayadas.
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Se observa pues que las composiciones entéricas
descritas en el estado de la técnica son una alternativa para la
administración crónica de didanosina. Sin embargo también es
evidente que las formas farmacéuticas entéricas descritas en el
estado de la técnica presentan inconvenientes para una
implementación industrial satisfactoria, ya que para la preparación
de las mismas se requiere el empleo de procedimientos que constan
de múltiples fases, generalmente en equipos diferentes, con la
consiguiente manipulación de múltiples productos, y la pérdida de
rendimiento, así como la eventual generación de impurezas debido a
la descomposición del principio activo a lo largo del
proceso
productivo.
productivo.
Así pues, subsiste la necesidad de disponer de
composiciones farmacéuticas sólidas alternativas de didanosina que
se puedan preparar mediante procedimientos más simples, manteniendo
una estabilidad y una liberación del principio activo
apropiadas.
Los autores de esta invención han descubierto
una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que se
puede preparar mediante un procedimiento más simple que los
descritos en el estado de la técnica, y que además presenta una
buena estabilidad y una liberación del principio activo
apropiada.
El objeto de la invención es una composición
farmacéutica sólida de didanosina.
Forma parte del objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de la mencionada composición.
También forma parte del objeto de la invención
la composición farmacéutica obtenible mediante el procedimiento de
la invención.
Asimismo forma parte del objeto de la invención,
el uso de la composición farmacéutica para la preparación de formas
sólidas de didanosina para su administración por vía oral.
Forma parte también del objeto de la invención
una cápsula de gelatina dura que comprende la mencionada
composición.
También forma parte del objeto de la invención
un comprimido de didanosina que comprende la mencionada
composición
El objeto de la invención es una composición
farmacéutica sólida de didanosina que comprende:
- a)
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 micras, y
- b)
- una capa entérica sobre dicho núcleo que comprende un polímero entérico.
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Los autores de esta invención han desarrollado
una nueva composición farmacéutica de didanosina en la que la capa
entérica se aplica directamente sobre los cristales del principio
activo, reduciendo de este modo la manipulación de productos y
minimizando el número de equipos industriales necesarios para su
fabricación.
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El principio activo didanosina se puede preparar
de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente
EP-A-206497.
En la composición de la invención, los cristales
de didanosina pueden ser de cualquier forma cristalina del mismo,
incluyendo polimorfos, como por ejemplo los polimorfos descritos en
el artículo de R. Bettini et al. presentado en el 2007 AAPS
Annual Meeting & Exposition en San Diego (EE.UU.).
El tamaño medio de los cristales de didanosina
está comprendido entre 50 y 500 micras, preferiblemente entre 100 y
350 micras, más preferiblemente entre 150 y 300 micras, y aún más
preferiblemente entre 200 y 250 micras.
En el contexto de la invención, el tamaño medio
de los cristales se refiere al tamaño medio en volumen tal como se
describe en el capítulo 3 del libro F. A. Zenz, D. F. Othmer,
Fluidization and Fluid Particle Systems, Reinhold Publishing Corp.
1960. Dicho parámetro es uno de los parámetros que proporcionan
habitualmente los equipos empleados para la determinación del tamaño
de partículas como por ejemplo el equipo de la serie COULTER
COUNTER® LS de la compañía Beckman Coulter.
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La capa entérica también se puede denominar
película entérica o recubrimiento entérico, y es aquel
recubrimiento que permanece intacto en el estómago, pero que se
disuelve una vez llega al intestino delgado y libera el contenido
de la forma de dosificación. También se suele denominar
recubrimiento gastrorresistente porque puede atravesar el estómago
de forma sustancialmente inalterada.
Así pues, el propósito de una capa entérica es
retrasar la liberación de principios activos que son inactivados
por el contenido del estómago, por ejemplo didanosina, o que pueden
causar náuseas o el sangrado debido a la irritación de la mucosa
gástrica, por ejemplo la aspirina o esteroides ente otros.
La acción de los recubrimientos entéricos es el
resultado de la diferencia en la composición del entorno gástrico y
del entorno intestinal con relación al pH y a las propiedades
enzimáticas. Así, los recubrimientos entéricos que se emplean
habitualmente permanecen inalterados en las condiciones de pH del
estómago, y por el contrario se disuelven rápidamente cuando el pH
aumenta a valores superiores a 4, que es el pH que se encuentra en
el intestino.
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El polímero entérico se puede seleccionar, por
ejemplo, entre el grupo formado por: acetato ftalato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de
polivinilo, copolímeros del ácido metacrílico y ésteres del ácido
acrílico o metacrílico y/o mezclas de los mismos. Preferiblemente
el polímero entérico es un copolímero del ácido metacrílico y
ésteres del ácido acrílico o metacrílico, tales como Eudragit®
L-30 D-55, Eudragit®
L12-5, Eudragit® L100.
Por ejemplo el polímero entérico Eudragit®
L-30 D-55 es un copolímero de ácido
metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1 que es
soluble en agua. El Eudragit® L12-5 y el Eudragit®
L100 son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en
proporción molar 1:1 solubles en acetona y alcoholes.
En la composición de la invención
preferiblemente se emplea un polímero entérico seleccionado entre
el grupo formado por copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de
etilo en proporción molar 1:1, y copolímeros de ácido metacrílico y
metacrilato de metilo en proporción molar 1:1.
Los polímeros entéricos basados en copolímeros
del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o metacrílico se
pueden combinar con copolímeros de ésteres de ácido acrílico y
ésteres de ácido metacrílico, como por ejemplo copolímeros de la
serie Eudragit® NE y de la serie Eudragit® NM. Entre ellos se
pueden mencionar el Eudragit® NE-30D, Eudragit®
NE-40D, y el Eudragit® NM-30D, que
son copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo.
metilo.
En una realización preferida, la capa entérica
está formada por una mezcla de un copolímero de ácido metacrílico y
acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y un copolímero de
acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
Un ejemplo de dicha realización preferida es la
combinación de los polímeros entéricos Eudragit®
L-30 D-55 y Eudragit®
NE-30D.
Los polímeros empleados para preparar capas
entéricas son generalmente solubles o dispersables en acetona,
alcoholes o en agua, de modo que para su aplicación se pueden
preparar soluciones o dispersiones de los mismos en dichos
disolventes.
La cantidad de polímero entérico que se aplica
habitualmente está comprendida entre el 10% y el 50% en peso sobre
el peso de didanosina, preferiblemente entre el 15% y el 35%, y aún
más preferiblemente entre el 28% y el 22%.
La capa entérica puede contener además agentes
auxiliares para modificar las características físicas de la misma,
para mejorar la compatibilidad química con el principio activo, y/o
para incorporar atributos estéticos a la formulación de la
invención.
Entre los agentes auxiliares que se pueden
emplear se encuentran plastificantes, compuestos alcalinos,
pigmentos y/o colorantes.
Un plastificante es una sustancia que se
acostumbra a emplear para mejorar las propiedades mecánicas de la
película formada por una sustancia de tipo polimérico.
Los plastificantes se incorporan generalmente a
la capa entérica para regular las propiedades físicas de la
película, y conferir flexibilidad a la misma para adaptarse a los
cristales de didanosina que se recubren.
El plastificante se puede seleccionar, por
ejemplo, entre: polietilenglicol, propilenglicol, glicerina,
simeticona, triacetina, ésteres del ácido cítrico como el citrato
de tributilo, ésteres del ácido sebácico como el sebacato de
dibutilo, ésteres del ácido ftálico como el ftalato de dimetilo,
mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite
de ricino, ácidos grasos de cadena larga, y/o mezclas de los
mismos.
Preferiblemente el plastificante se selecciona
entre el grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de dimetilo
y sebacato de dibutilo, y más preferiblemente el plastificante es
citrato de trietilo.
El contenido de plastificante puede estar
comprendido entre el 3% y el 30% en peso sobre el peso del polímero
entérico, y más típicamente entre el 10% y el 25%.
En el caso de emplear polímeros entéricos que
están formados por monómeros ácidos, como por ejemplo, ácido
acrílico o ácido metacrílico, la capa entérica contiene
generalmente compuestos alcalinos para neutralizar dicha acidez,
como por ejemplo, hidróxido sódico, trometamina, trietanolamina,
arginina o lisina. Preferiblemente se emplea un compuesto alcalino
seleccionado entre el grupo formado por hidróxido sódico,
trometamina, arginina y lisina, más preferiblemente se selecciona
entre el grupo formado por hidróxido sódico y trometamina.
La capa entérica también puede contener
pigmentos o colorantes para modificar el grado de opacidad de la
misma y/o conferir atributos estéticos a la formulación de la
invención. Entre los pigmentos y colorantes apropiados se pueden
mencionar: talco, dióxido de titanio, carbonato cálcico, óxido de
zinc, óxidos de hierro, alúmina, óxido de cromo verde, extracto de
cochinilla, ferrocianuro férrico, mica, pirogalol, polvo de cobre,
polvo de bronce, oxicloruro de bismuto,
beta-caroteno, tartracina, azul brillante FCF, o
eritrosina.
Preferiblemente el pigmento se selecciona entre
el grupo formado por talco y dióxido de titanio.
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La capa entérica se puede aplicar empleando
equipos bien conocidos por el experto en la materia y que se
describen, por ejemplo, en el libro sobre tecnología farmacéutica:
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition,
Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683
306472]. Entre ellos se pueden mencionar diferentes modelos de
procesadores de lecho fluido. Por ejemplo:
- -
- el tipo granulador en el que la pulverización de la solución o dispersión que contiene el polímero entérico y eventualmente los agentes auxiliares sobre las partículas sólidas tiene lugar desde la parte superior del equipo,
- -
- el tipo Wurster en el que la pulverización tiene lugar desde la parte inferior, y
- -
- el tipo rotor, en el que la pulverización es tangencial.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la invención puede contener
aglomerados de cristales recubiertos con la capa entérica que se
pueden formar durante el proceso de fabricación por la adhesión
entre los cristales de didanosina propiciada por la capa entérica
que no se ha secado completamente. Se puede dar el caso también que
en el interior de los aglomerados se encuentren cristales que no
estén totalmente cubiertos por una capa entérica, si bien los
aglomerados como tales sí que están recubiertos sustancialmente con
una capa entérica.
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En una realización preferida la composición de
la invención comprende una capa aislante entre los cristales de
didanosina y la capa entérica, en donde dicha capa aislante
comprende un agente filmógeno.
En este caso, la capa aislante se aplica
directamente sobre cristales de didanosina empleando un equipo como
los que se mencionan en el libro Remington, ya citado, por ejemplo
un procesador de lecho fluido del tipo Wurster. Una vez aplicada la
capa aislante, los cristales de didanosina recubiertos se secan en
el mismo equipo.
La capa aislante se aplica sobre los cristales
de didanosina empleando soluciones o dispersiones en agua o
disolventes orgánicos de un agente filmógeno.
El agente filmógeno es generalmente un compuesto
polimérico inerte como, por ejemplo, polietilenglicol, alcohol
polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y/o sus
mezclas.
En las composiciones de la invención, el agente
filmógeno preferiblemente se selecciona entre el grupo formado por
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa,
más preferible- mente es hidroxipropilmetilcelu-
losa.
losa.
Eventualmente, con el fin de incrementar las
propiedades reguladoras de la capa aislante, dicha capa aislante
puede contener además agentes auxiliares como por ejemplo
compuestos alcalinos con propiedades antiácidas.
Entre los compuestos alcalinos se pueden citar,
por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato
magnésico, hidróxido sódico, carbonato sódico, trometamina,
trietanolamina, arginina, lisina, y/o sus mezclas. Preferiblemente,
el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por
trometamina, arginina, lisina, carbonato magnésico, y/o sus
mezclas.
La capa aislante se aplica generalmente en una
cantidad comprendida entre 5 y 15 mg/cm^{2}, y generalmente su
espesor no es menor de 2 micras.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para la preparación de la
composición farmacéutica sólida de la invención resulta
sustancialmente más simple que los procedimientos descritos para la
preparación de formas orales entéricas de didanosina.
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El procedimiento para la preparación de la
composición de la invención comprende:
- a)
- colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,
- b)
- aplicar una capa entérica que comprende un polímero entérico, y
- c)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa entérica.
\vskip1.000000\baselineskip
La capa entérica se puede aplicar empleando una
solución o dispersión de un polímero entérico en agua o en un
disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Como ya se ha
mencionado anteriormente, la capa entérica puede comprender además
agentes auxiliares para modificar las características físicas de la
misma, para mejorar la compatibilidad química con el principio
activo, y/o para incorporar atributos estéticos a la formulación de
la
invención.
invención.
Entre los polímeros entéricos que se pueden
emplear, se pueden mencionar por ejemplo: acetato ftalato de
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de
polivinilo, copolímeros del ácido metacrílico y ésteres del ácido
acrílico o metacrílico, tales como Eudragit® L-30
D-55, Eudragit® L12-5, Eudragit®
L100, y/o mezclas de los
mismos.
mismos.
Como ya se ha mencionado anteriormente, los
polímeros entéricos basados en copolímeros del ácido metacrílico y
ésteres del ácido acrílico o metacrílico se pueden combinar con
copolímeros de ésteres de ácido acrílico y ésteres de ácido
metacrílico.
Entre los agentes auxiliares que se pueden
emplear se encuentran plastificantes, compuestos alcalinos,
pigmentos y/o colorantes.
En el procedimiento de la invención, resulta
preferible añadir un agente lubricante, como por ejemplo estearato
de magnesio, o un agente deslizante, como por ejemplo dióxido de
silicio, para facilitar la suspensión de los cristales de
didanosina en el procesador de lecho fluido. La cantidad de dicho
agente está comprendida generalmente ente el 0,2% y el 0,5% en peso
sobre el peso de los cristales de didanosina.
Es bien conocido por el experto en la materia,
que para aumentar el espesor de la capa entérica se puede aumentar
la cantidad de solución o dispersión de sustancia entérica a
aplicar, o bien repetir las etapas b) y c) las veces que se
consideren necesarias.
Generalmente, los cristales recubiertos con la
capa entérica se secan durante 2 horas a una temperatura de 40ºC, o
bien durante 24 horas a temperatura ambiente.
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En una realización preferida, el procedimiento
de la invención comprende las siguientes etapas:
- a)
- colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,
- b)
- aplicar un a capa aislante que comprende un agente filmógeno,
- c)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa aislante,
- d)
- aplicar un a capa entérica que comprende un polímero entérico, y
- e)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa entérica.
\vskip1.000000\baselineskip
También en este caso se puede ajustar el espesor
de la capa aislante y de la capa mediante la repetición de las
etapas b) y c), y d) y e) respectivamente.
Los cristales recubiertos con la capa entérica
se pueden secar bajo las condiciones ya mencionadas.
A modo de ejemplo, a continuación se describe un
procedimiento que se puede emplear para preparar dicha
composición.
Los cristales de didanosina se colocan en un
procesador de lecho fluido de tipo Wurster, por ejemplo modelo
UNIGLATT o GLATT GPCG de la compañía Glatt (Suiza) o el AEROMATIC
MULTIPROCESSOR de la compañía GEA (Alemania) o el modelo HÜTTLIN
HKC5 de la compañía Hüttlin (Alemania), y se mantienen a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC.
A continuación se pulveriza sobre ellos una
solución o una dispersión concentrada de un polímero entérico en
agua o en un disolvente orgánico, que eventualmente contiene
plastificantes para regular las propiedades de la película, y
pigmentos para modificar el grado de opacidad de la misma. En el
caso de emplear polímeros que están formados por monómeros ácidos,
como por ejemplo ácido acrílico o metacrílico, se emplea
generalmente una sustancia alcalina, que puede ser de tipo orgánico
como la trometamina, la arginina o la lisina.
Una vez se han recubierto los cristales con la
capa entérica, se pueden secar durante 2 horas a 40ºC o bien
durante 24 horas a temperatura ambiente. Finalmente, si se
considera conveniente, se pueden separar por tamizado en fracciones
de distinto tamaño.
La composición de la invención así obtenida se
puede mezclar con excipientes apropiados de acuerdo con técnicas
convencionales y dosificar en máquinas encapsuladoras para preparar
cápsulas de gelatina dura, o bien comprimir en máquinas rotatorias
de compresión. En cada caso se emplean los excipientes adecuados,
que el experto en la materia conoce bien.
En el libro sobre tecnología farmacéutica
Remington, ya citado, se encuentra información abundante sobre las
máquinas encapsuladoras y las máquinas para producir
comprimidos.
En el caso de aplicar una capa aislante
adicional sobre los cristales de didanosina antes de aplicar la
capa entérica, se puede seguir por ejemplo el siguiente
procedimiento.
Los cristales de didanosina se colocan en un
procesador de lecho fluido de tipo Wurster y se mantienen a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC.
A continuación se pulveriza una solución o una
dispersión concentrada de un agente filmógeno en agua o en un
disolvente orgánico.
El agente filmógeno es generalmente un compuesto
polimérico inerte como por ejemplo polietilenglicol, alcohol
polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y/o sus
mezclas.
Eventualmente, con el fin de incrementar las
propiedades reguladoras de la capa aislante, dicha solución o
dispersión puede contener sustancias con propiedades antiácidas
como por ejemplo los compuestos inorgánicos: óxido de magnesio,
hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido sódico,
carbonato sódico, o los compuestos orgánicos: trometamina, arginina
o lisina.
Una vez secados los cristales recubiertos con la
capa aislante se procede a la incorporación de la capa entérica de
acuerdo con el procedimiento ya mencionado.
Los cristales de didanosina recubiertos así
obtenidos tienen una granulometría superior a la de los cristales
de didanosina que se han empleado para su preparación. Por ejemplo,
en el caso de emplear cristales de didanosina con un tamaño medio
comprendido entre 100 y 350 micras, los cristales de didanosina
recubiertos tienen un tamaño medio comprendido entre 450 y 800
micras.
La composición de la invención así obtenida se
puede mezclar con excipientes apropiados de acuerdo con técnicas
convencionales y dosificar en máquinas encapsuladoras para preparar
cápsulas de gelatina dura, o bien comprimir en máquinas rotatorias
de compresión.
También forma parte del objeto de la invención
la composición farmacéutica sólida obtenible mediante el
procedimiento de la invención.
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Forma parte del objeto de la invención la
utilización de las composiciones de la invención para la
preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su
administración por vía oral, como por ejemplo cápsulas de gelatina
dura, comprimidos, o sobres para solución oral. Entre ellas
resultan preferidos las cápsulas de gelatina dura y los
comprimidos.
También forma parte del objeto de la invención
una cápsula de gelatina dura que comprende una cantidad de la
composición sólida de la invención que sea suficiente para
proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina.
La dosis unitaria efectiva de didanosina se
encuentra generalmente entre 100 y 600 mg, preferiblemente entre
200 y 500 mg, y aún más preferiblemente entre 300 y 400 mg.
La composición de la invención se puede mezclar
con un agente auxiliar como por ejemplo agentes antiadherentes o
deslizantes como el dióxido de silicio, o talco, para facilitar la
manipulación. A continuación se puede dosificar en cápsulas de
gelatina dura mediante el empleo de máquinas encapsuladoras como
las que se describen, por ejemplo, en el libro Remington citado
anteriormente.
Las cápsulas de la invención comprenden una
composición de la invención que contiene cristales de didanosina
recubiertos directamente con una capa entérica. En una realización
preferida, las cápsulas están rellenas de una composición que
contiene cristales de didanosina recubiertos con una capa aislante
situada entre los cristales de didanosina y la capa entérica.
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En una realización preferida la cápsula de
gelatina dura contiene una composición de la invención que
comprende cristales de didanosina recubiertos directamente por una
capa entérica y que tiene la siguiente composición:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- -
- una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
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En una realización más preferida la cápsula de
gelatina dura contiene una composición que comprende cristales de
didanosina que tienen además una capa aislante entre el núcleo
formado por cristales de didanosina y la capa entérica, y que tiene
la siguiente composición:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- -
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- -
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
\newpage
En una realización particularmente preferida la
cápsula de gelatina dura contiene una composición de la invención
formada por cristales de didanosina recubiertos directamente por
una capa entérica y que tiene la siguiente composición:
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En una realización aún más preferida la cápsula
de gelatina dura contiene cristales de didanosina que tienen además
una capa aislante entre el núcleo formado por cristales de
didanosina y la capa entérica, en donde la capa aislante tiene la
siguiente composición:
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Forma parte también del objeto de la invención
un comprimido que comprende una cantidad de la composición sólida
de la invención que sea suficiente para proporcionar una dosis
unitaria efectiva de didanosina, y al menos un agente auxiliar.
La dosis unitaria efectiva de didanosina se
encuentra generalmente entre 100 y 600 mg, preferiblemente entre
200 y 500 mg, y aún más preferiblemente entre 300 y 400 mg.
Los comprimidos de la invención contienen
cristales de didanosina recubiertos directamente con una capa
entérica. En una realización preferida, los cristales de didanosina
están recubiertos con una capa aislante situada entre los cristales
de didanosina y la capa entérica.
Entre los agentes auxiliares o excipientes
adecuados para la preparación de los comprimidos que contienen las
matrices de la invención se pueden citar amortiguadores,
diluyentes, disgregantes, lubrificantes, antiadherentes, etc.
Los agentes amortiguadores son excipientes que
se emplean como mezcla interparticular para evitar la rotura de la
capa entérica que recubre los cristales durante el proceso de
compresión. Como agentes amortiguadores se pueden mencionar
celulosa y sus derivados, almidones, y gomas (por ejemplo, la goma
arábiga). Preferiblemente se emplea goma arábiga en polvo.
Los diluyentes son excipientes que facilitan la
compresión de materiales pulverulentos y dotan de resistencia a los
comprimidos. Como diluyentes adecuados pueden utilizarse, por
ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dicálcico, PVP
(polivinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa (HPC), almidón
pregelatinizado, almidón fluente seco y mezclas de los mismos.
Diluyentes preferidos a los efectos de la presente invención son
celulosa microcristalina (por ejemplo, MICROCEL® o AVICEL®),
lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado),
mezclas de lactosa/PVP (por ejemplo, LUDIPRES®), o mezclas de
celulosa microcristalina y lactosa (por ejemplo,
CELLACTOSE®).
CELLACTOSE®).
Los disgregantes son excipientes que provocan
una rápida rotura del comprimido cuando éste se introduce en medio
acuoso, y también una rápida disgregación de los gránulos, de
manera que se produce una rápida liberación del principio activo.
Entre los disgregantes pueden citarse el almidón de diferentes
tipos, y los disgregantes enérgicos eventualmente reticulados,
tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato
sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.
Los lubrificantes y antiadherentes son
excipientes que reducen las tensiones interparticulares y favorecen
la formación del comprimido, y también impiden la adhesión de las
partícula. Entre ellos pueden mencionarse el talco, las sales
alcalinotérreas del ácido esteárico, especialmente los estearatos
magnésico y cálcico, el ácido esteárico, PEG 4000 y 6000 y el
fumarato de estearilo. Uno de los antiadherentes más empleados es
la sílice coloidal.
En manuales de consulta accesibles para el
experto en la materia, como el libro Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 4th Edition, London, Pharmaceutical Press, 2003 [ISBN 0
85369 472 9], se encuentra información sobre las características de
los excipientes descritos, y en la mayoría de los casos también
figuran ejemplos de las denominaciones comerciales bajo las que se
pueden encontrar dichos productos en el mercado.
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En una realización preferida el comprimido
comprende una composición de la invención que comprende cristales
de didanosina recubiertos directamente por una capa entérica y que
tiene la siguiente composición:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- -
- una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
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En una realización más preferida el comprimido
comprende una composición que comprende cristales de didanosina que
tienen además una capa aislante entre el núcleo formado por
cristales de didanosina y la capa entérica, y que tiene la
siguiente composición:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- -
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- -
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En una realización particularmente preferida el
comprimido contiene cristales de didanosina recubiertos
directamente por una capa entérica y tiene la siguiente
composición:
Los agentes auxiliares se mezclan con los
cristales de didanosina recubiertos entéricamente antes de pasar a
la máquina comprimadora.
En una realización aún más preferida el
comprimido contiene cristales de didanosina que tienen además una
capa aislante entre el núcleo formado por cristales de didanosina y
la capa entérica, en donde la capa aislante tiene la siguiente
composición:
Se han efectuado ensayos de estabilidad con una
composición de la invención que comprendía cristales de didanosina
recubiertos entéricamente. Las condiciones de estabilidad han sido:
una temperatura de 25ºC y bajo una humedad relativa del 60%. En las
mismas condiciones se ensayaron las perlas matriciales recubiertas
entéricamente que se encuentran en las cápsulas de gelatina dura
del medicamento VIDEX.
Sorprendentemente, se ha observado que en el
ensayo de estabilidad la composición de la invención genera una
cantidad sustancialmente menor de impurezas que dichas perlas
matriciales.
A los 6 meses, el contenido de impurezas en la
composición de la invención ha aumentado un 7,7%, mientras que en
las perlas matriciales ha aumentado un 16,3%.
También se han efectuado ensayos de
gastrorresistencia con cápsulas de gelatina dura que contenían una
formulación de la invención que comprendía cristales de didanosina
recubiertos entéricamente y con las cápsulas de gelatina dura del
medicamento VIDEX según el procedimiento descrito en la Farmacopea
Norteamericana (US Pharmacopeia) empleando el aparato 1 o el
aparato 2 y a una velocidad de 100 rpm a pH 1,5, correspondiente al
pH gástrico, y a pH 6,8 de la solución de tampón fosfato,
correspondiente al pH del intestino. Se han sacado muestras
periódicamente, y el contenido de didanosina se analizó
espectrofotométricamente.
Se ha observado que la composición de la
invención que comprende cristales de didanosina recubiertos
entéricamente tiene un comportamiento sustancialmente equivalente
al de las perlas matriciales.
A las dos horas en medio ácido, el porcentaje de
didanosina liberada en ambas muestras es nulo, mientras que en
medio tamponado a pH 6,8, en ambos casos se libera un porcentaje de
didanosina superior al 90%, 91% en el caso de la composición de la
invención y un 93% en el caso de las perlas matriciales.
Así pues, la composición de la invención tiene
un comportamiento de liberación de didanosina análogo al del
medicamento VIDEX, a pesar de tener una estructura sustancialmente
más sencilla.
Además, el procedimiento para la preparación de
la composición de la invención tiene la ventaja de que es simple,
ya que solamente requiere el empleo de un procesador de lecho
fluido, lo que facilita el escalado y la implementación industrial
del mismo.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
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Ejemplo
1
En un procesador de lecho fluido de tipo Wurster
se colocaron 400 g de didanosina cristalina con una tamaño medio de
partícula de 90 micras y se mantuvieron a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 30ºC.
Se preparó una dispersión acuosa concentrada que
contenía 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 5 g de carbonato
magnésico, y 15 g de trometamina, y con dicha dispersión se
procedió a recubrir los cristales de didanosina en el procesador de
lecho fluido de tipo Wurster aplicando la capa aislante según el
procedimiento convencional.
La dispersión filmógena se aplicó lentamente,
debido a la solubilidad de la didanosina en agua.
Una vez finalizada la aplicación de la capa
aislante, se procedió al secado de los cristales recubiertos en el
mismo procesador de lecho fluido a una temperatura de 40ºC durante
2 horas.
A continuación se preparó una dispersión acuosa
que contenía: 280 g de Eudragit L-30 D55®, 20 g de
citrato de trietilo, 15 g de trometamina, 10 g de talco y 5 g de
dióxido de titanio.
Seguidamente se aplicó dicha dispersión acuosa
sobre los cristales de didanosina recubiertos con la capa aislante
en un lecho fluido de tipo Wurster según el procedimiento
convencional, y con las siguientes condiciones:
- Temperatura de aire de entrada
- 35 - 55ºC
- Temperatura aire de salida
- 25 - 45ºC
- Presión de atomización
- 1-2 bares
- Velocidad bomba aplicación
- 1,3 a 1,7
- Posición compuerta salida de aire
- 50
- Temperatura del producto
- 20ºC - 30ºC
- Flujo de entrada de aire
- 45 - 90 m^{3}/h
Una vez finalizada la aplicación de la capa
entérica, los cristales recubiertos se secaron en el mismo
procesador de lecho fluido.
Se obtuvieron aproximadamente 640 g de cristales
recubiertos entéricamente.
Se repitió el Ejemplo 1 y se observó una buena
repetibilidad en los resultados.
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Ejemplos 2 a
17
Siguiendo métodos similares al descrito en el
ejemplo 1 se prepararon composiciones de didanosina de acuerdo con
la invención, que tenían composiciones distintas de la capa
aislante y de la capa entérica, tal como se muestra en las Tablas I
a IV:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En donde las cantidades están expresadas en g, y
HPMC significa hidroxipropilmetilcelulosa, PVP significa
polivinilpirrolidona, y PEG significa polietilenglicol.
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Ejemplo
18
En un procesador de lecho fluido de tipo Wurster
se colocaron 400 g de didanosina cristalina con una tamaño medio de
partícula de 90 micras, y se mantuvieron a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 30ºC.
A continuación se preparó una dispersión acuosa
que contenía: 280 g de Eudragit L-30 D55®, 20 g de
citrato de trietilo, 15 g de trometamina, 10 g de talco, y 5 g de
dióxido de titanio.
\vskip1.000000\baselineskip
Seguidamente se aplicó dicha dispersión acuosa
sobre los cristales de didanosina en un lecho fluido de tipo
Wurster según el procedimiento convencional, y con las siguientes
condiciones:
- Temperatura de aire de entrada
- 35 - 55ºC
- Temperatura aire de salida
- 25 - 45ºC
- Presión de atomización
- 1-2 bares
- Velocidad bomba aplicación
- 1,3 a 1,7
- Posición compuerta salida de aire
- 50
- Temperatura del producto
- 20ºC - 30ºC
- Flujo de entrada de aire
- 45 - 90 m^{3}/h
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez finalizada la aplicación de la capa
entérica, los cristales recubiertos se secaron en el mismo
procesador de lecho fluido.
Se obtuvieron aproximadamente 610 g de cristales
recubiertos entéricamente.
Se repitió el Ejemplo 18 y se observó una buena
repetibilidad en los resultados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 19 a
26
Siguiendo métodos similares al descrito en el
Ejemplo 18 se prepararon composiciones de didanosina de acuerdo con
la invención, que tenían diferentes composiciones de la capa
entérica, tal como se muestra en las Tablas V y VI:
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Ejemplo
27
Se tamizaron los cristales recubiertos
entéricamente preparados en el Ejemplo 1, y se seleccionaron
aquellos que tenían un tamaño superior a 100 micras.
La composición sólida de la invención se
dosificó en una máquina encapsuladora a razón de 800 mg/cápsula, y
de esta forma se prepararon cápsulas que contenían 400 mg de
didanosina en forma de cristales recubiertos.
Del mismo modo se prepararon cápsulas con las
composiciones de la invención preparadas en los Ejemplos 2 a 26,
empleando la cantidad de composición necesaria para obtener
cápsulas con un contenido de 400 mg de didanosina.
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Ejemplo
28
Se tamizaron los cristales recubiertos
entéricamente preparados en el Ejemplo 18, y se seleccionaron
aquellos que tenían un tamaño superior a 100 micras.
Dichos cristales se emplearon para preparar
comprimidos que contenían 400 mg de principio activo, de acuerdo
con el procedimiento que se describe a continuación.
En un mezclador en V se colocaron 730 g de los
cristales recubiertos de didanosina y se añadieron 15 g de almidón
de maíz (agente amortiguador), 50 g de goma arábiga en polvo
(agente amortiguador), 10 g de croscarmellosa sódica (agente
disgregante) y 5 g de estearato magnésico (agente lubricante).
Se mezclaron todos los componentes hasta
conseguir un buen grado de homogeneización y la mezcla se comprimió
en una máquina de comprimir rotativa.
Se obtuvieron comprimidos de 810 mg de peso que
contenían 400 mg de didanosina en forma de cristales recubiertos
entéricamente.
Del mismo modo se prepararon comprimidos con las
composiciones de la invención obtenidas en los Ejemplos 1 a 26,
empleando la cantidad de composición necesaria para obtener
comprimidos con un contenido de 400 mg de didanosina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
En una cápsula de vidrio se pesaron 10 g de la
composición de la invención preparada en el Ejemplo 18 y se
colocaron en una cámara climática a una temperatura de 25ºC y bajo
una humedad del 60%.
En otra cápsula de vidrio se pesaron 10 g de las
perlas matriciales recubiertas entéricamente que se encuentran en
las cápsulas de gelatina dura del medicamento VIDEX, y se colocaron
también en la cámara climática.
Ambas cápsulas se mantuvieron durante 6 meses en
las condiciones descritas, y se obtuvieron los resultados que se
incluyen en la Tabla VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó el contenido de didanosina y de las
impurezas a los 3 meses y a los 6 meses de acuerdo con un
procedimiento espectrofotométrico, por ejemplo como el descrito en
la monografía sobre didanosina que la Organización Mundial de la
Salud preparó para su inclusión en la Farmacopea Internacional (en
inglés The International Pharmacopoeia), publicada en febrero
de 2005.
La composición de la invención contenía un
99,34% de didanosina tras 6 meses de estabilidad, y dicho valor
está de acuerdo con lo establecido en dicha monografía que requiere
un valor comprendido entre el 98,5% y el 101,0%.
En lo que se refiere a la generación de
impurezas, se ha observado que en el ensayo de estabilidad la
composición de la invención genera una cantidad sustancialmente
menor de impurezas que dichas perlas matriciales.
A los 6 meses, el contenido de impurezas en la
composición de la invención ha aumentado un 7,7%, mientras que en
las perlas matriciales ha aumentado un 16,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El ensayo de gastrorresistencia se ha efectuado
con cápsulas que contenían la composición de la invención preparada
en el Ejemplo 18 de acuerdo con el procedimiento descrito en la
Farmacopea Norteamericana (US Pharmacopeia) empleando el aparato 1
o 2 y a una velocidad de 100 rpm a pH 1,5, correspondiente al pH
gástrico, y a pH 6,8 de una solución de tampón fosfato,
correspondiente al pH del intestino.
En un ensayo paralelo se ha determinado la
gastrorresistencia de las cápsulas de gelatina dura del medicamento
VIDEX.
Se han analizado muestras periódicamente, y el
contenido de didanosina se analizó espectrofotométricamente
siguiendo por ejemplo el procedimiento descrito en la monografía
mencionada de la Organización mundial de la Salud.
\newpage
En la Tabla VIII se muestra el contenido de
didanosina analizado tras 2 horas para cada uno de los valores de
pH:
Se observa que a las dos horas en medio ácido,
el porcentaje de didanosina liberada en ambas muestras es nulo,
mientras que en medio tamponado a pH 6,8, se libera en ambos casos
un porcentaje de didanosina superior al 90%, 91% en el caso de la
composición de la invención y un 93% en el caso de las perlas
matriciales.
Así pues, la composición de la invención que
comprende cristales de didanosina recubiertos entéricamente tiene
un comportamiento sustancialmente equivalente al del medicamento
VIDEX.
Claims (38)
1. Composición farmacéutica sólida de didanosina
caracterizada porque comprende:
- a)
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 micras, y
- b)
- una capa entérica sobre dicho núcleo que comprende un polímero entérico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1
caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de
didanosina está comprendido entre 100 y 350 micras.
3. Composición según la reivindicación 2
caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de
didanosina está comprendido entre 200 y 250 micras.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
entérico se selecciona entre el grupo formado por: acetato ftalato
de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato
de polivinilo, y copolímeros del ácido metacrílico y ésteres del
ácido acrílico o metacrílico.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque el polímero entérico es un copolímero
del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o
metacrílico.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque el polímero entérico se selecciona
entre el grupo formado por copolímeros de ácido metacrílico y
acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y copolímeros de ácido
metacrílico y metacrilato de metilo en proporción molar 1:1.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la capa
entérica está formada por una mezcla de un copolímero de ácido
metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y un
copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la cantidad de
polímero entérico está comprendida entre el 10% y el 50% en peso
sobre el peso de didanosina.
9. Composición según la reivindicación 8,
caracterizada porque la cantidad de polímero entérico está
comprendida entre el 15% y el 35%.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada porque la cantidad de polímero entérico está
comprendida entre el 28% y el 22%.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa
entérica contiene además agentes auxiliares seleccionados entre el
grupo formado por plastificantes, compuestos alcalinos, pigmentos,
y/o colorantes.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el
grupo formado por polietilenglicol, propilenglicol, glicerina,
simeticona, triacetina, ésteres del ácido cítrico, ésteres del
ácido sebácico, ésteres del ácido ftálico, mono-, di -y,
triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite de ricino,
ácidos grasos de cadena larga o mezclas de los mismos.
13. Composición según la reivindicación 12,
caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el
grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de dimetilo y
sebacato de dibutilo.
14. Composición según la reivindicación 13,
caracterizada porque el plastificante es citrato de
trietilo.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque el contenido
de plastificante está comprendido entre el 3% y el 30% en peso
sobre el peso del polímero entérico
16. Composición según la reivindicación 15,
caracterizada porque el contenido de plastificante está
comprendido entre el 10% y el 25%.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona
entre el grupo formado por hidróxido sódico, trometamina, arginina
y lisina.
18. Composición según la reivindicación 17,
caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona
entre el grupo formado por hidróxido sódico y trometamina.
\newpage
19. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende una
capa aislante entre los cristales de didanosina y la capa entérica,
en donde la capa aislante comprende un agente filmógeno.
20. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada porque el agente filmógeno se selecciona entre
el grupo formado por polietilenglicol, alcohol polivinílico,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
etilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o sus mezclas.
21. Composición según la reivindicación 20,
caracterizado porque el agente filmógeno se selecciona entre
el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa.
22. Composición según la reivindicación 21,
caracterizado porque el agente filmógeno es
hidroxipropilmetilcelulosa.
23. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22, caracterizada porque la capa
aislante comprende un compuesto alcalino.
24. Composición según la reivindicación 23,
caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona
entre el grupo formado por óxido de magnesio, hidróxido de
magnesio, carbonato magnésico, hidróxido sódico, carbonato sódico,
trometamina, trietanolamina, arginina, lisina, y/o sus mezclas.
25. Composición según la reivindicación 24,
caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona
entre el grupo formado por trometamina, arginina, lisina, carbonato
magnésico, y/o sus mezclas.
26. Procedimiento para la preparación de la
composición de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada
porque comprende las siguientes etapas:
- a)
- colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,
- b)
- aplicar un a capa entérica que comprende un polímero entérico, y
- c)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa entérica.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Procedimiento según la reivindicación 26,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- a)
- colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,
- b)
- aplicar un a capa aislante que comprende un agente filmógeno,
- c)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa aislante,
- d)
- aplicar un a capa entérica que comprende un polímero entérico, y
- e)
- secar los cristales de didanosina recubiertos con la capa entérica.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Composición farmacéutica sólida obtenible
mediante el procedimiento de la reivindicaciones 26 ó 27.
29. Utilización de la composición de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 para la preparación de formas
farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía
oral.
30. Utilización de la reivindicación 29,
caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas son
cápsulas de gelatina dura o comprimidos.
31. Cápsula de gelatina dura
caracterizada porque comprende una cantidad de la
composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28
suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de
didanosina.
32. Cápsula según la reivindicación 31,
caracterizada porque comprende una dosis unitaria efectiva
de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
33. Cápsula según la reivindicación 31,
caracterizada porque comprende una composición que
comprende:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- -
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
34. Cápsula según la reivindicación 33,
caracterizada porque comprende una composición que
comprende:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- -
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- -
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Comprimido caracterizado porque
comprende una cantidad de la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25 o 28 suficiente para proporcionar una dosis
unitaria efectiva de didanosina, y al menos un agente auxiliar.
36. Comprimido según la reivindicación 35
caracterizado porque comprende una dosis unitaria efectiva
de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
37. Comprimido según la reivindicación 35,
caracterizado porque comprende una composición que
comprende:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- -
- una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Comprimido según la reivindicación 37,
caracterizado porque comprende una composición que
comprende:
- -
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- -
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- -
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
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