WO2009063320A2 - Composición farmacéutica sólida de didanosina - Google Patents
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- the present invention relates to a new solid pharmaceutical composition of didanosine that can be used for oral administration in the form of tablets or capsules.
- Didanosine is the international common denomination of the active principle 2 ', 3'-dideoxyinosine that responds to the following formula:
- Didanosine is a synthetic nucleoside that was described for the first time in European patent application EP-A-0206497. It can also be called dideoxyinosine, ddl or ddlno.
- Didanosine differs from other similar nucleosides because it does not have any of the regular bases, such as adenine or guanine, but has a hypoxanthine moiety attached to a sugar ring. Didanosine has antiviral activity and is used in the treatment of patients infected with the human immunodeficiency virus (HIV) in combination with other antiretroviral drugs.
- HAV human immunodeficiency virus
- didanosine is commercially available in a variety of oral administration forms, such as in the form of gastro-resistant capsules, dispersible chewable tablets, and as powders for oral solution.
- Didanosine is a white solid that has a melting point between 160 ° C and 163 ° C. As indicated in the article by BD Anderson et al., Int. J. Pharm., 1988, 45, 27-37, Didanosine can be consider as an active substance relatively soluble in water since it has a water solubility of 27.3 mg / ml at a temperature of 25 ° C and a pH of approximately 6.
- the products resulting from said hydrolysis do not have antiviral activity, and therefore the pharmaceutical preparations of didanosine that are marketed should avoid the hydrolysis of the active ingredient catalyzed by the acidic medium found in the stomach.
- enteric coated pharmaceutical compositions which contain: a) a core, preferably in the form of a pellet, comprising: i. an active substance sensitive to the acid medium, which can be didanosine among others, i. a disintegrant, and iii. a buffering agent to provide additional gastric protection, and b) an enteric layer on said core comprising: i. the hydroxypropylmethylcellulose phthalate polymer and ii. a plasticizer
- a pharmaceutical composition with didanosine in the form of capsules containing small enteric coated beads is described.
- Said beads are obtained by a complex process that includes the following steps: a) wet granulate the active ingredient with disintegrating agents such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium starch glycolate, b) extrude the wet mass, c) spheronize the mass released to form the small pearls, wherein during said stage a dry mixture of didanosine is dusted with appropriate excipients, d) drying the pearls, e) applying the enteric layer on the small pearls in a fluid bed processor, and - A - f) treat the beads with non-stick agents such as talcum powder before inserting them into the capsules.
- disintegrating agents such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium starch glycolate
- enteric coated didanosine tablets comprising: a) a tablet-shaped core comprising: i. didanosine as active ingredient, ii. a binding agent or diluent, iii. a disintegrating agent, and iv. a lubricating agent, and b) an enteric coating around said core comprising: i. a copolymer of methacrylic acid, and ii. a plasticizer
- the enteric compositions lead to substantially lower levels (CMAX) in plasma substantially lower, approximately 40%, than those obtained with the chewable tablets,
- IMAX maximum concentration
- the enteric compositions described in the state of the art are an alternative for the chronic administration of didanosine.
- the enteric pharmaceutical forms described in the state of the art have drawbacks for a satisfactory industrial implementation, since for the preparation thereof they require the use of procedures consisting of multiple phases, generally in different equipment, with the consequent manipulation of multiple products, and the loss of yield, as well as the eventual generation of impurities due to the decomposition of the active principle throughout the production process.
- the object of the invention is a solid pharmaceutical composition of didanosine.
- composition obtainable by the method of the invention is also part of the object of the invention.
- a hard gelatin capsule comprising said composition.
- a didanosine tablet comprising said composition.
- the authors of this invention have developed a new pharmaceutical composition of didanosine in which the enteric layer is applied directly on the crystals of the active ingredient, thus reducing the handling of products and minimizing the number of industrial equipment necessary for its manufacture.
- the active substance didanosine can be prepared according to the procedure described in patent application EP-A-206497.
- the didanosine crystals can be of any crystalline form thereof, including polymorphs, such as for example the polymorphs described in the article by R. Bettini et al. presented at the 2007 AAPS Annual Meeting & Exposition in San Diego (USA).
- the average size of the crystals refers to the average size in volume as described in chapter 3 of the book F. A. Zenz, D. F. Othmer, Fluidization and Fluid Partióle Systems, Reinhold
- Said parameter is one of the parameters usually provided by the equipment used for the determination of the particle size such as the COULTER COUNTER ® LS series equipment from the Beckman Coulter company.
- the enteric layer can also be called enteric film or enteric coating, and it is that coating that remains intact in the stomach, but that dissolves once it reaches the small intestine and releases the content of the dosage form. It is also often called gastro-resistant coating because it can pass through the stomach substantially unchanged.
- an enteric layer is to delay the release of active ingredients that are inactivated by the stomach contents, for example didanosine, or that may cause nausea or bleeding due to irritation of the gastric mucosa, for example, aspirin. or spheroids among others.
- the action of the enteric coatings is the result of the difference in the composition of the gastric environment and the intestinal environment in relation to pH and enzymatic properties.
- enteric coatings that are usually used remain unchanged under the pH conditions of the stomach, and on the contrary they dissolve rapidly when the pH increases to values greater than 4, which is the pH found in the intestine.
- the enteric layer comprises an enteric polymer
- the enteric polymer can be selected, for example, from the group consisting of: cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylic acid copolymers and acrylic or methacrylic acid esters and / or mixtures thereof.
- the enteric polymer is a methacrylic acid copolymer and esters of acrylic or methacrylic acid, such as Eudragit ® L-30 D-55, Eudragit ® L12-5, Eudragit ® L100.
- the enteric polymer Eudragit ® L-30 D-55 is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate in 1: 1 molar ratio that is soluble in water.
- Eudragit ® L12-5 and Eudragit ® L100 are copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate in 1: 1 molar ratio soluble in acetone and alcohols.
- an enteric polymer selected from the group consisting of copolymers of methacrylic acid and ethyl acrylate in 1: 1 molar ratio, and copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate in 1: 1 molar ratio is used.
- Enteric polymers based on copolymers of methacrylic acid and esters of acrylic or methacrylic acid can be combined with copolymers of acrylic acid esters and esters of methacrylic acid, such as copolymers of the Eudragit ® NE series and of the Eudragit ® NM series.
- copolymers of the Eudragit ® NE series and of the Eudragit ® NM series such as copolymers of the Eudragit ® NE series and of the Eudragit ® NM series.
- Eudragit ® NE-30D can be mentioned Eudragit ® NE-40D-, Eudragit ® NM and-30D, which are copolymers of ethyl acrylate and methyl methacrylate.
- the enteric layer is formed by a mixture of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate in a 1: 1 molar ratio, and a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate.
- a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate in a 1: 1 molar ratio is the combination of the enteric polymers Eudragit ® L-30 D-55 and Eudragit ® NE-30D.
- the polymers used to prepare enteric layers are generally soluble or dispersible in acetone, alcohols or in water, so that for their application solutions or dispersions thereof can be prepared in said solvents.
- the amount of enteric polymer that is usually applied is between 10% and 50% by weight on the weight of didanosine, preferably between 15% and 35%, and even more preferably between 28% and 22%.
- the enteric layer may also contain auxiliary agents to modify the physical characteristics thereof, to improve the chemical compatibility with the active principle, and / or to incorporate aesthetic attributes to the formulation of the invention.
- auxiliary agents that can be used are plasticizers, alkaline compounds, pigments and / or dyes.
- Enteric layer 280 copolymer methacrylic acid and ethyl acrylate in 1: 1 molar ratio (Eudragit ® L-30-D55)
- the hard gelatin capsule contains didanosine crystals that also have an insulating layer between the core formed by didanosine crystals and the enteric layer, wherein the insulating layer has the following composition:
- Magnesium carbonate 5 Also part of the object of the invention is a tablet comprising an amount of the solid composition of the invention that is sufficient to provide an effective unit dose of didanosine, and at least one auxiliary agent.
- the effective unit dose of didanosine is generally between 100 and 600 mg, preferably between 200 and 500 mg, and even more preferably between 300 and 400 mg.
- the tablets of the invention contain didanosine crystals coated directly with an enteric layer.
- the didanosine crystals are coated with an insulating layer located between the didanosine crystals and the enteric layer.
- auxiliary agents or excipients suitable for the preparation of the tablets containing the matrices of the invention there may be mentioned buffers, diluents, disintegrants, lubricants, non-sticks, etc.
- the buffering agents are excipients that are used as an interparticular mixture to avoid the breakage of the enteric layer that covers the crystals during the compression process.
- cellulose and its derivatives, starches, and gums for example, gum arabic
- powdered gum arabic is used.
- the diluents are excipients that facilitate the compression of pulverulent materials and provide resistance to the tablets.
- Disintegrants are excipients that cause a rapid breakage of the tablet when it is introduced into an aqueous medium, and also a rapid disintegration of the granules, so that rapid release of the active ingredient occurs.
- disintegrants there can be mentioned the starch of different types, and the energetic disintegrants possibly crosslinked, such as crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate and polymers derived from acrylic acid.
- Lubricants and non-sticks are excipients that reduce intraparticular tensions and favor tablet formation, and also prevent particle adhesion.
- talcum, alkaline earth salts of stearic acid, especially magnesium and calcium stearates, stearic acid, PEG 4000 and 6000 and stearyl fumarate can be mentioned.
- One of the most commonly used non-stick is colloidal silica.
- an insulating layer comprising hydroxypropyl methylcellulose, tromethamine and magnesium carbonate
- an enteric layer comprising a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, triethyl citrate, and tromethamine.
- the tablet contains didanosine crystals coated directly by an enteric layer and has the following composition:
- Enteric layer 280 copolymer methacrylic acid and ethyl acrylate in molar ratio
- the auxiliary agents are mixed with the enteric coated didanosine crystals before passing to the compressing machine.
- the invention comprising enteric coated didanosine crystals.
- the stability conditions have been: a temperature of 25 ° C and a relative humidity of 60%. Under the same conditions, enteric coated matrix beads found in the hard gelatin capsules of the VIDEX medicament were tested.
- composition of the invention generates a substantially smaller amount of impurities than said matrix beads.
- Gastroresistance tests have also been carried out with hard gelatin capsules containing a formulation of the invention comprising enteric coated didanosine crystals and with the hard gelatin capsules of the VIDEX medicament according to the procedure described in the American Pharmacopeia (US Pharmacopeia) using the apparatus 1 or apparatus 2 and at a speed of 100 rpm at pH 1.5, corresponding to the gastric pH, and at pH 6.8 of the phosphate buffer solution, corresponding to the pH of the intestine. Samples have been taken periodically, and the didanosine content was analyzed spectrophotometrically.
- composition of the invention comprising enteric coated didanosine crystals has a behavior substantially equivalent to that of the matrix beads.
- the percentage of didanosine released in both samples is zero, while in pH buffered medium
- composition of the invention has a didanosine release behavior analogous to that of the VIDEX medicament, despite having a substantially simpler structure.
- the process for the preparation of the composition of the invention has the advantage that it is simple, since it only requires the use of a fluid bed processor, which facilitates the scaling and industrial implementation thereof.
- Example 1 Preparation of a composition according to the invention with insulating layer and enteric layer
- a concentrated aqueous dispersion containing 50 g of hydroxypropyl methylcellulose, 5 g of magnesium carbonate, and 15 g of tromethamine was prepared, and with said dispersion the didanosine crystals were coated in the Wurster fluid bed processor by applying the insulating layer according to the conventional procedure.
- the coated crystals were dried in the same fluid bed processor at a temperature of 40 ° C for 2 hours.
- An aqueous dispersion was then prepared containing: 280 g of Eudragit L-30 D55 ® , 20 g of triethyl citrate, 15 g of tromethamine, 10 g of talc and 5 g of titanium dioxide.
- Example 1 was repeated and good repeatability was observed in the results.
- HPMC hydroxypropyl methylcellulose
- PVP polyvinyl pyrrolidone
- PEG polyethylene glycol
- Example 18 Preparation of a composition according to the invention with enteric layer and without insulating layer
- aqueous dispersion was then prepared containing: 280 g of Eudragit L-30 D55 ® , 20 g of triethyl citrate, 15 g of tromethamine, 10 g of talc, and 5 g of titanium dioxide. Then said aqueous dispersion was applied on the didanosine crystals in a fluid bed of the Wurster type according to the conventional procedure, and with the following conditions:
- the coated crystals were dried in the same fluid bed processor.
- Example 18 was repeated and good repeatability was observed in the results.
- the enteric coated crystals prepared in Example 1 were screened, and those having a size greater than 100 microns were selected.
- the solid composition of the invention was dosed in an encapsulating machine at a rate of 800 mg / capsule, and in this way capsules containing 400 mg of didanosine were prepared in the form of coated crystals.
- capsules were prepared with the compositions of the invention prepared in Examples 2 to 26, using the amount of composition necessary to obtain capsules with a content of 400 mg of didanosine.
- the enteric coated crystals prepared in Example 18 were screened, and those having a size greater than 100 microns were selected.
- Example 29 Stability Test In a glass capsule 10 g of the composition of the invention prepared in Example 18 were weighed and placed in a climatic chamber at a temperature of 25 ° C and under a humidity of 60%.
- didanosine and impurities at 3 months and 6 months was analyzed according to a spectrophotometric procedure, for example as described in the monograph on didanosine that the World Health Organization prepared for inclusion in the International Pharmacopoeia (in English The International Pharmacopoeia), published in February 2005.
- composition of the invention contained 99.34% of didanosine after 6 months of stability, and said value is in accordance with that established in said monograph that requires a value between 98.5% and 101.0%.
- composition of the invention generates a substantially smaller amount of impurities than said matrix beads.
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva composición farmaceutica sólida de didanosina que comprende cristales de didanosina con un tamano medio de particula comprendido entre 50 y 500 micras, recubiertos por una capa de un recubrimiento enterico. La composición farmaceutica de Ia invención se puede preparar mediante un procedimiento simple, que comprende el recubrimiento de los cristales de didanosina con una capa enterica. Dicha composición y presenta una buena estabilidad del principio activo, asi como una liberación apropiada en las condiciones presentes en Ia parte alta del tracto gastrointestinal. Tambien se refiere al uso de dicha composición para Ia preparación de formas farmaceuticas sólidas de didanosina para su administración por via oral. La invención tambien se refiere a comprimidos y a capsulas de gelatina dura que contienen dicha composición.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA DE DIDANOSINA
Campo de Ia técnica
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que se puede emplear para Ia administración oral en forma de comprimidos o de cápsulas.
Estado de Ia técnica anterior
La didanosina es Ia denominación común internacional del principio activo 2',3'-dideoxiinosina que responde a Ia siguiente fórmula:
La didanosina es un nucleósido sintético que fue descrito por primera vez en Ia solicitud de patente europea EP-A-0206497. También se puede denominar dideoxiinosina, ddl o ddlno.
La didanosina difiere de otros nucleósidos análogos ya que no tiene ninguna de las bases regulares, como por ejemplo adenina o guanina, sino que tiene un resto hipoxantina unido a un anillo de azúcar. La didanosina presenta actividad antiviral y se emplea en el tratamiento de pacientes infectados con el virus de Ia inmunodeficiencia humana (HIV) en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
Generalmente Ia didanosina se encuentra disponible comercialmente en una variedad de formas orales de administración, como por ejemplo en forma de cápsulas gastrorresistentes, comprimidos masticables dispersables, y como polvos para solución oral.
La didanosina es un sólido blanco que tiene un punto de fusión comprendido entre 160° C y 163° C. Según se indica en el artículo de B. D. Anderson et al., Int. J. Pharm., 1988, 45, 27-37, Ia didanosina se puede
considerar como un principio activo relativamente soluble en agua ya que tiene una solubilidad en agua de 27,3 mg/ml a una temperatura de 25° C y a un pH de aproximadamente 6.
También es bien conocido por el experto en Ia materia que dicho principio activo, al igual que otros derivados de nucleósidos, es inestable en condiciones de pH ácido. Así, por ejemplo, se ha descrito que el 10% de didanosina se descompone a hipoxantina en un período de tiempo inferior a 2 minutos a un pH por debajo de 3 y a una temperatura de 37° C.
Los productos resultantes de dicha hidrólisis no presentan actividad antiviral, y por ello los preparados farmacéuticos de didanosina que se comercializan deben evitar Ia hidrólisis del principio activo catalizada por el medio ácido que se encuentra en el estómago.
En Ia monografía sobre didanosina que Ia Organización Mundial de Ia Salud preparó para su inclusión en Ia Farmacopea Internacional (en inglés The International Pharmacopoeia), se encuentran descritas las impurezas conocidas y potenciales que pueden figurar en las composiciones de didanosina, entre las que se encuentra en primer lugar Ia hipoxantina, ya mencionada.
En el estado de Ia técnica se han desarrollado diferentes alternativas para mejorar Ia estabilidad de Ia didanosina frente a los ácidos. Por ejemplo, Ia incorporación de un tampón antiácido en Ia composición farmacéutica.
Un ejemplo de este último caso se encuentra descrito en Ia solicitud de patente europea EP-A-0524579. En ella se describen comprimidos masticables que contienen una combinación de hidróxido magnésico con carbonato calcico o con carbonato básico de sodio y de aluminio como sustancias tamponantes antiácidas.
Según se describe en el artículo de B. Damle et al., Br. J. Clin.
Pharmacol., 2002, 54, 255-261, Ia administración crónica de las composiciones de didanosina que incluyen compuestos antiácidos está asociada con efectos secundarios como el restreñimiento o Ia diarrea y puede estar contraindicada en pacientes con Ia función renal deteriorada.
Una alternativa al empleo de compuestos antiácidos consiste en Ia utilización de composiciones que están recubiertas con compuestos entéricos que protegen el principio activo durante su paso por el medio ácido del estómago. En el estado de Ia técnica se han descrito pocas soluciones técnicas que se refieren a composiciones de didanosina recubiertas entéricamente.
Por ejemplo en Ia patente norteamericana US5225202 se describen composiciones farmacéuticas recubiertas entéricamente que contienen: a) un núcleo, preferiblemente en forma de pellet, que comprende: i. un principio activo sensible al medio ácido, que puede ser didanosina entre otros, ¡i. un disgregante, y iii. un agente tamponante para proporcionar una protección gástrica adicional, y b) una capa entérica sobre dicho núcleo que comprende: i. el polímero ftalato de hydroxipropilmetilcelulosa y ii. un plastificante. En Ia solicitud de patente PCT WO-A-99/61002 se describe una composición farmacéutica con didanosina en forma cápsulas que contienen pequeñas perlas recubiertas entéricamente. Dichas perlas se obtienen por un procedimiento complejo que incluye las siguientes etapas: a) granular en húmedo el principio activo con agentes disgregantes como Ia carboximetilcelulosa sódica y el almidón glicolato sódico, b) extrusionar Ia masa húmeda, c) esferonizar Ia masa eximida para formar las pequeñas perlas, en donde durante dicha etapa se espolvorea una mezcla seca de didanosina con excipientes apropiados, d) secar las perlas, e) aplicar Ia capa entérica sobre las pequeñas perlas en un procesador de lecho fluido, y
- A - f) tratar las perlas con agentes antiadherentes como talco antes de introducirlas en las cápsulas.
En Ia solicitud de patente PCT WO-A-00/03696-A1 se describen comprimidos de didanosina recubiertos entéricamente que comprenden: a) un núcleo en forma de comprimido que comprende: i. didanosina como principio activo, ii. un agente aglutinante o un diluyente, iii. un agente disgregante, y iv. un agente lubricante, y b) un recubrimiento entérico alrededor de dicho núcleo que comprende: i. un copolímero de ácido metacrílico, y ii. un plastificante.
En Ia solicitud de patente PCT WO-A-2006/054175 se describen formas sólidas farmacéuticas de didanosina que comprenden: a) un núcleo que contiene el principio activo, almidón glicolato sódico y carboximetilcelulosa sódica, talco, b) una capa protectora de hidroxipropilmetilcelulosa depositada sobre el núcleo, y c) una capa entérica En el artículo de Damle et al., ya mencionado, se comparan los datos farmacocinéticos de dos composiciones recubiertas entéricamente, minicomprimidos y perlas, con los de comprimidos masticables que contienen sustancias antiácidas. De los resultados de dicho estudio se concluye que:
- las composiciones entéricas conducen a unos niveles máximos (CMAX) en plasma sustancialmente más bajos, aproximadamente un 40%, que los obtenidos con los comprimidos masticables,
- el tiempo para obtener Ia máxima concentración (ÍMAX) pasa de aproximadamente 0,67 horas para los comprimidos masticables a 1,33 horas para las perlas entéricas, y a 2,83 horas para los comprimidos entéricos, y
- el área debajo de Ia curva que representa Ia concentración en plasma frente al tiempo (AUC) es equivalente para todas las formulaciones ensayadas.
Se observa pues que las composiciones entéricas descritas en el estado de Ia técnica son una alternativa para Ia administración crónica de didanosina. Sin embargo también es evidente que las formas farmacéuticas entéricas descritas en el estado de Ia técnica presentan inconvenientes para una implementación industrial satisfactoria, ya que para Ia preparación de las mismas se requiere el empleo de procedimientos que constan de múltiples fases, generalmente en equipos diferentes, con Ia consiguiente manipulación de múltiples productos, y Ia pérdida de rendimiento, así como Ia eventual generación de impurezas debido a Ia descomposición del principio activo a Io largo del proceso productivo.
Así pues, subsiste Ia necesidad de disponer de composiciones farmacéuticas sólidas alternativas de didanosina que se puedan preparar mediante procedimientos más simples, manteniendo una estabilidad y una liberación del principio activo apropiadas.
Objeto de Ia invención
Los autores de esta invención han descubierto una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que se puede preparar mediante un procedimiento más simple que los descritos en el estado de Ia técnica, y que además presenta una buena estabilidad y una liberación del principio activo apropiada.
El objeto de Ia invención es una composición farmacéutica sólida de didanosina.
Forma parte del objeto de Ia invención un procedimiento para Ia preparación de Ia mencionada composición.
También forma parte del objeto de Ia invención Ia composición farmacéutica obtenible mediante el procedimiento de Ia invención.
Asimismo forma parte del objeto de Ia invención, el uso de Ia composición farmacéutica para Ia preparación de formas sólidas de didanosina para su administración por vía oral.
Forma parte también del objeto de Ia invención una cápsula de gelatina dura que comprende Ia mencionada composición.
También forma parte del objeto de Ia invención un comprimido de didanosina que comprende Ia mencionada composición
Descripción detallada de Ia invención El objeto de Ia invención es una composición farmacéutica sólida de didanosina que comprende: a) un núcleo que consiste en cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 mieras, y b) una capa entérica sobre dicho núcleo que comprende un polímero entérico.
Los autores de esta invención han desarrollado una nueva composición farmacéutica de didanosina en Ia que Ia capa entérica se aplica directamente sobre los cristales del principio activo, reduciendo de este modo Ia manipulación de productos y minimizando el número de equipos industriales necesarios para su fabricación.
El principio activo
El principio activo didanosina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en Ia solicitud de patente EP-A-206497. En Ia composición de Ia invención, los cristales de didanosina pueden ser de cualquier forma cristalina del mismo, incluyendo polimorfos, como por ejemplo los polimorfos descritos en el artículo de R. Bettini et al. presentado en el 2007 AAPS Annual Meeting & Exposition en San Diego (EE.UU.).
El tamaño medio de los cristales de didanosina está comprendido entre 50 y 500 mieras, preferiblemente entre 100 y 350 mieras, más preferiblemente entre 150 y 300 mieras, y aún más preferiblemente entre 200 y
250 mieras.
En el contexto de Ia invención, el tamaño medio de los cristales se refiere al tamaño medio en volumen tal como se describe en el capítulo 3 del libro F. A. Zenz, D. F. Othmer, Fluidization and Fluid Partióle Systems, Reinhold
Publishing Corp. 1960. Dicho parámetro es uno de los parámetros que proporcionan habitualmente los equipos empleados para Ia determinación del
tamaño de partículas como por ejemplo el equipo de Ia serie COULTER COUNTER® LS de Ia compañía Beckman Coulter.
La capa entérica La capa entérica también se puede denominar película entérica o recubrimiento entérico, y es aquel recubrimiento que permanece intacto en el estómago, pero que se disuelve una vez llega al intestino delgado y libera el contenido de Ia forma de dosificación. También se suele denominar recubrimiento gastrorresistente porque puede atravesar el estómago de forma sustancialmente inalterada.
Así pues, el propósito de una capa entérica es retrasar Ia liberación de principios activos que son inactivados por el contenido del estómago, por ejemplo didanosina, o que pueden causar náuseas o el sangrado debido a Ia irritación de Ia mucosa gástrica, por ejemplo Ia aspirina o esferoides ente otros. La acción de los recubrimientos entéricos es el resultado de Ia diferencia en Ia composición del entorno gástrico y del entorno intestinal con relación al pH y a las propiedades enzimáticas. Así, los recubrimientos entéricos que se emplean habitualmente permanecen inalterados en las condiciones de pH del estómago, y por el contrario se disuelven rápidamente cuando el pH aumenta a valores superiores a 4, que es el pH que se encuentra en el intestino.
La capa entérica comprende un polímero entérico
El polímero entérico se puede seleccionar, por ejemplo, entre el grupo formado por: acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico y/o mezclas de los mismos. Preferiblemente el polímero entérico es un copolímero del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico, tales como Eudragit® L-30 D-55, Eudragit® L12-5, Eudragit® L100.
Por ejemplo el polímero entérico Eudragit® L-30 D-55 es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1 :1 que es soluble en agua. El Eudragit® L12-5 y el Eudragit® L100 son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en proporción molar 1:1 solubles en acetona y alcoholes.
En Ia composición de Ia invención preferiblemente se emplea un polímero entérico seleccionado entre el grupo formado por copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1 :1 , y copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en proporción molar 1:1. Los polímeros entéricos basados en copolímeros del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico se pueden combinar con copolímeros de esteres de ácido acrílico y esteres de ácido metacrílico, como por ejemplo copolímeros de Ia serie Eudragit® NE y de Ia serie Eudragit® NM. Entre ellos se pueden mencionar el Eudragit® NE-30D, Eudragit® NE-40D, y el Eudragit® NM-30D, que son copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
En una realización preferida, Ia capa entérica está formada por una mezcla de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1 , y un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo. Un ejemplo de dicha realización preferida es Ia combinación de los polímeros entéricos Eudragit® L-30 D-55 y Eudragit® NE-30D.
Los polímeros empleados para preparar capas entéricas son generalmente solubles o dispersables en acetona, alcoholes o en agua, de modo que para su aplicación se pueden preparar soluciones o dispersiones de los mismos en dichos disolventes.
La cantidad de polímero entérico que se aplica habitualmente está comprendida entre el 10% y el 50% en peso sobre el peso de didanosina, preferiblemente entre el 15% y el 35%, y aún más preferiblemente entre el 28% y el 22%. La capa entérica puede contener además agentes auxiliares para modificar las características físicas de Ia misma, para mejorar Ia compatibilidad química con el principio activo, y/o para incorporar atributos estéticos a Ia formulación de Ia invención.
Entre los agentes auxiliares que se pueden emplear se encuentran plastificantes, compuestos alcalinos, pigmentos y/o colorantes.
Un plastificante es una sustancia que se acostumbra a emplear para mejorar las propiedades mecánicas de Ia película formada por una sustancia de tipo polimérico.
Los plastificantes se incorporan generalmente a Ia capa entérica para regular las propiedades físicas de Ia película, y conferir flexibilidad a Ia misma para adaptarse a los cristales de didanosina que se recubren.
El plastificante se puede seleccionar, por ejemplo, entre: polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, simeticona, triacetina, esteres del ácido cítrico como el citrato de tributilo, esteres del ácido sebácico como el sebacato de dibutilo, esteres del ácido itálico como el ftalato de dimetilo, mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite de ricino, ácidos grasos de cadena larga, y/o mezclas de los mismos. Preferiblemente el plastificante se selecciona entre el grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de dimetilo y sebacato de dibutilo, y más preferiblemente el plastificante es citrato de trietilo.
El contenido de plastificante puede estar comprendido entre el 3% y el 30% en peso sobre el peso del polímero entérico, y más típicamente entre el 10% y el 25 %.
En el caso de emplear polímeros entéricos que están formados por monómeros ácidos, como por ejemplo, ácido acrílico o ácido metacrílico, Ia capa entérica contiene generalmente compuestos alcalinos para neutralizar dicha acidez, como por ejemplo, hidróxido sódico, trometamina, trietanolamina, arginina o lisina. Preferiblemente se emplea un compuesto alcalino seleccionado entre el grupo formado por hidróxido sódico, trometamina, arginina y lisina, más preferiblemente se selecciona entre el grupo formado por hidróxido sódico y trometamina.
La capa entérica también puede contener pigmentos o colorantes para modificar el grado de opacidad de Ia misma y/o conferir atributos estéticos a Ia formulación de Ia invención. Entre los pigmentos y colorantes apropiados se pueden mencionar: talco, dióxido de titanio, carbonato calcico, óxido de zinc, óxidos de hierro, alúmina, óxido de cromo verde, extracto de cochinilla, ferrocianuro férrico, mica, pirogalol, polvo de cobre, polvo de bronce, oxicloruro de bismuto, beta-caroteno, tartracina, azul brillante FCF, o eritrosina.
Preferiblemente el pigmento se selecciona entre el grupo formado por talco y dióxido de titanio.
La capa entérica se puede aplicar empleando equipos bien conocidos por el experto en Ia materia y que se describen, por ejemplo, en el libro sobre tecnología farmacéutica: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [ISBN 0 683 306472]. Entre ellos se pueden mencionar diferentes modelos de procesadores de lecho fluido. Por ejemplo: el tipo granulador en el que Ia pulverización de Ia solución o dispersión que contiene el polímero entérico y eventualmente los agentes auxiliares sobre las partículas sólidas tiene lugar desde Ia parte superior del equipo, - el tipo Wurster en el que Ia pulverización tiene lugar desde Ia parte inferior, y - el tipo rotor, en el que Ia pulverización es tangencial.
La composición de Ia invención puede contener aglomerados de cristales recubiertos con Ia capa entérica que se pueden formar durante el proceso de fabricación por Ia adhesión entre los cristales de didanosina propiciada por Ia capa entérica que no se ha secado completamente. Se puede dar el caso también que en el interior de los aglomerados se encuentren cristales que no estén totalmente cubiertos por una capa entérica, si bien los aglomerados como tales sí que están recubiertos sustancialmente con una capa entérica.
La capa aislante
En una realización preferida Ia composición de Ia invención comprende una capa aislante entre los cristales de didanosina y Ia capa entérica, en donde dicha capa aislante comprende un agente fumógeno.
En este caso, Ia capa aislante se aplica directamente sobre cristales de didanosina empleando un equipo como los que se mencionan en el libro Remington, ya citado, por ejemplo un procesador de lecho fluido del tipo
Wurster. Una vez aplicada Ia capa aislante, los cristales de didanosina recubiertos se secan en el mismo equipo.
La capa aislante se aplica sobre los cristales de didanosina empleando soluciones o dispersiones en agua o disolventes orgánicos de un agente fumógeno.
El agente fumógeno es generalmente un compuesto polimérico inerte como ,por ejemplo, polietilenglicol, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y/o sus mezclas. En las composiciones de Ia invención, el agente fumógeno preferiblemente se selecciona entre el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa, más preferiblemente es hidroxipropilmetilcelulosa.
Eventualmente, con el fin de incrementar las propiedades reguladoras de Ia capa aislante, dicha capa aislante puede contener además agentes auxiliares como por ejemplo compuestos alcalinos con propiedades antiácidas.
Entre los compuestos alcalinos se pueden citar, por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato magnésico, hidróxido sódico, carbonato sódico, trometamina, trietanolamina, arginina, lisina, y/o sus mezclas.
Preferiblemente, el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por trometamina, arginina, lisina, carbonato magnésico, y/o sus mezclas.
La capa aislante se aplica generalmente en una cantidad comprendida entre 5 y15 mg/cm2, y generalmente su espesor no es menor de 2 mieras.
Procedimiento de preparación
El procedimiento para Ia preparación de Ia composición farmacéutica sólida de Ia invención resulta sustancialmente más simple que los procedimientos descritos para Ia preparación de formas orales entéricas de didanosina.
El procedimiento para Ia preparación de Ia composición de Ia invención comprende: a) colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C, b) aplicar una capa entérica que comprende un polímero entérico, y c) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa entérica. ~
La capa entérica se puede aplicar empleando una solución o dispersión de un polímero entérico en agua o en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Como ya se ha mencionado anteriormente, Ia capa entérica puede comprender además agentes auxiliares para modificar las características físicas de Ia misma, para mejorar Ia compatibilidad química con el principio activo, y/o para incorporar atributos estéticos a Ia formulación de Ia invención.
Entre los polímeros entéricos que se pueden emplear, se pueden mencionar por ejemplo: acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico, tales como Eudragit® L-30
D-55, Eudragit® L12-5, Eudragit® L100, y/o mezclas de los mismos.
Como ya se ha mencionado anteriormente, los polímeros entéricos basados en copolímeros del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico se pueden combinar con copolímeros de esteres de ácido acrílico y esteres de ácido metacrílico
Entre los agentes auxiliares que se pueden emplear se encuentran plastificantes, compuestos alcalinos, pigmentos y/o colorantes.
En el procedimiento de Ia invención, resulta preferible añadir un agente lubricante, como por ejemplo estearato de magnesio, o un agente deslizante, como por ejemplo dióxido de silicio, para facilitar Ia suspensión de los cristales de didanosina en el procesador de lecho fluido. La cantidad de dicho agente está comprendida generalmente ente el 0,2% y el 0,5% en peso sobre el peso de los cristales de didanosina. Es bien conocido por el experto en Ia materia, que para aumentar el espesor de Ia capa entérica se puede aumentar Ia cantidad de solución o dispersión de sustancia entérica a aplicar, o bien repetir las etapas b) y c) las veces que se consideren necesarias.
Generalmente, los cristales recubiertos con Ia capa entérica se secan durante 2 horas a una temperatura de 40° C, o bien durante 24 horas a temperatura ambiente.
En una realización preferida, el procedimiento de Ia invención comprende las siguientes etapas:
a) colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C, b) aplicar una capa aislante que comprende un agente fumógeno, c) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa aislante, d) aplicar una capa entérica que comprende un polímero entérico, y e) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa entérica.
También en este caso se puede ajustar el espesor de Ia capa aislante y de Ia capa mediante Ia repetición de las etapas b) y c), y d) y e) respectivamente. Los cristales recubiertos con Ia capa entérica se pueden secar bajo las condiciones ya mencionadas.
A modo de ejemplo, a continuación se describe un procedimiento que se puede emplear para preparar dicha composición.
Los cristales de didanosina se colocan en un procesador de lecho fluido de tipo Wurster, por ejemplo modelo UNIGLATT o GLATT GPCG de Ia compañía Glatt (Suiza) o el AEROMATIC MU LTI PROCESSOR de Ia compañía
GEA (Alemania) o el modelo HÜTTLIN HKC5 de Ia compañía Hüttlin (Alemania), y se mantienen a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C.
A continuación se pulveriza sobre ellos una solución o una dispersión concentrada de un polímero entérico en agua o en un disolvente orgánico, que eventualmente contiene plastificantes para regular las propiedades de Ia película, y pigmentos para modificar el grado de opacidad de
Ia misma. En el caso de emplear polímeros que están formados por monómeros ácidos, como por ejemplo ácido acrílico o metacrílico, se emplea generalmente una sustancia alcalina, que puede ser de tipo orgánico como Ia trometamina, Ia arginina o Ia lisina.
Una vez se han recubierto los cristales con Ia capa entérica, se pueden secar durante 2 horas a 40° C o bien durante 24 horas a temperatura ambiente. Finalmente, si se considera conveniente, se pueden separar por tamizado en fracciones de distinto tamaño.
La composición de Ia invención así obtenida se puede mezclar con excipientes apropiados de acuerdo con técnicas convencionales y dosificar en máquinas encapsuladoras para preparar cápsulas de gelatina dura, o bien
comprimir en máquinas rotatorias de compresión. En cada caso se emplean los excipientes adecuados, que el experto en Ia materia conoce bien.
En el libro sobre tecnología farmacéutica Remington, ya citado, se encuentra información abundante sobre las máquinas encapsuladoras y las máquinas para producir comprimidos.
En el caso de aplicar una capa aislante adicional sobre los cristales de didanosina antes de aplicar Ia capa entérica, se puede seguir por ejemplo el siguiente procedimiento.
Los cristales de didanosina se colocan en un procesador de lecho fluido de tipo Wurster y se mantienen a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C.
A continuación se pulveriza una solución o una dispersión concentrada de un agente fumógeno en agua o en un disolvente orgánico.
El agente fumógeno es generalmente un compuesto polimérico inerte como por ejemplo polietilenglicol, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y/o sus mezclas.
Eventualmente, con el fin de incrementar las propiedades reguladoras de Ia capa aislante, dicha solución o dispersión puede contener sustancias con propiedades antiácidas como por ejemplo los compuestos inorgánicos: óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido sódico, carbonato sódico, o los compuestos orgánicos: trometamina, arginina o lisina.
Una vez secados los cristales recubiertos con Ia capa aislante se procede a Ia incorporación de Ia capa entérica de acuerdo con el procedimiento ya mencionado.
Los cristales de didanosina recubiertos así obtenidos tienen una granulometría superior a Ia de los cristales de didanosina que se han empleado para su preparación. Por ejemplo, en el caso de emplear cristales de didanosina con un tamaño medio comprendido entre 100 y 350 mieras, los cristales de didanosina recubiertos tienen un tamaño medio comprendido entre 450 y 800 mieras.
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La composición de Ia invención así obtenida se puede mezclar con excipientes apropiados de acuerdo con técnicas convencionales y dosificar en máquinas encapsuladoras para preparar cápsulas de gelatina dura, o bien comprimir en máquinas rotatorias de compresión. También forma parte del objeto de Ia invención Ia composición farmacéutica sólida obtenible mediante el procedimiento de Ia invención.
Utilización de las composiciones
Forma parte del objeto de Ia invención Ia utilización de las composiciones de Ia invención para Ia preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía oral, como por ejemplo cápsulas de gelatina dura, comprimidos, o sobres para solución oral. Entre ellas resultan preferidos las cápsulas de gelatina dura y los comprimidos.
También forma parte del objeto de Ia invención una cápsula de gelatina dura que comprende una cantidad de Ia composición sólida de Ia invención que sea suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina.
La dosis unitaria efectiva de didanosina se encuentra generalmente entre 100 y 600 mg, preferiblemente entre 200 y 500 mg, y aún más preferiblemente entre 300 y 400 mg.
La composición de Ia invención se puede mezclar con un agente auxiliar como por ejemplo agentes antiadherentes o deslizantes como el dióxido de silicio, o talco, para facilitar Ia manipulación. A continuación se puede dosificar en cápsulas de gelatina dura mediante el empleo de máquinas encapsuladoras como las que se describen, por ejemplo, en el libro Remington citado anteriormente.
Las cápsulas de Ia invención comprenden una composición de Ia invención que contiene cristales de didanosina recubiertos directamente con una capa entérica. En una realización preferida, las cápsulas están rellenas de una composición que contiene cristales de didanosina recubiertos con una capa aislante situada entre los cristales de didanosina y Ia capa entérica.
En una realización preferida Ia cápsula de gelatina dura contiene una composición de Ia invención que comprende cristales de didanosina
recubiertos directamente por una capa entérica y que tiene Ia siguiente composición:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
En una realización más preferida Ia cápsula de gelatina dura contiene una composición que comprende cristales de didanosina que tienen además una capa aislante entre el núcleo formado por cristales de didanosina y Ia capa entérica, y que tiene Ia siguiente composición: - un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina. En una realización particularmente preferida Ia cápsula de gelatina dura contiene una composición de Ia invención formada por cristales de didanosina recubiertos directamente por una capa entérica y que tiene Ia siguiente composición:
Componente Cantidad (mg)
Núcleo Didanosina 400
Capa entérica copolímero de ácido 280 metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1 (Eudragit® L-30-D55)
Citrato de trietilo 20
Trometamina 15
Talco 10
Dióxido de titanio 5
En una realización aún más preferida Ia cápsula de gelatina dura contiene cristales de didanosina que tienen además una capa aislante entre el núcleo formado por cristales de didanosina y Ia capa entérica, en donde Ia capa aislante tiene Ia siguiente composición:
Componente Cantidad (mg)
Capa aislante Hidroxipropilmetilcelulosa 50
Trometamina 15
Carbonato magnésico 5 Forma parte también del objeto de Ia invención un comprimido que comprende una cantidad de Ia composición sólida de Ia invención que sea suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina, y al menos un agente auxiliar.
La dosis unitaria efectiva de didanosina se encuentra generalmente entre 100 y 600 mg, preferiblemente entre 200 y 500 mg, y aún más preferiblemente entre 300 y 400 mg.
Los comprimidos de Ia invención contienen cristales de didanosina recubiertos directamente con una capa entérica. En una realización preferida, los cristales de didanosina están recubiertos con una capa aislante situada entre los cristales de didanosina y Ia capa entérica.
Entre los agentes auxiliares o excipientes adecuados para Ia preparación de los comprimidos que contienen las matrices de Ia invención se pueden citar amortiguadores, diluyentes, disgregantes, lubrificantes, antiadherentes, etc. Los agentes amortiguadores son excipientes que se emplean como mezcla interparticular para evitar Ia rotura de Ia capa entérica que recubre los cristales durante el proceso de compresión. Como agentes amortiguadores se pueden mencionar celulosa y sus derivados, almidones, y gomas (por ejemplo, Ia goma arábiga). Preferiblemente se emplea goma arábiga en polvo. Los diluyentes son excipientes que facilitan Ia compresión de materiales pulverulentos y dotan de resistencia a los comprimidos. Como diluyentes adecuados pueden utilizarse, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dicálcico, PVP (polivinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa (HPC),
almidón pregelatinizado, almidón fluente seco y mezclas de los mismos. Diluyentes preferidos a los efectos de Ia presente invención son celulosa microcristalina (por ejemplo, MICROCEL® o AVICEL®), lactosa monohidrato, fosfato dicálcico (anhidro o dihidratado), mezclas de lactosa/PVP (por ejemplo, LUDIPRES®), o mezclas de celulosa microcristalina y lactosa (por ejemplo, CELLACTOSE®).
Los disgregantes son excipientes que provocan una rápida rotura del comprimido cuando éste se introduce en medio acuoso, y también una rápida disgregación de los granulos, de manera que se produce una rápida liberación del principio activo. Entre los disgregantes pueden citarse el almidón de diferentes tipos, y los disgregantes enérgicos eventualmente reticulados, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y polímeros derivados de ácido acrílico.
Los lubrificantes y antiadherentes son excipientes que reducen las tensiones ¡nterparticulares y favorecen Ia formación del comprimido, y también impiden Ia adhesión de las partícula. Entre ellos pueden mencionarse el talco, las sales alcalinotérreas del ácido esteárico, especialmente los estearatos magnésico y calcico, el ácido esteárico, PEG 4000 y 6000 y el fumarato de estearilo. Uno de los antiadherentes más empleados es Ia sílice coloidal. En manuales de consulta accesibles para el experto en Ia materia, como el libro Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, London,
Pharmaceutical Press, 2003 [ISBN 0 85369 472 9], se encuentra información sobre las características de los excipientes descritos, y en Ia mayoría de los casos también figuran ejemplos de las denominaciones comerciales bajo las que se pueden encontrar dichos productos en el mercado.
En una realización preferida el comprimido comprende una composición de Ia invención que comprende cristales de didanosina recubiertos directamente por una capa entérica y que tiene Ia siguiente composición:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y - una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
En una realización más preferida el comprimido comprende una composición que comprende cristales de didanosina que tienen además una
capa aislante entre el núcleo formado por cristales de didanosina y Ia capa entérica, y que tiene Ia siguiente composición:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
En una realización particularmente preferida el comprimido contiene cristales de didanosina recubiertos directamente por una capa entérica y tiene Ia siguiente composición:
Componente Cantidad (mg)
Núcleo Didanosina 400
Capa entérica copolímero de ácido 280 metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar
1 :1
(Eudragit® L-30-D55)
Citrato de trietilo 20
Trometamina 15
Talco 10
Dióxido de titanio 5
Agentes auxiliares Almidón de arroz 15
Goma arábiga 50
Croscarmelosa sódica 10
Estearato magnésico 5
Los agentes auxiliares se mezclan con los cristales de didanosina recubiertos entéricamente antes de' pasar a Ia máquina comprimadora.
En una realización aún más preferida el comprimido contiene cristales de didanosina que tienen además una capa aislante entre el núcleo
formado por cristales de didanosina y Ia capa entérica, en donde Ia capa aislante tiene Ia siguiente composición:
Componente Cantidad (mg)
Capa aislante Hidroxipropilmetilcelulosa 50
Trometamina 15
Carbonato magnésico 5
Ensayos de estabilidad y gastrorrésistencia Se han efectuado ensayos de estabilidad con una composición de
Ia invención que comprendía cristales de didanosina recubiertos entéricamente. Las condiciones de estabilidad han sido: una temperatura de 25° C y bajo una humedad relativa del 60%. En las mismas condiciones se ensayaron las perlas matriciales recubiertas entéricamente que se encuentran en las cápsulas de gelatina dura del medicamento VIDEX.
Sorprendentemente, se ha observado que en el ensayo de estabilidad Ia composición de Ia invención genera una cantidad sustancialmente menor de impurezas que dichas perlas matriciales.
A los 6 meses, el contenido de impurezas en Ia composición de Ia invención ha aumentado un 7,7%, mientras que en las perlas matriciales ha aumentado un 16,3%.
También se han efectuado ensayos de gastrorrésistencia con cápsulas de gelatina dura que contenían una formulación de Ia invención que comprendía cristales de didanosina recubiertos entéricamente y con las cápsulas de gelatina dura del medicamento VIDEX según el procedimiento descrito en Ia Farmacopea Norteamericana (US Pharmacopeia) empleando el aparato 1 o el aparato 2 y a una velocidad de 100 rpm a pH 1,5, correspondiente al pH gástrico, y a pH 6,8 de Ia solución de tampón fosfato, correspondiente al pH del intestino. Se han sacado muestras periódicamente, y el contenido de didanosina se analizó espectrofotométricamente.
Se ha observado que Ia composición de Ia invención que comprende cristales de didanosina recubiertos entéricamente tiene un comportamiento sustancialmente equivalente al de las perlas matriciales.
A las dos horas en medio ácido, el porcentaje de didanosina liberada en ambas muestras es nulo, mientras que en medio tamponado a pH
6,8, en ambos casos se libera un porcentaje de didanosina superior al 90%, 91% en el caso de Ia composición de Ia invención y un 93% en el caso de las perlas matriciales.
Así pues, Ia composición de Ia invención tiene un comportamiento de liberación de didanosina análogo al del medicamento VIDEX, a pesar de tener una estructura sustancialmente más sencilla.
Además, el procedimiento para Ia preparación de Ia composición de Ia invención tiene Ia ventaja de que es simple, ya que solamente requiere el empleo de un procesador de lecho fluido, Io que facilita el escalado y Ia ¡mplementación industrial del mismo.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven para ilustrar Ia invención, pero no para limitarla.
Ejemplos
Ejemplo 1,- Preparación de una composición de acuerdo con Ia invención con capa aislante y capa entérica
En un procesador de lecho fluido de tipo Wurster se colocaron 400 g de didanosina cristalina con una tamaño medio de partícula de 90 mieras y se mantuvieron a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C.
Se preparó una dispersión acuosa concentrada que contenía 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 5 g de carbonato magnésico, y 15 g de trometamina, y con dicha dispersión se procedió a recubrir los cristales de didanosina en el procesador de lecho fluido de tipo Wurster aplicando Ia capa aislante según el procedimiento convencional.
La dispersión fumógena se aplicó lentamente, debido a Ia solubilidad de Ia didanosina en agua.
Una vez finalizada Ia aplicación de Ia capa aislante, se procedió al secado de los cristales recubiertos en el mismo procesador de lecho fluido a una temperatura de 40° C durante 2 horas.
A continuación se preparó una dispersión acuosa que contenía: 280 g de Eudragit L-30 D55®, 20 g de citrato de trietilo, 15 g de trometamina, 10 g de talco y 5 g de dióxido de titanio.
Seguidamente se aplicó dicha dispersión acuosa sobre los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa aislante en un lecho fluido de tipo Wurster según el procedimiento convencional, y con las siguientes condiciones:
Temperatura de aire de entrada 35 - 55° C
Temperatura aire de salida 25 - 45' 0 C Presión de atomización 1-2 bares Velocidad bomba aplicación 1 ,3 a 1, 7 Posición compuerta salida de aire 50 Temperatura del producto 20° C — 3O0 C
Flujo de entrada de aire 45 - 90 m3/h
Una vez finalizada Ia aplicación de Ia capa entérica, los cristales recubiertos se secaron en el mismo procesador de lecho fluido.
Se obtuvieron aproximadamente 640 g de cristales recubiertos entéricamente.
Se repitió el Ejemplo 1 y se observó una buena repetibilidad en los resultados.
Ejemplos 2 a 17 Preparación de otras composiciones de acuerdo con Ia invención con capa aislante v capa entérica
Siguiendo métodos similares al descrito en el ejemplo 1 se prepararon composiciones de didanosina de acuerdo con Ia invención, que tenían composiciones distintas de Ia capa aislante y de Ia capa entérica, tal como se muestra en las Tablas I a IV:
TABLA I
TABLA Il
TABLA III
• TABLAIV
En donde las cantidades están expresadas en g, y HPMC significa hidroxipropilmetilcelulosa, PVP significa polivinilpirrolidona, y PEG significa polietilenglicol.
Ejemplo 18 Preparación de una composición de acuerdo con Ia invención con capa entérica y sin capa aislante
En un procesador de lecho fluido de tipo Wurster se colocaron 400 g de didanosina cristalina con una tamaño medio de partícula de 90 mieras, y se mantuvieron a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C.
A continuación se preparó una dispersión acuosa que contenía: 280 g de Eudragit L-30 D55®, 20 g de citrato de trietilo, 15 g de trometamina, 10 g de talco, y 5 g de dióxido de titanio.
Seguidamente se aplicó dicha dispersión acuosa sobre los cristales de didanosina en un lecho fluido de tipo Wurster según el procedimiento convencional, y con las siguientes condiciones:
Temperatura de aire de entrada 35 - 55° C
Temperatura aire de salida 25 - 45° C Presión de atomización 1-2 bares Velocidad bomba aplicación 1,3 a 1,7 Posición compuerta salida de aire 50 Temperatura del producto 20° C - 30° C Flujo de entrada de aire 45 - 90 m3/h
Una vez finalizada Ia aplicación de Ia capa entérica, los cristales recubiertos se secaron en el mismo procesador de lecho fluido.
Se obtuvieron aproximadamente 610 g de cristales recubiertos entéricamente.
Se repitió el Ejemplo 18 y se observó una buena repetibilidad en los resultados.
Ejemplos 19 a 26 Preparación de otras composiciones de acuerdo con Ia invención con capa entérica y sin capa aislante
Siguiendo métodos similares al descrito en el Ejemplo 18 se prepararon composiciones de didanosina de acuerdo con Ia invención, que tenían diferentes composiciones de Ia capa entérica, tal como se muestra en las Tablas V y Vl:
TABLAV
TABLAVI
Ejemplo 27 Cápsulas
Se tamizaron los cristales recubiertos entéricamente preparados en el Ejemplo 1 , y se seleccionaron aquellos que tenían un tamaño superior a 100 mieras.
La composición sólida de Ia invención se dosificó en una máquina encapsuladora a razón de 800 mg/cápsula, y de esta forma se prepararon cápsulas que contenían 400 mg de didanosina en forma de cristales recubiertos.
Del mismo modo se prepararon cápsulas con las composiciones de Ia invención preparadas en los Ejemplos 2 a 26, empleando Ia cantidad de composición necesaria para obtener cápsulas con un contenido de 400 mg de didanosina.
Ejemplo 28 Comprimidos
Se tamizaron los cristales recubiertos entéricamente preparados en el Ejemplo 18, y se seleccionaron aquellos que tenían un tamaño superior a 100 mieras.
Dichos cristales se emplearon para preparar comprimidos que contenían 400 mg de principio activo, de acuerdo con el procedimiento que se describe a continuación.
En un mezclador en V se colocaron 730 g de los cristales recubiertos de didanosina y se añadieron 15 g de almidón de maíz (agente amortiguador), 50 g de goma arábiga en polvo (agente amortiguador), 10 g de croscarmellosa sódica (agente disgregante) y 5 g de estearato magnésico
(agente lubricante).
Se mezclaron todos los componentes hasta conseguir un buen grado de homogeneización y Ia mezcla se comprimió en una máquina de comprimir rotativa. Se obtuvieron comprimidos de 810 mg de peso que contenían 400 mg de didanosina en forma de cristales recubiertos entéricamente.
Del mismo modo se prepararon comprimidos con las composiciones de Ia invención obtenidas en los Ejemplos 1 a 26, empleando Ia cantidad de composición necesaria para obtener comprimidos con un contenido de 400 mg de didanosina.
Ejemplo 29 Ensayo de estabilidad
En una cápsula de vidrio se pesaron 10 g de Ia composición de Ia invención preparada en el Ejemplo 18 y se colocaron en una cámara climática a una temperatura de 25° C y bajo una humedad del 60%.
En otra cápsula de vidrio se pesaron 10 g de las perlas matriciales recubiertas entéricamente que se encuentran en las cápsulas de gelatina dura del medicamento VIDEX, y se colocaron también en Ia cámara climática.
Ambas cápsulas se mantuvieron durante 6 meses en las condiciones descritas, y se obtuvieron los resultados que se incluyen en Ia Tabla VII:
TABLA VII
Se analizó el contenido de didanosina y de las impurezas a los 3 meses y a los 6 meses de acuerdo con un procedimiento espectrofotométrico, por ejemplo como el descrito en Ia monografía sobre didanosina que Ia Organización Mundial de Ia Salud preparó para su inclusión en Ia Farmacopea Internacional (en inglés The International Pharmacopoeia), publicada en febrero de 2005.
La composición de Ia invención contenía un 99,34% de didanosina tras 6 meses de estabilidad, y dicho valor está de acuerdo con Io establecido en dicha monografía que requiere un valor comprendido entre el 98,5% y el 101 ,0%.
En Io que se refiere a Ia generación de impurezas, se ha observado que en el ensayo de estabilidad Ia composición de Ia invención
genera una cantidad sustancialmente menor de impurezas que dichas perlas matriciales.
A los 6 meses, el contenido de impurezas en Ia composición de Ia invención ha aumentado un 7,7%, mientras que en las perlas matriciales ha aumentado un 16,3%.
Ejemplo 30 Ensayo de gastrorresistencia
El ensayo de gastrorresistencia se ha efectuado con cápsulas que contenían Ia composición de Ia invención preparada en el Ejemplo 18 de acuerdo con el procedimiento descrito en Ia Farmacopea Norteamericana (US Pharmacopeia) empleando el aparato 1 o 2 y a una velocidad de 100 rpm a pH 1,5, correspondiente al pH gástrico, y a pH 6,8 de una solución de tampón fosfato, correspondiente al pH del intestino.
En un ensayo paralelo se ha determinado Ia gastrorresistencia de las cápsulas de gelatina dura del medicamento VIDEX.
Se han analizado muestras periódicamente, y el contenido de didanosina se analizó espectrofotométricameήte siguiendo por ejemplo el procedimiento descrito en Ia monografía mencionada de Ia Organización mundial de Ia Salud.
En Ia Tabla VIII se muestra el contenido de didanosina analizado tras 2 horas para cada uno de los valores de pH:
TABLAVIII
Se observa que a las dos horas en medio ácido, el porcentaje de didanosina liberada en ambas muestras es nulo, mientras que en medio tamponado a pH 6,8, se libera en ambos casos un porcentaje de didanosina
superior al 90%, 91% en el caso de Ia composición de Ia invención y un 93% en el caso de las perlas matriciales.
Así pues, Ia composición de Ia invención que comprende cristales de didanosina recubiertos entéricamente tiene un comportamiento sustancialmente equivalente al del medicamento VIDEX.
Claims
1.- Composición farmacéutica sólida de didanosina caracterizada porque comprende: a) un núcleo que consiste en cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 mieras, y b) una capa entérica sobre dicho núcleo que comprende un polímero entérico.
2.- Composición según Ia reivindicación 1 caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de didanosina está comprendido entre 100 y 350 mieras.
3.- Composición según Ia reivindicación 2 caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de didanosina está comprendido entre 200 y 250 mieras.
4.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona entre el grupo formado por: acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, y copolímeros del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico.
5.- Composición según Ia reivindicación 4, caracterizada porque el polímero entérico es un copolímero del ácido metacrílico y esteres del ácido acrílico o metacrílico.
6.- Composición según Ia reivindicación 5, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona entre el grupo formado por copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en proporción molar 1 :1.
7.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque Ia capa entérica está formada por una. mezcla de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
8.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque Ia cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 10% y el 50% en peso sobre el peso de didanosina.
9.- Composición según Ia reivindicación 8, caracterizada porque Ia cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 15% y el 35%.
10.- Composición según Ia reivindicación 9, caracterizada porque Ia cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 28% y el 22%.
11.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque Ia capa entérica contiene además agentes auxiliares seleccionados entre el grupo formado por plastificantes, compuestos alcalinos, pigmentos, y/o colorantes.
12.- Composición según Ia reivindicación 11 , caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el grupo formado por polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, simeticona, triacetina, esteres del ácido cítrico, esteres del ácido sebácico, esteres del ácido itálico, mono-, di -y , triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite de ricino, ácidos grasos de cadena larga o mezclas de los mismos.
13.- Composición según Ia reivindicación 12, caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de dimetilo y sebacato de dibutilo.
14.- Composición según Ia reivindicación 13, caracterizada porque el plastificante es citrato de trietilo.
15.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque el contenido de plastificante está comprendido entre el 3% y el 30% en peso sobre el peso del polímero entérico
16.- Composición según Ia reivindicación 15, caracterizada porque el contenido de plastificante está comprendido entre el 10% y el 25 %.
17.- Composición según Ia reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por hidróxido sódico, trometamina, arginina y lisina.
18.- Composición según Ia reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por hidróxido sódico y trometamina.
19.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende una capa aislante entre los cristales de didanosina y Ia capa entérica, en donde Ia capa aislante comprende un agente fumógeno.
20.- Composición según Ia reivindicación 19, caracterizada porque el agente fumógeno se selecciona entre el grupo formado por polietilenglicol, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o sus mezclas.
21.- Composición según Ia reivindicación 20, caracterizado porque el agente fumógeno se selecciona entre el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa.
22.- Composición según Ia reivindicación 21 , caracterizado porque el agente fumógeno es hidroxipropilmetilcelulosa.
23.- Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizada porque Ia capa aislante comprende un compuesto alcalino.
24.- Composición según Ia reivindicación 23, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato magnésico, hidróxido sódico, carbonato sódico, trometamina, trietanolamina, arginina, lisina, y/o sus mezclas.
25.- Composición según Ia reivindicación 24, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por trometamina, arginina, lisina, carbonato magnésico, y/o sus mezclas.
26.- Procedimiento para Ia preparación de Ia composición de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque comprende las siguientes etapas: a) colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C, b) aplicar una capa entérica que comprende un polímero entérico, y c) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa entérica.
27.- Procedimiento según Ia reivindicación 26, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) colocar los cristales de didanosina en un procesador de lecho fluido y mantenerlos a una temperatura comprendida entre 20° C y 30° C, b) aplicar una capa aislante que comprende un agente fumógeno, c) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa aislante, d) aplicar una capa entérica que comprende un polímero entérico, y e) secar los cristales de didanosina recubiertos con Ia capa entérica.
28.- Composición farmacéutica sólida obtenible mediante el procedimiento de Ia reivindicaciones 26 ó 27.
29.- Utilización de Ia composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 para Ia preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía oral.
30.- Utilización de Ia reivindicación 29, caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas son cápsulas de gelatina dura o comprimidos.
31- Cápsula de gelatina dura caracterizada porque comprende una cantidad de Ia composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina.
32.- Cápsula según Ia reivindicación 31, caracterizada porque comprende una dosis unitaria efectiva de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
33.- Cápsula según Ia reivindicación 31 , caracterizada porque comprende una composición que comprende: - un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
34.- Cápsula según Ia reivindicación 33, caracterizada porque comprende una composición que comprende:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
35.- Comprimido caracterizado porque comprende una cantidad de Ia composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina, y al menos un agente auxiliar.
36.- Comprimido según Ia reivindicación 35 caracterizado porque comprende una dosis unitaria efectiva de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
37.- Comprimido según Ia reivindicación 35, caracterizado porque comprende una composición que comprende:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina, y - una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
38.- Comprimido según Ia reivindicación 37, caracterizado porque comprende una composición que comprende:
- un núcleo que consiste en cristales de didanosina,
- una capa aislante que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, trometamina y carbonato magnésico, y
- una capa entérica que comprende en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, citrato de trietilo, y trometamina.
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