KR20210016541A - 소분자 이지에프알 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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샤오 첸
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Abstract

소분자 EGFR 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법, 조성물은 활성 성분으로서 작용하는 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드, 그의 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

Description

소분자 이지에프알 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법
본 발명은 약학 제형의 분야에 속하며, 구체적으로 3-세대 소분자 EGFR 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
EGFR(상피성장인자 수용체)은, 막관통 단백질 티로신 키나제 수용체를 포함하는 erbB 수용체 패밀리의 한 구성원이다. EGFR은 그의 리간드, 예를 들어 상피성장인자(EGF)에 결합함으로써 세포막상에 동종이량체를 형성하거나 또는 패밀리 중의 다른 수용체, 예를 들어 erbB2, erbB3, 또는 erbB4와 이종이량체를 형성할 수 있다. 이들 이량체의 형성은 EGFR 세포에서 핵심 티로신 잔기의 인산화를 야기할 수 있으며, 이에 의해 세포에서 다수의 하류 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다. 이들 세포내 신호전달 경로는 세포 증식, 생존 및 세포사멸방지에 중요한 역할을 한다. 리간드 및 수용체의 증가된 발현, EGFR 유전자 증폭 및 돌연변이 등을 포함한 EGFR 신호전달 경로의 장애는 세포의 악성 형질전환을 촉진할 수 있으며 종양 세포 증식, 침입, 전이 및 혈관형성에 중요한 역할을 한다. 따라서, EGFR은 항암 약물의 개발에 합리적인 표적이다.
3-세대 소분자 EGFR 억제제에 속하는 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드는 EGFR T790M 돌연변이체의 억제에 대해 높은 선택성을 갖는 반면, 야생형 EGFR에는 활성이 없거나 낮으며, 따라서 상기 화합물을 EGFR-T790M의 2차 돌연변이에 의해 야기되는 약물-내성 종양의 치료에 사용할 수 있다. 상기 화합물(본 명세서에서 이후에 화학식 I의 화합물로서 지칭됨)은 국제특허출원 WO2016054987에 최초로 개시되었으며, 그의 구조를 하기 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
Figure pct00001
본 발명은 3-세대 소분자 EGFR 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 활성 성분으로서 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드, 그의 다형체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 활성 성분은 1 내지 60%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 활성 성분의 단위 용량은 10 내지 200 ㎎, 바람직하게는 55 내지 110 ㎎, 및 보다 바람직하게는 55 ㎎ 또는 110 ㎎이다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 부형제는 적어도 하나의 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 예를 들어 글루칸, 전분, 셀룰로스, 락토스, 말토스 또는 슈크로스를 포함하는 하나 이상의 충전제(들)를 포함한다. 전분은 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀전분, 밀전분, 아밀로펙틴, 예비젤라틴화된 전분 등으로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 디사카라이드 또는 폴리사카라이드는 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 55%, 보다 바람직하게는 5 내지 30%, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재한다.
충전제는 바람직하게는 디사카라이드, 예를 들어 락토스이며, 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 55%, 보다 바람직하게는 5 내지 30%, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 부형제는 하나 이상의 충전제(들), 붕해제(들) 또는 윤활제(들)를 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 각 성분의 중량 백분율은 하기와 같다:
활성 성분 1 내지 60%
충전제 20 내지 80%
붕해제 1 내지 30%
윤활제 0.1 내지 10%.
바람직하게, 각 성분의 중량 백분율은 하기와 같다:
활성 성분 35 내지 50%
충전제 30 내지 50%
붕해제 10 내지 20%
윤활제 0.5 내지 5%.
보다 바람직하게, 각 성분의 중량 백분율은 하기와 같다:
활성 성분 43.3%
충전제 40.2%
붕해제 14%
윤활제 2.5%.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 충전제는 미정질 셀룰로스, 락토스, 무수 락토스, 옥수수 전분, 예비젤라틴화된 전분, 만니톨, 솔비톨, 칼슘 하이드로포스페이트 및 칼슘 설페이트 중 하나 이상을 포함하며, 여기에서 충전제는 20 내지 80%, 및 바람직하게는 30 내지 50%의 양으로 존재한다. 바람직하게, 충전제는 상기 성분 중 2개를 포함하며 2개 성분의 중량비는 1:3 내지 3:1이다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 충전제는 바람직하게는 미정질 셀룰로스 및 락토스이다. 미정질 셀룰로스는 정제 코어의 중량에 대해, 1 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 40%, 및 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 양으로 존재하고; 락토스는 정제 코어의 중량에 대해, 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 30%, 및 보다 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재한다. 임의의 기술적 해법은 비제한적으로, 미정질 셀룰로스가 1 내지 60%의 양으로 존재하고, 락토스가 1 내지 60%의 양으로 존재하며; 미정질 셀룰로스가 10 내지 40%의 양으로 존재하고, 락토스가 5 내지 30%의 양으로 존재하며; 미정질 셀룰로스가 20 내지 40%의 양으로 존재하고, 락토스가 5 내지 15%의 양으로 존재함을 포함한다.
더욱 바람직하게, 미정질 셀룰로스 대 락토스의 중량비는 1:3 내지 3:1, 및 보다 바람직하게는 2-3:1이다.
더욱 바람직하게, 락토스는 무수 락토스이다. 미정질 셀룰로스는 정제 코어의 중량에 대해, 1 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 40%, 및 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 양으로 존재하고; 무수 락토스는 정제 코어의 중량에 대해, 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 30%, 및 보다 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재한다. 임의의 기술적 해법은 비제한적으로, 미정질 셀룰로스가 1 내지 60%의 양으로 존재하고, 무수 락토스가 1 내지 60%의 양으로 존재하며; 미정질 셀룰로스가 10 내지 40%의 양으로 존재하고, 무수 락토스가 5 내지 30%의 양으로 존재하며; 미정질 셀룰로스가 20 내지 40%의 양으로 존재하고, 무수 락토스가 5 내지 15%의 양으로 존재함을 포함한다.
더욱 바람직하게, 미정질 셀룰로스 대 무수 락토스의 중량비는 1:3 내지 3:1, 및 보다 바람직하게는 2-3:1이다.
락토스의 첨가를 통해, 고함량의 화학식 I의 화합물을 갖는 약학 조성물을 제조할 수 있으며, 그의 약물 부하 용량은 40%를 초과하여 도달될 수 있다. 동시에, 생성되는 약학 조성물은 양호한 압축성 및 균일한 용해를 갖는다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨 및 크로스포비돈 중 하나 이상, 및 바람직하게는 카복시메틸 전분 나트륨을 포함한다. 붕해제는 1 내지 30%, 및 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 존재한다. 전적으로 과립내 방식으로 첨가되는 붕해제는 정제의 양호한 붕해 및 제조를 보장할 수 있다. 카복시메틸 전분 나트륨의 첨가는 제형의 안정성을 더욱 개선시킬 수 있다. 바람직하게, 붕해제는 과립내로(intragraunlarly) 첨가된다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 윤활제는 활석, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트 및 미분된 실리카겔 중 하나 이상을 포함한다. 윤활제는 정제 코어의 중량에 대해, 0.1 내지 10% 및 바람직하게는 0.2 내지 5%의 양으로 존재한다.
더욱이, 윤활제는 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트이다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트는 0.1 내지 5%, 및 바람직하게는 0.3 내지 3%의 양으로 존재하며, 마그네슘 스테아레이트는 0.1 내지 5%, 및 바람직하게는 0.2 내지 2%의 양으로 존재한다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 조합은 장치 표면에 대한 원료 물질의 부착을 명백하게 개선시키고, 평탄한 제조 공정을 보장하며, 완성품이 탁월한 용해 효과를 갖게 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서, 양은 약물의 총 중량에 대한 백분율을 지칭하며, 여기에서 약물의 총 중량은 코팅의 중량을 포함하지 않는다. 특정한 투여형에 관하여, 양은 정제 코어 또는 과립의 중량에 대한 백분율을 지칭한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하기의 성분을 포함한다:
활성 성분 35 내지 50%
락토스 5 내지 15%
미정질 셀룰로스 30 내지 50%
카복시메틸 전분 나트륨 10 내지 20%
윤활제 0.5 내지 5%.
바람직하게, 상기 조성물은 하기의 성분을 포함한다:
활성 성분 43.3%
락토스 10.2%
미정질 셀룰로스 30.0%
카복시메틸 전분 나트륨 10.4%
윤활제 0.5 내지 5%.
보다 바람직하게, 상기 조성물은 하기의 성분을 포함한다:
활성 성분 43.3%
락토스 10.2%
미정질 셀룰로스 30.0%
카복시메틸 전분 나트륨 14%
윤활제 2.5%.
가장 바람직하게, 상기 조성물은 하기의 성분을 포함한다:
활성 성분 43.3%
락토스 10.2%
미정질 셀룰로스 30.0%
카복시메틸 전분 나트륨 14%
마그네슘 스테아레이트 1%
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.5%.
본 발명의 약학 조성물은 정제 및 캡슐, 바람직하게는 필름, 및 보다 바람직하게는 즉시-방출 필름-코팅된 정제로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경구 제형이다. 코팅제는 위-용해성 필름 코팅 프리믹스, 바람직하게는 Opadry 85F140124(주성분은 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화 티타늄, 적색 산화철 및 흑색 산화철이다), 및 Opadry 85F12300(주성분은 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화 티타늄 및 황색 산화철이다)이다.
본 발명은 또한 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 방법은 주로 하기의 단계를 포함한다:
1) 원료 물질의 전-처리: 충전제, 붕해제 및 윤활제를 나중의 용도를 위해 체질한다;
2) 혼합: 명시된 양에 따라 과립내 원료 물질을 칭량하고 이들을 혼합한다;
3) 건조 과립화: 상기 혼합된 분말을 건조 과립화에 의해 과립화한다;
4) 전체 혼합: 생성되는 과립 및 과립외(extragranular) 윤활제를 혼합한다;
5) 임의로, 타정: 생성되는 혼합물을 이론적인 정제 중량에 따라 정제로 압축시킨다; 및
6) 임의로, 코팅.
상기 방법은 하기의 구체적인 단계를 포함한다:
1) 원료 물질의 전-처리: 나중의 용도를 위해, 미정질 셀룰로스 및 무수 락토스를 60-메쉬 체로 체질하고, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 카복시메틸 전분 나트륨을 80-메쉬 체로 체질한다;
2) 혼합: 처방량에 따라 과립내 원료 물질을 칭량하고, 미정질 셀룰로스, 무수 락토스, 카복시메틸 전분 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활성 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 호퍼 믹서로 혼합한다;
3) 건조 과립화: 상기 혼합된 분말을 건조 과립기로 과립화한다;
4) 전체 혼합: 생성되는 미세 과립 및 처방량의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 호퍼 믹서로 혼합한다;
5) 임의로, 타정: 생성되는 혼합물을 이론적인 정제 중량에 따라 정제로 압축시킨다; 및
6) 임의로, 코팅: i) 코팅액의 제형화, 처방량의 Opadry를 교반하에 정제수에 가하여 10%의 고형분 함량을 갖는 코팅액을 제형화하고, Opadry 첨가 완료후 60분 동안 코팅액을 교반하여 고르게 분산시키고, 제형화된 코팅액을 나중의 용도를 위해 100-메쉬 체로 체질하고; ii) 공정 요건에 따라 매개변수를 설정하고, 코팅 중량 증가가 약 2.0% 내지 4.0%에 도달할 때까지 코팅을 마무리한다.
발명자는 다수의 연구를 통해, 3-세대 소분자 EGFR 억제제로서 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드가 낮은 투과성을 갖는 약물임을 발견하였다. 그의 용해도는 pH에 의해 크게 영향을 받으며, pH 의존성이다. 본 발명에 따라 제조된 약학 조성물은 상이한 용해 매질 중에서 양호하고 균일한 용해를 갖는다.
충전제에 관하여:
표 1로부터, 충전제가 락토스를 포함하는 경우 고함량의 화학식 I의 화합물을 갖는 약학 조성물을 제조할 수 있으며, 생성되는 약학 조성물이 양호한 압축성을 가짐을 발견할 수 있다.
표 1 충전제의 선별
단일-요인 연구 샘플 1 샘플 2 샘플 3
활성 성분 1 1.416 1.416 1.416
미정질 셀룰로스 1.05 1.05 1.05
무수 락토스 3.15 / 1.56
만니톨 / 3.15 1.59
크로스카멜로스 나트륨
(과립내로 첨가됨) 		0.18 0.18 0.18
크로스카멜로스 나트륨
(과립외로 첨가됨) 		0.09 0.09 0.09
마그네슘 스테아레이트
(과립내로 첨가됨) 		0.09 0.09 0.09
마그네슘 스테아레이트
(과립외로 첨가됨) 		0.084 0.084 0.084
큰 정제("슬러그"라 칭함)의 압축 공정 펀치 점착이 존재하지 않았으며, 큰 정제가 매끄럽고 100% 합격이었다 편치 점착이 존재하였으며, 큰 정제가 매끄럽지 않았고 생산 요건을 충족시키지 않는다 편치 점착이 존재하였으며, 큰 정제가 매끄럽지 않았고 생산 요건을 충족시키지 않는다
1주: 활성 성분은 메실레이트 염에 의해 계산되며, 이하 동일하다.
정제 중 활성 성분의 약물 부하 용량을 더욱 증가시켰다. 활성 성분이 43.3%의 양으로 존재하였을 때, 정제는 여전히 매우 양호한 압축성을 가졌다. 펀치 점착은 존재하지 않았다. 생성되는 코팅되지 않은 정제는 매끄러웠으며, 완전한 모양과 양호한 외관을 갖고 100% 합격이었다.
표 2 충전제의 유형 및 투여량
단일-요인 연구 미정질 셀룰로스(PH102) + 무수 락토스(21AN)
비: 3:1 비: 1:1 비: 1:3
배치 200 정제/g 200 정제/g 200 정제/g
활성 성분 1 25.96 25.96 25.96
미정질 셀룰로스(PH102) 18.00 12.00 6.00
무수 락토스(21AN) 6.14 12.14 18.14
카복시메틸 전분 나트륨(A형) 8.40 8.40 8.40
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (과립내로 첨가됨) 0.3 0.3 0.3
마그네슘 스테아레이트
(과립내로 첨가됨) 		0.6 0.6 0.6
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (과립외로 첨가됨) 0.6 0.6 0.6
큰 정제("슬러그"라 칭함)의 압축 공정 펀치 점착이 존재하지 않았으며, 큰 정제는 매끄러웠다 펀치 점착이 존재하지 않았으며, 큰 정제는 매끄러웠다 펀치 점착이 존재하지 않았으며, 큰 정제는 매끄러웠다
코팅되지 않은 정제의 경도
(kgf) 		6.60 6.67 6.89
누적 용해율 (%) 0.1 M HCl 15분 90 83 89
더욱이, 코팅되지 않은 정제의 경도가 또한 용해율에 영향을 미치는 요인 중 하나이다. 불균일한 경도는 불균일한 용해를 도출할 수 있으며, 이에 의해 효능에 영향을 미칠 수 있다. 하기 표 3은 상이한 경도에서 본 발명의 처방의 상응하는 용해 프로파일을 나타낸다. 표로부터, 본 발명의 처방이 상이한 경도 조건하에서 코팅되지 않은 정제의 용해 결과에 대한 경도 변화의 영향을 제거할 수 있고, 생성물이 양호한 용해율을 유지할 수 있게 함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 처방은 코팅되지 않은 정제의 상이한 경도에 의해 야기된 불리한 영향을 극복할 수 있다.
표 3 상이한 경도에서 본 발명의 처방의 용해율 시험
비율(%) 처방량(g)
활성 성분 43.27 25.96
미정질 셀룰로스 30.00 18.0
무수 락토스 10.23 6.14
카복시메틸 전분 나트륨 14.00 8.4
나트륨 스테아릴 푸마레이트(과립내로 첨가됨) 0.50 0.3
마그네슘 스테아레이트
(과립내로 첨가됨) 		1.00 0.6
나트륨 스테아릴 푸마레이트(과립외로 첨가됨) 1.00 0.6
경도 범위(kgf) 5.50 10.30 6.20
30분후 용해 프로파일 병 바닥에 축적 거의 없음 병 바닥에 축적 거의 없음 병 바닥에 축적 거의 없음
누적 용해율(%) 0.1 M 염산 n=6 평균 RSD 평균 RSD 평균 RSD
5분 41 13.1 36 5.9 60 5.3
15분 88 2.7 88 1.4 91 3.4
30분 90 1.9 92 1.2 93 2.3
붕해제에 관하여:
본 발명의 약학 조성물 시스템에서, 붕해제의 첨가가 또한 정제의 용해율에 영향을 미칠 수 있다. 발명자는 붕해제가 1 내지 30%의 양으로 존재할 때 용해율이 양호함을 발견하였다. 세부사항에 대해서는 표 4를 참조하시오. 붕해제로서 사용된 카복시메틸 전분 나트륨은 정제의 양호한 붕해 및 제조를 보장할 수 있으며, 바람직한 투여량은 10% 내지 20%이다.
표 4 붕해제의 투여량 및 첨가 방법
단일-요인 연구 붕해제의 투여량 및 첨가 방법
카복시메틸 전분 나트륨(14%)
과립내로 첨가됨 		카복시메틸 전분 나트륨(6%)
과립내로 첨가됨 		카복시메틸 전분 나트륨(16%)
과립내로 첨가됨 		카복시메틸 전분 나트륨(8%)
과립내로 첨가됨 		카복시메틸 전분 나트륨(16%)
과립내로 첨가됨:과립외로 첨가됨 = 1:1 		카복시메틸 전분 나트륨(14%)
과립내로 첨가됨:과립외로 첨가됨 = 1:1
배치 200 정제/g 200 정제/g 200 정제/g 200 정제/g 200 정제/g 200 정제/g
활성 성분 25.96 25.96 25.96 25.96 25.96 25.96
미정질 셀룰로스 (PH102) 18.0 21.6 17.1 19.8 17.1 18.0
무수 락토스(21AN) 6.14 7.34 5.84 6.74 5.84 6.14
카복시메틸 전분 나트륨, A형
(과립내로 첨가됨) 		8.4 3.6 9.6 6.0 4.8 4.2
나트륨 스테아릴 푸마레이트
(과립내로 첨가됨) 		0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
마그네슘 스테아레이트 (과립내로 첨가됨) 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
카복시메틸 전분 나트륨, A형
(과립외로 첨가됨) 		/ / / / 4.8 4.2
나트륨 스테아릴 푸마레이트
(과립외로 첨가됨) 		0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
코팅되지 않은 정제의 경도(kgf) 6.60 6.53 6.53 6.53 6.44 6.37
누적 용해율(%) 0.1 M
HCl 		15분 90 74 88 72 86 82
실시예 1
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 64.9 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 45.0 ㎎의 미정질 셀룰로스(KG802), 15.3 ㎎의 무수 락토스(21AN), 21.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨(A형), 0.8 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.5 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다. 처방은 하기와 같다:
Figure pct00002
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 하기의 제조 방법에 의해 제조하였다:
(1) 원료 물질의 전-처리
Figure pct00003
(2) 칭량
원료 물질을 스케줄 목록에 따라 칭량하였다.
(3) 혼합
1) 예비혼합 I: 과립내 원료 물질을 호퍼 믹서에서 혼합하였다(속도: 15 rpm, 시간: 10분). 2) 분쇄: 체 크기: 1.0 ㎜, 분쇄 속도: 350 내지 800 rpm. 3) 예비혼합 II: 분쇄된 물질 및 마그네슘 스테아레이트를 호퍼 믹서에서 혼합하였다(속도: 15 rpm; 시간: 10분).
(4) 건조 과립화
전달 주파수 전환(Hz): 7 내지 13: 타정 주파수 전환(Hz): 20 내지 40; 과립화 주파수 전환(Hz): 30 내지 50; 과립화 체 크기: 1.0 ㎜; 분말 메쉬 번호: 60 메쉬.
(5) 전체 혼합
건조 과립화 및 처방량의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트에 의해 수득된 미세 과립을 호퍼 믹서에서 10분간 15 rpm의 속도로 혼합하였다.
(6) 타정
이론적인 정제 중량을 입자 함량에 따라 계산하였다. 정제 중량 및 경도 조절후에 혼합물을 정제로 압축시켰다.
(7) 코팅
1) 코팅액의 제형화: 10%의 고형분 함량을 갖는 코팅액을 필름-코팅 프리믹스(위-용해성 유형) 및 처방량의 정제수로 제형화하였다. 코팅액을 60분간 교반하고, 나중의 용도를 위해 100-메쉬 체로 여과하였다.
2) 코팅: 공정 요건에 따라 상응하는 매개변수를 설정하였다. 코팅 공정 동안, 베드 온도를 30 내지 40℃에서 조절하였으며, 코팅 중량 증가는 2.0 내지 4.0%이었다.
(8) 패키징.
실시예 2
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 129.8 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 90.0 ㎎의 미정질 셀룰로스(KG802), 30.6 ㎎의 무수 락토스(21AN), 42.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨(A형), 1.6 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 3.0 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 3.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다. 처방은 하기와 같다:
Figure pct00004
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 하기의 제조 방법에 의해 제조하였다:
(1) 원료 물질의 전-처리
Figure pct00005
(2) 칭량
원료 물질을 스케줄 목록에 따라 칭량하였다.
(3) 혼합
1) 예비혼합 I: 과립내 원료 물질(미정질 셀룰로스(KG802), 무수 락토스(21AN), 카복시메틸 전분 나트륨(A형), 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활성 약학 성분)을 호퍼 믹서에서 혼합하였다(속도: 15 rpm, 시간: 20분). 2) 예비혼합 II: 예비혼합 I를 완료한 후에, 마그네슘 스테아레이트(과립내)를 혼합을 위해 호퍼 믹서에 가하였다(속도: 15 rpm; 시간: 10분).
(4) 건조 과립화
HFS 속도: 30 내지 45 rpm, VFS: 속도 200 내지 240 rpm, 압력 휠 속도: 3 내지 7 rpm, 압력 휠 압력: 20 내지 25 KN, 분쇄 나이프 속도: 1000 내지 1500 rpm, 압력 휠 간격: 1.0 ㎜, 과립화 체 크기: 1.6 ㎜.
(5) 전체 혼합
건조 과립화 및 처방량의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트에 의해 수득된 미세 과립을 호퍼 믹서에서 10분간 15 rpm의 속도로 혼합하였다.
(6) 타정
이론적인 정제 중량을 입자 함량에 따라 계산하였다. 정제 중량 및 경도 조절후에 혼합물을 정제로 압축시켰다.
(7) 코팅
1) 코팅액의 제형화: 10%의 고형분 함량을 갖는 코팅액을 필름-코팅 프리믹스(위-용해성 유형) 및 처방량의 정제수로 제형화하였다. 코팅액을 60분간 교반하고, 나중의 용도를 위해 80-메쉬 체로 여과하였다.
2) 코팅: 공정 요건에 따라 상응하는 매개변수를 설정하였다. 코팅 공정 동안, 베드 온도를 30 내지 40℃에서 조절하였으며, 코팅 중량 증가는 2.0 내지 4.0%이었다.
(8) 패키징.
실시예 3
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 5.9 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 25.0 ㎎의 미정질 셀룰로스, 54.7 ㎎의 무수 락토스, 15.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨, 0.5 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 0.9 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 0.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다. 처방은 하기와 같다:
Figure pct00006
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 4
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 31.8 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 30.0 ㎎의 미정질 셀룰로스, 89.4 ㎎의 무수 락토스, 30.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨, 1.0 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.8 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 1.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 2의 제조 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00007
실시예 5
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 47.2 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 30.0 ㎎의 미정질 셀룰로스, 93 ㎎의 무수 락토스, 30.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨, 1.0 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.8 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 2.0 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
Figure pct00008
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 6
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 97.35 g의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 67.5 g의 미정질 셀룰로스, 22.95 g의 무수 락토스, 31.5 g의 카복시메틸 전분 나트륨, 1.2 g의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 2.25 g의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 2.25 g의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
Figure pct00009
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 2의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 7
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 259.0 g의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 180.0 g의 미정질 셀룰로스, 61.2 g의 무수 락토스, 84.0 g의 카복시메틸 전분 나트륨, 3.2 g의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 6.0 g의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 6.0 g의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
Figure pct00010
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 8
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 97.35 g의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 67.5 g의 미정질 셀룰로스, 22.95 g의 무수 락토스, 31.5 g의 카복시메틸 전분 나트륨, 1.2 g의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 2.25 g의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 2.25 g의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
Figure pct00011
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 2의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 9
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 47.2 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 30.0 ㎎의 솔비톨, 93 ㎎의 칼슘 하이드로포스페이트, 30.0 ㎎의 크로스포비돈 XL, 1.0 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.8 ㎎의 과립외 스테아르산 및 2.0 ㎎의 활석의 성분을 포함한다.
Figure pct00012
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 10
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 47.2 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 30.0 ㎎의 슈크로스, 93 ㎎의 칼슘 하이드로포스페이트, 30.0 ㎎의 크로스포비돈 XL, 1.0 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.8 ㎎의 과립외 스테아르산 및 2.0 ㎎의 활석의 성분을 포함한다.
Figure pct00013
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 11
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 97.35 g의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 67.5 g의 미정질 셀룰로스, 22.95 g의 말토스, 31.5 g의 카복시메틸 전분 나트륨, 1.2 g의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 2.25 g의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 2.25 g의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다.
Figure pct00014
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 2의 제조 방법에 의해 제조하였다.
실시예 12
N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 포함하는 약학 조성물은 64.9 ㎎의 활성 성분(C30H35N7O2·CH3SO3H에 의해 계산됨), 45.0 ㎎의 미정질 셀룰로스(KG802), 15.3 ㎎의 옥수수 전분, 21.0 ㎎의 카복시메틸 전분 나트륨(A형), 0.8 ㎎의 과립내 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 1.5 ㎎의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 1.5 ㎎의 마그네슘 스테아레이트의 성분을 포함한다. 처방은 하기와 같다:
Figure pct00015
상기 성분을 포함하는 즉시-방출 필름-코팅된 정제를 실시예 1의 제조 방법에 의해 제조하였다.
안정성 시험 및 결과 분석
1. 상이한 용해 매질에서 생성물의 안정성
크로마토그래피 조건:
장치 및 시약: 고성능 액체 크로마토그래프, 전자 분석 저울, 인산 이수소 칼륨(크로마토그래피로 순수함), 아세토니트릴(크로마토그래피로 순수함), 관련 물질의 시스템 적합성에 대한 참조 물질.
크로마토그래피 조건
충전제로서 옥타데실실란 결합된 실리카겔(Waters XBridge C18, 4.6 ㎜ x 150 ㎜, 3.5 ㎛ 또는 균등한 성능을 갖는 컬럼); 유량: 1.0 ㎖/분; 검출 파장: 220 ㎚; 컬럼 온도: 35℃; 주입 부피: 10㎕.
이동상 A
2.72 g의 인산 이수소 칼륨을 약 900 ㎖의 수에 용해시켰으며, pH를 수산화 나트륨 용액으로 6.0으로 조절하고, 부피가 1000 ㎖에 도달할 때까지 물을 가하고, 이어서 용액을 충분히 혼합하고, 여과하고 탈기시켰다.
이동상 B
아세토니트릴
구배 용출을 하기의 표에 따라 수행하였다(이동상의 양은 가변적이다)
Figure pct00016
0.05% 인산 용액
0.5 ㎖의 인산을 1000 ㎖의 수에 가하고 충분히 혼합하였다.
희석제
800 ㎖의 0.05% 인산 용액 및 200 ㎖의 아세토니트릴을 충분히 혼합하였다.
표 5 상이한 매질에서 생성물의 안정성 연구 결과
용해 매질 시간
(시간) 		0 시간 1 시간 2 시간 4 시간 8 시간 24 시간
0.1 mol/L 하이드로클로라이드 산 용액 피크 면적 5817.502 5724.833 5715.132 5709.908 5691.358 5709.127
상대적인 함량 100.0% 98.4% 98.2% 98.2% 97.8% 98.1%
아세테이트 버퍼, pH 4.5 피크 면적 5388.433 5313.248 5301.212 5294.096 5282.456 5308.160
상대적인 함량 100.0% 98.6% 98.4% 98.2% 98.0% 98.5%
포스페이트 버퍼, pH 6.8 피크 면적 3364.067 3310.739 3294.386 3270.577 3264.820 3236.565
상대적인 함량 100.0% 98.4% 97.9% 97.2% 97.0% 96.2%
포스페이트 버퍼, pH 6.8 ( 0.1% SDS 포함) 피크 면적 4868.623 4864.179 4861.332 4865.548 4853.247 4837.464
상대적인 함량 100.0% 99.9% 99.9% 99.9% 99.7% 99.4%
물 피크 면적 3627.570 3623.876 3610.467 3602.525 3592.348 3590.479
상대적인 함량 100.0% 99.9% 99.5% 99.3% 99.0% 99.0%
물( 0.1% SDS 포함) 피크 면적 5456.676 5443.102 5433.346 5430.342 5421.376 5422.712
상대적인 함량 100.0% 99.8% 99.6% 99.5% 99.4% 99.4%
발명자는 0.1 mol/L 염산 용액, 아세테이트 완충제(pH 4.5), 포스페이트 완충제(pH 6.8), 0.1% SDS를 함유하는 포스페이트 완충제(pH 6.8), 수 및 0.1% SDS를 함유하는 수 중의 실시예로서 실시예 1에서 제조된 정제의 용액 안정성을 연구하였다. 50 rpm의 조건하에서 용해 및 방출율 시험(중국 약전 2015년 판 IV권의 일반 규칙 0931에 기재된 두 번째 방법)에 따라, 용출물을 30분째에 채취하고, 이어서 여과하였다. 여액을 실온에서 24시간 이내 용액 안정성 연구를 위해 시험 용액으로서 사용하였다. 용액 안정성 데이터를 표 4에 나타낸다.
결과는 본 발명에서 제조된 정제가 24시간 이내에 0.1 mol/L 염산 용액, 아세테이트 완충제(pH 4.5), 0.1% SDS를 함유하는 포스페이트 완충제(pH 6.8), 수 및 0.1% SDS를 함유하는 수 중에서 안정하며; 정제가 포스페이트 완충제(pH 6.8)에서 약간 분해됨을 보였다.
2. 빛, 고온 또는 다습 조건하에서의 안정성
표 6 영향 요인 연구의 결과(연구 조건: 고온)
연구 항목 보관 조건 40℃ 60℃
각 보관시점에서 품질 연구를 위한 양 63 정제 25 정제 25 정제 25 정제 63 정제 25 정제 25 정제 25 정제
보관시간
표준요건		 0d 5d 10d 30d 0d 5d 10d 30d
액체 크로마토그래피 식별 체류시간은 동일해야 한다 동일 동일 동일 동일 동일 동일 동일 동일
용해율(%)
15분 		≥80이어야 한다 98 98 94 95 98 99 99 97
관련
물질
(%) 		불순물 A 2 ≤2.0이어야 한다 0.10 0.14 0.11 0.21 0.10 0.11 0.07 0.10
다른 최대 단일 불순물 ≤0.2이어야 한다 0.04 0.04 0.05 0.01 0.04 0.02 0.03 0.04
전체 불순물 ≤3.0이어야 한다 0.15 0.19 0.17 0.24 0.15 0.16 0.14 0.19
수분(%) ≤3.0이어야 한다 2.3 2.4 2.4 1.6 2.3 2.5 2.4 1.6
결정형태 0일째와 동일해야 한다 요건충족 / 요건충족 요건충족 요건충족 / 요건충족 요건충족
함량(%) 90.0 내지 110.0이어야 한다 99.6 101.1 98.8 99.3 99.6 100.0 99.5 99.1
2주: 불순물 A의 RRT는 약 1.23이다.
불순물 A의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00017
표 7 영향 요인 연구의 결과(연구 조건: 다습)
연구 항목 보관 조건 25℃/RH75% (포화된 염화 나트륨 용액)
각 보관시점에서 품질 연구를 위한 양 63 정제 25 정제 25 정제 25 정제
보관시간
표준요건		 0d 5d 10d 30d
액체 크로마토그래피 식별 체류시간은 동일해야 한다 동일 동일 동일 동일
용해율(%) ≥80이어야 한다 98 98 97 95
관련 물질
(%) 		불순물 A ≤2.0이어야 한다 0.10 0.16 0.09 0.21
다른 최대 단일 불순물 ≤0.2이어야 한다 0.04 0.04 0.04 0.01
전체
불순물 		≤3.0이어야 한다 0.15 0.19 0.13 0.25
수분(%) ≤3.0이어야 한다 2.3 3.7 3.5 3.9
결정형태 0일째와 동일해야 한다 요건충족 / 요건충족 요건충족
함량(%) 90.0 내지 110.0이어야 한다 99.6 101.3 99.6 99.6
표 8 영향 요인 연구의 결과(연구 조건: 빛)
연구 항목 보관 조건 빛
각 보관시점에서 품질 시험을 위한 양 310 정제 25 정제 25 정제
보관시간 표준요건 0d 5d 10d
액체 크로마토그래피 식별 체류시간은 동일해야 한다 동일 동일 동일
용해율(%) ≥80이어야 한다 98 98 97
관련
물질
(%) 		불순물 A ≤2.0이어야 한다 0.10 0.13 0.10
다른 최대 단일 불순물 ≤0.2이어야 한다 0.04 0.04 0.04
전체 불순물 ≤3.0이어야 한다 0.15 0.17 0.16
수분(%) ≤3.0이어야 한다 2.3 2.7 2.4
결정형태 0일째와 동일해야 한다 요건충족 / 요건충족
함량(%) 90.0 내지 110.0이어야 한다 99.6 101.2 98.7
결과를 표 6 내지 8에 나타낸다. 영향 요인 연구를 30일 동안 수행하였다(빛 조건하에서의 연구를 10일 동안 수행하였으며, 전체 조명은 1.2 x 106 lux·hr 이상이었다). 결과는 생성물이 빛 조건(전체 조명 1.2 x 106 lux/hr)하에서 분해 없이 안정하며, 다양한 품질 지표의 명백한 변화가 없음을 나타내었다. 고온(40℃), 고온(60℃) 및 25℃/RH75% 조건하에서, 관련 물질이 약간 분해되었으나, 다른 품질 지표의 명백한 변화는 없었으며, 샘플은 양호한 안정성을 가졌다.
3. 생성물 안정성
표 9 안정성 시험에서 생성물 품질 연구의 결과(실시예 1의 생성물)
연구 항목 제한 요건 시간
0일 1개월 2개월 3개월
외관 밝은 황색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색 내지 밝은 황색임 밝은 황색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 밝은 황색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 밝은 황색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 밝은 황색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임
용해율(%) ≥80이어야 한다 97 98 96 99
관련
물질
(%) 		불순물 A ≤2.0이어야 한다 0.11 0.17 0.19 0.18
다른 최대 단일 불순물 ≤0.2이어야 한다 0.08 0.06 0.06 0.06
전체 불순물 ≤3.0이어야 한다 0.44 0.38 0.45 0.46
함량(%) 90.0 내지 110.0이어야 한다 98.6 100.1 98.8 99.0
표 10 안정성 시험에서 생성물 품질 연구의 결과(실시예 2의 생성물)
연구 항목 제한 요건 시간
0일 1개월 2개월 3개월
외관 분홍색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색 내지 밝은 황색임 분홍색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 분홍색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 분홍색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임 분홍색 필름-코팅된 정제, 코팅제거후 회색임
용해율(%) ≥80이어야 한다 98 99 97 99
관련
물질
(%) 		불순물 A ≤2.0이어야 한다 0.10 0.18 0.27 0.21
다른 최대 단일 불순물 ≤0.2이어야 한다 0.04 0.02 0.01 0.01
전체 불순물 ≤3.0이어야 한다 0.15 0.22 0.29 0.25
함량(%) 90.0 내지 110.0이어야 한다 99.6 99.7 100.9 100.6
표 9 및 10으로부터, 본 발명에서 제조된 정제가 양호한 품질을 가지며, 생성물 품질은 안정성 시험에서 안정하였음을 알 수 있다. 생성물의 처방 및 공정은 안정성이었으며, 재현성도 양호하였다.
다른 실시예에서 제조된 샘플 모두 실시예 1 및 2의 샘플과 유사한 안정성 결과를 가졌다.
용해 시험 및 결과 분석
1. 실시예 1에서 제조된 생성물의 4개의 배치를 시험을 위해 무작위로 선택하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
표 11 0.1 M 염산 매질 중의 생성물의 용해 곡선(실시예 1의 생성물)
실시예 1의 생성물 샘플 1 샘플 2 샘플 3 샘플 4
누적 용해 속도 (%) 5 분 51 47 57 76
10 분 94 88 97 97
15 분 98 94 99 100
30 분 99 97 100 101
45 분 100 98 100 102
결과는 수득된 샘플이 모두 양호한 용해 균일성을 가짐을 나타내었다.
2. 상이한 매질에서 실시예 2에서 제조된 생성물의 용해 시험을 수행하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
표 12 상이한 매질에서 생성물의 용해 데이터(실시예 2의 생성물)
용해 매질 0.1 mol/L 염산 버퍼, pH 4.5 0.1% SDS 포함 버퍼, pH 6.8 0.1% SDS 포함 물
누적 용해 속도 (%) 5 분 34 30 66 41
10 분 84 76 86 75
15 분 97 92 90 87
30 분 101 96 91 93
45 분 101 96 92 90
60 분 101 97 92 94
결과는 본 발명에서 제조된 생성물이 상이한 매질에서 양호한 용해율을 가짐을 나타내었다.
다른 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 1 및 2의 샘플과 유사한 용해 프로파일을 가졌다.

Claims (28)

  1. 활성 성분으로서 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드, 그의 이성질체, 용매화물, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    활성 성분이 N-(5-((4-(1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-((2-디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    활성 성분이 1 내지 60%, 및 바람직하게는 35 내지 50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    활성 성분의 단위 용량이 10 내지 200 ㎎, 바람직하게는 55 내지 110 ㎎, 및 보다 바람직하게는 55 ㎎ 또는 110 ㎎인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부형제가, 적어도 하나의 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 예를 들어 글루칸, 전분, 셀룰로스, 락토스, 말토스 또는 슈크로스를 포함하는 하나 이상의 충전제(들)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    디사카라이드 또는 폴리사카라이드가 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 55%, 보다 바람직하게는 5 내지 30%, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재하고; 바람직한 충전제가 디사카라이드, 예를 들어 락토스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    충전제가 미정질 셀룰로스, 만니톨, 솔비톨, 칼슘 하이드로포스페이트 및 칼슘 설페이트 중 하나 이상, 및 바람직하게는 미정질 셀룰로스를 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    충전제가 미정질 셀룰로스 및 락토스로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    미정질 셀룰로스가 1 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 40%, 및 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 양으로 존재하고; 락토스가 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 30%, 및 보다 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    미정질 셀룰로스 대 락토스의 중량비가 1:3 내지 3:1, 및 바람직하게는 2-3:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제5항에 있어서,
    충전제가 미정질 셀룰로스 및 무수 락토스로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    미정질 셀룰로스가 1 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 40%, 및 보다 바람직하게는 20 내지 40%의 양으로 존재하고; 무수 락토스가 1 내지 60%, 바람직하게는 5 내지 30%, 및 보다 바람직하게는 5 내지 15%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    미정질 셀룰로스 대 무수 락토스의 중량비가 1:3 내지 3:1, 및 보다 바람직하게는 2-3:1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제5항에 있어서,
    충전제가 20 내지 80%, 및 바람직하게는 30 내지 50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부형제가 하나 이상의 붕해제(들)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    붕해제가 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸 전분 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상, 및 바람직하게는 카복시메틸 전분 나트륨인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    붕해제가 1 내지 30%, 및 바람직하게는 10 내지 20%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    붕해제가 과립내로(intragraunlarly) 첨가되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부형제가 하나 이상의 윤활제(들)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    윤활제가 활석, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트 및 미분된 실리카겔로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상, 및 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    윤활제가 0.1 내지 10% 및 바람직하게는 0.2 내지 5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 0.1 내지 5%, 및 바람직하게는 0.3 내지 3%의 양으로 존재하며, 마그네슘 스테아레이트가 0.1 내지 5%, 및 바람직하게는 0.2 내지 2%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기의 성분을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물:
    활성 성분 35 내지 50%
    락토스 5 내지 15%
    미정질 셀룰로스 30 내지 50%
    카복시메틸 전분 나트륨 10 내지 20%
    윤활제 0.5 내지 5%.
  24. 제23항에 있어서,
    하기의 성분을 포함함을 특징으로 하는 약학 조성물:
    활성 성분 43.3%
    락토스 10.2%
    미정질 셀룰로스 30.0%
    카복시메틸 전분 나트륨 14%
    윤활제 0.5 내지 5%.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경구 제형, 바람직하게는 정제 또는 캡슐, 보다 바람직하게는 코팅된 정제, 및 더욱 바람직하게는 즉시-방출 필름-코팅된 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    즉시-방출 필름-코팅된 정제의 코팅제가 위-용해성 필름 코팅 프리믹스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로, 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    1) 원료 물질의 전-처리: 충전제, 붕해제 및 과립내 윤활제를 나중의 용도를 위해 체질한다;
    2) 혼합: 명시된 양에 따라 과립내 원료 물질을 칭량하고 이들을 혼합한다;
    3) 건조 과립화: 상기 혼합된 분말을 건조 과립화에 의해 과립화한다;
    4) 전체 혼합: 생성되는 과립 및 과립외(extragranular) 윤활제를 혼합한다;
    5) 임의로, 타정; 및
    6) 임의로, 코팅.
  28. 제27항에 있어서,
    1) 원료 물질의 전-처리: 미정질 셀룰로스, 락토스, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 카복시메틸 전분 나트륨을 나중의 용도를 위해 체질한다;
    2) 혼합: 처방량에 따라 과립내 원료 물질을 칭량하고, 미정질 셀룰로스, 락토스, 카복시메틸 전분 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활성 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 호퍼 믹서로 혼합한다;
    3) 건조 과립화: 상기 혼합된 분말을 건조 과립화기로 과립화한다;
    4) 전체 혼합: 생성되는 미세 과립 및 처방량의 과립외 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 호퍼 믹서로 혼합한다;
    5) 임의로, 타정; 및
    6) 임의로, 코팅: i) 코팅액의 제형화, 처방량의 Opadry를 교반하에 정제수에 가하여 10%의 고형분 함량을 갖는 코팅액을 제형화하고, 코팅액을 고르게 교반하고, 코팅액을 나중의 용도를 위해 체질하고; ii) 코팅 중량 증가가 약 2.0% 내지 4.0%에 도달할 때까지 코팅을 마무리하는
    구체적인 단계를 포함하는 방법.
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