WO2021031102A1 - Daprodustat的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Daprodustat的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

一种脯氨酸羟化酶抑制剂daprodustat的晶型M，使用Cu-Kɑ辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰。晶型M的制备方法和用途。该晶型M具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，良好的溶解性，且纯度较高。

Description

[根据细则37.2由ISA制定的发明名称]　DAPRODUSTAT的晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
下述式(I)的N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸，又名Daprodustat，是一种脯氨酸羟化酶抑制剂，由史密斯克莱恩比彻姆公司开发(GSK)，能够抑制脯氨酸羟化酶从而促进红细胞的产生，而红细胞可携带氧至机体需要的部位，从而达到缓解贫血的目的，这与人在高海拔地区时机体会发生的效应相似，临床中表现出良好的缓解贫血的效果和安全性，与注射用重组人促红细胞生成素的注射方式相比，病人服用更为方便。
Figure PCTCN2019101496-appb-000001
专利文献WO2019052133中公开了Daprodustat化合物的两种晶型(晶型CS1和晶型CS9)，尽管相对于现有的固体药物，两种晶型能够明显提高化合物的纯度，然而因溶解性较差，造成其制作的片剂溶出性能并不好， 而良好的溶出性能是具有良好生物利用度的前提，对于成药性至关重要。因此，有必要进行多晶型筛选，以便开发一种高纯度、高溶解度的Daprodustat化合物的新晶型，使其更加适用于工业化生产。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是克服现有的脯氨酸羟化酶抑制剂-Daprodustat溶解性差，以及纯度低的问题。
为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，发现两种脯氨酸羟化酶抑制剂的新晶型，分别命名为晶型M和晶型K，其中，晶型M溶解性相对于晶型K和现有的晶型CS1和晶型CS9均有明显提高，且纯度更高，稳定性优异，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案。
本发明提供了一种脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在20.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在7.5±0.2°、7.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
Figure PCTCN2019101496-appb-000002
进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
Figure PCTCN2019101496-appb-000003
进一步地，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
Figure PCTCN2019101496-appb-000004
进一步地，所述晶型M具有基本上如图1所述的XRPD图谱。
进一步地，所述晶型M的DSC曲线在122.8±2℃处具有吸收峰。
进一步地，所述晶型M具有基本上如图2所述的DSC曲线。
进一步地，所述晶型M的TGA曲线中，100℃之前热失重小于3.2％。
进一步地，所述晶型M的TGA曲线基本上如图3所示。
本发明还提供了一种制备上述任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M的方法，包括如下步骤：将脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型CS1加入正丁醇或异丁醇中溶解，然后加入十二烷基苯磺酸钠的水溶液，浓缩，得到固体，将固体加入水中打浆，过滤，干燥，得晶型M。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述的晶型M和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型M，或所述的药物组合物用于制备预防或治疗贫血症，缺血或心肌梗死的药物中的用途。
本发明还提供了一种预防或治疗贫血，缺血或心肌梗死的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的所述的药物组合物的步骤。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M和晶型K的纯度较高，具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，且具有良好的溶解性，晶型M相比于晶型K和现有专利公开的晶型CS9和晶型CS1饱和溶解度分别提升了1.82倍、1.73倍和2.19倍，且纯度较高，其中晶型M的纯度为99.96％，晶型K的纯度为99.91％，晶型CS9的纯度为99.83％，相对于现有专利公开的晶型CS9，晶型M和晶型K的纯度分别提升了0.13％和0.08％， 方便对生产条件的控制，制备工艺简单，质量稳定易于大规模工业生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中晶型M的X射线衍射图；
图2是本发明实施例1中晶型M的DSC曲线；
图3是本发明实施例1中晶型M的TGA曲线；
图4是本发明对比例1中晶型CS1的X射线衍射图；
图5是本发明对比例1中晶型CS1的DSC曲线；
图6是本发明对比例1中晶型CS1的TGA曲线；
图7是本发明对比例2中晶型CS9的X射线衍射图；
图8是本发明对比例2中晶型CS9的DSC曲线；
图9是本发明对比例2中晶型CS9的TGA曲线；
图10是本发明对比例3中晶型K的X射线衍射图；
图11是本发明对比例3中晶型K的DSC曲线；
图12是本发明对比例3中晶型K的TGA曲线。
图13是本发明实验例3中晶型M和晶型K的光照稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型M的光照稳定性XRPD对比图，B图为晶型K的光照稳定性XRPD对比图；
图14是本发明实验例3中晶型M和晶型K的高温稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型M的高温稳定性XRPD对比图，B图为晶型K的高温稳定性XRPD对比图；
图15是本发明实验例3中晶型M和晶型K的高湿稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型M的高湿稳定性XRPD对比图，B图为晶型K的高湿稳定性XRPD对比图。
具体实施方式
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时，化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
X-射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction，XRPD)是指一束X射线照 射到物体上时，受到物体中原子的散射，每个原子都产生散射波，这些波互相干涉，结果就产生衍射。衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析衍射结果，便可获得晶体结构。X射线衍射仪是利用衍射原理，精确测定物质的晶体结构，织构及应力，精确的进行物相分析，定性分析，定量分析。对于晶体材料，当待测晶体与入射束呈不同角度时，那些满足布拉格衍射的晶面就会被检测出来，体现在XRPD图谱上就是具有不同的衍射强度的衍射峰。对于非晶体材料，由于其结构不存在晶体结构中原子排列的长程有序，只是在几个原子范围内存在着短程有序，故非晶体材料的XRPD图谱为一些漫散射馒头峰。
本发明所述的“2θ角度”是指X射线衍射分析以布拉格公式(布拉格公式为2dsinθ＝nλ)为基础，其中的“θ”指掠射角或布拉格角，是入射角的余角，“2θ”是指衍射角；“d”是指晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃
Figure PCTCN2019101496-appb-000005
为单位；“λ”是指X射线的波长；“n”为任何正整数，并相应称为n级衍射。在XRPD图谱中粉末衍射峰对应的横坐标即为2θ角，出峰位置2θ角度的误差范围为±0.3°，优选±0.2°。用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。“基本上如图所示”是指图谱中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少99％的峰显示在图中。
差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差(如以热的形式) 与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以样品吸热或放热的速率，即热流率dH/dt(单位毫焦/秒)或者热流速Heat flow(单位W/g)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。
热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度(或时间)的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据失重量，可以计算失去了多少物质，如结晶水。通过TGA实验有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的解离、氧化、还原、热稳定性、分解过程、成份的定量分析、添加剂与填充剂影响、水分与挥发物、反应动力学等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类：动态(升温)和静态(恒温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TG曲线)，TG曲线以质量作纵坐标，也可用失重百分数等其他形式表示；以温度(或时间)作横坐标，自左至右表示温度(或时间)增加。
实验方案
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最 佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例1晶型M的制备
称取50mg式(I)化合物的晶型CS1于样品瓶中，加入10ml正丙醇升温至40℃使化合物完全溶解，然后加入0.1mol/L的十二烷基苯磺酸钠的水溶液100μl，置于35℃下搅拌24h进行浓缩，过滤，得到白色固体沉淀，在白色固体沉淀中加入5ml水打浆，然后再加入5ml水搅拌2h，过滤，干燥，得到类白色固体，测试XRPD，为晶体结构，命名为晶型M。分别采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对晶型M进行结构表征。
①X-粉末射线衍射(XRPD衍射)
使用晶型M进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，探测器狭缝宽度2.7mm，通过德国布鲁克公司BRUKER D8 DISCOVER型X-粉末射线衍射仪测定。
上述晶型M的XRPD衍射图谱如图1所示，晶型M以2θ角度表示的的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰，还在20.7±0.2°处有特征峰，还在7.5±0.2°、7.9±0.2°处有特征峰。具体的晶型M的X-射线衍射位置见表1中。
表1晶型1M的X-射线衍射结果表
Figure PCTCN2019101496-appb-000006
Figure PCTCN2019101496-appb-000007
②DSC测定
使用晶型M进行DSC测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。
晶型M的DSC图谱如图2所示，晶型M在122.76℃处存在一个吸热峰。
③TGA检测
使用晶型M进行TGA测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。
晶型M的TGA曲线如图3所示，晶型M在100℃之前脱溶剂3.2％。
对比例1晶型CS1的制备
N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的原料药(即式(I)化合物的原料药)是根据现有技术制备而得到，例如根据CN101505752B中公开的方法得到，本对比例中的N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的原料药是由上海皓元生物医药科技有限公司重复现有技术CN101505752B中公开的方法制备得到的原料药，使用式(I)化合物的原料药进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，曝 光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，探测器狭缝宽度2.7mm，通过德国布鲁克公司BRUKER D8 DISCOVER型X-粉末射线衍射仪测定。
上述式(I)化合物的原料药的XRPD衍射图谱如图4所示，具体的X-射线衍射位置和强度见表2所示，由图4和表2可知，式(I)化合物的原料药与专利文献(WO2019052133)中的晶型CS1基本相一致，均用晶型CS1命名。
表2晶型CS1的X-射线衍射结果表
2θ(±0.2°) d I％
3.959 22.3005 8.1
6.388 13.8252 51.9
7.586 11.6447 100
7.967 11.0882 28.6
12.833 6.8927 2
13.495 6.5557 2.6
15.233 5.8116 7.1
15.849 5.587 1.5
17.167 5.1609 6
19.304 4.5941 15.5
19.783 4.4841 6.9
20.058 4.4232 3.1
20.42 4.3456 3.5
20.725 4.2824 6
21.039 4.219 32.1
24.056 3.6964 8
26.093 3.4122 2.1
②DSC测定
使用晶型CS1进行DSC测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。
晶型CS1的DSC图谱如图5所示，晶型CS1在244.50℃处具有吸收峰。
③TGA检测
使用晶型CS1进行TGA测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。
晶型CS1的TGA曲线如图6所示，晶型CS1在100℃之前脱溶剂0.3％。
对比例2晶型CS9的制备
称取60mg晶型CS1于样品瓶中，加入4-甲基-2-戊酮15ml，升温至40℃使晶型CS1完全溶解，采用20MHz85％核定功率超声10min后，加入200μl的0.1mol/l的十二烷基苯磺酸钠的水溶液，升温至50℃搅拌48h进行浓缩，过滤，得到固体，在固体中加入10ml水继续在50℃下搅拌30min，过滤，得到类白色固体，测试XRPD，为晶体结构，且与与文献(WO2019052133)中的晶型CS9基本相一致，以下均用晶型CS9命名。分别采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对制得的晶型CS9进行结构表征。
①X-粉末射线衍射(XRPD衍射)
使用晶型CS9进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，探测器狭缝宽度2.7mm，通过德国布鲁克公司BRUKER D8 DISCOVER型X-粉末射线衍射仪测定。
上述晶型CS9的XRPD衍射图谱如图7所示。具体的晶型CS9的X-射线衍射位置见表3中。
表3晶型CS9的X-射线衍射结果表
Figure PCTCN2019101496-appb-000008
Figure PCTCN2019101496-appb-000009
②DSC测定
使用晶型CS9进行DSC测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。
晶型CS9的DSC图谱如图8所示，晶型CS9在244.3℃处具有吸收峰。
③TGA检测
使用晶型CS9进行TGA测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。
晶型CS9的TGA曲线如图9所示，晶型CS9在100℃之前脱溶剂0.08％。
对比例3晶型K的制备
称取70mg晶型CS1于样品瓶中，加入0.5mlNN-二甲基甲酰胺升温至40℃使晶型CS1完全溶解，加入20ml乙腈，降温至-15℃，搅拌12h，得到白色固体沉淀，过滤，干燥，得到类白色固体，测试XRPD，为晶体结构，命名为晶型K。再分别采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对制得的晶型K进行结构表征。
①X-粉末射线衍射(XRPD衍射)
使用晶型K进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，曝光时间0.2S，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，探测器狭缝宽度2.7mm，通过德国布鲁克公司BRUKER D8 DISCOVER型X-粉末射线衍射仪测定。
上述晶型K的XRPD衍射图谱如图10所示。具体的晶型K的X-射线衍射位置见表4中。
表4晶型K的X-射线衍射结果表
Figure PCTCN2019101496-appb-000010
②DSC测定
使用晶型K进行DSC测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。
晶型K的DSC图谱如图11所示，晶型K在165和243℃处具有吸收峰。
③TGA检测
使用晶型K进行TGA测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。
晶型K的TGA图谱如图12所示，晶型K在100℃之前脱溶剂1.08％。
实验例1晶型M的溶解度的考察
供试品：式(I)化合物的晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K，其制备方法分别见实施例1，对比例1，对比例2和对比例3。
试验方法：分别取式(I)化合物的晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K测定其在水中的饱和溶解度，具体方法为，分别供试品过量，放置于10mg样品瓶中，加入3ml水溶液，室温搅拌12h，采用HPLC方法测试水中溶解度。HPLC的操作条件如下：
仪器：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000)
色谱柱：Agilent C18 column(5μm,150mm×4.6mm)
流动相组成和梯度洗脱程序：
表5梯度洗脱程序表
时间(min) 0.5％磷酸水溶液(％) 乙腈(％)
0 95 5
3 95 5
8 5 95
15 5 95
检测波长：260.4nm
流速：1mL/min
进样量：15μL
柱温：30℃
结果见表6所示。
表6饱和溶解度结果表
项目 饱和溶解度
晶型M 42.47μg/ml
晶型K 23.36μg/ml
晶型CS1 24.48μg/ml
晶型CS9 19.4μg/ml
由上表可知，相对于晶型K，晶型CS1和晶型CS9，晶型M的饱和溶解度明显提升。
实验例2晶型M的纯度的考察
供试品：式(I)化合物的晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K，其制备方法分别见实施例1，对比例1，对比例2和对比例3。
试验方法：HPLC法，可以参照中国药典(2015版)附录V D的方法，采用0天样品作为对照品，用外标法进行测定。
HPLC的操作条件
仪器：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000)
色谱柱：Agilent C18 column(5μm,150mm×4.6mm)
流动相组成和梯度洗脱程序：
表7梯度洗脱程序表
时间(min) 0.5％磷酸水溶液(％) 乙腈(％)
0 95 5
3 95 5
8 5 95
15 5 95
检测波长：260.4nm
流速：1mL/min
进样量：15μL
柱温：30℃
结果见表8所示。
表8纯度结果表
  晶型M 晶型K 晶型CS1 晶型CS9
纯度 99.96％ 99.91％ 99.83％ 99.81
杂质含量 0.04％ 0.09％ 0.17％ 0.19％
相对于晶型CS9，晶型CS1和晶型CS9的纯度分别提升了0.13％和0.15％，本发明晶型M具有较高的纯度和较低的杂质含量，不仅能够提高用药的安全性，而且能够解决含量偏低导致活性较低的问题。
实验例3晶型M的稳定性的考察
1、实验方法
光照稳定性：取式(I)化合物晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K(分别为实施例1、对比例1、对比例2和对比例3制备而得)的样品分别置于25℃，4500Lux光照条件下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型M和晶型K的XRPD图谱，以及晶型M、晶 型K、晶型CS1和晶型CS2中N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的含量，与0天样品进行比较。
高温稳定性：取式(I)化合物晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K(分别为实施例1、对比例1、对比例2和对比例3制备而得)的样品分别置于60℃下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型M和晶型K的XRPD图谱，以及晶型M、晶型K、晶型CS1和晶型CS2中N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的含量，与0天样品进行比较。
高湿稳定性：取式(I)化合物晶型M，晶型CS1，晶型CS9和晶型K(分别为实施例1、对比例1、对比例2和对比例3制备而得)的样品分别置于40℃，湿度75％RH条件下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型M和晶型K的XRPD图谱，以及晶型M、晶型K、晶型CS1和晶型CS2中N-[(1，3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的含量，与0天样品进行比较。
具体的稳定性考察方法可以参照中国药典(2015版)第二部附录XI C方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典(2015版)附录V D的方法，采用0天样品作为对照品，用外标法进行测定。
HPLC的操作条件
仪器：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000)
色谱柱：Agilent C18 column(5μm,150mm×4.6mm)
流动相组成和梯度洗脱程序：
表9梯度洗脱程序表
时间(min) 0.5％磷酸水溶液(％) 乙腈(％)
0 95 5
3 95 5
8 5 95
15 5 95
检测波长：260.4nm
流速：1mL/min
进样量：15μL
柱温：30℃
2、实验结果
由图13-15可知，晶型M和晶型K在强光照(25℃，4500Lux)、高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)条件下稳定性良好，均未出现晶型转变，本申请提供的晶型M和晶型K具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，且纯度在放置10天过程中基本不变，说明晶型M具有良好的稳定性，不易降解，为制备稳定制剂提供保障。
表10晶型M的稳定性考察结果
Figure PCTCN2019101496-appb-000011
表11晶型K的稳定性考察结果
Figure PCTCN2019101496-appb-000012
Figure PCTCN2019101496-appb-000013
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (15)

  1. 一种脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.7±0.2°、6.5±0.2°、6.8±0.2°处有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在20.7±0.2°处有特征峰。
  3. 根据权利要求1或2所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述晶型M以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在7.5±0.2°、7.9±0.2°处有特征峰。
  4. 根据权利要求1-3中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
    Figure PCTCN2019101496-appb-100001
  5. 根据权利要求1-4中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
    Figure PCTCN2019101496-appb-100002
  6. 根据权利要求1-5中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的XRPD图谱数据为：
    Figure PCTCN2019101496-appb-100003
  7. 根据权利要求1-6中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M具有基本上如图1所述的XRPD图谱。
  8. 根据权利要求1-7中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的DSC曲线在122.8±2℃处具有吸收峰。
  9. 根据权利要求1-8中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M具有基本上如图2所述的DSC曲线。
  10. 根据权利要求1-9中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的TGA曲线中，100℃之前热失重小于3.2％。
  11. 根据权利要求1-10中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M，其特征在于，所述晶型M的TGA曲线基本上如图3所示。
  12. 一种制备权利要求1-11中任一所述的脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型M的方法，其特征在于，包括如下步骤：将脯氨酸羟化酶抑制剂的晶型CS1加入正丁醇或异丁醇中溶解，然后加入十二烷基苯磺酸钠的水溶液浓缩， 得到固体，将固体加入水中打浆，过滤，干燥，得晶型M。
  13. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-12中任一所述的晶型M和药学上可接受的赋形剂。
  14. 一种医药有效量的权利要求1-12中任一所述的晶型M，或权利要求13所述的药物组合物用于制备预防或治疗贫血症，缺血或心肌梗死的药物中的用途。
  15. 一种预防或治疗贫血，缺血或心肌梗死的方法，其包括向患者施用医药有效剂量的权利要求13所述的药物组合物的步骤。
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