CN101505752A - 脯氨酸羟化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在此涉及式(I)的具体的嘧啶三酮N－取代的甘氨酸衍生物，其为HIF脯氨酸羟化酶的拮抗剂，以及其用于治疗受益于抑制此酶的疾病，例如贫血症。

Description

脯氨酸羟化酶抑制剂
技术领域
本发明涉及为HIF脯氨酸羟化酶抑制剂的具体的杂芳香N-取代的甘氨酸衍生物，以及由此具有在治疗受益于抑制此酶的疾病，例如贫血症中的用途。
发明背景
当红血球出现降低或异常时，其导致血液中氧含量减低，从而贫血症发生。贫血症通常出现在癌症患者，特别是那些接受化疗的患者中。贫血症通常可在中年以上人群，患有肾病的患者，以及与慢性病相关的广泛的疾病中观察到。
通常，贫血症是由于红细胞生成素(Epo)生成的降低，从而致使妨碍了红血球生成(红血球的成熟)而造成的。Epo生成可通过抑制调节低氧诱导因子(HIF)的脯氨酸羟化酶来增加。
一种增加红细胞生成素(Epo)生成的策略为稳定并由此增加HIF的转录活性。在含氧量正常的情况下，HIF-α亚单位(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)，通过脯氨酸羟化酶(EGLN1，2，3)对脯氨酸残基的羟基化作用，被蛋白体快速地降解。脯氨酸羟基化作用使得与Hippel Lindau(VHL)蛋白(E3泛素连接酶的成分)相互作用。这导致了HIF-α的泛素化作用，以及随后的降解作用。在含氧量低的情况下，脯氨酸羟化酶抑制活性被抑制，因此HIF-α亚单位被稳定，且HIF-响应基因，包括Epo被转录。因此，抑制脯氨酸羟化酶导致HIF-α水平增加，从而增加了Epo的生成。
本发明的化合物提供了一种抑制这些羟化酶，增加Epo生成，从而治疗贫血症的方法。缺血、心肌梗死、中风和细胞保护作用也可通过给药这些化合物来治疗。
发明概述
第一方面，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
R1和R4各自独立地选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C10烷基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基和-S(O)2C1-C4烷基，或者，当R5和R6连接至同一个氮时，R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环，
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
X为O或S；和
Y为O或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或可能的话被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与上述定义相同，且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳-C1-C10烷基；
和/或其可药用盐或溶剂合物。
在本发明的第二方面，提供式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，其用于哺乳动物治疗，包括人治疗，例如治疗贫血症。此治疗方法的实例为通过抑制HIF脯氨酸羟化酶来治疗受红细胞生成素(Epo)生成增加影响的贫血症的方法，其包括以足够增加Epo生成的量向有此需要的患者给药单独或与可药用一种或多种赋形剂混合的式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物。
在本发明的第三方面，提供药物组合物，其包含式(I)化合物，和/或其可药用盐或溶剂合物，以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
第四方面，提供式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物在制备用于通过抑制HIF脯氨酸羟化酶来治疗该酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病如贫血症，其可通过抑制HIF脯氨酸羟化酶来治疗。
第五方面，提供共同给药本发明式(I)化合物与其它活性成分的方法。
发明详述
为了避免歧义，除非另有说明，术语“被取代”是指被一个或多个指定基团所取代。在当基团可选自很多可选择的基团的情况下，该选择的基团可相同或不同。
术语“独立地”是指当多于一个取代基为选自许多可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。
“有效量”是指由研究人员或临床医师寻求的引起组织、系统、动物或人的生理或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指，与还没有接受此量的患者相比，导致改善的治疗、痊愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的发展速度的任何量。在其范围内该术语也包括有效提高正常生理学功能的量。
在此使用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基，因此例如，在此使用的术语“C1-C4烷基”和“C1-C10烷基”是指分别具有至少1且至多4或10个碳原子的烷基。本发明中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基，和后面5个正烷烃的支链类似物。
当使用术语“链烯基”(或“亚链烯基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳-碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。
当使用术语“炔基”(或“亚炔基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳-碳叁键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代基，适宜地1至6个取代基取代的烷基基团。卤代烷基包括三氟甲基。
当使用“环烷基”时，其指的是含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃环。因此，例如，术语“C3-C8环烷基”是指具有3-8个碳原子的非芳香的环状的烃环。在本发明中所用的示例性的“C3-C8环烷基”基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C5-C8环烯基”是指具有指定数目碳原子和至多3个碳-碳双键的非芳香的单环碳环。“环烯基”示例性的包括环戊烯基和环己烯基。
当使用“C3-C8杂环烷基”时，其是指含有指定数目环原子的非芳香杂环，其为饱和的或具有一个或多个不饱和度，且含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。此类环可任选稠合至一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“杂环”基团的实例包括，但不限于，氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷(oxetane)、硫杂环丁烷(thietane)、四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、哌嗪、2，4-哌嗪二酮、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、吗啉、硫吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。
“芳基”是指任选取代的芳香单环和多碳环的未稠合的或稠合的基团，且其具有6至14个碳原子以及至少1个符合Hückel规则的芳环。芳基基团的实例为苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基等。
“杂芳基”是指任选取代的芳香的单环或多碳环稠合的环体系，其中至少1个环符合Hückel规则，且其具有指定数目的环原子，以及该环含有至少1个独立地选自N、O和S的杂原子。“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧代-吡啶基(oxo-pyridyl)、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基。
术语“任选”是指随后描述的一个或多个事件可能或不可能发生，并且既包括一个或多个事件均发生，也包括多个事件不发生。
术语“溶剂合物”指的是由溶质和溶剂形成的可变的化学计量的络合物。用于本发明目的的此类溶剂不可干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为可药用溶剂。合适的可药用溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂为水。
此处，术语“可药用盐”指的是保留主题化合物所需的生理活性并显示最小的不需要的毒性作用的盐。这些可药用盐可以在化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过单独地将以其游离酸或游离碱的形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
此处使用的术语“共同给药(co-administering)”及其衍生词是指或者同时给药，或者以任何分开的依次给药的方式给药如在此描述的抑制脯氨酸羟化酶化合物，以及一种或多种用于治疗造血系统的疾病，特别是贫血的其它的活性成分，包括EPO或其衍生物。在此使用的术语一种或多种其它的活性成分包括任何化合物或治疗剂，当给药至有治疗造血系统的疾病，特别是贫血的需要的患者时，其是已知的或显示出有利性能，或者任何已知当与抑制脯氨酸羟化酶的化合物组合使用时有用的化合物。优选，如果不是同时给药，该化合物以彼此接近的时间给药。此外，化合物是否在同一剂型中给药也没有关系，例如一个化合物可以局部给药，另一个化合物可以口服给药。
在某些实施方案中，根据式I的化合物可含有足以形成盐的酸性官能团。代表性的盐包括可药用金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；可药用金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；可药用有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，如甲胺、乙胺、2-羟基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己基胺。
在某些实施方案中，根据式(I)的化合物可含有碱性官能团，并因此通过用合适的酸处理能够形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲硝酸盐(methylnitrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
特别优选的式(I)化合物为下述化合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或可能的话被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6如上所定义，且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
和/或其可药用盐或溶剂合物。
其它优选的式(I)化合物为下述化合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中R1、R2、R3、R4、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或可能的话被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6如上所定义，且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
和/或其可药用盐或溶剂合物。
特别优选的为下述式(I)化合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-OR9；
R3为H；
R9为H或阳离子；
其中R1、R2、R3、R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或可能的话被一个或多个，适宜地为1-6个，适宜地为1-3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6如上所定义，且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
和/或其可药用盐或溶剂合物。
此处示例性的列举本发明中有用的具体化合物：
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-丁基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-[(2-溴苯基)甲基]-1-(1，1-二甲基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2-氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[(2-氯苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2-环己基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-(4-联苯基甲基)-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-{[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[2-(4-联苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(4-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(环己基甲基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-环庚基-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(3-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-环己基-1-环丙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-环丁基-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-环己基-1-环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(3-甲基丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-二己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二环庚基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2，3-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
4-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-3-(4-乙基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
顺式-4-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(1-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
3-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{2-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-1-(1-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-1-(4，4-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，3-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸；
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸；
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]硫羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸；
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-环己基-6-羟基-1-[反式-4-(甲氧基)环己基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-[1，1′-联(环己烷)-4-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1，3-双(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-苯基环己基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1，3-双(1-乙基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二丁基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1，3-双(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1，3-双(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-(1-乙酰基-3-哌啶基)-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[(2-溴苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(3-{[2-溴-4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(2-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；和
N-{[1，3-双(2，6-二氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸。
制备式(I)化合物的方法也包括在本发明的范围内。示例性说明，制备式(I)化合物的方法：
Figure A200780031296D00341
其中X、Y、R1、R2、R3和R4的定义与对于式(I)的上述定义相同，该方法包括将式A化合物：
Figure A200780031296D00342
其中R1和R4的定义与式(I)中的这些基团的定义相同，用甘氨酸和合适的碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于合适的溶剂(如乙醇)中，在常规的热条件下(thermal condition)或通过微波辐射来处理，得到式(I)化合物，其中Y为O，R2为-OH，和R3为H；
或者制备式(I)化合物的方法，其中X、Y、R1、R2、R3和R4的定义与对于式(I)的上述定义相同，该方法包括将式B化合物：
Figure A200780031296D00343
其中X、Y、R1、R2、R3和R4与式(I)中的这些基团的定义相同，用碱(如氢氧化钠)，于合适的溶剂(如含水乙醇)中，在合适的温度(如室温)下处理，得到式(I)化合物，其中R2为-OH；
或者制备式(I)化合物的方法，其中X、Y、R1、R2、R3的定义与对于式(I)的上述定义相同，且R4为哌啶基，该方法包括将式C化合物：
其中X、Y、R1和R3与式(I)中的这些基团的定义相同，用酰化试剂(如乙酸酐)，于合适的溶剂(如乙酸)中，在合适的温度(如130℃)下处理，得到式(I)化合物，其中R2为-OH，和R4为酰基哌啶基；
对于本领域的技术人员可以理解的是，式(I)化合物可以存在一个或多个互变异构形式，如：
Figure A200780031296D00352
此处描述的化合物的所有的互变异构形式，包括其混合物，都包括在本发明的范围内。通常，此处示例性的化合物已经基于式(IA)的互变异构体的结构确定了名称。应当理解的是，任何对于本发明的命名的化合物的引用都包括了命名化合物的所有的互变异构体以及该命名化合物的互变异构体的混合物。
式(I)化合物可以以结晶或非结晶形式制备，如果为结晶形式，可任选被溶剂化，例如为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量的溶剂(例如水)的化合物。
此处描述的某些化合物可能含有一个或多个手性原子，或者可能以两个对映异构体存在。下面所要求保护的化合物包括对映异构体的混合物，以及纯的对映异构体，或对映异构富含的混合物。也包括在本发明范围内的有式(I)表示的或下面要求保护的化合物的单个异构体，以及其完全或部分平衡的混合物。本发明也包括所要求包括的化合物的单个异构体，其为与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物的形式。
当存在不同的异构体形式时，它们彼此之间可通过常规方法分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体定向合成或不对称合成来得到。
对于在治疗中使用，式(I)化合物，和其盐、溶剂合物等作为纯制剂给药也是可能的，亦即，不含其它载体，但更常规的实践是活性成分与载体或稀释剂配制而存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物和盐，溶剂合物等，以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。该式(I)化合物和其盐、溶剂合物等如上所描述。该一种或多种载体、稀释剂或赋形剂必须是在与制剂的其它成分相容的意义上是可接受的，并且对其受试者无害。根据本发明的另一方面，还提供制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物、或其盐、溶剂合物等与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
对于本领域中技术人员会理解的是，式(I)化合物的某些保护的衍生物，其可在最终的脱保护阶段得到，其可以如此不具有药理学活性，但是在确定的情况下，其可口服给药或肠胃外给药，然后在体内代谢形成为药理学活性的本发明的化合物。因此，此类衍生物可称为“前药”。此外，本发明的某些化合物可作为本发明其它化合物的前药。本发明化合物的所有保护的衍生物和前药都包括在本发明的范围内。本领域中技术人员还可以理解的是，本领域技术人员已知为“前体-基团(pro-moieties)”的某些基团可以置于合适的官能团(functionalities)上，当此类官能团存在于本发明的化合物内时。本发明化合物的优选的前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、唑(azo)-化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位计型存在。此类单位剂量可含有，例如，0.5mg至1g，优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg的式(I)化合物，其取决于正在治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和情况，或药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。优选的单位剂量组合物为那些含有如上所述的日剂量或亚剂量的活性成分，或其合适的分数的活性成分的组合物。此外，此类药物组合物可以通过药学领域中任何已知的方法制备。
药物组合物可适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻内、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或透皮)途径给药。此类组合物可通过药学领域中任何已知的方法来制备，例如通过将式(I)化合物与一种或多种载体或赋形剂一起混合。
适于口服给药的药物组合物可以以分离的单位存在，如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫状物(ediblefoams)或甜点(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
胶囊可通过制备如上所述的粉末混合物并填充至成型的明胶壳中来制备。可以将助流剂和润滑剂如胶体氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至粉末混合物中，然后进行填充操作。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，从而当摄取胶囊时以改善药物的可利用率。
此外，当需要或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到该混合物中。合适的粘结剂包括淀粉、凝胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。片剂例如通过制备粉末混合物、造粒或预压片、加入润滑剂和崩解剂，以及压制成片来制备。粉末混合物通过将适宜粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，以及任选与粘结剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶液延迟剂如石蜡，吸收加速剂(resorption accelerator)如季盐和/或吸收剂(absorption agent)如膨润土、高岭土或磷酸氢钙混合。该粉末混合物可使用片剂成型模具通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来造粒。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体混合，并直接压片而不用通过造粒或预压片步骤。也可提供由虫胶隔离层，糖或聚合材料的包衣，和石蜡的抛光层组成的透明或不透明保护包衣。可以向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以以单位剂型制备，从而使得给定量含有预定量的式(I)化合物。糖浆可通过将化合物溶于合适的调味水溶液来制备，而酏剂可通过使用无毒的醇性溶媒来制备。悬浮液可通过将化合物分散在无毒的溶媒来配制。也可加入助溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚环氧乙烷山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它的人工甜味剂等。
当需要时，用于口服给药的计量单位的药物组合物可以为微胶囊。该制剂也可例如通过包衣或将颗粒物质包埋入聚合物、蜡等中来制备以达到延长或持续释放。
适于直肠给药的药物组合物可以作为栓剂或灌肠剂存在。
适于阴道内给药药物组合物可以作为阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在。
适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得组合物与预期的受试者的血液等渗的溶解物；以及水性和非水性无菌悬浮液，其包含悬浮助剂和增稠剂。该药物组合物可以存在于单剂量或多计量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。即配(extemporaneous)注射液和悬浮液可从无菌粉末、微粒和片剂来制备。
应当理解的是，除了上面特别提到的成分，该药物组合物可包括考虑到所涉及的制剂的类型在本领域中常规的其它试剂，例如那些适于口服给药制剂可包括调味剂。
本发明化合物的治疗有效量的取决与许多因素，其包括，例如，预期受试者的年龄和体重，需要治疗的精确病症和其严重度，制剂的性质，和给药途径，并且最终由主治医师决定其量。然而，用于治疗贫血症的式(I)化合物的有效量通常为0.001-100mg/kg受试者体重/天，适宜地为0.01-10mg/kg体重/天。对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际用量适宜地为7-700mg，并且该量可以每天单个剂量递送或以每天多个(如2、3、4、5或6)小剂量递送，这样使得总的每日剂量是相同的。有效量的盐或溶剂合物等，可以按照有效量的式(I)化合物本身的比例来确定。可以想象到对于上面提到的其它病症的治疗类似的剂量也会是合适的。
定义
CDI-羰基二-咪唑
DBU-1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIAD-偶氮二羧酸二异丙基酯
DMA-N，N-二甲基乙酰胺
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
HPLC-高压液相色谱
LC/MS-液相色谱/质谱
NMR-核磁共振
rt-室温
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
化学背景：
本发明的化合物可通过许多方法包括标准化学方法来制备。除非另有说明，任何前面所定义的变量仍然具有前面的定义。示例性的一般合成方法在下面阐明，然后如在实施例中给出制备的本发明的具体化合物。
通式(I)化合物可以通过下面合成方案中部分阐明的有机合成领域中已知的方法来制备。在下面描述的所有的方案中，应当理解，当根据化学一般原理需要时，对于敏感性或活性基团，可以使用保护基团。可以根据有机合成的标准方法使用保护基团(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)ProtectingGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons)。这些基团在化合物合成的任何适宜的阶段，使用对于本领域技术人员显而易见的方法来除去。方法的选择以及反应条件和它们执行的顺序应当与式(I)化合物的制备相一致。本领域的技术人员会认识到立体中心是否存在于式(I)化合物中。因此，本发明包括所有的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物，也包括单个对映异构体。当需要单个对映异构体的化合物时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何适宜的中间体来获得。最终产物、中将体或起始原料的拆分可以通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。参见，例如，Stereochemistryof Organic Compoundsby E.L.Eliel，S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
制备的示例性方法
方案1
a)1.NaH，THF，室温2.R1NCO，60℃；b)1.NaH，THF或二噁烷，室温2.R4NCX，加热；c)H2NCH2CO2H，DBU，EtOH，160℃，微波。
方案2
Figure A200780031296D00402
a)R1NH2，CH2Cl2或R1NH2.HCl，碱，CH2Cl2；b)CH2(C(O)Cl)2，CH2Cl2，回流或CH2(CO2Et)2，NaOEt，MeO(CH2)2OH，回流或1.EtO2CCH2COCI，CHCl3，70℃ 2.DBU，CHCl3，70℃；c)1.YCNCH2CO2Et，，EtPri 2N，CHCl3或CH2Cl2 2.NaOH水溶液，EtOH，室温。
方案3(对于R1＝R4)
Figure A200780031296D00411
a)CDI，DMF，70℃或
Figure A200780031296D00412
EtOAc，室温
方案4
Figure A200780031296D00413
a)OCNCH2CO2Et，EtPri 2N，CHCl3或CH2Cl2；b)1.R1Hal，Na/K2CO3，DMF或DMA，100℃或R1Hal，pol-BEMP，DMF，120℃，微波2.NaOH水溶液，MeOH或EtOH，室温。
方案5
Figure A200780031296D00414
a)1.CH2(CO2H)2，THF，0℃-室温2.EtOH，回流；b)1.OCNCH2CO2Et，EtPri2N，CH2Cl22.NaOH水溶液，EtOH，室温。
方案6
Figure A200780031296D00415
a)1.邻苯二甲酰亚胺，DIAD，PPh3，THF2.(NH2)2，EtOH，回流。
方案7
Figure A200780031296D00421
a)Ac2O，AcOH，130℃。
实验
实施例1
Figure A200780031296D00422
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
1a){[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯
在氩气氛和室温下，将丙二酸二乙基酯(1.52mL，10.0mmoles)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液加至氢化钠的悬浮液(60％悬浮液，于矿物油中，500mg，12.5mmoles)中。搅拌15分钟后，加入异氰酸苄基酯溶液(1.33mL，10.0mmoles)，并将该混合物在60℃下加热3小时。将该混合物冷却，用1摩尔浓度的盐酸小心地酸化，并将四氢呋喃蒸发。将该混合物用水稀释，并用氯仿萃取2次。合并的萃取液用盐水洗涤2次，干燥并蒸发。从乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物，为白色固体，1.2g，40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.20(t，J＝7.20Hz，6H)4.11-4.20(m，4H)4.33(d，J＝6.06Hz，2H)4.56(s，1H)7.24(s，1H)7.25-7.36(m，5H)8.74(t，J＝5.68Hz，1H)。
1b)1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(293mg，1.0mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，100mg，2.5mmoles)于无水四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异氰酸4-氯苯基酯，并将该混合物加热回流2小时，冷却，用1摩尔浓度的盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。经快速层析(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(225mg，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.06(t，J＝7.07Hz，3H)3.45(q，J＝7.07Hz，2H)5.00(s，2H)7.25-7.28(m，1H)7.30-7.37(m，6H)7.53(d，J＝8.59Hz，2H)。
1c)N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(225mg，0.56mmoles)，DBU(200mg，1.31mmoles)和甘氨酸(100mg，1.33mmoles)于乙醇(10mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物蒸发，溶于氯仿中，并用1摩尔浓度的盐酸洗涤。蒸发残余物，并通过制备型HPLC分离(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)，得到标题化合物(25mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.13(d，J＝5.81Hz，2H)5.03(s，2H)7.24-7.29(m，1H)7.31-7.38(m，4H)7.42(d，J＝8.34Hz，2H)7.52-7.58(m，2H)10.07(s，1H)13.11(s，1H)。
实施例2
N-{[1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
2a)1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(820mg，2.8mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，280mg，7.0mmoles)于无水四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异氰酸2，4-二甲氧基苄基酯(1.0mL，6.0mmoles)，并将该混合物加热回流3小时，冷却，用1摩尔浓度的盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。经快速层析(30％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(480mg，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.15(t，J＝6.69Hz，3H)3.71(s，3H)3.78(s，3H)4.09(q，J＝5.05Hz，1H)4.81(s，2H)4.92(s，2H)6.40-6.59(m，3H)6.62-7.26(m，5H)。
2b)N-{[1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(110mg，0.25mmoles)，DBU(76mg，0.5mmoles)和甘氨酸(38mg，0.5mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物用1摩尔浓度的盐酸稀释，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(50mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.71-3.81(m，6H)4.13(d，J＝5.31Hz，2H)4.92(s，2H)5.03(s，2H)6.39-6.49(m，1H)6.56(s，1H)6.81(d，J＝8.08Hz，1H)7.24-7.36(m，5H)10.10(s，1H)13.10(s，1H)。
实施例3
Figure A200780031296D00441
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
3a)1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(400mg，1.36mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，200mg，5.0mmoles)于无水二噁烷(15mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异硫氰酸4-氯苯基酯(340mg，2.0mmoles)，并将密封于耐压烧瓶(pressure flask)中的混合物于微波反应器中在100℃下加热1小时。将该混合物溶于二氯甲烷中，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并干燥。经快速层析(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(85mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.18(t，J＝7.20Hz，3H)4.01-4.06(q，J＝7.20Hz，2H)4.89(s，2H)7.10(d，J＝8.59Hz，2H)7.26-7.31(m，5H)7.39(d，J＝8.59Hz，2H)。
3b)N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(85mg，0.21mmoles)，DBU(90mg，0.6mmoles)和甘氨酸(60mg，0.8mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物用1摩尔浓度的盐酸稀释，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。通过制备型HPLC(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(23mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.14(d，J＝5.81Hz，2H)5.67(s，2H)7.24(t，J＝6.95Hz，1H)7.29-7.40(m，7H)7.54(d，J＝8.59Hz，2H)10.10(s，1H)13.11(s，1H)。
实施例4
N-({6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
4a)6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(200mg，0.68mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，100mg，2.5mmoles)于无水二噁烷(5mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异氰酸3-三氟甲基苯基酯(140uL，1.02mmoles)，并将密封于耐压烧瓶中的混合物于微波反应器中在100℃下加热40分钟。将该混合物溶于二氯甲烷中，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并干燥。将该混合物蒸发，并用乙醇共沸。将该残余物在乙醚中调浆，得到标题化合物(110mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.10(t，J＝6.95Hz，3H)3.39(q，J＝6.99Hz，2H)4.89-4.94(m，2H)7.18-7.23(m，2H)7.24-7.31(m，3H)7.44-7.55(m，2H)7.59-7.69(m，2H)。
4b)N-({6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(110mg，0.25mmoles)，DBU(100mg，0.6mmoles)和甘氨酸(40mg，0.5mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物用1摩尔浓度的盐酸稀释，并用二氯甲烷萃取2次。通过制备型HPLC(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(15mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.79(d，J＝5.05Hz，2H)4.97(s，2H)7.19-7.30(m，5H)7.46-7.57(m，2H)7.60-7.71(m，2H)8.27(s，1H)9.60(s，1H)。
实施例5
Figure A200780031296D00461
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
5a)6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
将1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(260mg，0.59mmoles)于硫酸(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物搅拌3小时。将该混合物倒至冰上并收集固体。将水溶液调节至pH为3，并用乙酸乙酯萃取3次。将该萃取液干燥，蒸发，并与所收集的固体合并。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(106mg，62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.28(t，J＝7.07Hz，3H)4.14(q，J＝7.16Hz，2H)5.09(s，1H)5.14(s，1H)7.25-7.37(m，3H)7.42-7.52(m，2H)10.22(s，1H)15.53(s，1H)。
5b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(100mg，0.34mmoles)，DBU(106mg，0.7mmoles)和甘氨酸(52mg，0.7mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，并用1摩尔浓度的盐酸洗涤。通过制备型HPLC(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(15mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.11(s，2H)4.95(s，2H)7.23-7.35(m，5H)9.84(s，1H)12.09(s，1H)。
实施例6
Figure A200780031296D00471
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
6a)6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(420mg，1.43mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，220mg，5.5mmoles)于无水二噁烷(10mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异氰酸苯基酯(240uL，2.21mmoles)，并将密封于耐压烧瓶中的混合物于微波反应器中在110℃下加热1小时。将该混合物溶于二氯甲烷中，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发至硅胶上。经快速层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物(300mg，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.15(t，J＝7.07Hz，3H)3.99-4.07(q，J＝7.07Hz，2H)4.94(s，1H)7.08-7.13(m，2H)7.21(ddd，J＝8.46，4.42，4.29Hz，1H)7.26-7.33(m，5H)7.37(t，J＝7.45Hz，2H)。
6b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(300mg，0.82mmoles)，DBU(150mg，1.0mmoles)和甘氨酸(120mg，1.6mmoles)于乙醇(15mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该反应混合物过滤，并将滤液用二氯甲烷稀释，用1摩尔浓度的盐酸洗涤。水溶液用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液干燥，并蒸发，得到标题化合物(50mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm3.81(s，2H)4.99(s，2H)7.14(d，J＝7.33Hz，2H)7.19-7.23(m，1H)7.25-7.34(m，5H)7.39(t，J＝7.45Hz，2H)9.84(s，1H)。
实施例7
N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
7a)1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异氰酸叔丁基酯(571uL，5.0mmoles)和4-叔丁基苄基胺(880uL，5.0mmoles)于无水二氯甲烷中的混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(Dichloromalonate)(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物加热回流1小时。混合物用1N盐酸洗涤，并蒸发至硅胶上。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.3g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.32(s，9H)1.63(s，9H)3.60(s，2H)4.99(s，2H)7.37(d，J＝2.78Hz，4H)。
7b)N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯
将1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.3g，3.93mmoles)和二异丙基乙基胺(1.36mL，7.86mmoles)一起于无水氯仿(25mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(ethylisocynato acetate)(335uL，3.93mmoles)处理。将该混合物搅拌3小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.8g，定量)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.32(t，J＝7.07Hz，3H)1.71(s，9H)1.73(s，9H)4.28-4.34(m，2H)5.03-5.07(m，2H)7.33-7.39(m，4H)10.21-10.30(m，1H)。
7c)N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(1.8g，3.9mmoles)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(6.0mL)于乙醇(5.0mL)中的混合物搅拌过夜。反应不完全；因此加入6摩尔浓度的氢氧化钠。2小时后，将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。标题化合物通过从冷的己烷中结晶得到(700mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.25(s，9H)1.65(s，9H)4.11(d，J＝5.81Hz，2H)4.93(s，2H)7.20(d，J＝8.59Hz，2H)7.34(d，J＝8.34Hz，2H)10.06(t，J＝5.56Hz，1H)13.06(s，1H)。
实施例8
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
8a)2-异氰酸基吡啶(isocyanatopyridine)
在室温和氩气下，将2-吡啶甲酸(1.0g，8.0mmoles)于甲苯(25mL)中搅拌，并用二苯基膦酰叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)(2.0mL，9.3mmoles)处理。滴加三乙胺(1.34mL，9.6mmoles)，搅拌30分钟，然后加热至80℃，持续2小时。将该混合物冷却，收集固体，用少量乙酸乙酯、己烷洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(750mg，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(dd，J＝4.93，1.14Hz，1H)，8.44(d，J＝6.32Hz，1H)，8.04(td，J＝7.71，2.02Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.84，6.95，1.64Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.17(d，J＝8.84Hz，1H)，7.00(td，J＝6.95，1.26Hz，1H)。
8b)6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
将2-异氰酸基吡啶(265mg，2.2mmoles)加至氢化钠(200mg，5mmoles)和{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(实施例1a，425mg，1.45mmoles)于无水二噁烷(10mL)中的悬浮液中。将该混合物于微波反应器中在110℃下加热1小时，冷却，溶于二氯甲烷中，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(乙酸乙酯-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到标题化合物(90mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.93(dd，J＝7.20，1.39Hz，1H)，8.11-8.26(m，1H)，7.19-7.45(m，7H)，4.78-5.01(m，2H)，4.15(q，J＝7.24Hz，2H)，1.24(t，J＝7.07Hz，3H)。
8c)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸(90mg，0.24mmoles)，甘氨酸(90mg，1.2mg)和DBU(150mg，1.0mmoles)于乙醇(5mL)中的混合物于微波反应器中在170℃下加热1小时。通过制备型HPLC(乙腈-0.1％TFA的水溶液，20-100％)纯化，得到标题化合物(17mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.13(s，1H)，10.07(s，1H)，8.58(dd，J＝4.93，1.14Hz，1H)，8.01(td，J＝7.71，1.77Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.26-7.36(m，6H)，5.02(s，2H)，4.15(d，J＝5.81Hz，2H)。
实施例9
N-{[6-羟基-1-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
9a)6-羟基-1-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯
在氩气下，将{[(苯基甲基)氨基]羰基}丙二酸二乙基酯(420mg，1.43mmoles)加至氢化钠(60％悬浮液，于矿物油中，220mg，5.5mmoles)于无水二噁烷(10mL)中的悬浮液中，并搅拌10分钟。加入异氰酸2-硝基苯基酯(360mg，2.20mmoles)，并将密封于耐压烧瓶中的混合物于微波反应器中在110℃下加热1小时。将该混合物溶于二氯甲烷中，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发至硅胶上。经快速层析(己烷至0.5％甲酸的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物(59mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(s，1H)，7.08-7.38(m，5H)，4.77-5.16(m，2H)，4.12(q，J＝5.31Hz，2H)，0.97-1.31(m，3H)。
9b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将6-羟基-1-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸乙基酯(59mg，0.14mmoles)，DBU(80mg，0.52mmoles)和甘氨酸(40mg，0.53mmoles)于乙醇(3mL)中的混合物密封于烧瓶中，并于微波反应器中在170℃下加热1小时。将该反应混合物倾倒入1摩尔浓度的盐酸中，并用二氯甲烷(x2)萃取，用1摩尔浓度的盐酸洗涤。通过制备型HPLC(10-80％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(17mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.14(br.s.，1H)，10.04(br.s.，1H)，8.25(dd，J＝8.21，1.14Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.71，1.26Hz，1H)，7.71-7.81(m，2H)，5.06(s，2H)，4.14(d，J＝5.56Hz，2H)。
实施例10
Figure A200780031296D00521
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将含氢化钠(60％悬浮液，于油中，46mg，1.15mmoles)的二噁烷(3mL)溶液的微波管用{[(苯基甲基)氨基]羰基}-丙二酸二乙基酯(实施例1a，100mg，0.34mmoles)处理，并搅拌直到气体停止放出。加入异氰酸环己基酯(90uL，0.7mmoles)，并将该混合物于微波反应器中在100℃下加热30分钟。加入甘氨酸(48mg，0.65mmoles)和DBU(4滴)，将试管再密封，并于微波反应器中在160℃下加热1小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用二氯甲烷(x3)萃取。合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到粗产物。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，得到标题化合物(10mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.12(t，J＝5.18Hz，1H)，7.23-7.34(m，6H)，4.99(s，2H)，4.65(t，J＝11.62Hz，1H)，4.10(d，J＝5.81Hz，2H)，2.21-2.32(m，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.22-1.33(m，3H)，1.06-1.17(m，1H)。
实施例11
N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
11a)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯
在氩气下，将异氰酰乙酸乙酯(2.24mL，20mmoles)滴加至1-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(4.4g，20mmoles)和乙基二异丙基胺(6.9mL，40mmoles)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将固体在乙醚中调浆，收集，用乙醚和己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(5.1g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.13(br.s.，1H)，9.84(br.s.，1H)，7.13-7.48(m，5H)，4.95(s，2H)，4.17(d，2H)，4.15(q，2H)，1.21(t，J＝7.20Hz，3H)。
11b)N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(350mg，1.0mmoles)，3-氰基溴苄(250mg，1.22mmoles)和碳酸钠(300mg，2.9mmoles)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，得到标题化合物(300mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.12(t，J＝5.81Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.66(d，J＝8.34Hz，1H)，7.54(t，J＝7.83Hz，1H)，7.32(d，J＝4.29Hz，4H)，7.23-7.29(m，1H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，4.22(d，J＝6.06Hz，2H)，4.15(q，J＝7.07Hz，2H)，1.21(t，J＝7.20Hz，3H)。
11c)N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(280mg，0.6mmoles)溶于甲醇(5mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(4mL)处理，并搅拌3小时。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(50mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.11(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝7.58Hz，1H)，7.66(d，J＝8.34Hz，1H)，7.55(t，J＝7.71Hz，1H)，7.29-7.35(m，4H)，7.23-7.29(m，1H)，5.07(s，2H)，5.03(s，2H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)。
实施例12
Figure A200780031296D00541
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(实施例11a，356mg，1.03mmoles)，4-三氟甲基溴苄(175uL，1.13mmoles)和碳酸钠(330mg，3.1mmoles)于二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该酯通过在乙醇(3mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3mL)的混合物中搅拌3小时来水解。将该混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(150mg，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.12(s，1H)，10.12(t，J＝5.56Hz，1H)，7.69(d，J＝8.08Hz，2H)，7.53(d，J＝8.08Hz，2H)，7.24-7.35(m，5H)，5.11(s，2H)，5.03(s，2H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)。
实施例13
Figure A200780031296D00551
N-{[1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(实施例11a，357mg，1.03mmoles)，3，4-二氯溴苄(193uL，1.13mmoles)和碳酸钠(330mg，3.1mmoles)于二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该酯通过在乙醇(3mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3mL)的混合物中搅拌3小时来水解。将该混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(50mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.13(s，1H)，10.11(t，J＝5.68Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.18，3.16Hz，2H)，7.24-7.34(m，6H)，5.01(s，2H)，5.02(s，2H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)。
实施例14
N-{[6-羟基-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(实施例11a，369mg，1.06mmoles)，3-甲氧基溴苄(163uL，1.17mmoles)和碳酸钠(330mg，3.1mmoles)于二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该酯通过在乙醇(3mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3mL)的混合物中搅拌3小时来水解。将该混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(50mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.12(t，1H)，7.14-7.47(m，6H)，6.69-6.97(m，3H)，5.00(s，2H)，5.03(s，2H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，3.71(s，3H)。
实施例15
Figure A200780031296D00561
N-{[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(实施例11a，388mg，1.12mmoles)，2，6-二氯溴苄(295uL，1.23mmoles)和碳酸钠(330mg，3.1mmoles)于二甲基甲酰胺(6.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该酯通过在乙醇(3mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3mL)的混合物中搅拌3小时来水解。将该混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(60mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.12(br.s.，1H)，10.02(br.s.，1H)，7.42(d，2H)，7.22-7.35(m，6H)，5.30(s，2H)，5.01(s，2H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)。
实施例16
Figure A200780031296D00571
N-{[6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸乙基酯(295mg，0.85mmoles)，碘甲烷(62uL，1.0mmoles)和碳酸钠(320mg，3.0mmoles)于二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2.5小时。将该混合物冷却，倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该酯通过在乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(4mL)的混合物中搅拌4小时来水解。将该混合物酸化，并用乙酸乙酯萃取。通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA，20-100％)纯化，并从乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物(80mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.09(br.s.，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.19-7.29(m，1H)，5.01(s，2H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.21(s，3H)。
实施例17
Figure A200780031296D00572
N-{[1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
17a)N-环己基-N′-(2-环丙基乙基)脲
在氩气和室温下，将异氰酸环己基酯(564uL，4.7mmoles)加至环丙基乙基胺盐酸盐(537mg，4.4mmoles)和三乙胺(615uL，4.4mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。使用己烷研磨，得到固体(550mg，59％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.55(br.s.，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.27(t，J＝6.95Hz，2H)，1.95(dd，J＝12.63，3.54Hz，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.58-1.67(m，1H)，1.43(q，J＝6.99Hz，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.07-1.24(m，3H)，0.63-0.77(m，1H)，0.44-0.51(m，2H)，0.05-0.12(m，2H)。
17b)1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将丙二酰二氯(250uL，2.57mmoles)滴加至N-环己基-N′-(2-环丙基乙基)脲(500mg，2.38mmoles)于二氯甲烷中的溶液中。将该混合物搅拌过夜，然后加热回流2小时。经快速层析(己烷至20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(230mg，35％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.57-4.71(m，1H)，3.94-4.04(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，2.20-2.36(m，2H)，1.86(d，J＝13.39Hz，2H)，1.60-1.73(m，3H)，1.45-1.60(m，2H)，1.29-1.44(m，2H)，1.15-1.29(m，1H)，0.62-0.77(m，1H)，0.40-0.51(m，2H)，-0.00-0.12(m，2H)。
17c)N-{[1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(225mg，0.8mmoles)和二异丙基乙基胺(280uL，1.6mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用2-异氰酰乙酸乙酯(91uL，0.81mmoles)处理，并搅拌1小时。混合物用盐酸(x2)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(3mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液处理，并搅拌3小时。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，分离，用盐水洗涤有机溶液，干燥并蒸发。固体残余物从乙醚-己烷中再沉淀出来，得到标题化合物(190mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.07(br.s，1H)，10.14(t，J＝5.81Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，3.87-3.92(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.79(d，J＝13.14Hz，2H)，1.61(t，J＝12.13Hz，3H)，1.45(q，J＝7.16Hz，2H)，1.23-1.33(m，2H)，1.08-1.18(m，1H)，0.62-0.70(m，1H)，0.35-0.40(m，2H)，-0.04-0.00(m，2H)。
实施例18
Figure A200780031296D00591
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
方法1
18.1a)1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将二环己基脲(3.0g，13.39mmoles)于氯仿(80mL)中搅拌，并滴加丙二酰二氯(1.3mL，13.39mmoles)于氯仿(20mL)中的溶液来处理。将该混合物在50℃下加热4小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发至硅胶上。经快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(2.13g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.46(tt，J＝12.13，3.54Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.15(qd，J＝12.46，3.28Hz，4H)，1.77(d，J＝13.14Hz，4H)，1.59(t，J＝12.76Hz，6H)，1.26(q，J＝12.97Hz，4H)，1.04-1.16(m，2H)。
18.1b)N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将异氰酰乙酸乙酯(802uL，7.15mmoles)加至1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.1g，7.15mmoles)和二异丙基乙基胺(2.47mL，14.3mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中，并搅拌过夜。反应混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用1.0摩尔浓度的氢氧化钠(5mL)处理。将该混合物搅拌72小时，酸化并萃取至乙酸乙酯中。还剩余一些酯，因此将该溶液蒸发，并将残余物在加热下溶于1摩尔浓度的氢氧化钠溶液中，并搅拌2小时。将该混合物用1M HCl酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发以形成固体，将其在乙醚和己烷的混合物中调浆，收集，用相同的溶剂混合物洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.86g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.07(br.s.，1H)，10.19(t，J＝5.31Hz，1H)，4.63(t，J＝10.99Hz，2H)，4.12(d，J＝5.56Hz，2H)，2.27(q，J＝11.71Hz，4H)，1.79(d，J＝12.88Hz，4H)，1.50-1.69(m，6H)，1.28(q，J＝12.97Hz，4H)，1.12(q，J＝12.72Hz，2H)。
方法2
18.2a)1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
经～30分钟的时间，将N，N-二环己基碳二亚胺(254g；1.23mol.)于无水THF(700mL)中的溶液滴加至丙二酸(64.1g；0.616mol.)于无水THF(300mL)中的冷却的(0℃)溶液中。搅拌该混合物，并温热至室温，持续2小时。(1小时后，混合物随着沉淀变得非常粘稠，因此再加入无水THF(500mL)以利于搅动)。将该混合物过滤，将滤液蒸发，得到黄色固体，将其立即在乙醇(1L)中调浆，并加热至回流的温度。然后将该混合物冷却至室温，然后过滤，固体用冷的乙醇(250mL)洗涤，得到标题化合物(129.4g；72％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.03-1.18(m，2H)1.18-1.34(m，4H)1.59(t，J＝13.14Hz，6H)1.76(d，J＝12.88Hz，4H)2.04-2.24(m，4H)3.69(s，2H)4.35-4.54(m，2H)。
18.2b)N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯
将1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(120.0g；0.41mol.)和二异丙基乙基胺(105.8g；0.82mol.)于二氯甲烷(1L)中的溶液搅拌，并滴加异氰酰乙酸乙酯(53.0g；0.41mol.)于二氯甲烷(500mL)中的溶液来处理，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物通过滴加6M盐酸水溶液(500mL)来处理，干燥分离的有机层，并蒸发。将得到的固体在己烷(500mL)中调浆，并加热至回流的温度。然后将该混合物冷却，并过滤，得到N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(159.1g；92％)，为米黄色粉末。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24(s，2H)1.37(s，7H)1.52-1.76(m，6H)1.78-1.94(m，4H)2.25-2.48(m，4H)4.17(d，J＝5.81Hz，2H)4.28(q，J＝7.24Hz，2H)4.74(s，2H)10.37(t，J＝4.67Hz，1H)。
18.2c)N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将搅拌的N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(159.0g；0.377mol.)于乙醇(1.5L)中的悬浮液通过滴加6M氢氧化钠水溶液(250mL)来处理，并在室温下搅拌3小时。然后将该溶液通过滴加6M盐酸水溶液(300mL)酸化，用水(1L)稀释，然后过滤。将该粗的固体在水(2L)中调浆，然后剧烈搅拌，并在35℃下加热1小时，过滤并干燥。然后将该固体物质(～138g)从冰乙酸(1.5L)中结晶(趁热过滤以除去少量不溶物质)。收集通过冷却结晶出的固体，并用冷的冰乙酸(3 x1 00mL)洗涤，得到N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸(116.2g；78％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.11(d，J＝12.88Hz，2H)1.27(q，J＝12.80Hz，4H)1.62(s，6H)1.70-1.90(m，J＝12.88Hz，4H)2.11-2.44(m，4H)4.11(d，J＝5.81Hz，2H)4.45-4.77(m，2H)10.19(t，J＝5.81Hz，1H)13.08(s，1H)。
实施例19
N-{[1-己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
19a)N-己基-N′-(苯基甲基)脲
将异氰酸正己基酯(620uL，4.24mmoles)加至苄胺盐酸盐(610mg，4.24mmoles)和二异丙基乙基胺(735uL，4.24mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(993mg，91％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.18-7.45(m，5H)，4.37(s，2H)，3.15(t，J＝7.20Hz，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.23-1.36(m，6H)，0.84-0.94(m，3H)。
19b)1-己基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(411uL，4.2mmoles)加至N-己基-N′-(苯基甲基)脲(900mg，3.8mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(480mg，42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(dd，J＝7.83，1.52Hz，2H)，7.28-7.41(m，3H)，5.07(s，2H)，3.82-3.91(m，2H)，3.70(s，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.19-1.38(m，6H)，0.79-0.97(m，3H)。
19c)N-{[1-己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-己基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(470mg，1.55mmoles)，二异丙基乙基胺(280uL，1.6mmoles)和2-异氰酰乙酸乙酯(132uL，1.55mmoles)于氯仿(10mL)中的混合物搅拌3小时。将该混合物用盐酸(x2)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(15mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液处理，并搅拌4小时。
将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配。水溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸和盐水洗涤，干燥并蒸发。由乙醚-己烷中得到固体，并从甲苯-己烷中重结晶，得到标题化合物(280mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.10(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，5.01(s，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.77-3.86(m，2H)，1.54(d，J＝6.82Hz，2H)，1.26(s，6H)，0.81-0.89(m，3H)。
实施例20
Figure A200780031296D00621
N-{[1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
20a)1-乙基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(411uL，4.2mmoles)加至N-乙基-N′-(苯基甲基)脲(685mg，3.84mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(390mg，42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41-7.49(m，2H)，7.25-7.34(m，3H)，5.03(s，2H)，3.92(q，J＝7.07Hz，2H)，3.64(s，2H)，1.20(t，J＝7.07Hz，3H)。
20b)N-{[1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将1-乙基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(390mg，1.58mmoles)和二异丙基乙基胺(546uL，3.16mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(135uL，1.58mmoles)处理，并搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(5mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有机溶液并蒸发。从甲醇-水中结晶，得到标题化合物(350mg，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.12(br.s，1H)，10.10(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，5.01(s，2H)，4.14(d，J＝5.56Hz，2H)，3.87(q，J＝6.99Hz，2H)，1.14(t，J＝6.95Hz，3H)。
实施例21
Figure A200780031296D00631
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
21a)1-(苯基甲基)-3-丙基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(427uL，4.4mmoles)加至N-(苯基甲基)-N′-丙基脲(778mg，4.04mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(730mg，70％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(dd，J＝8.08，1.52Hz，2H)，7.29-7.38(m，3H)，5.07(s，2H)，3.79-3.87(m，2H)，3.69(s，2H)，1.57-1.69(m，2H)，0.94(t，J＝7.45Hz，3H)。
21b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将1-(苯基甲基)-3-丙基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(730mg，2.8mmoles)和二异丙基乙基胺(970uL，5.6mmoles)于氯仿(12mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(239uL，2.8mmoles)处理，并搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(5mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有机溶液并蒸发。从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(800mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.11(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，5.01(s，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.75-3.84(m，2H)，1.52-1.63(m，2H)，0.86(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例22
Figure A200780031296D00641
N-{[1-丁基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
22a)1-丁基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(497uL，5.1mmoles)加至正丁基-N′-(苯基甲基)脲(959mg，4.65mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(0-15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(676mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.29-7.35(m，4H)，7.20-7.28(m，1H)，4.92(s，2H)，3.82(s，2H)，3.71(t，2H)，1.48(tt，2H)，1.28(tq，J＝7.49，7.33Hz，2H)，0.88(t，J＝7.33Hz，3H)。
22b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将1-丁基-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(676mg，2.46mmoles)和二异丙基乙基胺(826uL，4.93mmoles)于氯仿(12mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(211uL，2.46mmoles)处理，并搅拌3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(7mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有机溶液并蒸发。从乙醇-水中结晶，得到标题化合物(580mg，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(s，1H)，10.11(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，5.01(s，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.79-3.87(m，2H)，1.54(dq，J＝7.58，7.41Hz，2H)，1.29(dq，J＝14.97，7.39Hz，2H)，0.89(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例23
Figure A200780031296D00651
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
23a)N-(2-苯基乙基)-N′-(苯基甲基)脲
在氩气下，将异氰酸苯乙基酯(612uL，4.42mmoles)加至搅拌的苄胺盐酸盐(635mg，4.42mmoles)和二异丙基胺(766uL，4.42mmoles)于氯仿中的溶液中，并搅拌1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.0g，89％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.20-7.41(m，8H)，7.18(d，J＝6.82Hz，2H)，4.34(s，1H)，3.47(t，J＝6.82Hz，2H)，2.82(t，J＝6.95Hz，2H)。
23b)1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(546uL，5.6mmoles)加至N-(2-苯基乙基)-N′-(苯基甲基)脲(1.0g，3.93mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(930mg，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.43(dd，J＝7.96，1.64Hz，2H)，7.14-7.40(m，8H)，5.06(s，2H)，4.08-4.17(m，2H)，3.64(s，2H)，2.87-2.97(m，2H)。
23c)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(930mg，2.89mmoles)和二异丙基乙基胺(1.0mL，5.78mmoles)于氯仿(15mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(250uL，2.89mmoles)处理，并搅拌3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(10mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有机溶液，并蒸发至形成固体。将该固体在乙醚中调浆，收集，用乙醚和己烷洗涤，并干燥，得到标题化合物(580mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.10(br.s.，1H)，7.08-7.44(m，10H)，5.00(s，2H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.98-4.10(m，2H)，2.87(t，2H)。
实施例24
Figure A200780031296D00671
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
24a)1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(1-甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将4-叔丁基苄基胺(704uL，4.0mmoles)和异氰酸异丙基酯(392uL，4.0mmoles)于氯仿(10mL)中的混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(388uL，4.0mmoles)，并将该混合物在45℃下加热1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析纯化(10-25％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(385mg，30％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.34-7.43(m，4H)，5.03-5.09(m，1H)，5.03(s，2H)，3.66(s，2H)，1.45(d，J＝7.07Hz，6H)，1.32(s，9H)。
24b)N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氩气下，将1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(1-甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(385mg，1.21mmoles)和二异丙基乙基胺(418uL，2.42mmoles)于氯仿(10mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(103uL，1.21mmoles)处理，并搅拌3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(8mL)处理，并搅拌3小时。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中，干燥有机溶液并蒸发。通过在己烷加少量乙醚中研磨来获得固体，收集，用己烷洗涤，得到标题化合物(338mg，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.09(br.s，1H)，10.12(br.s，1H)，7.34(d，J＝8.34Hz，2H)，7.22(d，J＝8.59Hz，2H)，5.06(ddd，J＝13.52，6.69，6.57Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，1.41(d，J＝7.07Hz，6H)，1.25(s，9H)。
实施例25
Figure A200780031296D00681
N-[(1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
25a)1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将4-叔丁基苄基胺(880uL，5.0mmoles)和异氰酸环己基酯(638uL，5.0mmoles)于二氯甲烷(40mL)中的混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(388uL，4.0mmoles)，并将该混合物轻微回流加热1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析纯化(10-25％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.23g，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.33-7.43(m，4H)，5.02(s，2H)，4.56-4.70(m，1H)，3.65(s，2H)，2.20-2.35(m，2H)，1.85(d，J＝13.39Hz，2H)，1.65(t，J＝16.42Hz，3H)，1.20-1.43(m，11H)。
25b)N-[(1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
在氩气下，将1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.23g，3.45mmoles)和二异丙基乙基胺(1.2mL，6.9mmoles)于氯仿(20mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(295uL，3.45mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(8mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(8mL)处理，并搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。固体从乙醇-水中获得，得到标题化合物(1.3g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.14(br.s.，1H)，7.34(d，J＝8.34Hz，2H)，7.22(d，J＝8.34Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.65(t，J＝11.75Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.14-2.37(m，2H)，1.79(d，J＝12.63Hz，2H)，1.62(d，J＝11.62Hz，3H)，1.19-1.37(m，11H)，1.04-1.19(m，1H)。
实施例26
N-{[6-羟基-1，3-双(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
26a)1，3-双(1-甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异丙基胺(520uL，6.11mmoles)于二氯甲烷(25mL)中的溶液在氮气下搅拌，用在二氯甲烷(25mL)中的异氰酸异丙基酯(600uL，6.11mmoles)处理，并搅拌1小时。加入丙二酰二氯(593uL，6.11mmoles)，并将该混合物在轻微回流下加热1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析纯化(10-30％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(900mg，69％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.04(dt，J＝13.89，6.95Hz，2H)，3.61(s，2H)，1.45(d，J＝7.07Hz，12H)。
26b)N-{[6-羟基-1，3-双(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
在氮气下，将1，3-双(1-甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(900mg，4.24mmoles)和二异丙基乙基胺(1.47mL，8.48mmoles)于氯仿(15mL)中的溶液用异氰酰乙酸乙酯(362uL，4.24mmoles)处理，并搅拌4小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(6mL)中，用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(8mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发至形成固体，其从乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物(925mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.06(s，1H)，10.14(t，J＝5.81Hz，1H)，4.98-5.09(m，2H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，1.39(d，J＝6.82Hz，12H)。
实施例27
Figure A200780031296D00701
N-{[3-[(2-溴苯基)甲基]-1-(1，1-二甲基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
27a)1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(1，1-二甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异氰酸叔丁基酯(571uL，5.0mmoles)加至2-溴苄基胺盐酸盐(1.112g，5.0mmoles)和二异丙基乙基胺(864uL，5.0mmoles)于氯仿(50mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(500mg，28％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.59(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.99(dd，J＝7.58，1.52Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.72(s，2H)，1.63(s，9H)。
27b)N-{[3-[(2-溴苯基)甲基]-1-(1，1-二甲基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(1，1-二甲基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(500mg，1.41mmoles)和二异丙基乙基胺(490uL，2.82mmoles)一起于无水氯仿(15mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(121uL，1.41mmoles)处理。将该混合物搅拌3小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5.0mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(6.0mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。通过从乙醇-水中结晶获得标题化合物(390mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.08(s，1H)，10.05(s，1H)，7.65(dd，J＝8.08，1.01Hz，1H)，7.34(t，J＝6.95Hz，1H)，7.22(td，J＝7.71，1.52Hz，1H)，7.03(d，J＝6.57Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，1.66(s，9H)。
实施例28
Figure A200780031296D00711
N-[(1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
28a)1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将异氰酸2，6-二氯苯基酯(1.47g，7.82mmoles)和4-叔丁基苄基胺(1.38g，7.82mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(760uL，7.82mmoles)，并将该混合物在40℃下加热1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-25％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(2.2g，67％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50(d，J＝1.26Hz，1H)，7.48(d，J＝0.51Hz，2H)，7.35-7.41(m，5H)，5.11(s，2H)，3.92(s，2H)，1.33(s，9H)。
28b)N-[(1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.3g，5.48mmoles)和二异丙基乙基胺(1.9mL，10.97mmoles)一起于无水氯仿(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(469uL，5.48mmoles)处理。将该混合物搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷)，得到纯的酯，将其溶于乙醇(10mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(5.0mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。通过从乙醇-水中结晶获得标题化合物(1.8g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.20(s，1H)，10.08(s，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.37(d，J＝8.34Hz，2H)，7.22(d，J＝8.59Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.15(d，J＝5.56Hz，2H)，1.26(s，9H)。
实施例29
Figure A200780031296D00721
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
29a)1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将异氰酸2，4-二氯苯基酯(1.43g，7.6mmoles)和4-叔丁基苄基胺(1.34ml，7.6mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(739uL，7.6mmoles)，并将该混合物在40℃下加热1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-25％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(2.6g，82％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.58(d，J＝2.27Hz，1H)，7.35-7.43(m，5H)，7.21(d，J＝8.59Hz，1H)，5.10-5.17(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，3.89(d，J＝5.81Hz，2H)，1.33(s，9H)。
29b)N-[(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.57g，6.13mmoles)和二异丙基乙基胺(2.12mL，12.26mmoles)一起于无水氯仿(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(524uL，6.13mmoles)处理。将该混合物搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷)，得到纯的酯，将其溶于乙醇(10mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(5.0mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。通过用己烷研磨获得标题化合物，为固体(680mg，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.87(d，J＝2.27Hz，1H)，7.56-7.68(m，2H)，7.62(none，2H)，7.36(d，2H)，7.26(d，J＝8.59Hz，2H)，5.02(d，J＝2.27Hz，2H)，4.15(d，J＝5.81Hz，2H)，1.26(s，9H)。
实施例30
Figure A200780031296D00731
N-[(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
30a)1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将异氰酸2-溴苯基酯(1.11g，5.6mmoles)和4-叔丁基苄基胺(1.0ml，5.6mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌2小时。加入丙二酰二氯(739uL，7.6mmoles)，并将该混合物在40℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.75g，72％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)，7.47(td，J＝7.71，1.52Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.35-7.40(m，3H)，7.28(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)，5.11-5.18(m，1H)，5.02-5.09(m，1H)，3.90(d，J＝6.57Hz，2H)，1.33(s，9H)。
30b)N-[(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.7g，3.96mmoles)和二异丙基乙基胺(1.37mL，7.92mmoles)一起于无水二氯甲烷(20mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(338uL，3.96mmoles)处理。将该混合物搅拌4小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(6.0mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发至泡沫。通过用己烷研磨并静置过夜获得标题化合物，为固体(1.3mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.14(s，1H)，10.09(s，1H)，7.80(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)，7.55-7.61(m，1H)，7.53(td，J＝7.58，1.26Hz，1H)，7.43(td，J＝7.58，1.77Hz，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，4.98-5.08(m，2H)，4.15(d，J＝5.81Hz，2H)，1.26(s，9H)。
实施例31
N-[(1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
31a)1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将异氰酸2-联苯基酯(858uL，5.0mmoles)和4-叔丁基苄基胺(881uL，5.0mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌过夜。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物在40℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物，为胶状物(1.86g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm7.48-7.57(m，2H)，7.44(dd，J＝7.07，2.02Hz，1H)，7.30-7.41(m，4H)，7.26(d，J＝8.34Hz，2H)，7.13(d，J＝6.82Hz，2H)，6.89(d，J＝8.08Hz，2H)，4.74-4.85(m，2H)，3.92(s，2H)，1.28(s，9H)。
31b)N-[(1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.8g，4.22mmoles)和二异丙基乙基胺(730uL，4.22mmoles)一起于无水二氯甲烷(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(474uL，4.22mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)和6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)处理，并搅拌24小时。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。通过用在己烷中的少量的二氯甲烷研磨获得标题化合物，为固体(1.3mg，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(br.s，1H)，10.01(t，J＝5.68Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.26-7.37(m，5H)，7.15(d，J＝6.57Hz，2H)，6.89(d，J＝8.08Hz，2H)，4.89(s，2H)，4.11(d，J＝5.81Hz，2H)，1.28(s，9H)。
实施例32
Figure A200780031296D00751
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
32a)1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮
在惰性气氛下，将四氢-2H-吡喃-4-基胺(400mg，3.96mmoles)和异氰酸苄基酯(490uL，3.96mmoles)于氯仿(40mL)中的混合搅拌4小时。加入丙二酰二氯(388uL，4.0mmoles)，并将该混合物在50℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-40％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(980mg，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.23-7.35(m，5H)，4.91(s，2H)，4.69-4.79(m，J＝12.06，12.06，3.92，3.79Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.12，4.29Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.33(t，J＝11.12Hz，2H)，2.41(qd，J＝12.38，4.55Hz，2H)，1.49(dd，J＝12.00，2.15Hz，2H)。
32b)N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-(苯基甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮(970mg，3.21mmoles)和二异丙基乙基胺(1.11mL，6.42mmoles)一起于无水二氯甲烷(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(360uL，3.21mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(15mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)和6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)处理，并搅拌4小时。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发至形成固体。固体用乙醚研磨，收集，用少量的乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(1.05g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s，1H)，10.15(t，J＝4.93Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)，5.00(s，2H)，4.86-4.96(m，J＝11.91，11.91，3.85，3.66Hz，1H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.93(dd，J＝11.12，4.04Hz，2H)，3.37(d，J＝11.37Hz，2H)，3.32(s，1H)，2.53-2.59(m，1H)，1.55(d，J＝10.36Hz，2H)。
实施例33
Figure A200780031296D00761
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
33a)1-环己基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在惰性气氛下，将四氢-2H-吡喃-4-基胺(400mg，3.96mmoles)和异氰酸环己基酯(505uL，3.96mmoles)于氯仿(40mL)中的混合物搅拌4小时。加入丙二酰二氯(388uL，4.0mmoles)，并将该混合物在50℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(900mg，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm4.72(tt，J＝12.09，3.95Hz，1H)，4.42-4.51(m，J＝12.16，12.16，3.60，3.41Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.12，4.29Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.33(t，J＝10.99Hz，3H)，2.42(qd，J＝12.38，4.80Hz，2H)，2.15(qd，J＝12.51，3.41Hz，2H)，1.77(d，J＝13.14Hz，2H)，1.55-1.65(m，3H)，1.48(dd，J＝11.87，2.27Hz，2H)，1.21-1.32(m，2H)，1.12(tt，J＝12.85，3.06Hz，1H)。
33b)N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-环己基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(900mg，3.06mmoles)和二异丙基乙基胺(1.06mL，6.12mmoles)一起于无水二氯甲烷(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(360uL，3.21mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(15mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)和6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)处理，并搅拌4小时。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发至固体。固体用乙醚研磨，收集，用少量的乙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(570mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s，1H)，10.19(t，J＝5.56Hz，1H)，4.83-4.94(m，1H)，4.63(t，J＝11.49Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.93(dd，J＝11.12，4.04Hz，2H)，3.30-3.37(m，2H)，2.56(m，2H)，2.21-2.33(m，2H)，1.79(d，J＝12.88Hz，2H)，1.61(s，3H)，1.52(d，J＝10.61Hz，2H)，1.28(q，J＝12.97Hz，2H)，1.11-1.18(m，1H)。
实施例34
Figure A200780031296D00781
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
34a)1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(2-噻吩基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在惰性气氛下，将异氰酸2-噻吩基酯(970mg，7.76mmoles)和4-叔丁基苄基胺(1.38mL，7.76mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物搅拌2小时。加入丙二酰二氯(754uL，7.76mmoles)(随着添加变为褐色)，并将该混合物加热回流1.5小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。经快速层析(10-35％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(274mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.57(dd，J＝5.56，1.52Hz，1H)，7.27-7.36(m，4H)，7.04(dd，J＝5.43，3.66Hz，1H)，6.96(dd，J＝3.66，1.39Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.94(s，2H)，1.26(s，9H)。
34b)N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(2-噻吩基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(270mg，0.66mmoles)和二异丙基乙基胺(228uL，1.32mmoles)一起于无水氯仿(5mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(56.4uL，0.66mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸洗涤2次，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.5mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配，用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，并蒸发，溶于乙醚中，并与脱色活性炭一起加热。将该混合物过滤，并蒸发至形成泡沫。将固体用己烷研磨并收集。经制备型HPLC(10-100％乙腈-水-0.1％TFA)，得到标题化合物(120mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.15(br.s，1H)，10.09(br.s，1H)，7.60(dd，J＝5.05，1.77Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，4.98(s，2H)，4.12-4.19(m，2H)，1.26(s，9H)。
实施例35
N-({1-环己基-6-羟基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
35a)1-环己基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在惰性气氛下，将异氰酸环己基酯(638mg，5.0mmoles)和3-吗啉代丙基胺(730mL，5.0mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌3小时。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物加热回流3小时。混合物用水、碳酸氢钠溶液洗涤，并蒸发。经快速层析(0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物(785mg，47％)。
35b)N-({1-环己基-6-羟基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-环己基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(785mg，2.32mmoles)和二异丙基乙基胺(805uL，4.65mmoles)一起于无水二氯甲烷(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(260uL，2.32mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)和6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)处理，并搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸稀释，并用乙酸乙酯(x3)萃取，用盐水洗涤有机溶液，并蒸发。残余物通过制备型HPLC(10-70％乙腈-水-0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(90mg，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.16(br.s.，1H)，10.15(br.s.，1H)，4.64(t，J＝11.62Hz，1H)，4.15(d，J＝3.28Hz，2H)，3.88(t，J＝6.44Hz，6H)，2.86-3.31(br.m，6H)，2.18-2.39(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.88-2.05(m，2H)，1.80(d，J＝12.88Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.21-1.38(m，2H)，1.03-1.20(m，1H)。
实施例36
Figure A200780031296D00801
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
36a)1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(3-吡啶基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将吡啶3-异氰酸酯(622mg，5.18mmoles)和4-叔丁基苄基胺(912uL，5.18mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌过夜。该脲通过快速层析(乙酸乙酯)纯化，在惰性气氛下，溶于甲氧基乙醇(10mL)中，用丙二酸二乙基酯(1.0mL，6.58mmoles)和乙醇钠(1.0mL，21摩尔浓度的乙醇溶液)处理，并加热回流24小时。
将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将该有机溶液蒸发，并通过快速层析(10-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(340mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.62(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)，8.48(d，J＝2.02Hz，1H)，7.75(d，J＝8.08Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.21，4.93Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，3.55(s，2H)，1.26(s，9H)。
36b)N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-3-(3-吡啶基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(340mg，0.96mmoles)和二异丙基乙基胺(334uL，1.93mmoles)一起于无水氯仿(25mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(108uL，0.96mmoles)处理。将该混合物在氩气下搅拌过夜，用1摩尔浓度的盐酸和盐水洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)和6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(2.0mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸稀释，并用乙酸乙酯(x2)萃取，用盐水洗涤有机溶液，并蒸发。将该固体残余物在热乙醇中调浆，收集并从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(100mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.09(s，1H)，8.62(dd，J＝4.67，1.39Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.86(d，J＝7.83Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.08，4.80Hz，1H)，7.28-7.37(m，4H)，5.00(s，2H)，4.11-4.19(m，2H)，1.26(s，9H)。
实施例37
Figure A200780031296D00811
N-({1-环己基-3-[(2-氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
37a)N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯
将在二氯甲烷(80mL)中的异氰酰乙酸乙酯(9.7mL，86.32mmoles)滴加至搅拌的1-环己基嘧啶三酮(16.5g，78.5mmoles)和二异丙基乙基胺(27.2mL，157mmoles)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中。将该混合物搅拌3小时，加入1摩尔浓度的盐酸，使得标题化合物沉淀。收集固体，并用1摩尔浓度的盐酸洗涤。将该固体在乙醚中调浆，收集，用乙醚和己烷洗涤，然后干燥，得到标题化合物(23g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 11.92(br.s.，1H)，9.91(br.s.，1H)，4.57(s，1H)，4.15(q，J＝6.99Hz，4H)，2.26(d，J＝11.62Hz，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.50-1.68(m，3H)，1.17-1.36(m，5H)，1.11(q，J＝13.05Hz，1H)。
37b)N-({1-环己基-3-[(2-氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2-氟溴苄(380mg，2.0mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(163mg，39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(br.s，1H)，10.13(br.s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.12-7.22(m，3H)，5.05(s，2H)，4.64(t，J＝12.13Hz，1H)，4.10-4.16(m，2H)，2.26(qd，J＝12.38，2.78Hz，2H)，1.78(d，J＝12.88Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.28(q，J＝12.88Hz，2H)，1.06-1.17(m，1H)。
实施例38
Figure A200780031296D00821
N-({3-[(2-氯苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2-氯溴苄(300mg，1.5mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(193mg，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s，1H)，10.13(br.s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.05-7.09(m，1H)，5.05(s，2H)，4.65(t，J＝11.87Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.20-2.30(m，2H)，1.79(d，J＝13.14Hz，2H)，1.59-1.69(m，3H)，1.28(q，J＝12.97Hz，2H)，1.06-1.16(m，1H)。
实施例39
Figure A200780031296D00831
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和6-(溴甲基)-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘(250mg，0.89mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(156mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.07(br.s.，1H)，7.24(dd，J＝4.80，3.28Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.66(t，J＝11.87Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.19-2.36(m，2H)，1.79(d，J＝12.63Hz，2H)，1.62(s，7H)，1.01-1.37(m，15H)。
实施例40
Figure A200780031296D00841
N-({1-环己基-3-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2，4-二甲基溴苄(400mg，2.0mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(173mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.15(br.s.，1H)，2.31(s，3H)，2.18-2.29(m，5H)，1.78(d，J＝13.14Hz，2H)，1.62(d，J＝10.36Hz，3H)，1.28(q，J＝12.72Hz，2H)，1.12(t，J＝12.88Hz，1H)。
实施例41
Figure A200780031296D00842
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2，4，6-三氟溴苄(337mg，1.5mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(240mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.06(br.s，1H)，10.08(br.s，1H)，7.11-7.19(m，2H)，5.06(s，2H)，4.61(t，J＝12.00Hz，1H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，2.19-2.30(m，J＝12.25，12.25，12.13，2.53Hz，2H)，1.78(d，J＝12.88Hz，2H)，1.59(t，J＝13.01Hz，3H)，1.28(q，J＝12.88Hz，2H)，1.06-1.17(m，1H)。
实施例42
Figure A200780031296D00851
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(1.0g，7.24mmoles)和4-异丙基氯苄(250mg，1.5mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(161mg，36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(s，1H)，10.14(s，1H)，7.16-7.24(m，4H)，4.95(s，2H)，4.64(t，J＝11.37Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.79-2.90(m，J＝6.86，6.86，6.86，6.86，6.86，6.86Hz，1H)，2.20-2.32(m，2H)，1.78(d，J＝12.88Hz，2H)，1.62(d，J＝11.12Hz，3H)，1.22-1.34(m，2H)，1.09-1.20(m，7H)。
实施例43
Figure A200780031296D00861
N-({1-环己基-3-[(2-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(680mg，2.0mmoles)，粉末碳酸钾(2.0g，14.46mmoles)以及2-乙基氯苄和4-乙基氯苄的混合物(464mg，3.0mmoles)于二甲基乙酰胺(8.0mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过制备型HPLC(80％乙腈-水-0.1％TFA)分离，得到a)N-({1-环己基-3-[(2-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(100mg，11％)和b)N-({1-环己基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(300mg，33％)。将产物a)溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(58mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.00(br.s.，1H)，10.15(br.s.，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.07-7.15(m，1H)，6.88(d，J＝7.58Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(t，J＝11.75Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.72(q，J＝7.49Hz，2H)，2.17-2.35(m，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.56-1.69(m，3H)，1.23-1.35(m，2H)，1.20(t，J＝7.58Hz，3H)，1.04-1.17(m，1H)。
实施例44
N-({1-环己基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-({1-环己基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸乙基酯(产物b，来自实施例43)溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(195mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.13(br.s.，1H)，10.15(s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，4.95(s，2H)，4.64(t，J＝11.62Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.56(q，J＝7.58Hz，2H)，2.20-2.31(m，2H)，1.78(d，J＝12.13Hz，2H)，1.61(d，J＝10.36Hz，3H)，1.28(q，J＝12.72Hz，2H)，1.06-1.17(m，4H)。
实施例45
Figure A200780031296D00872
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(1.0g，7.24mmoles)和2，4，6-三甲基氯苄(339mg，1.5mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(61mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.07(s，1H)，10.07(s，1H)，6.77(s，2H)，4.99(s，2H)，4.59(t，J＝12.00Hz，1H)，4.08-4.14(m，2H)，2.21-2.29(m，8H)，2.14-2.20(m，4H)，1.77(d，J＝12.63Hz，2H)，1.52-1.64(m，3H)，1.27(q，J＝12.88Hz，2H)，1.05-1.17(m，1H)。
实施例46
N-{[1-环己基-3-(2-环己基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(1.0g，7.24mmoles)和2-环己基乙基溴(287mg，1.5mmoles)于二甲基乙酰胺(8mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从甲苯中重结晶，得到标题化合物(180mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.15(br.s.，J＝5.43，5.43Hz，1H)，4.63(t，J＝11.62Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.72-3.88(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，1.50-1.87(m，10H)，1.35-1.47(m，2H)，1.04-1.35(m，7H)，0.91(q，J＝11.62Hz，2H)。
实施例47
Figure A200780031296D00891
N-[(3-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(1.5g，11mmoles)和3，5-二甲氧基溴苄(300mg，1.3mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从甲苯中重结晶，得到标题化合物(190mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.15(s，1H)，6.40(s，3H)，4.92(s，2H)，4.64(t，J＝11.87Hz，1H)，4.09-4.17(m，2H)，3.70(s，6H)，2.26(s，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.62(d，J＝11.62Hz，3H)，1.28(q，J＝13.05Hz，2H)，1.06-1.17(m，1H)。
实施例48
Figure A200780031296D00901
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-[(3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(100mg，0.29mmoles)，2-溴甲基萘(195mg，0.88mmoles)和聚合物负载的2-叔丁基亚氨基-2-二乙胺-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)(pol-BEMP，0.88mmoles)于DMF(3mL)中的混合物于微波合成仪中在120℃下加热20分钟。冷却后，将该混合物过滤，固体用二氯甲烷(3X3mL)洗涤。将合并的萃取液蒸发，并通过快速层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到所需的中间体酯。将该粗酯溶于乙醇(4mL)和1M NaOH水溶液(1mL)中，并将该溶液搅拌2小时，然后通过添加1M HCl水溶液来中和。收集固体，用水(3 X 4mL)洗涤，并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(77mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.13-1.42(m，4H)1.56-1.72(m，3H)1.77-1.90(m，2H)2.26-2.44(m，2H)4.24(dd，J＝2.2，5.7Hz，2H)4.64-4.84(m，1H)5.24(s，2H)7.40-7.50(m，2H)7.55(dt，J＝2.1，8.3Hz，1H)7.75-7.90(m，4H)10.21-10.34(m，1H)。
实施例49
Figure A200780031296D00902
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例48中描述的步骤，使用4-甲基溴苄替代2-溴甲基萘，制备标题化合物，27％产率(67mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.10-1.43(m，4H)1.52-1.72(m，3H)1.76-1.93(m，2H)2.20-2.43(m，5H)4.22(dd，J＝3.4，5.7Hz，2H)4.64-4.82(m，1H)5.04(s，2H)7.06-7.16(m，2H)7.29-7.36(m，2H)10.15-10.36(m，1H)。
实施例50
Figure A200780031296D00911
N-{[3-(4-联苯基甲基)-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例48中描述的步骤，使用4-溴甲基联苯替代2-溴甲基萘，制备标题化合物，17％产率(48mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.13-1.45(m，3H)1.55-1.75(m，3H)1.76-1.91(m，2H)2.24-2.46(m，2H)4.23(dd，J＝3.4，5.7Hz，2H)4.62-4.92(m，1H)5.12(s，2H)5.42-5.97(m，2H)7.29-7.38(m，1H)7.38-7.46(m，2H)7.46-7.61(m，6H)10.14-10.42(m，1H)。
实施例51
Figure A200780031296D00912
N-[(3-{[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例48中描述的步骤，使用2-[4-(溴甲基)苯基]-1，3-苯并噁唑替代2-溴甲基萘，制备标题化合物，10％产率(30mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.11-1.42(m，3H)1.57-1.72(m，3H)1.74-1.91(m，2H)2.27-2.43(m，2H)4.16(dd，J＝3.4，5.7Hz，2H)4.67-4.95(m，3H)5.09-5.23(m，2H)7.32-7.42(m，3H)7.53-7.62(m，3H)7.74-7.79(m，1H)8.18-8.27(m，1H)10.22-10.42(m，1H)。
实施例52
Figure A200780031296D00921
N-({3-[2-(4-联苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例48中描述的步骤，使用2-溴-4’-苯基苯乙酮(2-bromo-4’-phenylacetophenone)替代2-溴甲基萘，制备标题化合物，8％产率(24mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.11-1.27(m，1H)1.27-1.43(m，2H)1.59-1.78(m，3H)1.78-1.20(m，2H)2.25-2.43(m，2H)4.15-4.31(m，2H)4.62-4.87(m，1H)5.36-5.42(m，2H)7.39-7.45(m，1H)7.45-7.53(m，2H)7.61-7.67(m，2H)7.69-7.76(m，2H)8.08(d，J＝8.3Hz，2H)10.07-10.42(m，1H)。
实施例53
Figure A200780031296D00931
N-[(1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
53a)N，N′-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}脲
在氮气和室温下，将双光气(725uL，6.0mmoles)加至4-叔丁基苄基胺(880uL，5.0mmoles)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中。固体沉淀出来，然后将该混合物加热至70℃直到固体溶解。搅拌1小时后，加入4-叔丁基苄基胺(880uL，5.0mmoles)，并将混合物搅拌2小时。加入二异丙基乙基胺(1.0mL，5.75uL)，并将该混合物搅拌1小时，用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发至形成油状物，其静置过夜固化，得到标题化合物(710mg，40％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.30-7.38(m，4H)，7.17(d，J＝8.34Hz，4H)，6.34(t，J＝5.94Hz，2H)，4.18(d，J＝5.81Hz，4H)，1.27(s，18H)。
53b)1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(195uL，2.0mmoles)加至搅拌的N，N′-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}脲于二氯甲烷(80mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(700mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.29-7.35(m，4H)，7.21-7.29(m，4H)，4.87(s，4H)，3.86-3.93(s，2H)，1.25(s，18H)。
53c)N-[(1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(700mg，1.66mmoles)和二异丙基乙基胺(574uL，3.32mmoles)的混合物于二氯甲烷(50mL)中搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(202uL，1.8mmoles)处理。将该混合物搅拌5小时，然后温热至完全反应。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，蒸发，溶于乙醇-6摩尔浓度的氢氧化钠溶液中，搅拌并轻微温热至完全水解。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。将该萃取液蒸发，固体从乙醇水溶液中获得，得到标题化合物(700mg，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.67(s，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.16(d，J＝8.59Hz，4H)，4.94(s，4H)，3.42(d，J＝4.04Hz，2H)，1.25(s，18H)。
实施例54
Figure A200780031296D00941
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(4-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将异氰酸环己基酯(1252mg，10mmoles)于二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加至4-甲基环己基胺(1132mg，10mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂，并将该残余物溶于含有丙二酰氯(malonyl chloride)(10mmol)的二氯甲烷(10mL)中。将该混合物于微波合成仪(80℃/20分钟)中加热。蒸发所有的挥发物，并将残余物溶于含有异氰酰乙酸乙酯(10mmol)的氯仿(10mL)中，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物通过快速层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到中间体酯。将该酯溶于乙醇(4mL)和1M NaOH水溶液(1mL)的混合物中。将该溶液搅拌2小时，并通过添加1M HCl水溶液来中和。收集固体，用水(3X4mL)洗涤，并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(443mg，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.85-0.96(m，2H)1.10-1.13(m，3H)1.16-1.50(m，6H)，1.53-1.72(m，6H)1.73-1.89(m，3H)2.25-2.47(m，3H)2.50-2.66(m，1H)4.01-4.08(m，1H)4.23(d，J＝5.8Hz，1H)4.60-4.82(m，2H)10.25-10.36(m，1H)。
实施例55
Figure A200780031296D00951
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4-叔丁基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，21％产率(931mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.77-0.94(m，13H)1.03-1.45(m，6H)1.45-1.77(m，5H)1.77-1.97(m，3H)2.18-2.48(m，3H)4.01-4.10(m，1H)4.24(d，J＝5.6Hz，1H)4.58-4.82(m，2H)10.26-10.36(m，1H)。
实施例56
Figure A200780031296D00952
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用苯胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，5％产率(198mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.02-1.46(m，5H)1.54-1.78(m，3H)1.78-1.98(m，2H)2.26-2.47(m，2H)4.21(dd，J＝5.8，19Hz，2H)4.69-4.87(m，1H)7.16-7.31(m，2H)7.40-7.46(m，3H)10.06-10.42(m，1H)。
实施例57
Figure A200780031296D00961
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4-叔丁基苯胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，7％产率(321mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.09-1.24(m，1H)1.26-1.43(m，13H)1.58-1.77(m，3H)1.78-1.91(m，2H)2.27-2.49(m，2H)4.22(dd，J＝14.7，20.2Hz，2H)4.68-4.88(m，1H)7.16(dd，J＝8.6，14.4Hz，2H)7.51(dd，J＝14.4Hz，2H)10.10-10.42(m，1H)。
实施例58
Figure A200780031296D00962
N-{[1-环己基-3-(环己基甲基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用环己基甲基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，22％产率(442mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.85-1.11(m，2H)1.11-1.28(m，5H)1.28-1.48(m，2H)1.55-1.79(m，10H)1.79-1.91(m，2H)2.35(dq，J＝3.0，12.4Hz，2H)3.76(d，J＝1.4，7.2Hz，2H)4.24(dd，J＝3.0，7.2Hz，2H)4.65-4.83(m，1H)10.17-10.33(m，1H)。
实施例59
Figure A200780031296D00971
N-[(3-环庚基-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用环庚基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，29％产率(583mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.03-1.19(m，2H)1.19-1.34(m，3H)1.34-1.84(m，14H)2.14-2.36(m，4H)3.17(s，1H)4.06(d，J＝5.6Hz，2H)4.56-4.71(m，1H)4.73-4.89(m，1H)10.11-10.23(m，1H)。
实施例60
Figure A200780031296D00972
N-[(3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用1-金刚烷胺(admantanamine)盐酸盐替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，3％产率(66mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.12-1.43(m，4H)1.54-1.88(m，12H)2.03-2.20(m，3H)2.23-2.28(m，2H)2.45-2.57(m，6H)4.21(d，J＝5.8Hz，2H)4.50-4.70(m，1H)10.16-10.31(m，1H)。
实施例61
N-({1-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用外-2-氨基降莰烷(norbornane)替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，30％产率(604mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.96-1.34(m，9H)1.35-1.67(m，6H)1.67-1.84(m，3H)2.20-2.36(m，4H)4.01(d，J＝5.6Hz，2H)4.55-4.72(m，2H)10.11-10.20(m，1H)。
实施例62
Figure A200780031296D00982
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(3-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用3-甲基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，41％产率(836mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm0.89(d，J＝6.6Hz，3H)0.97-1.48(m，8H)1.49-1.67(m，6H)1.69-1.86(m，3H)2.08-2.37(m，4H)4.06(d，J＝5.6Hz，2H)4.55-4.76(m，2H)10.12-10.26(m，1H)。
实施例63
Figure A200780031296D00991
N-[(3-环己基-1-环丙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用环丙基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，20％产率(351mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.95-1.08(m，1H)，1.12-1.28(m，4H)，1.29-1.42(m，1H)，1.57-1.80(m，6H)，1.80-1.89(m，1H)，2.28-2.42(m，2H)，3.76(d，J＝7.1Hz，2H)，4.24(dd，J＝5.6，3.5Hz，2H)，4.66-4.82(m，1H)，10.21-10.31(m，1H)。
实施例64
Figure A200780031296D00992
N-[(1-环丁基-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用环丁基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，23％产率(424mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.14-1.46(m，4H)1.56-1.98(m，7H)2.14-2.46(m，4H)2.80-3.00(m，2H)4.24(d，J＝5.6Hz，2H)4.58-4.83(m，1H)5.08-5.33(m，2H)10.22-10.32(m，1H)。
实施例65
Figure A200780031296D01001
N-[(3-环己基-1-环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
方法1
65.1一般按照实施例54中描述的步骤，使用环戊基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，19％产率(357mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.14-1.45(m，4H)1.52-1.73(m，5H)1.75-2.00(m，7H)2.00-2.16(m，2H)2.24-2.43(m，2H)4.24(dd，J＝1.3，5.8Hz，2H)4.64-4.82(m，1H)5.11-5.38(m，1H)10.23-10.35(m，1H)。
方法2
65.2a)1-环己基-3-环戊基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
在氩气下，将于二氯甲烷(500mL)中的异氰酸环己基酯(14.7g，117.34mmoles)用环戊基胺(11.58mL，117.34mmoles)于二氯甲烷(300mL)中的溶液处理，并搅拌过夜，得到稠的脲的悬浮液。加入于二氯甲烷(200mL)中的丙二酰二氯(12.55mL，129mmoles)，并将该混合物轻微回流加热3.5小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。从乙醇中结晶，并将液体经快速层析(己烷至乙酸乙酯)，得到标题化合物(18.9g，58％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 4.96-5.12(m，1H)，4.46(tt，J＝12.13，3.54Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.15(ddd，2H)，1.67-2.00(m，8H)，1.41-1.66(m，5H)，1.27(m，2H)，1.11(m，1H)。
65.2b)N-[(1-环己基-3-环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将异氰酰乙酸乙酯(8.33mL，74.3mmoles)加至1-环己基-3-环戊基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(18.8g，67.54mmoles)和二异丙基乙基胺(23.53mL，135.08mmoles)于二氯甲烷(800mL)中的混合物中，并搅拌2小时。加入来自于前一批的反应混合物(大约25％量)。将合并的反应混合物用2摩尔浓度的盐酸(2x1.0L)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(200mL)中，并用3.0摩尔浓度的氢氧化钠(100mL)处理。将该混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯(500mL)，并将该混合物用6摩尔浓度的盐酸(200mL)酸化，加入水(500mL)，并分离各层。水层用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤。将干燥有机溶液并蒸发至形成固体残余物，其从乙酸(300mL)中重结晶，得到标题化合物(15.5g，49％)。Mp 222-224℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.08(s，1H)，10.17(t，J＝5.43Hz，1H)，5.08-5.33(m，1H)，4.63(t，J＝12.25Hz，1H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，2.18-2.36(m，2H)，1.93-2.06(m，2H)，1.69-1.91(m，6H)，1.46-1.68(m，5H)，1.28(q，J＝12.88Hz，2H)，1.12(q，J＝13.05Hz，1H)。
实施例66
Figure A200780031296D01011
N-{[6-羟基-1，3-双(3-甲基丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
66a)N，N′-双(3-甲基丁基)脲
将异戊基胺(1.4mL，12mmoles)加至[1，3]氧杂硫杂环戊烯并(oxathiolo)[4，5-b]吡啶-2-酮(765mg，5.0mmoles)于乙酸乙酯(15mL)中的溶液中。将该混合物搅拌2小时，收集固体，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物(1.1g，91％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.86(br.s，2H)，3.20(td，J＝7.33，5.81Hz，4H)，1.61-1.72(m，J＝13.39，6.69，6.69，6.69，6.69Hz，2H)，1.40-1.48(m，4H)，0.93(d，J＝6.57Hz，12H)。
66b)，3-双(3-甲基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将乙基丙二酰氯(ethyl malonyl chloride)(768uL，6.0mmoles)加至N，N′-双(3-甲基丁基)脲(1.1g，5.5mmoles)于氯仿(70mL)中的溶液中，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到3-((3-甲基丁基){[(3-甲基丁基)氨基]羰基}氨基)-3-氧代丙酸乙基酯。将该中间体溶于乙醇(30mL)，DBU(900uL，6mmoles)中，并加热至70℃，持续5分钟。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.2g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.65-3.78(m，3H)，1.56(dt，J＝20.02，13.33，6.57Hz，1H)，1.32-1.44(m，2H)，0.90(d，J＝6.57Hz，6H)。
66c)-{[6-羟基-1，3-双(3-甲基丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(3-甲基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.2g，4.47mmoles)和二异丙基乙基胺(1.56mL，8.94mmoles)于二氯甲烷(30mL)中的混合物搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(501uL，4.47mmoles)处理。将该混合物搅拌5小时，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，蒸发，溶于乙醇-6摩尔浓度的氢氧化钠中，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。将该萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸中重结晶标题化合物(430mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(br.s，1H)，10.11(s，1H)，4.09-4.16(m，2H)，3.77-3.86(m，4H)，1.51-1.62(dt，J＝13.29，6.59，6.59，6.59，6.59Hz，2H)，1.42(q，J＝7.07Hz，4H)，0.91(d，J＝6.57Hz，12H)。
实施例67
Figure A200780031296D01021
N-[(6-羟基-1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
67a)1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异氰酸2-甲氧基苄基酯(923uL，6.0mmoles)加至2-甲氧基苄基胺(775uL，6.0mmoles)于氯仿(100mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。加入乙基丙二酰氯(768uL，6.0mmoles)，并将该混合物加热至70℃，持续2小时。加入DBU(1.0mL)，并将该混合物再加热1小时。将该混合物冷却，并用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。通过在乙醚中研磨得到标题化合物，为固体(1.65g，751H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.22(t，2H)，7.15(d，J＝7.58Hz，2H)，6.98(d，J＝7.58Hz，2H)，6.86(t，2H)，4.88(s，4H)，3.81(s，6H)，3.79-3.80(s，2H)。
67b)N-[(6-羟基-1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.64g，4.45mmoles)和二异丙基乙基胺(1.56mL，8.94mmoles)于二氯甲烷(30mL)中的混合物搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(500uL，4.45mmoles)处理。将该混合物搅拌5小时，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，蒸发，溶于乙醇-6摩尔浓度的氢氧化钠中，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。将该萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸中重结晶标题化合物(1.0g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.51(br.s.，1H)，10.11(t，J＝4.93Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.00(d，J＝7.83Hz，2H)，6.86-6.96(m，4H)，5.00(s，4H)，4.10-4.18(m，2H)，3.82(s，6H)。
实施例68
Figure A200780031296D01031
N-({1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
68a)1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异氰酸2-氯苄基酯(875uL，6.0mmoles)加至2-氯苄基胺(725uL，6.0mmoles)于氯仿(100mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。加入乙基丙二酰氯(768uL，6.0mmoles)，并将该混合物加热至70℃，持续2小时。加入DBU(1.0mL)，并将该混合物再加热1小时。将该混合物冷却并用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发至形成油状物(2.0g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.45-7.49(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.28-7.32(m，4H)，4.98(s，4H)，4.02(s，2H)。
68b)N-({1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.0g，5.3mmoles)和二异丙基乙基胺(1.85mL，10.6mmoles)于二氯甲烷(35mL)中的混合物搅拌，并用异氰酰乙酸乙酯(594uL，5.3mmoles)处理。将该混合物搅拌5小时，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，蒸发，溶于乙醇-6摩尔浓度的氢氧化钠中，并搅拌过夜。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。将该萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸中重结晶标题化合物(1.59g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.06(br.s.，1H)，10.13(s，1H)，7.41-7.60(m，2H)，7.30(dd，J＝5.81，3.28Hz，4H)，7.21(dd，J＝5.31，3.79Hz，2H)，5.09(s，4H)，4.15(s，2H)。
实施例69
N-[(1，3-二己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将异氰酸己基酯(728uL，5.0mmoles)加至正己基胺(660uL，5.0mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物加热至轻微回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)和二异丙基乙基胺(1.73mL，10mmoles)中，并将该混合物用异氰酰乙酸乙酯(561uL，5.0mmoles)处理。搅拌过夜后，将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌1小时，酸化，并萃取至乙酸乙酯中。用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。粗产物在己烷中调浆，得到标题化合物(890mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s，1H)，10.10(t，J＝4.80Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.75-3.84(m，4H)，1.53(s，4H)，1.26(s，12H)，0.82-0.90(m，6H)。
实施例70
Figure A200780031296D01051
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用2-甲基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，19％产率(390mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.68-0.84(m，3H)1.14-1.43(m，8H)1.53-1.76(m，5H)1.76-1.90(m，4H)2.14-2.43(m，3H)4.18-4.27(m，2H)4.38-4.54(m，1H)4.62-4.87(m，2H)10.21-10.43(m，1H)。
实施例71
Figure A200780031296D01061
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用2-氨基萘替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，0.6％产率(12.9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.04-1.19(m，1H)1.27-1.46(m，2H)1.57-1.93(m，6H)2.26-2.48(m，2H)4.06-4.21(m，1H)4.23(d，J＝5.6Hz，1H)4.72-4.91(m，1H)7.39(dd，J＝1.0，7.3Hz，1H)7.47-7.65(m，4H)7.84-8.03(m，2H)10.21(t，J＝5.6Hz，1H)。
实施例72
Figure A200780031296D01062
N-[(1-环己基-3-己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将异氰酸环己基酯(635uL，5.0mmoles)加至正己基胺(660uL，5.0mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌1小时。加入丙二酰二氯(486uL，5.0mmoles)，并将该混合物加热至轻微回流1小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)和二异丙基乙基胺(1.73mL，10mmoles)中，并将该混合物用异氰酰乙酸乙酯(561uL，5.0mmoles)处理。搅拌过夜后，将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌1小时，酸化并萃取至乙酸乙酯中。用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发至形成棕色油状物。将粗物质于己烷中在冰箱中放置过夜，得到一些固体。将液体浓缩，并通过制备型HPLC(乙腈-水-0.1％TFA)纯化，又得到物质，将其与前面获得的固体合并，并从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(480mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(br.s.，1H)，10.15(t，J＝5.56Hz，1H)，4.53-4.73(m，1H)，4.05-4.18(m，2H)，3.78(t，2H)，2.16-2.36(m，2H)，1.79(d，J＝12.38Hz，2H)，1.42-1.71(m，5H)，1.26(s，8H)，1.03-1.19(m，1H)，0.79-0.92(m，3H)。
实施例73
Figure A200780031296D01071
N-[(1，3-二环庚基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用环庚基胺替代4-甲基环己基胺以及用异氰酸环庚基酯替代异氰酸环己基酯，制备标题化合物，7％产率(142.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.19-1.36(m，2H)1.37-1.92(m，17H)2.20-2.42(m，6H)4.15(d，J＝5.8Hz，2H)4.69-5.03(m，3H)10.20-10.46(m，1H)。
实施例74
Figure A200780031296D01072
N-[(1，3-二环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
方法1
按照实施例54中描述的步骤，使用环戊基胺替代4-甲基环己基胺以及用异氰酸环戊基酯替代异氰酸环己基酯，制备标题化合物，14％产率(263mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.50-1.66(m，4H)1.75-1.88(m，4H)1.88-2.00(m，4H)2.01-2.16(m，4H)2.56-2.71(m，1H)3.06-3.27(m，1H)4.14(d，J＝5.6Hz，2H)5.12-5.40(m，2H)10.28-10.41(m，1H)。
实施例75
Figure A200780031296D01081
N-{[1-环己基-3-(2，3-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用2，3-二甲基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，5％产率(85mg)。LC/MS m/z 422(M+H+)。
实施例76
Figure A200780031296D01082
4-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4-氨基环己烷羧酸替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，16％产率(151mg)。LC/MS m/z 438(M+H+)。
实施例77
N-{[1-环己基-3-(4-乙基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4-乙基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，20％产率(185mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.85-0.96(m，3H)1.10-1.40(m，8H)1.53-1.72(m，6H)1.73-1.89(m，3H)2.19-2.61(m，3H)3.85-4.04(m，1H)4.09-4.34(m，2H)4.59-4.85(m，2H)5.07-5.32(m，2H)10.30-10.426(m，1H)。
实施例78
Figure A200780031296D01092
顺式-4-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸
按照实施例54中描述的步骤，使用顺式-4-氨基环己烷羧酸1替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，9％产率(114mg)。LC/MS m/z 466(M+H+)。
实施例79
Figure A200780031296D01101
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(1-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用1-氨基-1-甲基环己烷替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，18％产率(595mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97-1.18(m，3H)1.19-1.44(m，9H)1.46-1.74(m，5H)1.77-1.99(m，4H)2.22-2.40(m，2H)3.11-3.30(m，2H)4.07-4.37(m，2H)4.50-4.78(m，1H)10.15-10.35(m，1H)。
实施例80
3-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸
按照实施例54中描述的步骤，使用3-氨基环己烷羧酸替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，18％产率(184mg)。LC/MS m/z 438(M+H+)。
实施例81
Figure A200780031296D01111
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-[(3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(300mg，0.88mmoles)，2-溴苯乙酮(350mg，1.76mmoles)和碳酸钾(243mg，1.76mmoles)于DMF(4mL)中的混合物于微波合成仪中在100℃下加热15分钟，然后冷却并过滤。残余物用二氯甲烷(3 X 3mL)洗涤，并将合并的萃取液蒸发，并通过快速层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到所需的粗产物酯。将该酯溶于乙醇(3mL)和1M NaOH水溶液(1mL)中，并将该溶液搅拌2小时，然后通过添加1M HCl水溶液来中和。收集固体，用水洗涤(3X4mL)，并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(51mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.10-1.27(m，1H)1.27-1.45(m，2H)1.58-1.77(m，3H)1.77-1.91(m，2H)2.24-2.43(m，2H)3.56-5.09(br s，2H)，4.19-4.26(m，2H)4.62-4.85(m，1H)5.31-5.41(m，2H)7.45-7.55(m，2H)7.58-7.66(m，1H)7.97-8.03(m，2H)10.04-10.42(m，1H)。
实施例82
Figure A200780031296D01112
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{2-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用2-溴-4′-甲氧基苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，48％产率(196mg)。LC/MS m/z 460(M+H+)。
实施例83
Figure A200780031296D01121
N-({1-环己基-6-羟基-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用2-溴-4’-甲基苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，61％产率(241mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.10-1.43(m，4H)1.57-1.75(m，4H)1.77-1.90(m，2H)2.21-2.52(m，5H)4.11-4.29(m，2H)4.64-4.85(m，1H)5.26-5.39(m，2H)7.20-7.35(m，2H)7.89(d，J＝8.3Hz，2H)10.02-10.41(m，1H)。
实施例84
Figure A200780031296D01122
N-{[1-环己基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用1-溴甲基叔丁基酮(pinacolone)替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，31％产率(114mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.01-1.45(m，5H)1.26(s，9H)1.57-1.76(m，3H)1.76-1.91(m，2H)2.22-2.43(m，2H)4.15-4.30(m，2H)4.62-4.79(m，1H)4.82-4.97(m，2H)9.97-10.39(m，1H)。
实施例85
Figure A200780031296D01131
N-({1-环己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用2-溴-4’-氟苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，69％产率(275mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.06-1.43(m，5H)1.55-1.76(m，3H)1.76-1.93(m，2H)2.23-2.43(m，2H)4.09-4.33(m，2H)4.65-4.84(m，1H)5.28-5.38(m，2H)7.13-7.23(m，2H)7.99-8.08(m，2H)10.01-10.52(m，1H)。
实施例86
Figure A200780031296D01132
N-({3-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用2-溴-4’-氰基苯乙酮替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，65％产率(259mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.05-1.45(m，5H)1.59-1.77(m，3H)1.77-1.91(m，2H)2.21-2.40(m，2H)4.18-4.29(m，2H)4.64-4.83(m，1H)5.29-5.41(m，2H)7.79-7.85(m，2H)8.09(d，J＝8.6Hz，2H)9.99-10.45(m，1H)。
实施例87
N-({3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例81中描述的步骤，使用1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙烷-1-酮替代2-溴苯乙酮，制备标题化合物，44％产率(183mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.04-1.44(m，5H)1.59-1.77(m，3H)1.77-1.91(m，2H)2.25-2.43(m，2H)4.16-4.28(m，2H)4.65-4.84(m，1H)5.30-5.40(m，2H)7.30-7.38(m，1H)7.46-7.56(m，1H)7.56-7.67(m，2H)7.69-7.78(m，1H)10.02-10.45(m，1H)。
实施例88
Figure A200780031296D01142
N-{[3-环己基-6-羟基-1-(1-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用1-氨基萘替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，20％产率(257mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.07-1.43(m，4H)1.56-1.90(m，5H)2.27-2.48(m，2H)4.05-4.19(m，2H)4.23(d，J＝5.8Hz，1H)4.71-4.92(m，1H)7.37-7.46(m，1H)7.48-7.61(m，4H)7.87-8.00(m，2H)9.99-10.46(m，1H)。
实施例89
Figure A200780031296D01151
N-{[3-环己基-1-(4，4-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4，4-二甲基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，3％产率(45mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.93(s，3H)1.02(s，3H)1.14-1.53(m，11H)1.56-1.72(m，3H)1.77-1.89(m，2H)2.26-2.43(m，2H)2.45-2.65(m，2H)4.15-4.32(m，2H)4.57-4.84(m，2H)10.20-10.40(m，1H)。
实施例90
Figure A200780031296D01152
N-({1-环己基-3-[(2，3-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2，3-二氟溴苄(255uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(140mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.11(br.s.，1H)，7.25-7.43(m，1H)，7.08-7.23(m，1H)，7.03(t，J＝7.07Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.55-4.73(m，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.12-2.35(m，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.20-1.38(m，2H)，1.02-1.18(m，1H)。
实施例91
Figure A200780031296D01161
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯
将1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(660mg，2.25mmoles)，二异丙基乙基胺(780uL，4.5mmoles)和异氰酰乙酸乙酯(340uL，2.75mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物搅拌6小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。固体残余物通过快速层析(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)和从乙醇中重结晶来纯化，得到标题化合物(250mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.57(t，J＝5.18Hz，1H)，4.69(t，2H)，4.44(d，J＝5.31Hz，2H)，4.17(q，J＝7.24Hz，2H)，2.25(q，4H)，1.79(d，J＝12.88Hz，4H)，1.55-1.72(m，6H)，1.24-1.38(m，4H)，1.22(t，J＝7.07Hz，3H)，1.12(q，J＝12.88Hz，2H)。
实施例92
Figure A200780031296D01171
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸
将1，3-二环己基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(660mg，2.25mmoles)，二异丙基乙基胺(780uL，4.5mmoles)和异硫氰基乙酸乙酯(ethylisothiocyanatoacetate)(340uL，2.75mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。固体残余物通过快速层析纯化(二氯甲烷)，并蒸发级份，溶于乙醇(5mL，稍微加热)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠(3mL)处理。将该混合物搅拌30分钟，酸化，得到固体，其从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(135mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.16(s，1H)，12.54(t，J＝4.80Hz，1H)，4.69(t，J＝12.00Hz，2H)，4.35(d，J＝5.05Hz，2H)，2.25(q，4H)，1.79(d，J＝12.38Hz，4H)，1.63(d，J＝12.38Hz，6H)，1.29(q，4H)，1.13(q，2H)。
实施例93
Figure A200780031296D01172
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸
93a)6-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯
将异氰酰己酸乙酯(ethylisocyanatohexanoate)(790mg，4.26mmoles)和环己基胺(490uL，4.26mmoles)一起于二氯甲烷(100mL)中搅拌2小时。加入丙二酰二氯(414uL，4.26mmoles)，并将该混合物在轻微回流下加热2小时。混合物通过快速层析(二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.07g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.56-4.67(m，1H)，4.62(tt，J＝12.25，3.79Hz，1H)，4.13(q，J＝7.24Hz，2H)，3.85(t，2H)，2.31(t，2H)，2.26(dq，2H)，1.85(d，J＝13.39Hz，2H)，1.57-1.73(m，7H)，1.29-1.43(m，4H)，1.26(t，J＝7.07Hz，3H)，1.06-1.24(m，2H)。
93b)6-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸
将6-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯(330mg，0.936mmoles)和二异丙基乙基胺(324uL，1.87mmoles)于氯仿(30mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(126uL，1.12mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于乙醇中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠(2mL)处理，并搅拌1小时。将该混合物酸化，并萃取至乙酸乙酯中。用1摩尔浓度的盐酸洗涤有机溶液，干燥并蒸发。从乙酸中结晶，得到标题化合物(160mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.06(br.s.，1H)，12.08(br.s.，1H)，10.15(t，J＝5.81Hz，1H)，4.63(t，J＝9.22Hz，1H)，4.12(d，J＝5.81Hz，2H)，3.66-3.87(m，2H)，2.26(d，J＝11.37Hz，2H)，2.20(t，J＝7.33Hz，2H)，1.79(d，J＝12.88Hz，2H)，1.57-1.68(m，3H)，1.46-1.57(m，4H)，1.21-1.35(m，4H)，1.04-1.19(m，1H)。
实施例94
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]硫羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸
将6-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)己酸乙基酯(330mg，0.94mmoles)，二异丙基乙基胺(324uL，1.87mmoles)和异硫氰基乙酸乙酯(139uL，1.12mmoles)于氯仿(20mL)中的混合物搅拌7天。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。残余物通过快速层析(己烷-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(250mg，60％)。将该二酯溶于乙醇(3mL)中，并用1摩尔浓度的氢氧化钠(2mL)处理。将该混合物搅拌过夜，溶于乙酸乙酯中，并用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。从乙酸中结晶，得到标题化合物(160mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.13(br s，1H)，12.50(s，1H)，12.03(br s，1H)，4.71(m，1H)，4.35(d，J＝5.05Hz，2H)，3.84(t，J＝7.20Hz，2H)，2.10-2.38(m，4H)，1.80(d，J＝12.63Hz，2H)，1.42-1.71(m，7H)，1.21-1.42(m，4H)，1.01-1.22(m，1H)。
实施例95
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和3，4-二氯溴苄(480uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(154mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.12(br.s.，1H)，7.58(dd，J＝5.05，3.03Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.62(t，J＝12.00Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.24(q，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.27(q，J＝12.88Hz，2H)，1.11(q，1H)。
实施例96
Figure A200780031296D01201
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(270mg，0.80mmol)溶于乙醇(2mL)中，并加入1M NaOH水溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后通过添加1M HCl水溶液来中和。收集得到的固体，用水洗涤，并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(208mg，84％)。LC/MS m/z 312(M+H+)。
实施例97
Figure A200780031296D01202
N-({3-环己基-6-羟基-1-[反式-4-(甲氧基)环己基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用反式-4-(甲氧基)环己胺盐酸盐替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，11％产率(541.6mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.12-1.50(m，6H)1.56-1.77(m，6H)1.78-1.90(m，2H)2.09-2.22(m，2H)2.25-2.55(m，4H)3.18-3.31(m，1H)3.37(s，3H)4.22(d，J＝5.3Hz，2H)4.62-4.89(m，2H)10.22-10.41(m，1H)。
实施例98
Figure A200780031296D01211
N-({1-[1，1′-联(环己烷)-4-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用1，1′-联(环己烷)-4-胺盐酸盐替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，19％产率(84mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.88-1.43(m，13H)1.56-1.76(m，11H)1.76-1.91(m，4H)2.26-2.43(m，4H)4.24(d，J＝5.8Hz，2H)4.59-4.82(m，2H)10.24-10.38(m，1H)。
实施例99
Figure A200780031296D01212
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1，3-双(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
99a)N，N′-双(1-丙基丁基)脲
将羰基二咪唑(3.0g，18.5mmoles)和4-庚基胺(6.0mL，40mmoles)于二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在70℃下加热3小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间分配。水溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发至得到固体(4.18g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.34(d，J＝8.59Hz，2H)，1.12-1.38(m，16H)，0.85(t，J＝6.19Hz，12H)。
99b)1，3-双(1-丙基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(70mL)中的N，N′-双(1-丙基丁基)脲(1.87g，7.29mmoles)用丙二酰二氯(851uL，8.75mmoles)处理，并在70℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。经快速层析(己烷-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(660mg，28％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.78(s，2H)，3.61(s，2H)，1.94-2.04(m，4H)，1.58-1.67(m，4H)，1.17-1.28(m，8H)，0.90(t，J＝7.33Hz，12H)。
99c)N-{[1，3-双(1-乙基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(1-乙基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(660mg，2.0mmoles)和二异丙基乙基胺(690uL，4.0mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(270uL，2.4mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(4.0mL)处理。将该混合物搅拌72小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。将该残余物在-10℃下储存过夜至结晶。固体产物在己烷中调浆，收集并用己烷洗涤，得到标题化合物(310，36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(s，1H)，10.19(d，J＝21.47Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.12(d，J＝3.54Hz，2H)，2.02(s，4H)，1.58(s，4H)，1.16(s，8H)，0.84(t，J＝7.33Hz，12H)。
实施例100
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
100a)1-(2-环丙基乙基)-3-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于二氯甲烷(60mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(2.0g，16.44mmoles)用二异丙基乙基胺(2.84mL，16.44mmoles)处理，接着用异氰酸3-甲氧基苯基酯(2.12mL，16.44mmoles)处理。将该混合物搅拌1小时，加入丙二酰二氯(1.92mL，19.73mmoles)，并将该混合物在轻微回流下加热4小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(己烷至30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，从己烷-乙醚中得到固体形式的标题化合物(2.12g，42％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.37(t，J＝8.21Hz，1H)，6.94-7.12(m，1H)，6.69-6.88(m，2H)，3.86(s，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.76(s，3H)，1.43(q，J＝7.07Hz，2H)，0.69(dt，1H)，0.29-0.47(m，2H)，-0.09-0.12(m，2H)。
100b)N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.12g，7.0mmole)和二异丙基乙基胺(2.42mL，14.0mmoles)于二氯甲烷(80mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(942uL，8.4mmoles)处理，并搅拌72小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(6.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。残余物通过快速层析(1.0％甲醇-0.1％乙酸的二氯甲烷溶液至3.0％甲醇-0.1％乙酸的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.4g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.12(br.s，1H)，10.04(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，J＝8.08Hz，1H)，7.76-7.87(m，2H)，4.14(d，J＝5.56Hz，2H)，3.87-3.97(m，2H)，2.50(s，3H)，1.50(q，J＝7.16Hz，2H)，0.66-0.76(m，1H)，0.37-0.46(m，2H)，0.05(q，J＝4.80Hz，2H)。
实施例101
Figure A200780031296D01241
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-苯基环己基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
按照实施例54中描述的步骤，使用4-苯基环己基胺替代4-甲基环己基胺，制备标题化合物，29％产率(173mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.16-1.44(m，4H)1.56-1.91(m，8H)1.95-2.07(m，3H)2.27-2.43(m，2H)2.51-2.68(m，4H)4.26(d，J＝5.6Hz，2H)4.65-4.96(m，2H)7.15-7.25(m，3H)7.27-7.35(m，2H)10.27-10.38(m，1H)。
实施例102
Figure A200780031296D01242
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和3，4-二氟溴苄(256uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(138mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.12(br.s.，1H)，7.28-7.52(m，2H)，7.05-7.23(m，J＝5.43，3.16Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.63(t，J＝12.00Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.25(q，2H)，1.78(d，J＝12.88Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.28(q，J＝12.97Hz，2H)，1.11(q，1H)。
实施例103
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
103a)1-(2-环丙基乙基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(80mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(1.62g，13.32mmoles)用二异丙基乙基胺(2.3mL，13.32mmoles)处理，接着用异氰酸4-甲氧基苯基酯(1.73mL，13.32mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(1.55mL，16.0mmoles)，并将该混合物在43℃下加热4小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(己烷至35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，从己烷-乙醚中得到固体形式的标题化合物(2.2g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.13(d，2H)，7.00(d，J＝9.09Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.80-3.84(m，2H)，3.79(s，3H)，1.42(q，J＝7.07Hz，2H)，0.62-0.77(m，1H)，0.36-0.44(m，2H)，-0.00-0.06(m，2H)。
103b)N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(2.2g，7.27mmole)和二异丙基乙基胺(2.50mL，14.5mmoles)于二氯甲烷(80mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(979uL，8.7mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(5.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。残余物通过快速层析(1.0％甲醇-0.1％乙酸的二氯甲烷溶液至3.0％甲醇-0.1％乙酸的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.3g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10(s，1H)，10.08(s，1H)，7.21(d，J＝5.31Hz，2H)，6.97-7.04(m，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.80(s，3H)，1.48(q，J＝6.91Hz，2H)，0.64-0.74(m，J＝15.22，12.25，7.39，5.05Hz，1H)，0.41(ddd，J＝7.96，5.68，4.04Hz，2H)，0.02(td，J＝5.18，4.29Hz，2H)。
实施例104
Figure A200780031296D01261
N-{[3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
104a)1-(2-环丙基乙基)-3-(3-硝基苯基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(80mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(1.62g，13.32mmoles)用二异丙基乙基胺(2.3mL，13.32mmoles)处理，接着用异氰酸3-硝基苯基酯(2.19g，13.32mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(1.55mL，16.0mmoles)，并将该混合物在43℃下加热4小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.66g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.27-8.36(m，1H)，8.22(t，J＝2.02Hz，1H)，7.80(d，J＝8.08Hz，1H)，7.71-7.77(m，1H)，3.90(s，2H)，3.84(t，2H)，1.44(q，J＝7.16Hz，2H)，0.62-0.80(m，1H)，0.31-0.47(m，2H)，0.05(q，J＝4.80Hz，2H)。
104b)N-{[1-(2-环丙基乙基)-6-羟基-3-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-(3-硝基苯基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.66g，5.23mmole)和二异丙基乙基胺(1.80mL，10.5mmoles)于二氯甲烷(80mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(704uL，6.27mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(5.0mL)处理。将该混合物搅拌1小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。从乙酸-水中得到固体，其通过在沸腾的氯仿中研磨来纯化，得到标题化合物(800mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.12(br.s，1H)，10.03(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(ddd，J＝8.40，1.64，1.33Hz，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.79(t，J＝8.08Hz，1H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.88-3.97(m，2H)，1.50(q，J＝7.16Hz，2H)，0.66-0.76(m，1H)，0.42(ddd，J＝7.96，5.68，4.04Hz，2H)，0.05(td，J＝5.18，4.29Hz，2H)。
实施例105
Figure A200780031296D01271
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
105a)1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(50mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(608mg，4.96mmoles)用二异丙基乙基胺(2.1mL，12.0mmoles)处理，接着用2-(4-异氰酸基苯基)噻吩(1.0g，4.96mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(583uL，6.0mmoles)，并将该混合物在63℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(0-4.0％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(630mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.75(d，J＝8.59Hz，2H)，7.61(dd，J＝5.05，1.26Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.54，1.01Hz，1H)，7.27(d，J＝8.59Hz，2H)，7.18(dd，J＝5.18，3.66Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.84(t，2H)，1.44(q，2H)，0.63-0.76(m，1H)，0.37-0.46(m，2H)，0.05(q，J＝4.80Hz，2H)。
105b)N-({3-(2-环丙基乙基)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-噻吩基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(630mg，1.78mmoles)和二异丙基乙基胺(616uL，2.13mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(239uL，2.13mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷至3.5％甲醇-0.1％乙酸)，从二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物(300mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.07(s，1H)，7.75(ddd，J＝8.72，2.53，2.15Hz，2H)，7.60(ddd，J＝9.79，4.36，1.01Hz，2H)，7.36(d，J＝6.82Hz，2H)，7.18(dd，J＝5.05，3.54Hz，1H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.90-3.99(m，2H)，1.50(q，J＝7.07Hz，2H)，0.65-0.75(m，1H)，0.42(ddd，J＝7.96，5.68，4.04Hz，2H)，0.03(td，J＝5.18，4.29Hz，2H)。
实施例106
Figure A200780031296D01281
N-{[1，3-双(1-乙基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
106a)N，N′-双(1-乙基丙基)脲
将羰基二咪唑(3.0g，18.5mmoles)和3-氨基戊烷(4.66mL，40mmoles)于二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在70℃下加热3小时。将该混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间。水溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发至形成固体(3.6g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.37(s，2H)，1.55(q，J＝7.33Hz，4H)，1.13(s，12H)，0.76(t，J＝7.45Hz，6H)。
106b)1，3-双(1-乙基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(60mL)中的N，N′-双(1-乙基丙基)脲(1.03g，5.15mmoles)用丙二酰二氯(600uL，6.2mmoles)处理，并在70℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。经快速层析(己烷-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(540mg，39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.45-4.76(m，2H)，3.66(s，2H)，1.91-2.14(m，4H)，1.55-1.87(m，4H)，0.85(t，J＝7.45Hz，12H)。
106c)N-{[1，3-双(1-乙基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(1-乙基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(540mg，2.0mmoles)和二异丙基乙基胺(690uL，4.0mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(270uL，2.4mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(4.0mL)处理。将该混合物搅拌72小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。将残余物在-10℃下储存过夜，结晶。将固体在己烷中调浆，收集，用己烷洗涤，得到标题化合物(300mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s，1H)，10.20(br s，1H)，4.65(br.s，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.02(br.s，4H)，1.69(br.s，4H)，0.77(t，J＝7.33Hz，12H)。
实施例107
Figure A200780031296D01301
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将巴比妥酸(512mg，4mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和DMF(5mL)的混合物中。加入N，N-二异丙基乙基胺(2mL)，然后加入异氰酰乙酸乙酯(645mg，5mmol)，并将该溶液搅拌过夜。所有的挥发物蒸发后，将残余物重新溶于乙醇(5mL)和1M NaOH水溶液(5mL)的混合物中。在室温下搅拌1小时后，将此溶液通过添加1M HCl水溶液来中和。收集得到的固体，用水洗涤，并在真空下干燥过夜，得到标题化合物(202mg，22％)。LC/MS m/z 230(M+H+)。
实施例108
Figure A200780031296D01302
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和4-三氟甲基溴苄(478uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(176mg，37.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.13(br.s.，1H)，7.69(d，J＝8.08Hz，2H)，7.51(d，J＝8.08Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.64(t，J＝12.13Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.13-2.32(m，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.50-1.72(m，3H)，1.28(q，2H)，1.11(q，J＝13.22Hz，1H)。
实施例109
Figure A200780031296D01311
N-[(1，3-二丁基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸109a)1，3-二丁基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将异氰酸1-丁基酯(2.25ml，20mmoles)和丁基胺(1.98mL，20mmoles)一起于二氯甲烷(100mL)中搅拌2小时。加入丙二酰二氯(2.14mL，22mmoles)，并将该混合物在轻微回流下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。经快速层析(己烷-25％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(1.32g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.65-3.77(m，6H)，1.48(tt，4H)，1.28(tq，J＝7.49，7.33Hz，4H)，0.89(t，J＝7.33Hz，6H)。
109b)N-[(1，3-二丁基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将1，3-二丁基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.3g mg，5.5mmoles)和二异丙基乙基胺(1.9mL，11.0mmoles)于二氯甲烷(20mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(673uL，6.0mmoles)处理，并搅拌24小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(3mL)处理，并搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸酸化，并搅拌30分钟，得到固体，其从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(1.2g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.11(t，J＝6.19Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.81(t，4H)，1.43-1.63(m，4H)，1.14-1.41(m，4H)，0.89(t，J＝7.33Hz，6H)。
实施例110
Figure A200780031296D01321
N-{[1，3-双(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
110a)N，N′-双(2-环丙基乙基)脲
将环丙基乙基胺盐酸盐(5.15g，42.35mmoles)，碳酸钠(4.56g，43mmoles)和羰基二咪唑(2.99g，18.4mmoles)于二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物密封于耐压烧瓶中，并在100℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸酸化，并萃取至乙酸乙酯(x2)中。合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(3.28g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.77(br.s.，2H)，3.03(t，J＝6.95Hz，4H)，1.25(q，J＝7.07Hz，4H)，0.50-0.76(m，2H)，0.26-0.48(m，4H)，-0.17-0.16(m，4H)。
110b)1，3-双(2-环丙基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(2.02mL，20.8mmoles)加至N，N′-双(2-环丙基乙基)脲(3.26g，16.6mmoles)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中，并将该混合物在轻微回流下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，蒸发，并通过快速层析(己烷-25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(1.05g，24％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.94(t，4H)，3.61(s，2H)，1.46(q，4H)，0.55-0.75(m，2H)，0.33-0.49(m，4H)，-0.04-0.08(m，4H)。
110c)N-{[1，3-双(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(2-环丙基乙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.05g，3.97mmoles)和二异丙基乙基胺(1.51mL，8.7mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(980uL，8.7mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于乙醇(6mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(4mL)处理，并搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸酸化，并搅拌30分钟，得到固体，其从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(1.1g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.09(br.s，1H)，10.10(t，J＝5.81Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.86-3.95(m，4H)，1.45(q，J＝7.07Hz，4H)，0.62-0.72(m，J＝15.13，12.28，7.33，4.93Hz，2H)，0.38(ddd，J＝7.96，5.68，4.04Hz，4H)，-0.00(q，J＝4.80Hz，4H)。
实施例111
Figure A200780031296D01331
N-{[6-羟基-1，3-双(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
111a)N，N′-双(2-甲基丙基)脲
将异丁基胺(3.98mL，40mmoles)和羰基二咪唑(3.0g，18.5mmoles)于二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物密封于耐压烧瓶中，并在75℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(3.2g，93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.79(br.s.，2H)，2.81(d，J＝6.82Hz，4H)，1.59(dq，J＝13.39，6.69Hz，2H)，0.82(d，J＝6.82Hz，12H)。
111b)1，3-双(2-甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将丙二酰二氯(2.2mL，22.3mmoles)加至N，N′-双(2-甲基丙基)脲(3.2g，18.6mmoles)于二氯甲烷(175mL)中的溶液中，并将该混合物在轻微回流下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，蒸发，并通过快速层析(己烷-25％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到标题化合物(3.38g，76％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.75(d，J＝7.33Hz，4H)，3.70(s，2H)，2.07(dq，J＝13.89，7.07Hz，2H)，0.92(d，J＝6.82Hz，12H)。
111c)N-{[6-羟基-1，3-双(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(2-甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(3.3g，13.73mmoles)和二异丙基乙基胺(5.2mL，30mmoles)于二氯甲烷(100mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(3.36mL，30mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发至形成固体，其在己烷中调浆，并收集。将固体溶于乙醇(10mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(6mL)处理，并搅拌2小时。将该混合物用6摩尔浓度的盐酸酸化，并用6摩尔浓度的盐酸稀释，搅拌30分钟，得到固体，其从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(3.15g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s，1H)，10.13(t，J＝5.81Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.67(d，J＝7.33Hz，4H)，2.02(dq，J＝13.80，6.92Hz，2H)，0.85(d，J＝6.82Hz，12H)。
实施例112
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
112a)1-(2-环丙基乙基)-3-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(50mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(588mg，4.84mmoles)用二异丙基乙基胺(2.1mL，12.0mmoles)处理，接着用3-(3-异氰酸基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(973mg，4.84mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(583uL，6.0mmoles)，并将该混合物在63℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(0-4.0％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(425mg，25％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm8.19(ddd，J＝7.96，1.39，1.26Hz，1H)，7.95(t，J＝1.77Hz，1H)，7.64(t，J＝8.08Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.96，2.15，1.01Hz，1H)，4.03-4.09(m，2H)，3.89(s，2H)，2.68(s，3H)，1.54-1.57(m，1H)，0.67-0.77(m，1H)，0.46-0.52(m，2H)，0.10(td，J＝5.24，4.42Hz，2H)。
112b)N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(418mg，1.18mmoles)和二异丙基乙基胺(408uL，2.36mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(160uL，1.41mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷至3.5％甲醇-0.1％乙酸)，从乙酸-水中重结晶得到标题化合物(290mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s，1H)，10.06(br.s，1H)，8.05(d，J＝7.83Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.67(t，J＝7.83Hz，1H)，7.55(d，J＝7.33Hz，1H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.88-3.98(m，2H)，2.68(s，3H)，1.50(q，J＝7.16Hz，2H)，0.66-0.76(m，1H)，0.42(ddd，J＝7.83，5.68，4.17Hz，2H)，-0.01-0.08(m，2H)。
实施例113
Figure A200780031296D01361
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
113a)1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(50mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(620mg，5.1mmoles)用二异丙基乙基胺(2.1mL，12.0mmoles)处理，接着用4-(4-异氰酸基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑(1.1g，5.1mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(583uL，6.0mmoles)，并将混合物在63℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(0-7.0％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(620mg，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.03(d，J＝8.59Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.26(d，J＝8.84Hz，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.88(s，2H)，2.81(s，3H)，1.58(q，2H)，0.67-0.78(m，1H)，0.44-0.50(m，2H)，0.06-0.13(m，2H)。
113b)N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(618mg，1.67mmoles)和二异丙基乙基胺(578uL，3.34mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(224uL，2.0mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷至3.5％甲醇-0.1％乙酸)，从乙醚中得到固体的标题化合物(210mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s，1H)，10.08(br.s，1H)，7.97-8.05(m，3H)，7.37(d，J＝6.82Hz，2H)，4.14(d，J＝5.56Hz，2H)，3.88-3.98(m，2H)，2.74(s，3H)，1.50(q，J＝7.07Hz，2H)，0.65-0.75(m，1H)，0.37-0.46(m，2H)，0.03(q，J＝4.72Hz，2H)。
实施例114
Figure A200780031296D01371
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
114a)4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将4-羟基-1-哌啶羧酸苄基酯(2.0g，8.5mmoles)，邻苯二甲酰亚胺(2.5g，17mmoles)，三苯基膦(4.46g，17mmoles)和偶氮二羧酸二异丙基酯(3.345mL，17mmoles)于四氢呋喃(60mL)中的混合物一起搅拌5小时。将该混合物蒸发至硅胶上，并层析(己烷至60％乙酸乙酯-己烷)。得到的级份静置结晶出产物(1.5g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.76-7.94(m，5H)，7.37-7.41(m，3H)，7.30-7.37(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.14(d，J＝13.64Hz，2H)，2.16(dd，2H)，1.73(d，J＝10.36Hz，2H)，1.18(d，J＝6.32Hz，2H)。
114b)4-氨基-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.5g，4.11mmoles)和25％的肼水合物(10.0mL)于乙醇(20mL)中的混合物加热回流30分钟。将该混合物蒸发，重新用乙醇稀释，并再蒸发至形成固体。将该固体在乙醚中调浆，收集，用乙醚洗涤，并蒸发滤液，得到标题化合物，为油状物(定量)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25-7.45(m，5H)，5.14(s，2H)，4.89-5.07(m，1H)，3.18-3.42(m，2H)，2.76-2.95(m，2H)，1.74-1.94(m，2H)，1.51-1.68(m，2H)，1.28(d，J＝6.06Hz，2H)。
114c)4-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将4-氨基-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(700mg，2.98mmoles)和异氰酸环己基酯(457uL，3.6mmoles)的混合物于氯仿(60mL)中搅拌2小时。加入丙二酰二氯(350uL，3.6mmoles)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，并蒸发至硅胶上。经快速层析(二氯甲烷至30％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物(350mg，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.24-7.47(m，5H)，5.10(s，2H)，4.61-4.78(m，1H)，4.35-4.52(m，1H)，4.09(d，J＝10.86Hz，2H)，3.70(s，2H)，2.85(d，J＝26.02Hz，2H)，2.20-2.33(m，2H)，2.14(dd，1H)，1.78(d，2H)，1.58(d，J＝11.12Hz，4H)，1.00-1.34(m，5H)。
114d)N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将4-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(530mg，1.24mmoles)和二异丙基乙基胺(536uL，3.1mmoles)于氯仿(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(225uL，2.0mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将残余物溶于异丙醇(30mL)中，将该溶液用氩气除气，并加入10％钯/碳催化剂(100mg)。将该混合物在50psi的氢气氛下摇动2小时。将该混合物过滤，蒸发，并用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液处理过夜。酸化，并萃取至乙酸乙酯中。经制备型HPLC(10至80％乙腈-水-0.1％TFA)，得到标题化合物(120mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.17(s，1H)，10.18(s，1H)，8.74(d，J＝11.12Hz，1H)，8.32-8.40(m，1H)，8.29(s，1H)，4.95(t，J＝12.63Hz，1H)，4.63(t，J＝12.63Hz，1H)，4.15(d，J＝5.81Hz，2H)，3.36(d，J＝12.13Hz，2H)，3.02(q，J＝12.55Hz，2H)，2.61-2.73(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，1.79(d，J＝12.38Hz，4H)，1.62(s，3H)，1.22-1.34(m，2H)，1.10(d，J＝16.42Hz，1H)。
实施例115
Figure A200780031296D01391
N-({3-(2-环丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
115a)1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-呋喃基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(50mL)中的环丙基乙基胺盐酸盐(693mg，5.67mmoles)用二异丙基乙基胺(1.04mL，6.0mmoles)处理，接着用2-(4-异氰酸基苯基)呋喃(1.05g，5.67mmoles)处理。将该混合物搅拌2小时，加入丙二酰二氯(665uL，6.84mmoles)，并将该混合物在63℃下加热2小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并通过快速层析(0-3.5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(330mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.75(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.63(m，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.27(d，J＝8.59Hz，2H)，7.18(dd，J＝5.05，3.54Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.84(t，2H)，1.44(q，J＝7.33Hz，2H)，0.63-0.76(m，1H)，0.36-0.44(m，2H)，0.01-0.07(m，2H)。
115b)N-({3-(2-环丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将1-(2-环丙基乙基)-3-[4-(2-呋喃基)苯基]-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(330mg，0.976mmoles)和二异丙基乙基胺(337uL，1.95mmoles)于二氯甲烷(80mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(131uL，1.17mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(2.0mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷至3.5％甲醇-0.1％乙酸)；物质仍然不纯，再次层析(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(30mg，7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(s，1H)，10.08(br.s.，1H)，7.80(s，2H)，7.78(s，1H)，7.36(d，J＝7.33Hz，2H)，7.04(d，J＝3.28Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.28，1.77Hz，1H)，4.14(d，J＝5.81Hz，2H)，3.94(t，2H)，1.50(q，J＝6.65Hz，2H)，0.63-0.77(m，1H)，0.36-0.46(m，2H)，-0.01-0.07(m，2H)。
实施例116
Figure A200780031296D01401
N-{[1，3-双(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
116a)N，N′-双(1，1-二甲基丙基)脲
将羰基二咪唑(3.0g，18.5mmoles)和叔戊基胺(4.7mL，40mmoles)于二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在70℃下加热3小时。将该混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间。水溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发至形成固体(2.9g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.37(s，2H)，1.55(q，J＝7.33Hz，4H)，1.13(s，12H)，0.76(t，J＝7.45Hz，6H)。
116b)1，3-双(1，1-二甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将于氯仿(60mL)中的N，N′-双(1，1-二甲基丙基)脲(1.6g，8.0mmoles)用丙二酰二氯(935uL，9.6mmoles)处理，并在70℃下加热3小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。经快速层析(己烷-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(960mg，44％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.49(s，2H)，2.04(q，J＝7.41Hz，4H)，1.55(s，12H)，0.85(t，J＝7.45Hz，6H)。
116c)N-{[1，3-双(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(1，1-二甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(960mg，3.5mmoles)和二异丙基乙基胺(1.21mL，7.0mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(482uL，4.3mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(5.0mL)处理。将该混合物搅拌72小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，干燥并蒸发。将残余物在-10℃下储存过夜，结晶。将该固体在己烷中调浆，收集，用己烷洗涤，得到标题化合物(600mg，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.71(br.s，1H)，10.12(t，J＝6.06Hz，1H)，4.08(d，J＝5.81Hz，2H)，2.00-2.10(m，4H)，1.54(s，12H)，0.79(m，6H)。
实施例117
Figure A200780031296D01411
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
117a)3-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将3-氨基哌啶-1-羧酸苄基酯盐酸盐(1.51g，5.57mmoles)，二异丙基乙基胺(965uL，5.57mmoles)和异氰酸环己基酯(708uL，5.57mmoles)于二氯甲烷(60mL)中的混合物一起搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，并将该溶液干燥。加入丙二酰二氯(650uL，6.68mmoles)，并将该混合物在轻微回流下加热4小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，将该溶液干燥并蒸发。标题化合物从乙醚中得到，为固体(1.0g，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.24-7.47(m，5H)，5.09(s，2H)，4.35-4.58(m，2H)，3.98(d，2H)，3.68(d，J＝4.29Hz，2H)，3.35-3.60(m，1H)，2.32(q，1H)，2.07-2.21(m，2H)，1.66-1.87(m，5H)，1.53-1.65(m，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.26(q，J＝13.05Hz，2H)，1.03-1.15(m，1H)。
117b)3-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯
将3-(3-环己基-2，4，6-三氧代-四氢-1(2H)-嘧啶基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.0g，3.5mmole)和二异丙基乙基胺(1.2mL，7.0mmoles)于二氯甲烷(60mL)中的混合物用异氰酰乙酸乙酯(450uL，4.0mmoles)处理，并搅拌过夜。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发得到玻璃状固体(1.3g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 10.17(br.s.，1H)，7.15-7.51(m，5H)，4.93-5.26(m，2H)，4.50-4.79(m，2H)，4.17-4.27(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，3.93-4.07(m，2H)，3.51-3.73(m，1H)，2.58-2.85(m，1H)，2.33-2.48(m，1H)，2.11-2.34(m，2H)，1.68-1.86(m，4H)，1.62(d，J＝11.62Hz，3H)，1.35-1.53(m，1H)，1.24-1.34(m，2H)，1.16-1.26(m，4H)，1.02-1.18(m，1H)。
117c)N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸氢溴酸盐
将3-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.2g，2.15mmoles)在乙酸(30mL)和48％氢溴酸(5.0mL)的混合物中搅拌40小时-反应未完全。然后将该混合物在60℃下加热2小时，用水稀释，并用乙酸乙酯(x5)萃取。将合并的萃取液干燥并蒸发，从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物(160mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.84(br.s.，1H)，10.11(s，1H)，8.86(s，1H)，5.12(s，1H)，4.63(t，J＝12.00Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.66(t，J＝11.37Hz，1H)，3.28(d，J＝10.61Hz，2H)，2.77(t，J＝11.12Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.38，3.54Hz，1H)，2.22-2.32(m，2H)，1.89(d，J＝12.63Hz，1H)，1.69-1.81(m，4H)，1.55-1.67(m，4H)，1.27(q，J＝12.88Hz，2H)，1.11(q，J＝12.97Hz，1H)。
实施例118
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将3-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(100mg，0.18mmoles)溶于乙醇(3.0mL)中，并用6摩尔浓度的氢氧化钠(1.5mL)处理。将该混合物搅拌2小时，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将该合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发至形成泡沫(80mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(s，1H)，10.17(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，5.10(s，2H)，4.57-4.69(m，2H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.95-4.05(m，2H)，3.64(s，1H)，3.37(s，1H)，2.73(s，1H)，2.36-2.48(m，1H)，2.25(q，J＝11.62Hz，2H)，1.70-1.82(m，4H)，1.62(d，J＝11.37Hz，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.21-1.33(m，2H)，1.06-1.18(m，1H)。
实施例119
N-{[1-(1-乙酰基-3-哌啶基)-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸(500mg，1.26mmoles)于乙酸(5.0mL)和乙酸酐(5.0mL)中的溶液在130℃下加热2小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用1摩尔浓度的盐酸(x3)洗涤，干燥并蒸发。经快速层析(二氯甲烷至4％甲醇-0.1％乙酸的二氯甲烷溶液)，并从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(170mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.17(s，1H)，4.46-4.73(m，2H)，4.25-4.46(m，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，3.67-3.92(m，J＝4.55Hz，1H)，3.24-3.43(m，1H)，2.94(t，J＝12.63Hz，1H)，2.34-2.48(m，1H)，2.25(m，2H)，1.97，2.02(2xs，3H)，1.69-1.87(m，4H)，1.62(m，3H)，1.41-1.57(m，1H)，1.19-1.37(m，2H)，0.97-1.18(m，1H)。
实施例120
Figure A200780031296D01441
N-[(1-环己基-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和4-氟-2-三氟甲基溴苄(455mg，1.77mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从己烷中重结晶，得到标题化合物(184mg，38％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.11(br.s.，1H)，7.67(dd，J＝9.09，2.78Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.40，2.65Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.59，5.31Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.64(t，J＝12.00Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.24(q，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.28(q，J＝12.72Hz，2H)，1.10(q，J＝12.63Hz，1H)。
实施例121
Figure A200780031296D01451
N-({3-[(2-溴苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2-溴溴苄(480mg，1.92mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(150mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.12(br.s.，1H)，7.65(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.52，1.14Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.64，1.64Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.58，1.26Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.65(t，J＝12.13Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.25(q，2H)，1.79(d，J＝12.88Hz，2H)，1.54-1.72(m，3H)，1.28(q，J＝13.14Hz，2H)，1.10(q，J＝12.38Hz，1H)。
实施例122
Figure A200780031296D01452
N-({1-环己基-3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2，6-二氯溴苄(440mg，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物(150mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.07(br.s.，1H)，9.98(br.s.，1H)，7.43(dd，2H)，7.30(dd，1H)，5.26(s，2H)，4.60(t，J＝12.00Hz，1H)，2.14-2.31(m，2H)，1.77(d，J＝12.88Hz，2H)，1.47-1.66(m，3H)，1.27(q，2H)，1.10(q，1H)。
实施例123
Figure A200780031296D01461
N-[(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2-溴-5-甲氧基溴苄(560mg，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至中1摩尔浓度的盐酸，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(150mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.04(br.s.，1H)，10.12(br.s.，1H)，7.55(d，J＝8.84Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.84，3.03Hz，1H)，6.50(d，J＝2.78Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.65(t，J＝11.75Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.25(q，2H)，1.79(d，J＝13.14Hz，2H)，1.54-1.74(m，3H)，1.28(q，J＝12.72Hz，2H)，1.10(q，J＝12.88Hz，1H)。
实施例124
Figure A200780031296D01471
N-[(3-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2，4-双(三氟甲基)溴苄(375uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(180mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，7.53(d，J＝8.34Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.64(t，J＝12.00Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.24(q，2H)，1.78(d，J＝12.63Hz，2H)，1.52-1.73(m，3H)，1.28(q，J＝13.05Hz，2H)，1.10(q，1H)。
实施例125
Figure A200780031296D01481
N-({3-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(750mg，5.35mmoles)和2-溴-5-氟溴苄(375uL，2.0mmoles)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。从乙酸-水中重结晶，得到标题化合物(160mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.10(br.s.，1H)，10.10(br.s.，1H)，7.69(dd，J＝8.59，5.31Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.53，3.16Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.63(t，J＝12.38Hz，1H)，4.13(d，J＝5.81Hz，2H)，2.24(q，2H)，1.79(d，J＝13.14Hz，2H)，1.52-1.74(m，J＝27.54，11.62Hz，3H)，1.28(q，J＝12.88Hz，2H)，1.10(q，J＝12.97Hz，1H)。
实施例126
Figure A200780031296D01491
N-[(3-{[2-溴-4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2-溴-1-(溴甲基)-4-(1，1-二甲基乙基)苯(612mg，2.0mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)和1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(1.0mL)中，并加入6摩尔浓度的氢氧化钠(1.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。经制备型HPLC(50-90％乙腈-水-0.1％TFA)，得到标题化合物(40mg，7.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.17(br.s.，1H)，10.14(br.s.，1H)，7.59(d，J＝1.52Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)，6.92(d，J＝8.08Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.65(t，J＝11.75Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.25(q，J＝11.54Hz，2H)，1.79(d，J＝12.13Hz，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.20-1.38(m，11H)，1.11(q，1H)。
实施例127
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(2-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸
将N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸乙基酯(340mg，1.0mmoles)，粉末碳酸钾(740mg，5.35mmoles)和2-甲基苯(268uL，2.0mmoles)于二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃下剧烈搅拌3小时。将该混合物倾倒至1摩尔浓度的盐酸中，并用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机溶液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，并蒸发。残余物通过快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，蒸发所需的级分，溶于乙醇(5mL)中，并加入1摩尔浓度的氢氧化钠溶液(3.0mL)。将该混合物搅拌过夜，酸化，并用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的萃取液用1摩尔浓度的盐酸洗涤，干燥并蒸发。经制备型HPLC(20-90％乙腈-水-0.1％TFA)，得到标题化合物(12mg，3.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.11(br.s.，1H)，10.15(br.s.，1H)，7.00-7.29(m，3H)，6.89(d，J＝6.82Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.65(t，J＝12.25Hz，1H)，4.13(d，J＝5.56Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.26(q，2H)，1.78(d，J＝12.13Hz，2H)，1.51-1.72(m，3H)，1.28(q，2H)，1.10(q，1H)。
实施例128
Figure A200780031296D01501
N-{[1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
128a)1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将叔戊基胺(1.18mL，10mmoles)和异氰酸环己基酯(1.28mL，10mmoles)于氯仿(50mL)中的混合物搅拌过夜。加入丙二酰二氯(1.16mL，12mmoles)，并将该混合物在50℃下加热3小时。将该混合物蒸发，并经快速层析(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.9g，68％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.54(tt，J＝12.25，3.66Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.23(ddd，J＝24.88，12.51，3.54Hz，2H)，2.06(q，J＝7.58Hz，2H)，1.77-1.91(m，2H)，1.52-1.72(m，9H)，1.35(qt，J＝13.09，3.28，3.16Hz，2H)，1.22(qt，J＝12.87，12.66，3.28Hz，1H)，0.83(t，J＝7.45Hz，3H)。
128b)N-{[1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(1.9g，6.8mmoles)，二异丙基乙基胺(2.35mL，13.6mmoles)和异氰酰乙酸乙酯(915uL，8.16mmoles)于二氯甲烷(60mL)中的混合物搅拌72小时。将该混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(10mL)中，用6摩尔浓度的氢氧化钠(5mL)处理，并搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。残余物从少量的乙酸中结晶，得到标题化合物(960mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.06(br.s.，1H)，10.09(br.s.，1H)，4.54(t，J＝11.12Hz，1H)，4.10(d，J＝5.81Hz，2H)，2.22(qd，1H)，2.06(q，J＝7.33Hz，2H)，1.78(d，J＝12.38Hz，2H)，1.46-1.69(m，9H)，1.28(q，J＝13.05Hz，2H)，1.11(q，J＝12.88Hz，1H)，0.77(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例129
Figure A200780031296D01511
N-{[1，3-双(2，6-二氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
129a)N，N′-双(2，6-二氯苯基)脲
将2，6-二氯苯胺(3.47g，21.4mmoles)和羰基二咪唑(3.24g，20mmoles)一起于二甲基甲酰胺(75mL)中加热4小时。将该混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和1摩尔浓度的盐酸之间，得到固体。收集固体，并用乙酸乙酯、己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(940mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，2H)，7.52(d，J＝8.08Hz，4H)，7.28-7.35(m，2H)。
129b)1，3-双(2，6-二氯苯基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮
将N，N′-双(2，6-二氯苯基)脲(850mg，2.43mmoles)和丙二酰二氯(240uL，2.47mmoles)于氯仿(500mL)中的混合物加热回流3小时。加入另一等份的丙二酰二氯(240uL，2.47mmoles)，并再继续加热2小时。将该混合物过滤，蒸发，并通过快速层析(二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(200mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.66(d，J＝8.08Hz，4H)，7.53(t，J＝8.08Hz，2H)，4.93(br.s，2H)。
129c)N-{[1，3-双(2，6-二氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸
将1，3-双(2，6-二氯苯基)-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(200mg，0.478mmoles)，二异丙基乙基胺(210uL，0.96mmoles)和异氰酰乙酸乙酯(126uL，0.574mmoles)于二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌过夜。反应非常慢，因此加入另一份二异丙基乙基胺(1.0mL，3.4mmoles)和异氰酰乙酸乙酯(500uL，2.6mmoles)，并将该混合物于微波反应器中在120℃下分批加热(3 x 20mL)20分钟。将合并的反应混合物用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，并蒸发。将该残余物溶于乙醇(5mL)中，用6摩尔浓度的氢氧化钠(5mL)处理，并搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用1摩尔浓度的盐酸(x2)洗涤，干燥并蒸发。残余物从少量的乙酸中结晶，得到标题化合物(138mg，55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.25(br.s.，1H)，10.11(t，J＝5.68Hz，1H)，7.67-7.76(m，4H)，7.59(dd，J＝8.84，7.58Hz，2H)，4.18(d，J＝5.56Hz，2H)。
生物学背景技术：
下面的参考文献给出了关于目标酶，HIF脯氨酸羟化酶，以及通过小分子测量其抑制的方法和材料的信息。
M.
Figure A200780031296D0152163313QIETU
，P.Koivunen，V.Günzler，K.I.Kivirikko，和J.Myllyharju“Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify theHypoxia-inducible Factor”J.Biol.Chem.，2003，278，30772-30780。
C.Willam，L.G.Nicholls，P.J.Ratcliffe，C.W.Pugh，P H.Maxwell“Theprolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction ofhypoxia-inducible factorα”Advan.Enzyme Regul.，2004，44，75-92。
M.S.Wiesener，J.S.Jürgensen，C.Rosenberger，C.K.Scholze，J.H.
Figure A200780031296D0153163045QIETU
，C.Warnecke，S.Mandriota，I.Bechmann，U.A.Frei，C.W.Pugh，P.J.Ratcliffe，S.Bachmann，P.H.Maxwell，和K.-U.Eckardt“Widespreadhypoxia-inducible expression of HIF-2α in distinct cell populations of differentorgans”FASEB J.，2003，17，271-273。
S.J.Klaus，C.J.Molineaux，T.B.Neff，V.Guenzler-Pukall，I.LansetmoParobok，T.W.Seeley，R.C.Stephenson“Use of hypoxia-inducible factor α(HIFα)stabilizers for enhancing erythropoiesis”PCT Int.Appl.(2004)，WO2004108121 A1。
C.Warnecke，Z.Zaborowska，J.Kurreck，V.A.Erdmann，U.Frei，M.Wiesener，和K.-U.Eckardt“Differentiating the functional role ofhypoxia-inducible factor(HIF)-1α and HIF-2β(EPAS-1)by the use of RNAinterference：erythropoietin is a HIF-2α target gene in Hep3B and Kelly cells”FASEB J.，2004，18，1462-1464。
对于EGLN3的表达参见：
R.K.Bruick和S.LMcKnight“A Conserved Family ofProlyl-4-Hydroxylases That Modify HIF”Science，2001，294，1337-1340。
对于HIF2α-CODD的表达参见：
a)P.Jaakkola，D.R.Mole，Y.-M.Tian，M.I.Wilson，J.Gielbert，S.J.Gaskell，A.von Kriegsheim，H.F.Hebestreit，M.Mukherji，C.J.Schofield，P.H.Maxwell，C.W.Pugh，P，J.Ratcliffe“Targeting of HIF-α to the vonHippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation”Science，2001，292，468-472.
b)M.Ivan，K.Kondo，H.Yang，W.Kim，J.Valiando，M.Ohh，A.Salic，J.M.Asara，W.S.Lane，W.G.Kaelin Jr.“HIFα Targeted for VHL-MediatedDestruction by Proline Hydroxylation：Implications for O2 Sensing”Science，2001，292，464-468.
对于VHL，延伸蛋白(elonginb)和延伸蛋白c的表达参见：
A.Pause，S.Lee，R.A.Worrell，D.Y.T.Chen，W.H.Burgess，W.M.Linehan.R.D.Klausner“The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene productforms a stable complex with人 CUL-2，a member of the Cdc53 family ofproteins”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，2156-2161.
生物测试
EGLN3测试
材料：
将His-MBP-EGLN3(6HisMBPAttB1EGLN3(1-239))在大肠杆菌(E.Coli)中表达，并由淀粉酶亲和柱纯化。生物素-VBC[6HisSumoCysVHL(2-213)，6HisSumoElonginB(1-118)和6HisSumoElonginC(1-112)]和His-GB1-HIF2α-CODD(6HisGB1tevHIF2A(467-572))从大肠杆菌(E.Coli)中表达。
方法：
使用Cy5-标记的HIF2αCODD和生物素标记的VBC复合体来确定EGLN3抑制。Cy5CODD底物的EGLN3羟基化作用导致了其被生物素-VBC识别。铕/链霉抗生物素蛋白(Eu/SA)螯合物的添加使得Eu接近于产物中的Cy5，使得可通过能量转移来进行检测。Cy5对Eu放射的比例(LANCE Ratio)为最终的读数，由于该标准化的参数比仅Cy5放射的变化显著减小。
然后将50nL含抑制剂的DMSO(或DMSO对照)点样于(stampe)384-孔小体积Corning NBS板中，接着添加2.5μL的酶[50mL缓冲液(50mMHEPES/50mM KCl)+1mL的10mg/mL BSA于缓冲液中的溶液+6.25μL的10mg/mL FeCl2水溶液+100μL的200mM抗坏血酸水溶液+15.63μLEGLN3]或对照[50mL缓冲液+1mL的10mg/mL BSA于缓冲液中的溶液+6.25μL的10mg/mL FeCl2水溶液+100μL的200mM抗坏血酸水溶液]。接着培育3分钟，添加2.5μL的底物[50mL缓冲液+68.6μL生物素-VBC+70.4μLEu(710μg/mL储备液)+91.6μL Cy5CODD+50μL的20mM 2-氧代戊二酸的水溶液+0.3mM CHAPS]，并培育30分钟。将板固定在PerkinElmerViewlux中用于成像。对于剂量响应实验，通过ABASE/XC50使用方程y＝a+(b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)对归一化的数据进行拟合，其中a为最小％活性，b为最大％活性，c为pIC50，且d为Hill斜率。
在此测试中，本文所有的示例性化合物(实施例1至129)已经显示出了体外EGLN3抑制活性，并且其IC50的范围为0.8纳摩尔浓度至20微摩尔浓度。该范围代表在提出申请时积累的数据。后面的测试IC50数据可能显示变化，这是由于上面给出的所使用方法中试剂、条件和变化所造成的。因此，这些值应当看做示例性的而非绝对性的。
使用ELISA方法测量Hep3B细胞系产生的Epo蛋白
将获自于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)的Hep3B细胞以2 x 10^4细胞/孔在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)+10％FBS中接种于96-孔板中。将细胞在37℃/5％CO2/90％湿度(标准细胞培养物培育条件)下培育。贴壁过夜后，除去培养基，并用不含血清的含有测试化合物的DMEM或DMSO阴性对照来代替。培育48小时后，收集细胞培养基，并通过ELISA测试以定量Epo蛋白。
在使用列于上面的试剂和条件下的Hep3B ELISA测试中，在到目前为止测试的示例性化合物中，除了实施例8、9、31、35、39、88、91、93和94，所有的都已经显示出了EC50在0.4微摩尔浓度至100微摩尔浓度的范围。在Hep3B ELISA测试中，实施例8、9、31、35、39、88、91、93和94已经显示出EC50大于100微摩尔浓度，所测试的最大浓度。该范围代表在提出该申请时积累的数据。后面的测试EC50数据可能显示变化，这是由于上面给出的所使用方法中试剂、条件和变化所造成的。因此，这些值应当看做示例性的而非绝对性的。
当在符合按照的治疗方案使用时，相信这些化合物可用于如上所述的治疗中，并且没有不可接受的或不需要的作用。
前述实施例和测试用于示例性地说明本发明，而不是对其进行限制。对发明人所保留的通过参考权利要求来确定。

Claims (19)

1.式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物：
其中：
R1和R4各自独立地选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C10烷基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基和-S(O)2C1-C4烷基，或者，当R5和R6连接至同一个氮时，R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环，
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
X为O或S；和
Y为O或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与上述定义相同且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基。
2.根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6如权利要求1所定义且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基。
3.根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，
其中R1、R2、R3、R4、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与权利要求1中定义相同且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基。
4.根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，其中：
X为O；
Y为O；
R1和R4各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-OR9；
R3为H；
R9为H或阳离子；
其中R1、R2、R3、R4的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与权利要求1中定义相同且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C3-C6环烷基、-C(O)C3-C6杂环烷基、-S(O)2C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基。
5.根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，所述化合物选自：
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-(4-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-3-(苯基甲基)-2-硫代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-苯基-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；和
N-[(1-(1，1-二甲基乙基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸。
6.根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐或溶剂合物，所述化合物选自：
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-(2-硝基苯基)-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-[(3-氰基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-丙基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-丁基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(苯基甲基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-1-(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(1-甲基乙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-[(2-溴苯基)甲基]-1-(1，1-二甲基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-(2，6-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2，4-二氯苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2-溴苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-(2-联苯基)-3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-3-(苯基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2-氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[(2-氯苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(4-乙基苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2-环己基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基甲基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-(4-联苯基甲基)-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-{[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[2-(4-联苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-双{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(4-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-苯基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(环己基甲基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-环庚基-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(3-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(3-环己基-1-环丙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-环丁基-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-环己基-1-环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(3-甲基丁基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-1，3-双{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1，3-双[(2-氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-二己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(2-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二环庚基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二环戊基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(2，3-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
4-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-3-(4-乙基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
顺式-4-[3-环己基-5-({[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-3-(1-甲基环己基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
3-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-4-羟基-2，6-二氧代-3，6-二氢-1(2H)-嘧啶基]环己烷羧酸；
N-{[1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-3-{2-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-1-(1-萘基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-1-(4，4-二甲基环己基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，3-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸乙基酯；
N-[(1，3-二环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)硫羰基]甘氨酸；
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸；
6-[5-{[(羧基甲基)氨基]硫羰基}-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3，4-二氢-1(2H)-嘧啶基]己酸；
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-环己基-6-羟基-1-[反式-4-(甲氧基)环己基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-[1，1′-联(环己烷)-4-基]-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[6-羟基-2，4-二氧代-1，3-双(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-苯基环己基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(3，4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-(3-硝基苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1，3-双(1-乙基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(1，3-二丁基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-{[1，3-双(2-环丙基乙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[6-羟基-1，3-双(2-甲基丙基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-6-羟基-1-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-({3-(2-环丙基乙基)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1，3-双(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-{[1-(1-乙酰基-3-哌啶基)-3-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；
N-[(1-环己基-3-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[(2-溴苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-({1-环己基-3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(3-{[2-溴-5-(甲氧基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-[(3-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({3-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-[(3-{[2-溴-4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}-1-环己基-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；
N-({1-环己基-6-羟基-3-[(2-甲基苯基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基}羰基)甘氨酸；
N-{[1-环己基-3-(1，1-二甲基丙基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸；和
N-{[1，3-双(2，6-二氯苯基)-6-羟基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶基]羰基}甘氨酸。
7.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
8.治疗有此需要的哺乳动物中贫血症的方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的的权利要求1所述的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物为人。
10.抑制在有此需要的哺乳动物中HIF脯氨酸羟化酶的方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述哺乳动物为人。
12.治疗有此需要的哺乳动物中缺血的方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述哺乳动物为人。
14.治疗有此需要的哺乳动物中心肌梗死的方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物为人。
16.治疗有此需要的哺乳动物中造血系统的疾病的方法，该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的
a)权利要求1所述的化合物；和
b)EPO或其衍生物。
17.制备含有可药用载体或稀释剂以及有效量的权利要求1所述的化合物的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体或稀释剂混合在一起。
18.制备式(I)化合物的方法
Figure A200780031296C00141
其中：
R1和R4各自独立地选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C10烷基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO2(C1-C4烷基)，或者，当R5和R6连接至同一个氮时，R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环，
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
X为O或S；和
Y为O或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与上述定义相同且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
包括在合适的溶剂中，在常规的热条件下或通过微波辐射，用甘氨酸和合适的碱处理式A化合物，得到式(I)化合物：
Figure A200780031296C00151
在式A中，R1和R4与式(I)中的那些基团的定义相同。
19.制备式(I)化合物的方法，
其中：
R1和R4各自独立地选自氢、-NR5R6、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C5-C8环烯基、C5-C8环烯基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
R2为-NR7R8或-OR9；
R3为H或C1-C4烷基；
其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C10烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基-C1-C10烷基、芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C10烷基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)和-SO2(C1-C4烷基)，或者，当R5和R6连接至同一个氮时，R5和R6与其相连的氮一起形成任选含有一个选自氮、氧和硫的其它杂原子的5-或6-或7-元饱和环，
R7和R8各自独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、芳基和杂芳基，和
R9为H或阳离子，或C1-C10烷基，其为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
X为O或S；和
Y为O或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的任一碳原子或杂原子为未被取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OR10、-NR5R6、氧代基团、氰基、硝基、-C(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR5R6、-CONR5R6、-N(R5)C(O)R10、-N(R5)C(O)OR10、-OC(O)NR5R6、-N(R5)C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-N(R5)SO2R10、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C6烷基-芳基、杂芳基和C1-C6烷基-杂芳基，其中R5和R6与上述定义相同且R10选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(芳基)、-CO(杂芳基)、-CO(C3-C6环烷基)、-CO(C3-C6杂环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14芳基、芳基-C1-C10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C10烷基；
所述方法包括在合适的溶剂中，在合适的温度下，用碱处理式B化合物，得到式(I)化合物：
在式B中，R1和R4与式(I)中的那些基团的定义相同。
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