NO342019B1 - Prolylhydroksylase inhibitorer - Google Patents
Prolylhydroksylase inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO342019B1 NO342019B1 NO20090202A NO20090202A NO342019B1 NO 342019 B1 NO342019 B1 NO 342019B1 NO 20090202 A NO20090202 A NO 20090202A NO 20090202 A NO20090202 A NO 20090202A NO 342019 B1 NO342019 B1 NO 342019B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- dioxo
- tetrahydro
- pyrimidinyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 title abstract description 10
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 title abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 294
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- -1 aryl-C1-C10alkyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NVTKJBXOBFRPLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dicyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 NVTKJBXOBFRPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NONTVXCQXWXRLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-di(pentan-3-yl)pyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CCC(CC)N1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(C(CC)CC)C1=O NONTVXCQXWXRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DODWKFFSTCJDLC-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=C1 DODWKFFSTCJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKDOZWTXBKIDFS-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=N1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=N1 XKDOZWTXBKIDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTAZRNUTTHKPDB-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RTAZRNUTTHKPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WCQJUSDVLOOLOL-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCN1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(CCCC)C1=O WCQJUSDVLOOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUUUKIRPZGRAKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-3-cyclopentyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCC1 TUUUKIRPZGRAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COYLXBUQFBRGSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxo-3-piperidin-4-ylpyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCNCC1 COYLXBUQFBRGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRONOEMBMKPKHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-6-hydroxy-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 KRONOEMBMKPKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCQJFXFDUDVMTF-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-bis(2,6-dichlorophenyl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YCQJFXFDUDVMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFOQAIKFJITPQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-bis(2-cyclopropylethyl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CCC1CC1 PFOQAIKFJITPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHOKXLKALHPBDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-bis[(2-chlorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CC1=CC=CC=C1Cl NHOKXLKALHPBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZUNCBBARXZVRF-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2-cyclopropylethyl)-6-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CCC1CC1 ZZUNCBBARXZVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFXXNPCTQNHTEH-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-benzyl-3-[(3-cyanophenyl)methyl]-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 WFXXNPCTQNHTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFONLUAMPAXTDN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-4-hydroxy-3-(oxan-4-yl)-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCOCC1 KFONLUAMPAXTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PINITBMNSNSJIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-6-hydroxy-3-(2-methylbutan-2-yl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C(C)(C)CC)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 PINITBMNSNSJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJAKFINPAWDDNE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-1,3-bis(2-methylbutan-2-yl)-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)N1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(C(C)(C)CC)C1=O OJAKFINPAWDDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNRILDBPJABFON-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-1,3-bis(2-methylpropyl)-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)CN1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(CC(C)C)C1=O MNRILDBPJABFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMIFXSGBQPSVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-1,3-bis(3-methylbutyl)-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)CCN1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(CCC(C)C)C1=O ZMIFXSGBQPSVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWHCMVZJQAEFCO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-1,3-bis[(2-methoxyphenyl)methyl]-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O AWHCMVZJQAEFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAPOBMXHGBVTGU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-2,6-dioxo-1,3-di(propan-2-yl)pyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)N1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(C(C)C)C1=O QAPOBMXHGBVTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLNXBKZYFMULFP-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(carboxymethylcarbamoyl)-3-cyclohexyl-6-hydroxy-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]hexanoic acid Chemical compound O=C1N(CCCCCC(=O)O)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1C1CCCCC1 ZLNXBKZYFMULFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CXUYPSHWTHSJBM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O CXUYPSHWTHSJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GWSXJIHZUGEMSZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O GWSXJIHZUGEMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWHGENIMUMXSRS-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)Br)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)Br)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O CWHGENIMUMXSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXWIJWKEDXWXMG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O GXWIJWKEDXWXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUKHQLUVECOUBQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O QUKHQLUVECOUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COIVJKITOUEGOB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O COIVJKITOUEGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOANPDVHCBWYGP-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 Chemical compound O=C1N(C(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NOANPDVHCBWYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPLWPNAKVXTQDK-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCNC1 Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCNC1 GPLWPNAKVXTQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXEDFBDKMRBWMZ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 AXEDFBDKMRBWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARLLLPRDURGEFS-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 ARLLLPRDURGEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIOKLEKUIACVPU-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 OIOKLEKUIACVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNRNHDWYVVQBEP-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 CNRNHDWYVVQBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSGGXNOBOMPCBQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCCCCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WSGGXNOBOMPCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVNVOGICKGWWET-UHFFFAOYSA-N S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=C1 Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=C1 FVNVOGICKGWWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- ZJPSRUMMNBATMS-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dicyclopentyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCC1 ZJPSRUMMNBATMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILVPGGSCAJCGQC-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dihexyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCN1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(CCCCCC)C1=O ILVPGGSCAJCGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKXBSJHJLIHIQG-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-4-hydroxy-3-methyl-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DKXBSJHJLIHIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFBNNUUOQUDUMM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-3-cyclopropyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CC1 PFBNNUUOQUDUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMDZMJLTZWJZQK-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-6-hydroxy-2,4-dioxo-3-phenylpyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 QMDZMJLTZWJZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHUSNIJVNOKRID-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclohexyl-6-hydroxy-3-naphthalen-2-yl-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 IHUSNIJVNOKRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUFJHWPDOZBESO-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-di(cycloheptyl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCCC1 QUFJHWPDOZBESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKRGJZUXAHFFBH-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-di(heptan-4-yl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CCCC(CCC)N1C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N(C(CCC)CCC)C1=O HKRGJZUXAHFFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OESWMUGRMRKUMT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-tert-butylphenyl)-3-cyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O OESWMUGRMRKUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXRIFVIRSKWDIB-OUCADQQQSA-N 2-[[1-[(1s,3r,4r)-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]-3-cyclohexyl-6-hydroxy-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N([C@H]2[C@]3([H])CC[C@@](C3)(C2)[H])C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1C1CCCCC1 JXRIFVIRSKWDIB-OUCADQQQSA-N 0.000 claims description 3
- GAPJUIRKRKWTDH-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-benzyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GAPJUIRKRKWTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDWHXIGUZOMLKL-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-benzyl-4-hydroxy-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=C1 SDWHXIGUZOMLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGJHGPDLFWQMFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-3-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O MGJHGPDLFWQMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNCYGSJFMCSLAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-3-(4-cyclohexylcyclohexyl)-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(CC1)CCC1C1CCCCC1 DNCYGSJFMCSLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCTPUGVXDSOBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxo-3-(4-phenylcyclohexyl)pyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 GCTPUGVXDSOBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQIQQATUCQOQCA-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-6-hydroxy-3-(3-methylcyclohexyl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C)CCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O JQIQQATUCQOQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVHXXEIEFGJNSV-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound BrC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O CVHXXEIEFGJNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PBGPKRAFTBIPKU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C(C)(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C(C)(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O PBGPKRAFTBIPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRCGMVQDYIYRSD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O JRCGMVQDYIYRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INNQFFVCRCNNBV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2SC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2SC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O INNQFFVCRCNNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHBJNNMJFJIBHT-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O WHBJNNMJFJIBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLQIJLSWEFKMQP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O ZLQIJLSWEFKMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUQUZOUAVRTFID-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O AUQUZOUAVRTFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDFOYTJPRDDQEA-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(C)(C)C)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O JDFOYTJPRDDQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNDYZGROUZTILT-UHFFFAOYSA-N C1CC(C)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1CC(C)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O MNDYZGROUZTILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWKGHAWXXJAAAN-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O KWKGHAWXXJAAAN-HDJSIYSDSA-N 0.000 claims description 3
- HUNNPMNKAKFSER-UHFFFAOYSA-N C1N(C(=O)C)CCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O Chemical compound C1N(C(=O)C)CCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O HUNNPMNKAKFSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PREITRLWQQAQTG-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1CN(C1=O)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1CN(C1=O)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 PREITRLWQQAQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSMLMAUMOBWKGH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=CC(C)=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O GSMLMAUMOBWKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZQCZUOKXZFKMV-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O OZQCZUOKXZFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCZCJEFSYJTIDM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O WCZCJEFSYJTIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CREATIJKKFZSSZ-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)CCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC1C(C)CCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O CREATIJKKFZSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPPSYSWDSQSJHC-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC1CCCCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O DPPSYSWDSQSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZRUVQRYKIEDIE-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O HZRUVQRYKIEDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQEQBMQGDKHSEZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(Br)C(CN2C(N(C3CCCCC3)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C2=O)=O)=C1 Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CN2C(N(C3CCCCC3)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C2=O)=O)=C1 NQEQBMQGDKHSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMUZTERKJKSJKJ-UHFFFAOYSA-N O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=N1 Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=N1 JMUZTERKJKSJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLCIUQBYUUKHFV-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1C1CCCCC1 JLCIUQBYUUKHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XALNRVCWHMZHSI-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCC(CC2)C(O)=O)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(C2CCC(CC2)C(O)=O)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 XALNRVCWHMZHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVSJWNDKLIOHFN-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C1)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C1)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UVSJWNDKLIOHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUOLYBZTSJKYCD-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCC1 Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCC1 IUOLYBZTSJKYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKPFSNYWMBUQBL-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(C2CCCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 WKPFSNYWMBUQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEXGODICTRYYSG-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 NEXGODICTRYYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSIBOOSFXVAUFQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 NSIBOOSFXVAUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGIWVGOZLYDZOH-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 XGIWVGOZLYDZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMKVQYIIHMAJMI-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 LMKVQYIIHMAJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBCNORGAVVRIAB-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=C(F)C=CC=2)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=C(F)C=CC=2)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 HBCNORGAVVRIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTODGOAUVJKOIJ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 DTODGOAUVJKOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWNPVRCKEPFAJZ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 CWNPVRCKEPFAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAHFXBLEACYFFU-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC(F)=CC=2F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC(F)=CC=2F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 XAHFXBLEACYFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBYDNTATSDCZDX-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=C(F)C=2)Br)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=C(F)C=2)Br)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 YBYDNTATSDCZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRDNTWHZYNNMIW-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Br)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Br)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 SRDNTWHZYNNMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHTYUFQTPSLDCQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 UHTYUFQTPSLDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCHHSKIQYMFTAY-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 SCHHSKIQYMFTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNAUFPAVJRDGQU-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 ZNAUFPAVJRDGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNOBYOGTOLORAM-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 GNOBYOGTOLORAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQIXJAQBAPQEJW-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 CQIXJAQBAPQEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMUPFEBTBBNKRX-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 CMUPFEBTBBNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REKQUZFBXWCPGQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 REKQUZFBXWCPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGHWFCGZOAURMJ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 HGHWFCGZOAURMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDQBUDYJAQLQBN-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDQBUDYJAQLQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGGFYYHTWVBHQE-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CGGFYYHTWVBHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTRWTDAYRASOON-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 BTRWTDAYRASOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHAWUCYBEFRMMA-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UHAWUCYBEFRMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLMJXJJHGBXPRV-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1CCC1=CC=CC=C1 MLMJXJJHGBXPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRSBZMPAOBKFEZ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CCC2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 MRSBZMPAOBKFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGIOMGGPGCQEEQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CCCC)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YGIOMGGPGCQEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBTTWWMSDDKDQN-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCCCCC)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N1C1CCCCC1 QBTTWWMSDDKDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIRZIPACARBGDV-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCCN2CCOCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CCCN2CCOCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 UIRZIPACARBGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUNBEPAWOIPEIL-UHFFFAOYSA-N S=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound S=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 TUNBEPAWOIPEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- QWRZRWWLCYGXEA-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydroxy-2,4-dioxo-1H-pyrimidine-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=C(O)NC(=O)NC1=O QWRZRWWLCYGXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMUMDWFGROVTKM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(carboxymethylcarbamoyl)-3-cyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C2CC(CCC2)C(O)=O)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCCC1 QMUMDWFGROVTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- BYAQRYQLLOSUGC-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C)(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1Br Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1Br BYAQRYQLLOSUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 abstract description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 516
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 498
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 446
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 318
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 270
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 196
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 182
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 91
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 82
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=O DUVOZUPPHBRJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 42
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 37
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexylamine Chemical compound CC1CCC(N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 23
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- FYUXJQDRBDDCIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1-cyclohexyl-6-hydroxy-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 FYUXJQDRBDDCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CN)C=C1 MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ONZLKCXZJMCZCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(benzylcarbamoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ONZLKCXZJMCZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- PRZQJMWBZWAUKW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 PRZQJMWBZWAUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- YIKVOJCVTFAOEI-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YIKVOJCVTFAOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFPCWNJLKUBDAR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1CC1 BFPCWNJLKUBDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000881678 Homo sapiens Prolyl hydroxylase EGLN3 Proteins 0.000 description 5
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 5
- 102100037247 Prolyl hydroxylase EGLN3 Human genes 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTAKRGFTRISUCM-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(pentan-3-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCC(CC)N1C(=O)CC(=O)N(C(CC)CC)C1=O PTAKRGFTRISUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DODDNYFFVAMFLY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C=NC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C=NC=CC=2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O DODDNYFFVAMFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RNGIXSKGWXCWLA-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C(C1)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C(C1)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RNGIXSKGWXCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUALGHZBDIYHB-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1CC1=CC=C(OC)C=C1OC Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1CC1=CC=C(OC)C=C1OC PJUALGHZBDIYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- DLRFZUMZEDGKAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1,3-dicyclohexyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl)amino]acetate Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 DLRFZUMZEDGKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JJKYFSCXXIVMOZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,6-dichlorophenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)CC1=O JJKYFSCXXIVMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFTCAZCPTABRKS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2,6-dichlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl QFTCAZCPTABRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUMPLJWYKVHWFY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-cyclopropylethyl)urea Chemical compound C1CC1CCNC(=O)NCCC1CC1 VUMPLJWYKVHWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZHJZSFHOAMFBG-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-methylpropyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CN1C(=O)CC(=O)N(CC(C)C)C1=O TZHJZSFHOAMFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIDZFJWVZBCCV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(C)C IFIDZFJWVZBCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AURPMRPZTDOADA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-methylbutyl)urea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)NCCC(C)C AURPMRPZTDOADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKWGWUNKPNOIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(2-chlorophenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)CC1=O RXKWGWUNKPNOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFPNZDQGOOTMSU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C(=CC=CC=2)OC)C(=O)CC1=O FFPNZDQGOOTMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWBUOLOFCUNDJW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(4-tert-butylphenyl)methyl]urea Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)NCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 PWBUOLOFCUNDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOCUDFWRBTJNM-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(heptan-4-yl)urea Chemical compound CCCC(CCC)NC(=O)NC(CCC)CCC UHOCUDFWRBTJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAWZCSXMZJOOJG-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(pentan-3-yl)urea Chemical compound CCC(CC)NC(=O)NC(CC)CC OAWZCSXMZJOOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPAIMKMOPDCEMM-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(propan-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)N1C(=O)CC(=O)N(C(C)C)C1=O HPAIMKMOPDCEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRANQWACGRVHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)Br)C(=O)CC1=O ALRANQWACGRVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEYSECVKJNOJOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(N(CCC3CC3)C(=O)CC2=O)=O)=C1 BEYSECVKJNOJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZTQFMBBBLKBQR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)N(CCC2CC2)C(=O)CC1=O ZZTQFMBBBLKBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVRBIBFQNBHJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)CC2=O)=O)=N1 NVRBIBFQNBHJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBBKLPEFSLZRL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N2C(N(CCC3CC3)C(=O)CC2=O)=O)=C1 CZBBKLPEFSLZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHMVWUFGMBSLE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(=O)CC1=O DUHMVWUFGMBSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLJKGHKGRCMKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-(2-phenylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)CC1=O CLJKGHKGRCMKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCMVPSDVWYGZIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-cyclohexyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)CC1=O XCMVPSDVWYGZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEVYDIFSLZHUKG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-pyridin-3-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C=NC=CC=2)C(=O)CC1=O PEVYDIFSLZHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAKQNGNDVZGXNC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-thiophen-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2SC=CC=2)C(=O)CC1=O RAKQNGNDVZGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKBURCILYUBHE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-phenylethyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 JZKBURCILYUBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWLFECMBRCRSOD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(oxan-4-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1C1CCOCC1 PWLFECMBRCRSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNRLISODBKHQQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 XBNRLISODBKHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKSYQZQQBGQBOS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-propyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 AKSYQZQQBGQBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQBXHQQVEAYRIX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-methylbutan-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C(C)(C)CC)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 LQBXHQQVEAYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJDVKLWDHBUWLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCCN2CCOCC2)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 PJDVKLWDHBUWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLPRRVOSAKYIEW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(oxan-4-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)CC(=O)N1C1CCOCC1 KLPRRVOSAKYIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLLRPVADNKIME-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CPLLRPVADNKIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VINDDJNOMZILSF-UHFFFAOYSA-N 2-[[1,3-bis[(4-tert-butylphenyl)methyl]-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1O VINDDJNOMZILSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1Cl XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGGOBZKRPWMUBZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(N(CCC3CC3)C(=O)C(C(=O)NCC(O)=O)=C2O)=O)=C1 MGGOBZKRPWMUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 102000004662 Elongin Human genes 0.000 description 2
- 108010003751 Elongin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRSETNGHAEJEL-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 XKRSETNGHAEJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUWUHYLCAFOIM-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N(C(C)(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N(C(C)(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WUUWUHYLCAFOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUALUIHMHXXJPI-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1C1CCCCC1 SUALUIHMHXXJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFIBAWWSKIHGH-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=C(O)NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 SLFIBAWWSKIHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNNNNYHUDSCAOH-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC(CC)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(CC)=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 VNNNNYHUDSCAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZUVJENHXMEGIO-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 OZUVJENHXMEGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXNKYZLNIMMZCU-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=C1 JXNKYZLNIMMZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVVCBKNNASENSE-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QVVCBKNNASENSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVTMGLKIERGFFS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;isocyanatoethane Chemical compound CC(O)=O.CCN=C=O QVTMGLKIERGFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCXDQJPURCVUTL-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(3-cyclohexyl-2,4,6-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(N2C(N(C3CCCCC3)C(=O)CC2=O)=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YCXDQJPURCVUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLWXLKRENADFQL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QLWXLKRENADFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYIQGSYCCNQAGV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YYIQGSYCCNQAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LAURNNWVUADHLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-benzyl-3-[(3-cyanophenyl)methyl]-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetate Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAURNNWVUADHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isothiocyanatoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=C=S IYPSSPPKMLXXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMVITSJZAYUPDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-cyclohexyl-2,4,6-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1N(CCCCCC(=O)OCC)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 VMVITSJZAYUPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPPYVOSGKWVSJ-RRKCRQDMSA-N (1s,3r,4r)-bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](N)C[C@@H]1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1Br MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HLKYIQYTBSWFJI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-cyclopropylethyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)CC(=O)N1CCC1CC1 HLKYIQYTBSWFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUOZBKRLDVZCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-methylbutan-2-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCC(C)(C)N1C(=O)CC(=O)N(C(C)(C)CC)C1=O COUOZBKRLDVZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMDDDXVPZMEFE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-methylbutan-2-yl)urea Chemical compound CCC(C)(C)NC(=O)NC(C)(C)CC LTMDDDXVPZMEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMETWIRZADGESO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)CCN1C(=O)CC(=O)N(CCC(C)C)C1=O WMETWIRZADGESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCXSAUQTAQMOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[(4-tert-butylphenyl)methyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)CC1=O GUCXSAUQTAQMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXAHYUNFNGUNF-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(heptan-4-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCC(CCC)N1C(=O)CC(=O)N(C(CCC)CCC)C1=O QBXAHYUNFNGUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGFJIYMMRZEKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCCCN1C(=O)CC(=O)N(CCCC)C1=O PGGFJIYMMRZEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRNCBWTEDOAQA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-2-bromoethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)CBr)=CC2=C1 NVRNCBWTEDOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXDHKHWUWEWGY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-(3-nitrophenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(N(CCC3CC3)C(=O)CC2=O)=O)=C1 DEXDHKHWUWEWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXPCAWUUBVBRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-(4-thiophen-2-ylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C=2SC=CC=2)C(=O)N1CCC1CC1 CGXPCAWUUBVBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCEJLGEYKQMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylethyl)-3-[4-(furan-2-yl)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC=CC=2)C(=O)N1CCC1CC1 KJRCEJLGEYKQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFFFUJOWAJJCH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 SWFFFUJOWAJJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C(C)=C1 WGLUZJWOTTXZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHIGJGJAPYFSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC(OC)=C1 BTHIGJGJAPYFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMNOONULDANZRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 JMNOONULDANZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCl)C=C1 DUBCVXSYZVTCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLWLDXVEAXTMM-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=O)C(OC)=C1 HDLWLDXVEAXTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTKFYMTVYBPJRC-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN=C=O DTKFYMTVYBPJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGQQISADRARFI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-bromophenyl)methyl]-3-tert-butyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C(C)(C)C)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1Br YEGQQISADRARFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPGCXHUYRLAAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C(=O)CC1=O UMPGCXHUYRLAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNKRJKOIFWEBD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3-propan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C(C)C)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 TWNKRJKOIFWEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BNYPOQLJBPNQOW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 BNYPOQLJBPNQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXHJULVTWQYBN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-phenylethyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 GLXHJULVTWQYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBJXXXNQLPAAE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-butyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YDBJXXXNQLPAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNVLRDURJOKJA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 SSNVLRDURJOKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFHHCOONCDPHS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-ethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 LTFHHCOONCDPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUEFDVSMEHYRSK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JUEFDVSMEHYRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZFEBBLXUPXFV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZDZFEBBLXUPXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 CZLWYKAZAVYQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURVUTUZSUEIGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 MURVUTUZSUEIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=O GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRWLEYNCGRJLX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN=C=O IBRWLEYNCGRJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACSWMIYNPLQOC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1,3-diazinane-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)CN1C1CCCCC1 OACSWMIYNPLQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLVZJBLWBGQPS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-(2-cyclopropylethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)CCC1CC1 XPLVZJBLWBGQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXOTILRFLBWRP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-cyclopropylethyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 MZXOTILRFLBWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJBVZHQROWBHX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2-cyclopropylethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NCCC1CC1 XUJBVZHQROWBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPERSSKKJPCYDE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-cyclopentyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C2CCCC2)C(=O)CC(=O)N1C1CCCCC1 OPERSSKKJPCYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-phenylbenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBHSDRXUCPTQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCCCC1 YDBHSDRXUCPTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKLUIAXHKCMQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloropropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)C(O)=O DUKLUIAXHKCMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWOOKWVBNSLGN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1C LKWOOKWVBNSLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHIYROPEPGJND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-isocyanatophenyl)furan Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1C1=CC=CO1 VSHIYROPEPGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIMUKOMXZUAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-isocyanatophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1C1=CC=CS1 VAIMUKOMXZUAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPLWANVCVTGEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(CBr)C(F)=C1 SPPLWANVCVTGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCl)C(C)=C1 UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOXZOBJWYTCTG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 LFOXZOBJWYTCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALQSPWHGZSVPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-cyclohexyl-6-hydroxy-3-(1-methylcyclohexyl)-2,4-dioxopyrimidine-5-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)N(C2CCCCC2)C(=O)N1C1(C)CCCCC1 CALQSPWHGZSVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENZHAWZLQTEIL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C(Br)=C1 QENZHAWZLQTEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCCC1N FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical compound O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQISPPNPKPCKF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-isocyanatophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)N=C=O)=N1 ABQISPPNPKPCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCC(C(O)=O)C1 CKTUXQBZPWBFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1 JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFDDBXPXNRGYDV-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-3-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCC1COCCN1 PFDDBXPXNRGYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAUXQOLTFGCRKD-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CCC(N)CC1 CAUXQOLTFGCRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJANCPRIUMHGJE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoacetyl)benzonitrile Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LJANCPRIUMHGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGJJMLYVNMJHU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-isocyanatophenyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)N=C=O)=C1 FTGJJMLYVNMJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzenesulfonate Chemical compound NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 4-aminosalicylate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PGHHEHOGECEEQY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N)CCC1C1CCCCC1 PGHHEHOGECEEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCKANHUYSABG-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1CCC(N)CC1 IKQCKANHUYSABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(N)CC1 BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRSSLQXZDTXEBD-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound BrCC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 YRSSLQXZDTXEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYGUOVVIWNYVSB-UHFFFAOYSA-N Br.O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCNC1 Chemical compound Br.O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCCNC1 WYGUOVVIWNYVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYVFWVSVWZLTD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(C(=O)OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1)=O.ClC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C(=C1O)C(=O)OCC)=O)CC1=CC=CC=C1)=S Chemical compound C(C)OC(C(C(=O)OCC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1)=O.ClC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C(=C1O)C(=O)OCC)=O)CC1=CC=CC=C1)=S KQYVFWVSVWZLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITQCTYRBWQQPE-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(=CC=CC=C1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(=CC=CC=C1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)CC1=CC=CC=C1)=O VITQCTYRBWQQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAUMKPMVWNCLGH-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)CCC1CC1)=O Chemical compound C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)CCC1CC1)=O OAUMKPMVWNCLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWGOIPSYQZVSX-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(CCCCC1)N1C(N(C(CC1=O)=O)CCC1CC1)=O Chemical compound C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.C1(CCCCC1)N1C(N(C(CC1=O)=O)CCC1CC1)=O YSWGOIPSYQZVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUDBYNNBSNHMX-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CN1C(N(C(CC1=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O Chemical compound C(CC(=O)Cl)(=O)Cl.CC(C)(C)C1=CC=C(C=C1)CN1C(N(C(CC1=O)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)=O PNUDBYNNBSNHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUSAVSZIDSOGH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)N=C=O.C1(CCCCC1)N1C(N(C(CC1=O)=O)C1CCCC1)=O Chemical compound C1(CCCCC1)N=C=O.C1(CCCCC1)N1C(N(C(CC1=O)=O)C1CCCC1)=O PFUSAVSZIDSOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVNWMNDTKWIFA-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O LDVNWMNDTKWIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOROEIJWJWIQW-UHFFFAOYSA-N C1CC(CC)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O Chemical compound C1CC(CC)CCC1N1C(=O)N(C2CCCCC2)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C1=O ZGOROEIJWJWIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLYFUNBQXGOFC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(OC)=CC(CN2C(N(C3CCCCC3)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C2=O)=O)=C1 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(N(C3CCCCC3)C(O)=C(C(=O)NCC(O)=O)C2=O)=O)=C1 ZZLYFUNBQXGOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAGRTNVRVZAHKQ-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O JAGRTNVRVZAHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEACOGMGCONBX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC=CC1)=O Chemical compound Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=1OC=CC1)=O YZEACOGMGCONBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRMCMQDAVDVOX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=1SC=CC1)=O Chemical compound Cl.C1(CC1)CCN.C1(CC1)CCN1C(N(C(CC1=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=1SC=CC1)=O JZRMCMQDAVDVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVKXMNYICFZCS-MEZFUOHNSA-N Cl.CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound Cl.CO[C@H]1CC[C@H](N)CC1 DUVKXMNYICFZCS-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037249 Egl nine homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000881648 Homo sapiens Egl nine homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710138860 Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZARFJBFPGSIR-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)CC)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C(=CC=CC=2)CC)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=C(O)N1C1CCCCC1 WHZARFJBFPGSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIENKKIFMIKJKM-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCOCC1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C1CCOCC1 FIENKKIFMIKJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGKYVCVOBBFRE-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UVGKYVCVOBBFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLQKDQGEXBEFA-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=N1 Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=CC=N1 YKLQKDQGEXBEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUVWECIXMMGMH-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CO1 Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CO1 GFUVWECIXMMGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIGMOAZSKPSHV-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 Chemical compound O=C1N(CCC2CC2)C(=O)C(C(=O)NCC(=O)O)=C(O)N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 UOIGMOAZSKPSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLUUWQYRZWQVGD-UHFFFAOYSA-N S=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound S=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 NLUUWQYRZWQVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAGJAZQIMXUBQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxathiolo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=C1OC(=O)S2 UNAGJAZQIMXUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ODSBVOIXQVBLEU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ODSBVOIXQVBLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYPAKOJURQNNG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3-cyclohexyl-2,4,6-trioxo-1,3-diazinan-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N2C(N(C3CCCCC3)C(=O)CC2=O)=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IJYPAKOJURQNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 108010018033 endothelial PAS domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYRJFRFIJQCAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-methylbutyl(3-methylbutylcarbamoyl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)N(CCC(C)C)C(=O)NCCC(C)C LZYRJFRFIJQCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N isocyanatocycloheptane Chemical compound O=C=NC1CCCCCC1 JCNLHDHXQVZQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULEZWUGQDAQWPT-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclopropanamine Chemical compound CCNC1CC1 ULEZWUGQDAQWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Oppfinnelsen beskrevet heri angår visse pyrimidintrion-N-substituerte glysinderivater med formel (I), formel (I) som er antagonister av HIV-prolylhydroksylaser og er anvendelige for behandling av sykdommer som har fordel av inhiberingen av dette enzymet, hvor anemi er et eksempel.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse heteromatiske N-substituerte glysinderivater som er inhibitorer av HIF-prolylhydroksylaser, og har således anvendelse ved behandling av sykdommer som har fordel av inhibering av dette enzymet, hvor anemi er et eksempel.
Anemi forekommer når det er en reduksjon eller abnormalitet i røde blodceller, som fører til reduserte oksygennivåer i blodet. Anemi forekommer ofte hos kreftpasienter, særlig de som mottar kjemoterapi. Anemi observeres ofte i den eldre populasjonen, pasienter med renal sykdom og innenfor et bredt spekter av tilstander assosiert med kronisk sykdom.
Ofte er årsaken til anemi redusert erytropoetin (Epo)-produksjon som resulterer i hindring av erytropoiese (modning av røde blodceller). Epo-produksjon kan økes ved inhibering av prolylhydroksylaser som regulerer hypoksiinduserbar faktor (HIF).
US 5658933 A vedrører substituerte heterosykliske karboksylsyreamidestere og deres anvendelse for fremstilling av legemidler for å hemme kollagenbiosyntese.
McDonough, Michael et al., PNAS, 2006, vol.103, nr.26, s.9814-9819 beskriver en krystallstruktur av hypoksiinduserbar faktor prolyl hydroksylase (PHD2) med en inhibitor i det aktive setet.
Silverberg, Donald S. et al., Journal of the American College of Cardiology, 2000, vol.35, nr.7, s.1737-1744 vedrører anvendelse av subkutant erythropoietin og intravenøst jern for behandling av anemi.
WO 2004/108681 A1 angår forbindelser som er egnet for anvendelse for å mediere hypoksiinduserbar faktor og for å behandle erytropoietin-assosierte tilstander ved å øke endogent erytropoietin in vitro og in vivo.
En strategi for å øke erytropoeietin (Epo)-produksjon er å stabilisere og således øke transkripsjonsaktiviteten til HIF. HIF-alfa-underenheter (HIF-1alfa, HIF-2alfa og HIF-3alfa) blir raskt brutt ned av proteosom under normoksiske betingelser etter hydroksylering av prolinresiduer av prolylhydroksylaser (EGLN1, 2, 3).
Prolinhydroksylering muliggjør interaksjon med von Hippel Lindau (VHL)-proteinet, en komponent til en E3-ubikitinligase. Dette fører til ubikitinering av HIF-alfa og etterfølgende nedbrytning. Under hypoksiske betingelser blir inhiberingsaktiviteten til prolylhydroksylasene undertrykt, HIF-alfa-underenheter blir derfor stabilisert, og HIFresponsive gener som inkluderer Epo, blir transkribert. Således resulterer inhibering av prolylhydroksylaser i økte nivåer av HIF-alfa og således økt Epo-produksjon.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en måte for å inhibere disse hydroksylasene, som øker Epo-produksjon og dermed behandler anemi. Iskemi, myokardisk infarkt, slag og cytobeskyttelse kan også ha fordel av å administrere disse forbindelsene.
For det første angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvori
R<1>og R<4>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, -NR<5>R<6>, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8sykloalkyl-C1-C10alkyl, C5-C8sykloalkenyl, C5-C8sykloalkenyl-C1-C10alkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl-C1-C10alkyl, aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
R<2>er –NR<7>R<8>eller –OR<9>;
R<3>er H eller C1-C4alkyl;
hvor R<5>og R<6>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8sykloalkyl-C1-C10alkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl-C1-C10alkyl, aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C1-C10alkyl, -C(O)C1-C4alkyl, -C(O)C3-C6sykloalkyl, -C(O)C3-C6heterosykloalkyl, -C(O)aryl, -C(O)heteroaryl og –S(O)2C1-C4alkyl eller, når R<5>og R<6>er bundet til det samme nitrogen, danner R<5>og R<6>, tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, en 5-, 6- eller 7-leddet mettet ring som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel,
R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl, og
R<9>er H eller et kation, eller C1-C10alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, egnet fra 1 til 6 substituenter, egnet fra 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen som består av C3-C6sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteraoryl;
X er O eller S; og
Y er O eller S;
hvor et hvilket som helst karbon eller heteroatom til R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>er usubstituert eller, hvis mulig, substituert med en eller flere substituenter, egnet fra 1 til 6 substituenter, egnet fra 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, halogen, -OR<10>, -NR<5>R<6>, okso, cyano, nitro, -C(O)R<10>, -C(O)OR<10>, -SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -N(R<5>)C(O)R<10>, -N(R<5>)C(O)OR<10>, -OC-(O)NR<5>R<6>, -N(R<5>)C(O)NR<5>R<6>, -SO2NR<5>R<6>, -N(R<5>)SO2R<10>, C2-C10-alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6heterosykloalkyl, aryl, C1-C6alkyl-aryl, heteroaryl og C1-C6alkyl-heteroaryl, hvori R<5>og R<6>er samme som definert ovenfor og R<10>er valgt fra hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, -C(O)C1-C4alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O)C3-C6sykloalkyl, -C(O)C3-C6heterosykloalkyl, -S(O)2C1-C4-alkyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C6-C14aryl, aryl-C1-C10-alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I et andre aspekt ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for anvendelse innen human terapi, for eksempel behandling av anemi. Et eksempel på denne terapeutiske tilnærmingen er den av en fremgangsmåten for behandling av anemi som oppnås ved å øke produksjon av erytropoietin (Epo) ved å inhibere HIF-prolylhydroksylaser som innbefatter administrering av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, til en pasient som trenger det, ren eller blandet med en farmasøytisk akseptabelt eksipient eller eksipienter i mengde tilstrekkelig til å øke produksjon av Epo.
I et tredje aspekt ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og eksipienter.
I et fjerde aspekt er det tilveiebrakt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en forstyrrelse mediert ved inhibering av HIF-prolylhydroksylaser, slik som en anemi, som kan behandles ved inhibering av HIF-prolylhydroksylaser.
Det er også beskrevet fremgangsmåter for koadministrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) med ytterligere aktive ingredienser.
For å unngå tvil, med mindre annet er indikert, betyr begrepet ”substituert” substituert med en eller flere definerte grupper. I tilfellet hvor grupper kan velges fra et antall alternative grupper, kan de valgte gruppene være like eller forskjellige.
Begrepet ”uavhengig” betyr at der mer enn en substituent er valgt fra et antall mulige substituenter, kan de substituentene være like eller forskjellige.
En ”effektiv mengde” betyr den mengden av et legemiddel eller farmasøytisk middel som vil fremvise den biologiske eller medisinske responsen til et vev, system, dyr eller menneske som ettersøkes for eksempel av en forsker eller klinisk personale. Videre betyr begrepet ”terapeutisk effektiv mengde” en hvilken som helst mengde, sammenlignet med et korresponderende subjekt som ikke mottar en slik mengde, resulterer i en forbedret behandling, helberedning, hindring eller lindring av en sykdom, forstyrrelse eller bivirkning, eller en reduksjon i hastigheten på fremskrittet til en sykdom eller forstyrrelse. Begrepet inkluderer også innenfor sitt omfang mengder effektive til å øke normal fysiologisk funksjon.
Slik det anvendes heri refererer begrepet ”alkyl” et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som har det spesifiserte antallet karbonatomer, således, slik det anvendes heri, refererer for eksempel begrepene ”C1-C4alkyl” og ”C1-C10alkyl” til en alkylgruppe som har minst 1 og opp til 4 eller respektivt 10 karbonatomer. Eksempler på slike forgrenede eller rettkjedede alkylgrupper anvendelige i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl og n-decyl, og forgrenede analoger av sistnevnte 5 normale alkaner.
Begrepet ”alkenyl” (eller ”alkenylen”) anvendes refererer det til rette eller forgrenede hydrokarbonkjeder som inneholder det spesifiserte antallet karbonatomer og minst en, og opp til 5 karbon-karbon dobbeltbindinger. Eksempler inkluderer etenyl (eller etenylen) eller propenyl (eller propenylen).
Når begrepet ”alkynyl” (eller ”alkynylen”) anvendes, refererer det til rette eller forgrenede hydrokarbonkjede som inneholder det spesifiserte antallet karbonatomer og minst 1 opp til 5 karbon-karbon trippelbindinger. Eksempler inkluderer etynyl (eller etynylen) og propynyl (eller propynylen).
”Haloalkyl” refererer til en alkylgruppe som er substituert med en eller flere halosubstituenter, passende fra 1 til 6 substituenter. Haloalkyl inkluderer trifluormetyl.
Når ”sykloalkyl” anvendes, refererer det til en ikke-aromatisk, mettet, syklisk hydrokarbonring som inneholder det spesifiserte antallet karbonatomer. Således refererer for eksempel begrepet ”C3-C8sykloalkyl” til en ikke-aromatisk, syklisk hydrokarbonring som har fra 3-8 karbonatomer. Eksempler på ”C3-C8sykloalkylgrupper” anvendelige i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl.
Begrepet ”C5-C8sykloalkenyl” refererer til en ikke-aromatisk, monosyklisk karbosyklisk ring som har det spesifiserte antallet karbonatomer opp til 3 karbon-karbon dobbeltbindinger. ”Sykloalkenyl” inkluderer for eksempel syklopentenyl og sykloheksenyl.
Der ”C3-C8heterosykloalkyl” anvendes, betyr det en ikke-aromatisk heterosyklisk ring som inneholder det spesifiserte antallet ringatomer værende mettet, eller som har en eller flere grader av umettethet og som inneholder en eller flere heteroatomsubstitusjoner uavhengig valgt fra O, S og N. En slik ring kan eventelt være sammensmeltet til en eller flere andre ”heterosykliske” ringer eller sykloalkylringer. Eksempler på ”heterosykliske” bestanddeler inkluderer, men er ikke begrenset til, aziridin, tiiran, oksiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, piperidin, piperazin, 2,4-piperazindion, pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, morfolin, tiomorfolin, tetrahydrotiopyran, tetrahydrotiofen og lignende.
”Aryl” refererer til eventuelt substituerte monosykliske og polykarbosykliske ikkesammensmeltede eller sammensmeltede grupper som har 6-14 karbonatomer og som har minst en aromatisk ring som er i overensstemmelse med Hückels regel. Eksempler på arylgrupper er fenyl, bifenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl og lignende.
”Heteroaryl” betyr en eventuelt substituert aromatisk, monosyklisk ring eller polykarbosyklisk sammensmeltet ringsystem hvori minst en ring er i overensstemmelse med Hückels regel, har det spesifiserte antallet ringatomer og at ringen inneholder minst et heteroatom uavhengig valgt fra N, O og S. Eksempler på ”heteroaryl”-grupper inkluderer furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, oksopyridyl, tiadiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indolyl og indazolyl.
Begrepet ”eventuelt” betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen(e) kan eller kan ikke forekomme, og inkluderer både tilfelle(r) som ikke forekommer.
Begrepet ”solvat” refererer til et kompleks av variabel støkiometri dannet av et oppløst middel og et løsemiddel. Slike løsemidler, i sammenheng med foreliggende oppfinnelse, kan ikke interferere med den geologiske aktiviteten til det oppløste middelet. Eksempler på egnede løsemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, vann, etanol og eddiksyre. Foretrukket er løsemiddelet som anvendes et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable løsemidler inkluderer, uten begrensning, vann, etanol og eddiksyre. Mest foretrukket er løsemiddelet som anvendes vann.
Heri refererer begrepet ”farmasøytisk akseptable salter” til salter som opprettholder den ønskede biologiske aktiviteten til morforbindelsen og fremviser minimalt uønskede toksikologiske effekter. Disse farmasøytisk akseptable saltene kan fremstilles in situ i løpet av den siste isoleringen og rensingen av forbindelsen, eller ved separat å omsette den rensede forbindelsen i sin frie syre eller frie baseform med en passende base eller respektivt syre.
Med begrepet ”ko-administrering” og derivater derav, slik det anvendes heri, er det ment enten simultan administrasjon eller en hvilken som helst måte for separat sekvensiell administrasjon av en prolylhydroksylaseinhiberende forbindelse, slik det er beskrevet heri, og en ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser, kjent for å være anvendelige ved behandling av sykdommer i det hematopoietiske systemet, særlig anemier, som inkluderer Epo eller et derivat derav. Begrepet ytterligere aktiv ingrediens eller ingredienser, slik det anvendes heri, inkluderer en hvilken som helst forbindelse eller terapeutisk middel kjent for eller som demonstrerer fordelaktige egenskaper ved administrasjon til en pasient som trenger behandling for sykdommer i det hematopoietiske systemet, særlig anemier eller en hvilken som helst forbindelse kjent for å være anvendelig når den anvendes i kombinasjon med en prolylhydroksylaseinhiberende forbindelse. Foretrukket, hvis administrasjonen ikke er simultan, blir forbindelsen administrert nær hverandre i tid i forhold til hverandre.
Foretrukket spiller det ingen rolle om forbindelsen administreres i samme doseringsform, for eksempel kan en forbindelse administreres topisk og en annen forbindelse kan administreres oralt.
I visse utførelsesformer kan forbindelser ifølge Formel I inneholde en sur, funksjonell gruppe, en sur nok til å danne salter. Representative salter inkluderer farmasøytisk akseptable metallsalter slik som natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium, aluminium og sinksalter; karbonter og bikarbonater av et farmasøytisk akseptabelt metallkation slik som natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium, aluminium og sink, farmasøytisk akseptable organiske primære, sekundære og tertiære aminer som inkluderer alifatiske aminer, aromatiske aminer, alifatiske diaminer og hydroksyalkylaminer slik som metylamin, etylamin, 2-hydroksyetylamin, dietylamin, trietylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin og sykloheksylamin.
I visse utførelsesformer kan forbindelser med Formel (I) inneholde en basisk funksjonell gruppe og er derfor i stand til å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling med en passende syre. Passende syrer inkluderer farmasøytisk akseptable, uorganiske syrer og farmasøytisk akseptable organiske syrer. Representative farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer hydroklorid, hydrobromid, nitrat, metylnitrat, sulfat, bisulfat, sulfamat, fosfat, acetat, hydroksyacetat, fenylacetat, propionat, butyrat, isobutyrat, valereat, maleat, hydroksymaleat, akrylat, fumarat, malat, tartrat, citrat, salicylat, p-aminosalicylat, glykolat, laktat, heptanoat, fttalat, oksalat, suksinat, benzoat, o-acetoksybenzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, mandelat, tannat, format, stearat, askorbat, palmitat, oleat, pyruvat, pamoat, malonat, laurat, glutarat, glutamat, estolat, metansulfonat (mesylat), etansulfonat (esylat), 2-hydroksyetansulfonat, benzensulfonat (besylat), p-aminobenzensulfonat, p-toluensulfonat (tosylat) og naftalen-2-sulfonat.
Forbindelser med formel (I) som er av særlig interesse inkluderer de hvori:
X er O;
Y er O;
R<1>og R<4>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8sykloalkyl-C1-C10alkyl, C5-C8sykloalkenyl, C5-C8sykloalkenyl-C1-C10alkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl-C1-C10alkyl, aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
R<2>er –NR<7>R<8>eller –OR<9>;
R<3>er H eller C1-C4alkyl;
hvor R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl, og
R<9>er H eller et kation, eller C1-C10alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, passende 1 til 6 substituenter, passende fra 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen som består av C3-C6sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteraoryl;
hvor et hvilket som helst karbon eller heteroatom til R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>er usubstituert eller, hvis mulig, er substituert med en eller flere substituenter, passende fra 1 til 6 substituenter, passende 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, halogen, -OR<10>, -NR<5>R<6>, okso, cyano, nitro, -C(O)R<10>, -C(O)OR<10>, -SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -N(R<5>)-C(O)R<10>, -N(R<5>)C(O)OR<10>, -OC(O)NR<5>R<6>, -N(R<5>)C(O)NR<5>R<6>, -SO2NR<5>R<6>, N(R<5>)SO2R<10>, C2-C10-alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6heterosykloalkyl, aryl, C1-C6alkyl-aryl, heteroaryl og C1- C6alkyl-heteroaryl, hvori R<5>og R<6>er samme som definert ovenfor og R<10>er valgt fra hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, -C(O)C1-C4alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O)C3-C6sykloalkyl, -C(O)C3-C6heterosykloalkyl, -S(O)2C1-C4alkyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C6-C14aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Forbindelser med formel (I) som er ytterligere av interesse er de hvori:
X er O;
Y er O;
R<1>og R<4>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8sykloalkyl-C1-C10alkyl, C5-C8sykloalkenyl, C5-C8sykloalkenyl-C1-C10alkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl-C1-C10alkyl, aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
R<2>er –OR<9>;
R<3>er H eller C1-C4alkyl;
R<9>er H eller et kation, eller C1-C10alkyl som er usubstituert eller er substituert med en eller flere substituenter, passende 1 til 6 substituenter, passende fra 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra gruppen som består av C3-C6sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteraoryl;
hvor et hvilket som helst karbon eller heteroatom til R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<9>er usubstituert eller, hvis mulig, er substituert med en eller flere substituenter, passende fra 1 til 6 substituenter, passende 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, halogen, -OR<10>, -NR<5>R<6>, okso, cyano, nitro, -C(O)R<10>, -C(O)OR<10>, -SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -N(R<5>)-C(O)R<10>, -N(R<5>)C(O)OR<10>, -OC(O)NR<5>R<6>, -N(R<5>)C(O)NR<5>R<6>, -SO2NR<5>R<6>, -N(R<5>)SO2R<10>, C2-C10-alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6heterosykloalkyl, aryl, C1-C6alkyl-aryl, heteroaryl og C1-C6alkyl-heteroaryl, hvori R<5>og R<6>er samme som definert ovenfor og R<10>er valgt fra hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, -C(O)C1-C4alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O)C3-C6sykloalkyl, -C(O)C3-C6heterosykloalkyl, -S(O)2C1-C4alkyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C6-C14aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Av ytterligere interesse er de forbindelser med formel (I) hvor:
X er O;
Y er O;
R<1>og R<4>er hver uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C8sykloalkyl, C3-C8sykloalkyl-C1-C10alkyl, C5-C8sykloalkenyl, C5-C8sykloalkenyl-C1-C10alkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl-C1-C10alkyl, aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
R<2>er –OR<9>;
R<3>er H ;
R<9>er H eller et kation;
hvor et hvilket som helst karbon eller heteroatom til R<1>, R<2>, R<3>, R<4>er usubstituert eller, hvis mulig, er substituert med en eller flere substituenter, passende fra 1 til 6 substituenter, passende 1 til 3 substituenter, uavhengig valgt fra C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, halogen, -OR<10>, -NR<5>R<6>, okso, cyano, nitro, -C(O)R<10>, -C(O)OR<10>, -SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -NR<5>R<6>, -CONR<5>R<6>, -N(R<5>)-C(O)R<10>, -N(R<5>)C(O)OR<10>, -OC(O)NR<5>R<6>, -N(R<5>)C(O)NR<5>R<6>, -SO2NR<5>R<6>, -N(R<5>)SO2R<10>, C2-C10-alkenyl, C2-C10alkynyl, C3-C6sykloalkyl, C3-C6heterosykloalkyl, aryl, C1-C6alkyl-aryl, heteroaryl og C1-C6alkyl-heteroaryl, hvori R<5>og R<6>er samme som definert ovenfor og R<10>er valgt fra hydrogen, C1-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C2-C10alkynyl, -C(O)C1-C4alkyl, -C(O)aryl, -C(O)heteroaryl, -C(O)C3-C6sykloalkyl, -C(O)C3-C6heterosykloalkyl, -S(O)2C1-C4alkyl, C3C8sykloalkyl, C3-C8heterosykloalkyl, C6-C14aryl, aryl-C1-C10alkyl, heteroaryl og heteroaryl-C1-C10alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Spesifikke forbindelser som er eksemplifisert heri og som er anvendelige i foreliggende oppfinnelse er:
N-{[1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-4-okso-3-(fenylmetyl)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyridinyl]karbonyl}-glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-[(1-(1,1-dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[6-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-[(3-cyanofenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-{[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[6-hydroksy-1-{[3-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[6-hydroksy-1-metyl-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[1-heksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[1-etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[1-butyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
B.{[6-hydroksy-2,4-diokso-1-(2-fenyletyl)-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-1-(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1-sykloheksyl-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[6-hydroksy-1,3-bis(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-{[3-[(2-bromfenyl)metyl]-1-(1,1-dimetyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1-(2,6-diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1-(2,4-diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1-(2-bromfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1-(2-bifenylyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(2-tienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(2-fluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({3-[(2-klorfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(2,4-dimetylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(2,4,6-trifluorfenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-{[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(2-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(4-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(2,4,6-trimetylfenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(2-sykloheksyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(3-{{3,5-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-naftalenylmetyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-[(4-metylfenyl)metyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-(4-bifenylylmetyl)-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(3-{[4-(1,3-benzoksazol-2-yl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({3-[2-(4-bifenylyl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(1,3-bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(4-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[4-(1,1-dimetyletyl)sykloheksyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(sykloheksylmetyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(3-sykloheptyl-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-trisyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-yl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({1-[(1R,2R,4S)-bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(3-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(3-sykloheksyl-1-syklopropyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1-syklobutyl-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(3-sykloheksyl-1-syklopentyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-{[6-hydroksy-1,3-bis(3-metylbutyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-[(6-hydroksy-1,3-bis{[2-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({1,3-bis[(2-klorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(1,3-diheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]-glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-naftalenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1-sykloheksyl-3-heksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin;
N-[(1,3-disykloheptyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin;
N-[(1,3-disyklopentyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(2,3-dimetylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
4-[5-{[(karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre;
N-{[1-sykloheksyl-3-(4-etylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pymidinyl]karbonyl}glysin;
Cis-4-[3-sykloheksyl-5-({[2-(etyloksy)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-(1-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl]glysin;
3-[5-{[(karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre;
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(2-okso-2-fenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-{2-[4-(metyloksy)fenyl]-2-oksoetyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(3,3-dimetyl-2-oksobutyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({3-[2-(4-cyanofenyl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({3-[2-(1-benzofuran-2-yl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-1-(1-naftalenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-sykloheksyl-1-(4,4-dimetylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(2,3-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
Etyl-N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonotionyl]glysinat;
N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonotionyl]glysin;
6-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]heksansyre;
6-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonotionyl}-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]heksansyre;
N-({1—sykloheksyl-3-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]-glysin;
N-({3-sykloheksyl-6-hydroksy-1-[trans-4-(metyloksy)sykloheksyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-[1,1’-bi(sykloheksyl)-4-yl]-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-1,3-bis(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-({3-(2-syklopropylmetyl)-6-hydroksy-1-[3-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(4-fenylsykloheksyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-(3-nitrofenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1-[4-(2-tienyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1,3-bis(1-etylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-[(6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-{[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(1,3-dibutyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]-glysin;
N-{[1,3-bis(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[6-hydroksy-1,3-bis(2-metylpropyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin;
N-({3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-({3-(2-syklopropyletyl)-1-[4-(2-furanyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1,3-bis(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-{[1-(1-acetyl-3-piperidinyl)-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin;
N-[(1-sykloheksyl-3-{[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({3-[(2-bromfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-({1-sykloheksyl-3-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(3-{[2-brom-5-(metyloksy)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-[(3-{[2,4-bis(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({3-[(2-brom-5-fluorfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-[(3-{[2-brom-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin;
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)metyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin;
N-{[1-sykloheksyl-3-(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin; og
N-{[1,3-bis(2,6-diklorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelse med formel (I) er også beskrevet heri. For å illustrere er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
hvori X, Y, R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er samme som definert ovenfor for formel (I), hvor fremgangsmåten innbefatter behandling av en forbindelse med formel A:
hvori R<1>og R<4>er samme som for de gruppene i formel (I) med glysin og en passende base, slik som 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en, i et passende løsemiddel, slik som etanol, under enten vanlige termiske betingelser eller ved mikrobølgebestråling, for å danne en forbindelse med formel (I), hvor Y er O, R<2>er –OH og R<3>er H;
eller en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori X, Y, R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er samme som definert ovenfor for formel (I), hvor fremgangsmåten innbefatter behandling av en forbindelse med formel B:
hvor X, Y R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er samme som for de gruppene i formel (I) med et alkali slik som natriumhydroksid, i et passende løsemiddel, slik som vandig etanol, ved en passende temperatur slik som romtemperatur, for å danne en forbindelse med formel (I), hvor R<2>er –OH;
eller en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori X, Y, R<1>, R<2>og R<3>er samme som definert ovenfor for formel (I) og R<4>er piperidinyl, hvor fremgangsmåten innbefatter behandling av en forbindelse med formel C:
hvori X, Y, R<1>og R<3>samme som for de gruppene i formel (I) med et acyleringsmiddel slik som eddiksyreanhydrid, i et passende løsemiddle, slik som eddiksyre, ved en passende temperatur slik som 130ºC, for å danne en forbindelse med formel (I), hvor R<2>er –OH og R<4>er acylpiperidinyl.
Det vil være å forstå for fagmannen av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i en eller flere tautomere former slik som:
Alle tautomere former av forbindelsene beskrevet heri, som inkluderer blandinger derav, er tiltenkt å være omfattet av omfanget til foreliggende oppfinnelse. Generelt har forbindelsene eksemplifisert heri blitt tildelt navn basert på strukturen til tautomeren med formel (IA). Det er å forstå at en hvilken som helst referanse til navngitte forbindelser ifølge oppfinnelsen er tiltenkt å omfatte alle tautomerer av de navngitte forbindelsene og hvilke som helst blandinger av tautomerer av de navngitte forbindelsene.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, og, hvis krystallinsk, kan eventuelt være solvatisert, for eksempel som hydrater.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor sitt omfang støkiometriske solvater (for eksempel hydrater) så vel som forbindelser som inneholder variable mengder av løsemiddel (for eksempel vann).
Visse av forbindelsene beskrevet heri kan inneholde et eller flere kirale atomer, eller kan på annen måte være i stand til å eksistere som to enantiomerer. Forbindelsene beskrevet nedenfor inkluderer blandinger av enantiomerer så vel som rensede enantiomerer eller enantiomerisk anrikede blandinger. Også inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de individuelle isomerene av forbindelsene representert ved formel (I), eller beskrevet nedenfor, så vel som i hvilke som helst helt eller delvis likevektsinnstilte blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse dekker også de individuelle isomerene av de beskrevne forbindelsene i tillegg til blandinger med isomerer derav, hvori et eller flere kirale senter er invertert.
Der det er forskjellige isomere former, kan de separeres eller løses opp fra hverandre ved vanlige fremgangsmåter, eller en hvilken som helst gitt isomer kan oppnås ved vanlig syntesefremgangsmåter eller ved stereospesifikke eller asymmetriske synteser.
Mens det er mulig at, for anvendelse ved behandling, en forbindelse med formel (I), så vel som et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kan administreres som et rent preparat, dvs. ingen ytterligere bærer, er det mer vanlig praksis å presentere den aktive ingrediensen sammen med en bærer eller fortynningsmiddel. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere farmasøytiske sammensetninger, som inkluderer en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
Forbindelsene med formel (I) og salter eller solvater er beskrevet ovenfor. Bærerene, fortynningsmidlene eller eksipientene må være akseptable i betydningen av å være kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen uten å være skadelig for mottageren derav. Ifølge et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som inkluderer sammenblanding av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøtisk akseptabelt salt eller solvat derav, med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter.
Fagmannen vil kjenne til at visse beskyttede derivater av forbindelser med formel (I), som kan fremstilles før et siste avbeskyttingstrinn, trenger ikke å fremvise farmakologisk aktivitet som sådan, men kan, i visse tilfeller, administreres oralt eller parenteralt og deretter metaboliseres i kroppen for å danne forbindelser ifølge oppfinnelsen som er farmakologisk aktive. Slike derivater kan derfor beskrives som ”prodrug”. Videre kan visse forbindelser ifølge oppfinnelsen virke som prodrug for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alle beskyttede derivater og prodrug av forbindelser ifølge oppfinnelsen er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Fagmannen vil ytterligere kjenne til at visse bestanddeler, kjente i litteraturen som ”probestanddeler” kan plasseres på passende funksjonaliteter når slike funksjonaliteter er tilstede på forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Foretrukne prodrug for forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: estere, karbonatestere, hemi-estere, fosfatestere, nitroestere, sulfatestere, sulfoksider, amider, karbamater, azo-forbindelser, fosfamider, glykosider, etere, acetaler og ketaler.
Farmasøytiske sammensetninger kan presenteres i enhetsdoseformer som inneholder en forhåndsbestemt mengde av den aktive ingrediensen per enhetsdose. En slik enhet kan for eksempel inneholde 0,5 mg til 1 g, foretrukket 1 mg til 700 mg, mer foretrukket 5 mg til 100 mg av en forbindelse med formel (I), avhengig av tilstanden som behandles, administrasjonsrute og alderen, vekten og tilstanden til pasienten, eller farmasøytiske sammensetninger kan presenteres i enhetsdoseformer som inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens per enhetsdose. Foretrukne enhetdosesammensetninger er de som inneholder en daglig dose eller underdose, slik det er angitt her ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av en aktiv ingrediens. Videre kan slike farmasøytiske sammensetninger fremstilles ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene godt kjente i farmasøytisk litteratur.
Farmasøytiske sammensetninger kan være tilpasset administrasjon ved en hvilken som helst passende rute, for eksempel ved den orale (som inkluderer bukkale eller sublinguale), rektale, nasale, topiske (som inkluderer bukale, sublinguale eller transdermale), vaginale eller parenterale (som inkluderer subkutante, intramuskulære, intravenøse eller intradermale) ruten. Slike sammensetninger kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen innen farmasi, for eksempel ved å bringe i assosiasjon en forbindelse med formel (I), med bærerene eller eksipientene.
Farmasøytiske sammensetninger tilpasset for oral administrasjon kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler eller tabletter; pulvere eller granuler; løsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige væsker; spiselige skum eller whips; eller oljei-vann væskeemulsjoner eller vann-i-olje væskeemulsjoner.
Kapsler kan fremstilles ved fremstilling av en pulverblanding som beskrevet ovenfor, og fylle dannede gelatinformer. Glidemidler og smøremidler slik som kolloidal silika, talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller fast polyetylenglykol kan tilsettes til pulverblandingen før fylleoperasjonen. Et desintegrerings eller solubiliseringsmiddel slik som agar-agar, kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat kan også tilsettes for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet når kapselen tas inn.
Videre, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlig sukker slik som glukose eller β-laktose, søtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier slik som akasia, tragakant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende.
Smøremidler anvendt i disse doseringsformene inkluderer natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende.
Desintegratorer inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Tabletter formuleres for eksempel ved fremstilling av en pulverblanding, granulering eller oppslåing, tilsetting av et smøremiddel og desintegrerinsmiddel og presset til tabletter. En pulverblanding fremstilles også ved å blande forbindelsen, passende oppmalt, med et fortynningsmiddel eller en base som beskrevet ovenfor, og eventuelt med et bindemiddel slik som karboksymetylcellulose, et alginat, gelatin eller polyvinylpyrrolidon, en løsningsretardent slik som parafin, en resorpsjonsakselerator slik som et kvarternært salt og/eller et absorpsjonsmiddel slik som benzonitt, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan granuleres ved tablettdannende dyser ved hjelp av tilsetting av stearinsyre, et stearatsalt, talkum eller mineralolje. Den smøremiddelbehandlede blandingen blir deretter sammenpresset til tabletter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kombineres med en frittflytende, inert bærer og sammenpresset til tabletter direkte uten ved å gå gjennom granulering eller oppslåingstrinnet. Et klart eller opakt beskyttende belegg som består av et forseglingsbelegg av skjellakk, et belegg av sukker eller polymert materiale og et polishbelegg av voks kan bli tilveiebrakt. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for å skille forskjellige enhetsdoseringer.
Orale fluider slik som løsning, siruper og eliksirer kan fremstilles i enhetsdoseringsform slik at en gitt kvantitet inneholder en forhåndsbestemt mengde av en forbindelse med formel (I). Siruper kan fremstilles ved å løse opp forbindelsen i en passende smakstilsatt vandig løsning, mens eliksirer fremstilles ved anvendelse av en ikke-toksisk alkoholvehikkel. Suspensjoner kan formuleres ved å dispergere forbindelsen i en ikketoksisk vehikkel. Solubiliserende midler og emulgeringsmidler slik som etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksyetylensorbitoletere, konserveringsmidler, smaksadditiver slik som peppermynteolje eller naturlige søtningsstoffer eller sakkarin eller andre kunstige søtningsstoffer, og lignende kan også tilsettes.
Hvis passende, kan doseringsenhetesfarmasøytiske sammensetninger for oral administrasjon være mikroinnkapslet. Formuleringen kan også fremstilles for forlenget eller vedvarende frigivelse som for eksempel ved belegning eller omslutning av det partikulære materialet i polymerer, voks og lignende.
Farmasøytiske sammensetninger tilpasset rektal administrasjon kan presenteres som stikkpiller eller som klysterer.
Farmasøytiske sammensetninger tilpasset for vaginal administrasjon kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer.
Farmasøytiske formuleringer tilpasset parenteral administrasjon inkluderer vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatiske midler og oppløste midler som gjør sammensetningen isoton med blod til den tiltenkte resipienten: og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspenderingsmidler og fortynningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene kan presenteres i enhetsdose eller multidosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller og medisinflasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetting av den sterile, flytende bæreren, for eksempel vann for injeksjoner, ummiddelbart før anvendelse. Ekstemporære injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter.
Det er å forstå at i tillegg til ingrediensene særlig nevnt ovenfor kan de farmasøytiske sammensetningene inkludere andre midler som er vanlige i litteraturen med hensyn til typen av formulering det gjelder, for eksempel de som er egnet for oral administrasjon kan inkludere smaksstoffer.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil avhenge av et antall faktorer som for eksempel inkluderer alderen og vekten til den tiltenkte mottageren, den presise tilstanden som krever behandling og dens alvorlighet, typen formulering, og administrasjonsruten, og vil til slutt bestemmes av ansvarlig lege som foreskriver medisineringen. Imidlertid vil en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for behandling av anemi generelt være i området fra 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt til mottageren per dag, egnet område fra 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt per i dag. For et 70 kg voksent pattedyr, vil den aktuelle mengden per dag egnet være fra 7 til 700 mg og denne mengden kan gis i en enkelt dose per dag eller i et antall (slik som 2, 3, 4, 5 eller 6) underdoser per dag, slik at den totale dosen er den samme. En effektiv mengde av et salt eller solvat, etc., kan bestemmes som en andel av den effektive mengden av forbindelsen med formel (I) per se. Det er å forstå at tilsvarende doseringer vil være passende for behandling av andre tilstander referert til ovenfor.
Definisjoner
CDI – karbonyldiimidazol
DBU – 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en
DIAD – diisopropylazodikarboksylat
DMA – N,N-dimetylacetamid
DMF – N,N-dimetylformamid
DMSO – dimetylsulfoksid
HPLC – høyttrykks væskekromatografi
LC/MS – væskekromatografi/massespektrometri
NMR – kjernemagnetisk resonans
Rt – romtemperatur
TFA – trifluoreddiksyre
THF – tetrahydrofuran
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved et antall fremgangsmåter, som inkluderer standard kjemi. En hvilken som helst tidligere definert variabel vil fortsette å ha den tidligere definerte betydningen med mindre annet er indikert. Illustrative generelle syntesefremgangsmåter er fremsatt nedenfor, og deretter er spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen, slik det er fremstilt, gitt i eksemplene.
Forbindelser med generell formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente innen organisk syntese slik det er fremsatt i følgende synteseskjemaer. I alle skjemaene beskrevet nedenfor, vil det være å forstå at beskyttende grupper for sensitive eller reaktive grupper anvendes hvis det er nødvendig i henhold til de generelle prinsipper innen kjemi. Beskyttende grupper manipuleres i henhold til standard fremgangsmåter innen organisk kjemi (T.W. Green og P.G.M. Wuts (1991), ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons). Disse gruppene fjernes på et passende stadie i forbindelsessyntesen ved anvendelse av fremgangsmåter som er nærliggende for fagmannen. Valg av fremgangsmåter så vel som reaksjonsbetingelser og rekkefølgen for deres utføring bør være konsistent med fremstillingen av forbindelsene med formel (I). Fagmannen vil se om et stereosenter eksisterer i forbindelsene med formel (I). Følgelig inkluderer foreliggende oppfinnelse begge mulige steroisomerer og inkluderer ikke bare racemiske forbindelser, men også i tillegg de individuelle enantiomerene. Når en forbindelse er ønsket som en enkel enantiomer, kan den oppnås ved stereospesifikk syntese eller ved oppløsning av sluttproduktet eller et hvilket som helst passende intermediat. Oppløsning av sluttproduktet, et intermediat eller et utgangsmateriale kan utføres ved standard fremgangsmåter kjente i litteraturen. Se for eksempel ”Stereochemistry of Organic Compounds” av E.L. Eliel, S.H. Wilen og L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Illustrerte fremgangsmåter for fremstilling
Skjema 1
a) 1. NaH, THF, rt
2. R<1>NCO, 60ºC;
b) 1. NaH, THF eller dioksan, rt
2. R<4>NCX, varme;
c) H2NCH2CO2H, DBU, EtOH, 160ºC, mikrobølge.
Skjema 2
a) R<1>NH2, CH2Cl2eller R<1>NH2.HCl, base, CH2Cl2;
b) CH2(C(O)Cl)2, CH2Cl2, refluks eller CH2(CO2Et)2, NAOEt, MeO(CH2)2OH, refluks, eller
1. EtO2CCH2COCl, CHCl3, 70ºC
2. DBU, CHCl3, 70ºC;
c) 1. YCNCH2CO2Et, EtPr<i>
2N, CHCl3eller CH2Cl2
2. vandig NaOH, EtOH, rt.
Skjema 3 (for R<1>= R<4>)
a) OCNCH2CO2Et, EtPr<1>
2N, CHCl3eller CH2Cl2;
b) 1. R<1>Hal, Na/K2CO3, DM Feller DMA, 100ºC eller R<1>Hal, pol-BEMP,
DMF, 120ºC, mikrobølge
2. vandig NaOH, MeOH eller EtOH, rt.
Skjema 5
a) 1. CH2(CO2H)2, THF, 0ºC – rt
2. EtOH, refluks;
b) 1. OCNCH2CO2Et, EtPr<i>
2N, CH2Cl2
2. vandig NaOH, EtOH, rt.
Skjema 6
a) 1. Ftalimid, DIAD, PPh3, THF
2. (NH2)2, EtOH, refluks.
Skjema 7
a) Ac2O, AcOH, 130ºC.
Eksperimentelt
Eksempel 1
N-{[1-(4-Klorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
1a) Dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat
En løsning av dietylmalonat (1,52 ml, 10,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 500 mg, 12,5 mmol) under argonatmosfære ved romtemperatur. Etter røring i 15 minutter ble en løsning av benzylisocyanat (1,33 ml, 10,0 mmol) tilsatt og blandingen varmet opp til 60ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, forsiktig surgjort med 1 molar saltsyre og tetrahydrofuranet fordampet. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med kloroform. De kombinerte ekstraktene ble vasket to ganger med saltvann, tørket og fordampet. Krystallisering fra eter-heksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 1,2 g, 40%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,20 (t, J=7,20 Hz, 6H), 4,11-4,20 (m, 4H), 4,33 (d, J=6,06 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 8,74 (t, J=5,68 Hz, 1H).
1b) Etyl-1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
Dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (293 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 100 mg, 2,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og rørt i 10 minutter under argon. 4-Klorfenylisocyanat ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under refluks i 2 timer, avkjølt, surgjort med 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Flashkromatografi (heksan-etylacetat) ga tittelforbindelsen (225 mg, 56%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,06 (t, J=7,07 Hz, 3H), 3,45 (q, J=7,07 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 6H), 7,53 (d, J=8,59 Hz, 2H).
1c) N-{[1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (225 mg, 0,56 mmol), DBU (200 mg, 1,31 mmol) og glysin (100 mg, 1,33 mmol) i etanol (10 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordampet, løst i kloroform og vasket med 1 molar saltsyre. Fordampning av residuet og separasjon med preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (25 mg, 10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,42 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 10,07 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Eksempel 2
N-{[1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
2a) Etyl-1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
Dietyl-{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (820 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 280 mg, 7,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble rørt i 10 minutter under argon. 2,4-Dimetoksybenzylisocyanat (1,0 ml, 6,0 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til refluks i 3 timer, avkjølt, surgjort med 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Flashkromatografi (30% metanol i diklormetan) ga tittelforbindelsen (480 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,15 (t, J=6,69 Hz, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,09 (q, J=5,05 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,40-6,59 (m, 3H), 6,62-7,26 (m, 5H).
2b) N-{[1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (110 mg, 0,25 mmol), DBU (76 mg, 0,5 mmol) og glysin (38 mg, 0,5 mmol) i etanol (5 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 molar saltsyre og ekstrahert med etyalcetat. Rensing med preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (50 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,71-3,81 (m, 6H), 4,13 (d, J=5,31 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,39-6,49 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 10,10 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Eksempel 3
N-{[1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-4-okso-3-(fenylmetyl)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
3a) Etyl-1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-4-okso-3-(fenylmetyl)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat Dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (400 mg, 1,36 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 200 mg, 5,0 mmol) i tørr dioksan (15 ml) og blandingen rørt i 10 minutter under argon. 4-Klorfenylisotiocyanat (340 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt og blandingen forseglet i en trykkolbe ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 100ºC i 1 time. Blandingen ble tatt opp i diklormetan, vasket med 1 molar saltsyre og tørket. Flashkromatografi (heksan-etylacetat) ga tittelforbindelsen (85 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,18 (t, J=7,20 Hz, 3H), 4,01-4,06 (q, J=7,20 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,26-7,31 (m, 5H), 7,39 (d, J=8,59 Hz, 2H).
3b) N{[1-(4-Klorfenyl)-6-hydroksy-4-okso-3-(fenylmetyl)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-1-(4-klorfenyl)-6-hydroksy-4-okso-3-(fenylmetyl)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (85 mg, 0,21 mmol), DBU (90 mg, 0,6 mmol) og glysin (60 mg, 0,8 mmol) i etanol (5 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor til 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 molar saltsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rensing med preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (23 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,24 (t, J=6,95 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 7H), 7,54 (d, J=8,59 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Eksempel 4
N-({6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
4a) Etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat Dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (200 mg, 0,68 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 100 mg, 2,5 mmol) i tørr dioksan (5 ml) og blandingen ble rørt i 10 minutter under argon. 3-Trifluorfenylisocyanat (140 ul, 1,02 mmol) ble tilsatt og blandingen forsegles i en trykkolbe varmet opp i en mikrobølgeraktor til 100ºC i 40 minutter. Blandingen ble tatt opp i diklormetan, vasket med 1 molar saltsyre og tørket. Blandingen ble fordampet og azeotropisk behandlet med etanol. Residuet ble oppslemmet i dietyleter som ga tittelforbindelsen (110 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,10 (t, J=6,95 Hz, 3H), 3,39 (q, J=6,99 Hz, 2H), 4,89-4,94 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,59-7,69 (m, 2H).
4b) N-({6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (110 mg, 0,25 mmol), DBU (100 mg, 0,6 mmol) og glysin (40 mg, 0,5 mmol) i etanol (5 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor til 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 molar saltsyre og ekstrahert to ganger med diklormetan. Rensing med preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (15 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,79 (d, J=5,05 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,46-7,57 (m, 2H), 7,60-7,71 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Eksempel 5
N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin
5a) Etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
Etyl-1-{[2,4-bis(metyloksy)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (260 mg, 0,59 mmol) ble rørt i en blanding av svovelsyre (5,0 ml) og vann (1,0 ml) i 3 timer. Blandingen ble helt over i is og det faste stoffet samlet opp. Vannfasen ble justert til pH 3 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble tørket, fordampet og kombinert med det oppsamlede faste stoffet. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (106 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,28 (t, J=7,07 Hz, 3H), 4,14 (q, J=7,16 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,42-7,52 (m, 2H), 10,22 (s, 1H), 15,53 (s, 1H).
5b) N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin
En blanding av etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (100 mg, 0,34 mmol), DBU (106 mg, 0,7 mmol) og glysin (52 mg, 0,7 mmol) i etanol (5 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor til 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med 1 molar saltsyre. Rensing med preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (15 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,11 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 9,84 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).
Eksempel 6
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
6a) Etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
Dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (420 g, 1,43 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineraøolje, 220 mg, 5,5 mmol) i tørr dioksan (10 ml) og blandingen rørt i 10 minutter under argon. Fenylisocyanat (240 ul, 2,21 mmol) ble tilsatt og blandingen forseglet i en trykkkolbe varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 110ºC i 1 time. Blandingen ble tatt opp i diklormetan, vasket med 1 molar saltsyre og fordampet på silikagel. Flashkromatografi (etylacetat) ga tittelforbindelsen (300 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,15 (t, J=7,07 Hz, 3H), 3,99-4,07 (q, J=7,07 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,21 (ddd, J=8,46, 4,42, 4,29 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,37 (t, J=7,45 Hz, 2H).
6b) N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (300 mg, 0,82 mmol), DBU (150 mg, 1,0 mmol) og glysin (120 mg, 1,6 mmol) i etanol (15 ml) ble forseglet i en kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor til 160ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med diklormetan og vasket med 1 molar saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstraktene tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (50 mg, 15%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,81 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,14 (d, J=7,33 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,39 (t, J=7,45 Hz, 2H), 9,84 (s, 1H).
Eksempel 7
N-[(1-(1,1-dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokoso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
7a) 1-(1,1-Dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av t-butylisocyanat (571 ul, 5,0 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (880 ul, 5,0 mmol) i tørr dikloremetan ble rørt i 1 time. Diklormalonat (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1N saltsyre og fordampet på silikagel. Flashkromatografi (10-35% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (1,3 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,32 (s, 9H), 1,63 (s, 9H), 3,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,37 (d, J=2,78 Hz, 4H).
7b) Etyl-N-[(1-(1,1-dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat
1-(1,1-Dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,3 g, 3,93 mmol) og diisopropyletylamin (1,36 ml, 7,86 mmol) ble rørt sammen i tørr kloroform (25 ml) og behandlet med etylisocyanoacetat (335 ul, 3,93 mmol).
Blandingen ble rørt i 3 timer, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (1,8 g, kvant.).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 2H), 1,71 (s, 9H), 1,73 (s, 9H), 4,28-4,34 (m, 2H), 5,03-5,07 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 4H), 10,21-10,30 (m, 1H).
7c) N-[(1-(1,1-dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-(1,1-dimetyletyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (1,8 g, 3,9 mmol) og 1 molar natriumhydroksidløsning (6,0 ml) i etanol (5,0 ml) ble rørt over natten. Reaksjonen var ufullstendig; derfor ble 6 molar natriumhydroksid tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved krystallisering fra kald heksan (700 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,25 (s, 9H9, 1,65 (s, 9H), 4,11 (d, J=5,81 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,20 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,34 Hz, 2H), 10,06 (t, J=5,56 Hz, 1H), 13,06 (s, 1H).
Eksempel 8
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
8a) 2-Isocyanatopyridin
2-ikolinsyre (1,0 g, 8,0 mmol) ble rørt i toluene (25 ml) og behandlet med difenylfosforylazid (2,0 ml, 9,3 mmol) ved romtemperatur under argon. Trietylamin (1,34 ml, 9,6 mmol) ble tilsatt dråpevis, blandingen rørt i 30 minutter og deretter varmet opp til 80ºC i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, det faste stoffet samlet opp, vasket med litt etylacetat, heksan og vakuumtørket som ga tittelforbindelsen (750 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8,62 (dd, J=4,93, 1,14 Hz, 1H), 8,44 (d, J=6,32 Hz, 1H), 8,04 (td, J=7,71, 2,02 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J=8,84, 6,95, 1,64 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,00 (td, J=6,95, 1,26 Hz, 1H).
8b) Etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
2-Isocyanatopyridin (265 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (200 mg, 5 mmol) og dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (eksempel 1a, 425 mg, 1,45 mmol) i vannfri dioksan (10 ml). Blandingen ble varmet opp i en mikrobølgereaktor til 110ºC i 1 time, avkjølt, løst i diklormetan, vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (etylacetat – 10% metanol i etylacetat) som ga tittelforbindelsen (90 mg, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8,93 (dd, J=7,20, 1,39 Hz, 1H), 8,11-8,26 (m, 1H), 7,19-7,45 (m, 7H), 4,78-5,01 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,24 Hz, 2H), 1,24 (t, J=7,07 Hz, 3H).
8c) N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(2-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin (90 mg, 0,24 mmol), glysin (90 mg, 1,2 mg) og DBU (150 mg, 1,0 mmol) i etanol (5 ml) ble varmet opp til 170ºC i 1 time i en mikrobølgereaktor. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril – 0,1% TFA i vann, 20-100%) ga tittelforbindelsen (17 mg, 18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,13 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,58 (dd, J=4,93, 1,14 Hz, 1H), 8,01 (td, J=7,71, 1,77 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 4,15 (d, J=5,81 Hz, 2H).
Eksempel 9
N-{[6-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
9a) Etyl-6-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat
Dietyl-{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}propandioat (420 mg, 1,43 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% suspensjon i mineralolje, 220 mg, 5,5 mmol) i tørr dioksan (10 ml) og blandingen rørt i 10 minutter uder argon. 2-Nitrofenylisocyanat (360 mg, 2,20 mmol) ble tilsatt og blandingen forseglet i en trykkolbe varmet opp i en mikrobølgereaktor til 110ºC i 1 time. Blandingen ble tatt opp i diklormetan, vasket med 1 molar saltsyre og fordampet på silikagel. Flashkromatografi (heksan til 0,5% maursyre i etylacetat) ga tittelforbindelsen (59 mg, 7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8,16 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,08-7,38 (m, 5H), 4,77-5,16 (m, 2H), 4,12 (q, J=5,31 Hz, 2H), 0,97-1,31 (m, 3H).
9b) N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-1-fenyl-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-6-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinkarboksylat (59 mg, 0,14 mmol), DBU (80 mg, 0,52 mml) og glysin (40 mg, 0,53 mmol) i etanol (3 ml) ble forseglet i kolbe og varmet opp i en mikrobølgereaktor til 170ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med diklormetan (x2) og vasket med 1 molar saltsyre.
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved rensing med preparativ HPLC (10-80% acetonitrilvann-0,1% TFA) (17 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,14 (br.s, 1H), 10,04 (br.s, 1H), 8,25 (dd, J=8,21, 1,14 Hz, 1H), 7,93 (dt, J=7,71, 1,26 Hz, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,56 Hz, 2H).
Eksempel 10
N-{[1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Et mikrobølgerør som inneholder natriumhydrid (60% suspensjon i olje, 46 mg, 1,15 mmol) i dioksan (3 ml) ble behandlet med dietyl{[(fenylmetyl)amino]karbonyl}-propandioat (eksempel 1a, 100 mg, 0,34 mmol) og rørt under argon til utvikling stoppet opp. Sykloheksylisocyanat (90 ul, 0,7 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 100ºC i 30 minutter i en mikrobølgereaktor. Glysin (48 mg, 0,65 mmol) og DBU (4 dråper) ble tilsatt, kolben forseglet en gang til og varmet opp til 160ºC i 1 time i en mikrobølgereaktor. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre og saltvann, tørket og fordampet som ga det urene produktet. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) ga tittelforbindelsen (10 mg, 7%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10,12 (t, J=5,18 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 6H), 4,99 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,62 Hz, 1H), 4,10 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,21-2,32 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,22-1,33 (m, 3H), 1,06-1,17 (m, 1H).
Eksempel 11
N-{[1-[(3-cyanofenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
11a) Etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat
Etylisocyanatoacetat (2,24 ml, 20 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 1-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (4,4 g, 20 mmol) og etyldiisopropylamin (6,9 ml, 40 mmol) i diklormetan (120 ml) og blandingen ble rørt over natten under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, vann og saltvann, tørket og fordampet. Det faste stoffet ble oppslemmet i etyleter, samlet opp, vasket med dietyleter og heksan, tørket som ga tittelforbindelsen (5,1 g, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12,13 (br.s, 1H), 9,84 (br.s, 1H), 7,13-7,48 (m, 5H), 4,95 (s, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3H).
11b) Etyl-N-{[1-[(3-cyanofenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (350 mg, 1,0 mmol), 3-cyanobenzylbromid (250 mg, 1,22 mmol) og natriumkarbonat (300 mg, 2,9 mmol) i dimetylformamid (5,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) ga tittelforbindelsen (300 mg, 65%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10,12 (t, J=5,81 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,32 (d,J=4,29 Hz, 4H), 7,23-7,29 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,22 (d, J=6,06 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7,07 Hz, 2H), 1,21 (t, J=7,20 Hz, 3H).
11c) N-{[1-[(3-cyanofenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Etyl-N-{[1-[(3-cyanofenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (280 mg, 0,6 mmol) ble løst i metanol (5 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (4 ml) og rørt i 3 timer.
Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (50 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,58 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,34 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,71 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H).
Eksempel 12
N-[(6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-{[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (eksempel 11a, 356 mg, 1,03 mmol), 4-trifluormetylbenzylbromid (175 ul, 1,13 mmol) og natriumkarbonat (330 mg, 3,1 mmol) i dimetylformamid (6,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). Esteren ble hydrolysert med røring i en blanding av etanol (3 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3 ml) i 3 timer. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (150 mg, 30%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 13,12 (s, 1H), 10,12 (t, J=5,56 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,24-7,35 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H).
Eksempel 13
N-{[1-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-dikokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (eksempel 11a, 357 mg, 1,03 mmol), 3,4-diklorbenzylbromid (193 µl, 1,13 mmol) og natriumkarbonat (330 mg, 3,1 mmol) i dimetylformamid (6,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). Esteren ble hydrolysert med røring i en blanding av etanol (3 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3 ml) i 3 timer. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (50 mg, 10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,13 (s, 1H), 10,11 (t, J=5,68 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=5,18, 3,16 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H).
Eksempel 14
N-{[6-hydroksy-1-{[3-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (eksempel 11a, 369 mg, 1,06 mmol), 3-metoksybenzylbromid (163 ul, 1,17 mmol) og natriumkarbonat (330 mg, 3,1 mmol) i dimetylformamid (6,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). Esteren ble hydrolysert med røring i en blanding av etanol (3 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3 ml) i 3 timer. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetontril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (50 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,12 (t, 1H), 7,14-7,47 (m, 6H), 6,69-6,697 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
Eksempel 15
N-{[1-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (eksempel 11a, 388 mg, 1,12 mmol), 2,6-diklorbenzylbromid (295 ul, 1,23 mmol) og natriumkarbonat (330 mg, 3,1 mmol) i dimetylformamid (6,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). Esteren ble hydrolysert med røring i en blanding av etanol (3 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3 ml) i 3 timer.
Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (60 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,12 (br.s, 1H), 10,02 (br.s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,22-7,35 (m, 6H), 5,30 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H).
Eksempel 16
N-{[6-hydroksy-1-metyl-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinat (295 mg, 0,85 mmol), metyljodid (62 ul, 1,0 mmol) og natriumkarbonat (320 mg, 3,0 mmol) i dimetylformamid (5,0 ml) ble rørt under argon ved 100ºC i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). Esteren ble hydrolysert med røring i en blanding av etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (4 ml) i 4 timer. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Rensing med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA, 20-100%) og krystallisering fra eter-heksan ga tittelforbindelsen (80 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,09 (br.s, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,19-7,29 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H).
Eksempel 17
N-{[1-sykloheksyl-3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
17a) N-Sykloheksyl-N’-(2-syklopropyletyl)urea
Sykloheksylisocyanat (564 ul, 4,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av syklopropyletylaminhydroklorid (537 mg, 4,4 mmol) og trietylamin (615 ul, 4,4 mmol) i kloroform (10 ml) under argon ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1 time, vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Triturering med heksan ga et faststoff (550 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,55 (br.s, 1H9, 3,47-3,59 (m, 1H), 3,27 (t, J=6,95 Hz, 2H), 1,95 (dd, J=12,63, 3,54 Hz, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,43 (q, J=6,99 Hz, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,07-1,24 (m, 3H), 0,63-0,77 (m, 1H), 0,44-0,51 (m, 2H), 0,05-0,12 (m, 2H).
17b) 1-Sykloheksyl-3-(2-syklopropyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Malonyldiklorid (250 ul, 2,57 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av N-sykloheksyl-N’-(2-syklopropyletyl)urea (500 mg, 2,38 mmol) i diklormetan under argon. Blandingen ble rørt over natten og deretter varmet opp under refluks i 2 timer. Flashkromatografi (heksan til 20% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (230 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,57-4,71 (m, 1H), 3,94-4,04 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 2,20-2,36 (m, 2H), 1,86 (d, J=13,39 Hz, 2H), 1,60-1,73 (m, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,29-1,44 (m, 2H), 1,15-1,29 (m, 1H), 0,62-0,77 (m, 1H), 0,40-0,51 (m, 2H), -0,00-0,12 (m, 2H).
17c) N-{[1-sykloheksyl-3-(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tretrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-sykloheksyl-3-(2-syklopropyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (225 mg, 0,8 mmol) og diisopropyletylamin (280 ul, 1,6 mmol) i kloroform (10 ml) ble behandlet med etyl-2-isocyanatoacetat (91 ul, 0,81 mmol) og blandingen rørt i 1 time. Blandingen ble vasket med saltsyre (x2) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (3 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning og rørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, separert og den organiske løsningen vasket med saltvann, tørket og fordampet. Det faste residuet ble presipitert fra eterheksan som ga tittelforbindelsen (190 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,07 (br.s, 1H), 10,14 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,87-3,92 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 2H), 1,79 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,61 (t, J=12,13 Hz, 3H), 1,45 (q, J=7,16 Hz, 2H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,08-1,18 (m, 1H), 0,62-0,70 (m, 1H), 0,35-0,40 (m, 2H), -0,04-0,00 (m, 2H).
Eksempel 18
N-[(1,3-Disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Fremgangsmåte 1
18.1a) 1,3-Disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Disykloheksylurea (3,0 g, 13,39 mmol) ble rørt i kloroform (80 ml) og behandlet med en løsning av malonyldiklorid (1,3 ml, 13,39 mmol) i kloroform (20 ml), tilsatt dråpevis under argon. Blandingen ble varmet opp til 50ºC i 4 timer, vasket med 1 molar saltsyre og fordampet på silikagel. Flashkromatografi (10-30% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (2,13 g, 55%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,46 (tt, J=12,13, 3,54 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,15 (qd, J=12,46, 3,28 Hz, 4H), 1,77 (d, J=13,14 Hz, 4H), 1,59 (t, J=12,76 Hz, 6H), 1,26 (q, J=12,97 Hz, 4H), 1,04-1,16 (m, 2H).
18.1 b)N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Etylisocyanatoacetat (802 ul, 7,15 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1,3-disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (2,1 g, 7,15 mmol) og diisopropyletylamin (2,47 ml, 14,3 mmol) i diklormetan (100 ml) ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 1,0 molar natriumhydroksid (5 ml). Blandingen ble rørt i 72 timer, surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Noe ester var igjen og derfor ble løsningen fordampet og residuet ble løst i 1 molar natriumhydroksidløsning med oppvarming og røring i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1M HCl og ekstrahert med etyalcetat (x2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff som ble oppslemmet i en blanding av dietyleter og heksan, samlet opp, vasket med samme løsemiddelblanding og tørket som ga tittelforbindelsen (1,86 g, 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,07 (br.s, 1H), 10,19 (t, J=5,31 Hz, 1H), 4,63 (t, J=10,99 Hz, 2H), 4,12 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,27 (q, J=11,71 Hz, 4H), 1,79 (d, J=12,88 Hz, 4H), 1,50-1,69 (m, 6H), 1,28 (q, J=12,97 Hz, 4H), 1,12 (q, J=12,72 Hz, 2H).
Fremgangsmåte 2
18.2a) 1,3-Disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En løsning av N,N-disykloheksylkarbodiimid (254 g, 1,23 mmol) i vannfri THF (700 ml) ble dråpevis tilsatt til en kald (0ºC) løsning av malonsyre (64,1 g, 0,616 mol) i THF (300 ml) i løpet av en periode på ~30 minutter. Blandingen ble rørt og varmet opp til romtemperatur i løpet av 2 timer. (Etter 1 time ble blandingen raskt tykk med presipitat slik at ytterligere vannfri THF (500 ml) ble tilsatt for å lette røring). Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet som ga et gult faststoff som umiddelbart ble oppslemmet i etanol (1 l) og varmet opp til reflukstemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert og det faste stoffet vasket med kald etanol (250 ml) som ga tittelforbindelsen (129,4 g, 72%) som et fargeløst faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,03-1,18 (m, 2H), 1,18-1,34 (m, 4H), 1,59 (t, J=13,14 Hz, 6H), 1,76 (d, J=12,88 Hz, 4H), 2,04-2,24 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 4,35-4,54 (m, 2H).
18.2b) Etyl-N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat
En løsning av 1,3-disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (120,0 g, 0,41 mol) og diisopropyletylamin (105,8 g, 0,82 mol) i diklormetan (1 l) ble rørt og behandlet dråpevis med en løsning av etylisocyanatoacetat (53,0 g, 0,41 mol) i diklormetan (500 ml) og blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter dråpevis behandlet med 6 M vandig saltsyre (500 ml) og det separerte, organiske sjiktet ble tørket og fordampet. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i heksan (500 ml) og varmet opp til reflukstemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert som ga etyl-N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (159,1 g, 92%) som et kremaktig pulver.
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 1,24 (s, 2H), 1,37 (s, 7H), 1,52-1,76 (m, 6H), 1,78-1,94 (m, 4H), 2,25-2,48 (m, 4H), 4,17 (d, J=5,81 Hz, 2H), 4,28 (q, J=7,24 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 10,37 (t, J=4,67 Hz, 1H).
18.2 c) N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En rørt suspensjon av etyl-N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (159,0 g, 0,377 mol) i etanol (1,5 l) ble behandlet dråpevis med 6M vandig natriumhydroksid (250 ml) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble deretter surgjort ved dråpevis tilsetting av 6M vandig saltsyre (300 ml), fortynnet med vann (1 l) og deretter filtrert. Det urene faste stoffet ble oppslemmet i vann (2 l) og deretter rørt kraftig og varmet opp til 35ºC i 1 time og filtrert og tørket. Det faste materialet (~138 g) ble deretter krystallisert fra iseddiksyre (1,5 l) (med varmfiltrering for å fjerne en liten mengde av uløselig materiale) Det faste stoffet, som krystalliserte etter kjøling, ble samlet opp og vasket med kald iseddiksyre (3 x 100 ml) som ga N-[(1,3-disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin (116,2 g, 78%) som et fargeløst faststoff.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,11 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,27 (q, J=12,80 Hz, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,70-1,90 (m, J=12,88 Hz, 4H), 1,22-2,44 (m, 4H), 4,11 (d, J=5,81 Hz, 2H), 4,45-4,77 (m, 2H), 10,19 (t, J=5,81 Hz, 1H), 13,08 (s, 1H).
Eksempel 19
N-{[1-heksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
19 a) N-heksyl-N’-(fenylmetyl)urea
n-Heksylisocyanat (620 µl, 4,24 mmol) ble tilsatt til en løsning av benzylaminhydroklorid (610 mg, 4,24 mmol) og diisopropyletylamin (735 ul, 4,24 mmol) i kloroform (10 ml). Blandingen ble rørt i 1 time, vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (993 mg, 91%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,18-7,45 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,15 (t, J=7,20 Hz, 2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,23-1,36 (m, 6H), 0,84-0,94 (m, 3H).
19 b) 1-Heksyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H9-pyrimidintrion Malonyldiklorid (411 ul, 4,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-heksyl-N’-(fenylmetyl)urea (900 mg, 3,8 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-15% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (480 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,46 (dd, J=7,83, 1,52 Hz, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,82-3,91 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,19-1,38 (m, 6H), 0,79-0,97 (m, 3H).
19 c) N-{[1-heksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1-heksyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrin (470 mg, 1,55 mmol), diisopropyletylamin (280 ul, 1,6 mmol) og etyl-2-isocyanatoacetat (132 ul, 1,55 mmol) ble rørt i kloroform (10 ml) i 3 timer. Blandingen ble vasket med saltsyre (x2) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (15 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning og rørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre. Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre og saltvann, tørket og fordampet. Et faststoff ble oppnådd fra dietyleter – heksan og rekrystallisert fra toluen-heksan som ga tittelforbindelsen (280 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,77-3,86 (m, 2H), 1,54 (d, J=6,82 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,81-0,89 (m, 3H).
Eksempel 20
N-{[1-etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin
20 a) 1-Etyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H9-pyrimidintrion
Malonyldiklorid (411 ul, 4,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-etyl-N’-(fenylmetyl)urea (685 mg, 3,84 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-30% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (390 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,41-7,49 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 5,03 (s, 2H), 3,92 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,20 (t, J=7,07 Hz, 3H).
20 b) N-{[1-etyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-etyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (390 mg, 1,58 mmol) og diisopropyletylamin (546 ul, 3,16 mmol) i kloroform (10 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (135 ul, 1,58 mmol) og rørt i 2 timer under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (5 ml) og rørt over natten.
Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat og den organiske løsningen ble tørket og fordampet. Krystallisering fra metanol – vann ga tittelforbindelsen (350 mg, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,12 (br.s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,56 Hz, 2H), 3,87 (q, J=6,99 Hz, 2H), 1,14 (t, J=6,95 Hz, 3H).
Eksempel 21
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
21 a) 1-(Fenylmetyl)-3-propyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Malonyldiklorid (427 ul, 4,4 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(fenylmetyl)-N’-propylurea (778 mg, 4,04 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet.
Flashkromatografi (10-20% etylacetat i heksan) g tittelforbindelsen (730 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, klorofor-d) δppm 7,46 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,79-3,87 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,57-1,69 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,45 Hz, 3H).
21 b) N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-(fenylmetyl)-3-propyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (730 mg, 2,8 mmol) og diisopropyletylamin (970 ul, 5,6 mmol) i kloroform (12 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (239 ul, 2,8 mmol) og rørt i 2 timer under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (5 ml) og rørt over natten.
Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat og den organiske løsningen tørket og fordampet. Krystallisering fra etnaol-vann ga tittelforbindelsen (800 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,75-3,84 (m, 2H, 1,52-1,63 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,45 Hz, 3H).
Eksempel 22
N-{[1-Butyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
22 a) 1-Butyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6)1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Malonyldiklorid (497 ul, 5,1 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-butyl-N’-(fenylmetyl)urea (959 mg, 4,65 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (0-15% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (676 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,29-7,35 (m, 4H), 7,20-7,28 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 1,48 (tt, 2H), 1,28 (tq, J=7,49, 7,33 Hz, 2H), 0,88 (t, J=7,33 Hz, 3H).
22 b) N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-butyl-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (676 mg, 2,46 mmol) og diisopropyletylamin (826 ul, 4,93 mmol) i kloroform (12 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (211 ul, 2,46 mmol) i og blandingen rørt i 3 timer under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (7 ml) og rørt over natten. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat og den organiske løsningen tørket og fordampet. Krystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (580 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,79-3,87 (m, 2H), 1,54 (dq, J=7,58, 7,41 Hz, 2H), 1,29 (dq, J=14,97, 7,39 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7,45 Hz, 3H).
Eksempel 23
N-{[6-hydroksy-2,4-diokso-1-(2-fenyletyl)-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
23 a) N-(2-Fenyletyl)-N’-(fenylmetyl)urea
Fenetylisocyanat (612 ul, 4,42 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av benzylaminhydroklorid (635 mg, 4,42 mmol) og diisopropylamin (766 ul, 4,42 mmol) i kloroform under argon og rørt i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (1,0 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,20-7,41 (m, 8H), 7,18 (d, J=6,82 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,47 (t, J=6,82 Hz, 2H), 2,82 (t, J=6,95 Hz, 2H).
23 b) 1-(2-Fenyletyl)-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Malonyldiklorid (546 ul, 5,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(2-fenyletyl)-N’-(fenylmetyl)urea (1,0 g, 3,93 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-25% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (930 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,43 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 2H), 7,14-7,40 (m, 8H), 5,06 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,87-2,97 (m, 2H).
23 c) N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-1-(2-fenyletyl)-3-(fenylmetyl)-1,2,3,4-tertrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-(2-fenyletyl)-3-(fenylmetyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (930 mg, 2,89 mmol) og diisopropyletylamin (1,0 ml, 5,78 mmol) i kloroform (15 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (250 ul, 2,89 mmol) og rørt i 3 timer under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (10 ml) og rørt over natten. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat og den organiske løsningen tørket og fordampet til et faststoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i dietyleter, samlet opp, vasket med dietyleter og heksan og tørket som ga tittelforbindelsen (580 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,10 (br.s, 1H), 7,08-7,44 (m, 10H), 5,00 (s, 2H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,98-4,10 (m, 2H), 2,87 (t, 2H).
Eksempel 24
N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-1-(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
24 a) 1-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-33-(1-metyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 4-t-butylbenzylamin (704 ul, 4,0 mmol) og isopropylisocyanat (392 ul, 4,0 mmol) ble rørt i kloroform (10 ml) i 1 time. Malonyldiklorid (388 ul, 4,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 45ºC i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (10-25% etylacetat-heksan) som ga tittelforbindelsen (385 mg, 30%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,34-7,43 (m, 4H), 5,03-5,09 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,45 (d, J=7,07 Hz, 6H), 1,32 (s, 9H).
24 b) N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-1-(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-3-(1-metyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (385 mg, 1,21 mmol) og diisopropyletylamin (418 ul, 2,42 mmol) i kloroform (10 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (103 ul, 1,21 mmol) og rørt i 3 timer under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (8 ml) og rørt i 3 timer. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat og den organiske løsningen tørket og fordampet. Et faststoff ble oppnådd ved triturering i heksan pluss litt dietyleter, samlet opp, vasket med heksan som ga tittelforbindelsen (338 mg, 67%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,12 (br.s, 1H), 7,34 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,59 Hz, 2H), 5,06 (ddd, J=13,52, 6,69, 6,57 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,41 (d, J=7,07 Hz, 6H), 1,25 (s, 9H).
Eksempel 25
N-[(1-sykloheksyl-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
25 a) 1-Sykloheksyl-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 4-t-butylbenzylamin (880 ul, 5,0 mmol) og sykloheksylisocyanat (638 ul, 5,0 mmol) ble rørt i diklormetan (40 ml). Malonyldiklorid (388 ul, 4,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsikti refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (1+-25% etylacetatheksan) som ga tittelforbindelsen (1,23 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,33-7,43 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 4,56-4,70 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,85 (d, J=13,39 Hz, 2H), 1,65 (t, J=16,42 Hz, 3H), 1,20-1,43 (m, 11H).
25 b) N-[(1-Sykloheksyl-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En løsning av 1-sykloheksyl-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,23 g, 3,45 mmol) og diisopropyletylamin (1,2 ml, 6,9 mmol) i kloroform (20 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (295 ul, 3,45 mmol) og rørt over natten under argon. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (8 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (8 ml) og rørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1 molar saltsyre (x2) tørket og fordampet. En løsning ble oppnådd fra etanol-vann som ga tittelforbindelsen (1,3 g, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,14 (br.s, 1H), 7,34 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,34 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,75 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81, 2H), 2,14-2,37 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,62 (d, J=11,62 Hz, 3H), 1,19-1,37 (m, 11H), 1,04-1,19 (m, 1H).
Eksempel 26
N-{[6-hydroksy-1,3-bis(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonlyl}glysin
26 a) 1,3-Bis(1-metyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En løsning av isopropylamin (520 ul, 6,11 mmol) ble rørt i diklormetan (25 ml) under nitrogen, behandlet med isopropylisocyanat (600 ul, 6,11 mmol) i diklormetan (25 ml) og rørt i 1 time. Malonyldiklorid (593 ul, 6,11 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (10-30% etylacetat-heksan) som ga tittelforbindelsen (900 mg, 69%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 5,04 (dt, J=13,89, 6,95 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,45 (d, J=7,07 Hz, 12H).
26 b) N-{[6-hydroksy-1,3-bis(1-metyletyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av 1,3-bis(1-metyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (900 mg, 4,24 mmol) og diisopropyletylamin (1,47 ml, 8,48 mmol) i kloroform (15 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (362 ul, 4,24 mmol) og rørt i 4 timer under nitrogen.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (6 ml), behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (8 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet til et faststoff som krystalliserte fra dietyleter-heksan som ga tittelforbindelsen (925 mg, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,06 (s, 1H), 10,14 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,98-5,09 (m, 2H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,39 (d, J=6,82 Hz, 12H).
Eksempel 27
N{[3-[(2-Bromfenyl)metyl]-1-(1,1-dimetyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
27 a) 1-[(2-Bromfenyl)metyl]-3-(1,1-dimetyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H9-pyrimidintrion t-Butylisocyanat (571 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-brombenzylaminhydroklorid (1,112 g, 5,0 mmol) og diisopropyletylamin (864 ul, 5,0 mmol) i kloroform (50 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Malonyldiklorid (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 50ºC i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-35% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (500 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,59 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,99 (dd, J=7,58, 1,52 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,63 (s, 9H).
27 b) N-{[3-[(2-bromfenyl)metyl]-1-(1,1-dimetyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-yprimidinyl]karbonyl}glysin
1-[(2-Bromfenyl)metyl]-3-(1,1-dimetyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (500 mg, 1,41 mmol) og diisopropyletylamin (490 ul, 2,82 mmol) ble rørt sammen i tørr kloroform (15 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (121 ul, 1,41 mmol).
Blandingen ble rørt i 3 timer, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5,0 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (6,0 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved krystallisering fra etanol-vann (390 mg, 61%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,08 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 1H), 7,34 (t, J=6,95 Hz, 1H), 7,22 (td, J=7,71, 1,52 Hz, 1H), 7,03 (d, J=6,57 Hz, 1H), ,496 (s, 2H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,66 (s, 9H).
Eksempel 28
N-[(1-(2,6-Diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
28 a) 1-(2,6-Diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 2,6-diklorfenylisocyanat (1,47 g, 7,82 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (1,38 g, 7,82 mmol) i diklormetan (100 ml) ble rørt under argon i 1 time. Malonyldiklorid (760 ul, 7,82 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 40ºC i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-25% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (2,2 g, 67%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,50 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,48 (d, J=0,51 Hz, 2H), 7,35-7,41 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,33 (s, 9H).
28 b) N-[(1-(2,6-diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidnyl)karbonyl]glysin
1-(2,6-Diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (2,3 g, 5,48 mmol) og diisopropyletylamin (1,9 ml, 10,97 mmol) ble rørt sammen i tørr kloroform (50 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (469 ul, 5,48 mmol). Blandingen ble rørt over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan) ga ren ester som ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksidløsning (5,0 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved krystallisering fra etanol-vann (1,8 g, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,20 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,59 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (d, J=5,56 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).
Eksempel 29
N-[(1-(2,4-diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
29 a) 1-(2,4-Diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 2,4-diklorfenylisocyanat (1,43 g, 7,6 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (1,34 ml, 7,6 mmol) i diklormetan (100 ml) ble rørt under argon i 1 time. Malonyldiklorid (739 ul, 7,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 40ºC i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-25% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (2,6 g, 82%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,58 (d, J=2,27 Hz, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,21 (d, J=8,59 Hz, 1H), 5,10-5,17 (m, 1H), 5,01-5,07 (m, 1H), 3,89 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
29 b) N-[(1-(2,4-Diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
1-(2,4-diklorfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrioin (2,57 g, 6,13 mmol) og diisopropyletylamin (2,12 ml, 12,26 mmol) ble rørt sammen med tørr kloroform (50 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (524 ul, 6,13 mmol). Blandingen ble rørt over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan) ga ren ester som ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksidløsning (5,0 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff ved triturering med heksan (680 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,87 (d, J=2,27 Hz, 1H9, 7,56-7,68 (m, 2H), 7,62 (ingen, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (d, J=8,59 Hz, 2H), 5,02 (d, J=2,27 Hz, 2H), 4,15 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).
Eksempel 30
N-[(1-(2-Bromfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
30 a) 1-(2-Bromfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 2-bromfenylisocyanat (1,11 g, 5,6 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (1,0 ml, 5,6 mmol) i diklormetan (100 ml) ble rørt under argon i 2 timer. Malonyldiklorid (739 ul, 7,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp ved 40ºC i 3 timer.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-35% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (1,75 g, 72%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,74 (dd, J=7,96, 1,39 Hz, 1H), 7,47 (td, J=7,71, 1,52 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,28 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1H), 5,11-5,18 (m, 1H), 5,02-5,09 (m, 1H), 3,90 (d, J=6,57 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H).
30 b) N-[(1-(2-Bromfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
1-(2-Bromfenyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,7 g, 3,96 mmol) og diisopropyletylamin (1,37 ml, 7,92 mmol) ble rørt sammen i tørr diklormetan (20 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (338 ul, 3,96 mmol).
Blandingen ble rørt i 4 timer, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (6,0 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et skum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff ved triturering med heksan og henstand over natten (1,3 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,14 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,08, 1,26 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,53 (td, J=7,58, 1,26 Hz, 1H), 7,43 (td, J=7,58, 1,77 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,53 (td, J=7,58, 1,26 Hz, 1H), 7,43 (td, J=7,58, 1,77 Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 78,24-7,31 (m, 2H), 4,98-5,08 (m, 2H), 4,15 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H).
Eksempel 31
N-[(1-(2-Bifenylyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
31 a) 1-(2-Bifenylyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 2-bifenylisocyanat (858 ul, 5,0 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (881 ul, 5,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble rørt under argon over natten. Malonyldiklorid (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 40ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-35% etylacetatheksan) ga tittelforbindelsen som en gummi (1,86 g, 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,48-7,57 (m, 2H), 7,44 (dd, J=7,07, 2,02 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,26 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,13 (d, J=6,82 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,08 Hz, 2H), 4,74-4,85 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,28 (s, 9H).
31 b) N-[(1-(2-Bifenylyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
1-(2-Bifenylyl)-3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,8 g, 4,22 mmol) og diisopropyletylamin (730 ul, 4,22 mmol) ble rørt sammen i tørr diklormetan (50 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (474 ul, 4,22 mmol).
Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og rørt i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff ved triturering med en liten mengde diklormetan i heksan (1,3 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,01 (t, J=5,68 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,15 (d, J=6,57 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,08 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,11 (d, J=5,81 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H).
Eksempel 32
N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
32 a) 1-(Fenylmetyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion En blanding av tetrahydro-2H-pyran-4-ylamin (400 mg, 3,96 mmol) og benzylisocyanat (490 ul, 3,96 mmol) i kloroform (40 ml) ble rørt under en inert atmosfære i 4 timer. Malonyldiklorid (388 ul, 4,0 mmol) ble tilsatt og blandingenble varmet opp til 50ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-40% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (980 mg, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,23-7,35 (m, 5H), 4,91 (s, 2H), 4,69-4,79 (m, J=12,06, 12,06, 3,92, 3,79 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=11,12, 4,29 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,33 (t, J=11,12 Hz, 2H), 2,41 (qd, J=12,38, 4,55 Hz, 2H), 1,49 (dd, J=12,00, 2,15 Hz, 2H).
32 b) N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-3-(fenylmetyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
1-(Fenylmetyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (970 mg, 3,21 mmol) og diisopropyletylamin (1,11 ml, 6,42 mmol) ble rørt sammen i tørr diklormetan (50 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (360 ul, 3,21 mmol).
Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (15 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og rørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff. Løsningen ble triturert med dietyleter, samlet opp, vasket med en liten mengde dietyleter og heksan som ga tittelforbindelsen (1,05 g, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,15 (t, J=4,93 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 4,86-4,96 (m, J=11,91, 11,91, 3,85, 3,66 Hz, 1H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,93 (dd, J=11,12, 4,04 Hz, 2H), 3,37 (d, J=11,37 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 1,55 (d, J=10,36 Hz, 2H).
Eksempel 33
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
33 a) 1-Sykloheksyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion En blanding av tetrahydro-2H-pyran-4-ylamin (400 mg, 3,96 mmol) og sykloheksylisocyanat (505 ul, 3,96 mmol) i kloroform (40 ml) ble rørt under intert atmosfære i 4 timer. Malonyldiklorid (388 ul, 4,0 mmol) og blandingen ble varmet opp til 50ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-35% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (900 mg, 77%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,72 (tt, J=12,09, 3,95 Hz, 1H), 4,42-4,51 (m, J=12,16, 12,16, 3,60, 3,41 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=11,12, 4,29 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,33 (t, J=10,99 Hz, 3H), 2,42 (qd, J=12,38, 4,80 Hz, 2H), 2,15 (qd, J=12,51, 3,41 Hz, 2H), 1,77 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,55-1,65 (m, 3H), 1,48 (dd, J=11,87, 2,27 Hz, 2H), 1,21-1,32 (m, 2H), 1,12 (tt, J=12,85, 3,06 Hz, 1H).
33 b) N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
1-Sykloheksyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (900 mg, 3,06 mmol) og diisopropyletylamin (1,06 ml, 6,12 mmol) ble rørt sammen i tørr diklormetan (50 ml) og behandlet med med etylisocyanatoacetat (360 ul, 3,21 mmol).
Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (15 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og rørt i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff. Det faste stoffet ble triturert med dietyleter, samlet opp, vasket med en liten mengde dietyleter og heksan som ga tittelforbindelsen (570 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,19 (t, J=5,56 Hz, 1H), 4,83-,494 (m, 1H), 4,63 >(t, J=11,49 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,93 (dd, J=11,12, 4,04 Hz, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 23,56 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,52 (d, J=10,61 Hz, 2H), 1,28 (q, J=12,97 Hz, 2H), 1,11-1,18 (m, 1H).
Eksempel 34
N-{[3-{[4-(1,1-dimetyleyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(2-tienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
34 a) 1-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-3-(2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av 2-tienylisocyanat (970 mg, 7,76 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (1,38 ml, 7,76 mmol) i diklormetan (100 ml) ble rørt under en inert atmosfære i 2 timer. Malonyldiklorid (754 ul, 7,76 mmol) ble tilsatt (ble mørk ved tilsetting) og blandingen ble varmet opp under refluks i 1,5 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Flashkromatografi (10-35% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (274 mg, 10%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,57 (dd, J=5,56, 1,52 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,04 (dd, J=5,43, 3,66 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=3,66, 1,39 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
34 b) N-{[3-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(2-tienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
1-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-3-(2-tienyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (270 mg, 0,66 mmol) og diisopropyletylamin (228 ul, 1,32 mmol) ble rørt sammen i tørr kloroform (5 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (56,4 ul, 0,66 mmol).
Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket to ganger med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksidløsning (1,5 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet, tatt opp i dietyleter og varmet opp med avfargingskull. Blandingen ble filtrert og fordampet til et skum. Det faste stoffet ble triturert med heksan og samlet opp. Preparativ HPLC (10-100% acetonitril-vann-01% TFA) ga tittelforbindelsen (120 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,15 (br.s, 1H), 10,09 (br.s, 1H), 7,60 (dd, J=5,05, 1,77 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,12-4,19 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
Eksempel 35
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
35 a) 1-Sykloheksyl-3-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidntrion En blanding av sykloheksylisocyanat (638 mg, 5,0 mmol) og 3-morfolinpropylamin (730 ml, 5,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble rørt under en inert atmosfære i 3 timer. Malonyldiklorid (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer. Blandingen ble vasket med vann, natriumbikarbonatløsning og fordampet. Flashkromatografi (0-5% metano-diklormetan) ga tittelforbindelsen (785 mg, 47%).
35 b) N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
1-Sykloheksyl-3-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimdintrion (785 mg, 2,32 mmol) og diisopropyletylamin (805 ul, 4,65 mmol) ble rørt sammen i tørr diklormetan (50 ml) og behandlet med etylisocyanat (260 ul, 2,32 mmol). Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket med vann og saltvann, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og rørt i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x3), den organiske løsningen vasket med saltvann og fordampet. Residuet ble renset med preparativ HPLC (10-70% aceonitril-vann-0,1% TFA) som ga tittelforbindelsen (90 mg, 9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,16 (br.s, 1H), 10,15 (br.s, 1H), 4,64 (t, J=11,62 Hz, 1H), 4,15 (d, J=3,28 Hz, 2H), 3,88 (t, J=6,44 Hz, 6H), 2,86-3,31 (br.m, 6H), 2,18-2,39 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,88-2,05 (m, 2H), 1,80 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,21-1,38 (m, 2H), 1,03-1,20 (m, 1H).
Eksempel 36
N-{[3-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
36 a) 1-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-3-(3-pyridinyl)-2,4,6(1H,3H,5H) -pyrimidintrion
En blanding av pyridin-3-isocyanat (622 mg, 5,18 mmol) og 4-t-butylbenzylamin (912 ul, 5,18 mmol) i diklormetan (50 ml) ble rørt over natten. Ureaet ble renset ved flashkromatografi (etylacetat), tatt opp i metoksyetanol (10 ml), behandlet med dietylmalonat (1,0 ml, 6,58 mmol) og natriumetoksid (1,0 ml av en 21 molar løsning i etanol) og varmet opp under refluks i 24 timer i en inert atmosfære. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med saltvann. Den organiske løsningen ble fordampet og renset med flashkromatografi (10-100% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (340 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δpm 8,62 (dd, J=4,80, 1,52 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,21, 4,93 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
36 b) N-{[3-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-pyridinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
1-{[4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]metyl}-3-(3-pyridinyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (340 mg, 0,96 mmol) og diisopropyletylamin (334 ul, 1,93 mmol) ble rørt sammen i tørr kloroform (25 ml) og behandlet med etylaisocyanatoacetat (108 ul, 0,96 mmol).
Blandingen ble rørt under argon over natten, vasket med 1 molar saltsyre og saltvann, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (2,0 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2), den organiske løsningen vasket med saltvann og fordampet. Det faste residuet ble oppslemmet i varm etanol, samlet opp og rekrystallisert fra etanol-vann som ga tittelforbindelsen (100 mg, 23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,62 (dd, J=4,67, 1,39 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,08, 4,80 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 4,11-4,19 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
Eksempel 37
N-({1-Sykloheksyl-3-[(2-fluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
37 a) Etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat
Etylisocyanatoacetat (9,7 ml, 86,32 moml) i diklormetan (80 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av 1-sykloheksylpyrimidintrion (16,5 g, 78,5 mmol) og diisopropyletylamin (27,2 ml, 157 mmol) i diklormetan (120 ml). Blandingen ble rørt i 3 timer, 1 molar saltsyre ble tilsatt, som forårsaket at tittelforbindelsen presipiterte. Det faste stoffet ble samlet opp og vasket med 1 molar saltsyre. Det faste stoffet ble oppslemmet i dietyleter, samlet opp, vasket med dietyleter og heksan og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (23 g, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 11,92 (br.s, 1H), 9,91 (br.s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,15 (q, J=6,99 Hz, 4H), 2,26 (d, J=11,62 Hz, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,50-1,68 (m, 3H), 1,17-1,36 (m, 5H), 1,11 (q, J=13,05 Hz, 1H).
37 b) N-({1-Sykloheksyl-3-[(2-fluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2-fluorbenzylbromid (380 mg, 2,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (163 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,13 (br.s, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 4,64 (t, J=12,13 Hz, 1H), 4,10-4,16 (m, 2H), 2,26 (qd, J=12,38, 2,78 Hz, 2H), 1,78 (d, J=12,88 Hz, 2H),1 ,63 (s, 3H), 1,28 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,06-1,17 (m, 1H).
Eksempel 38
N-({3-[(2-Klorfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2-klorbenzylbromid (300 mg, 1,5 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (193 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,13 (br.s, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,87 Hz<, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 1,79 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,59-1,69 (m, 3H), 1,28 (q, J=12,97 Hz, 2H), 1,06-1,16 (m, 1H).
Eksempel 39
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 6-(brommetyl)-1,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (250 mg, 0,89 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (156 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,07 (br.s, 1H), 7,24 (dd, J=4,80, 3,28 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=8,21, 1,39 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,66 (t, J=11,87 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,19-2,36 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,62 (s, 7H), 1,01-1,37 (m, 15H).
Eksempel 40
N-({1-Sykloheksyl-3-[(2,4-dimetylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2,4-dimetylbenzylbromid (400 mg, 2,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (173 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,15 (br.s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 5H), 1,78 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,62 (d, J=10,36 Hz, 3H), 1,28 (q, J=12,72 Hz, 2H), 1,12 (t, J=12,88 Hz, 1H).
Eksempel 41
N-({1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(2,4,6-trifluorfenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2,4,6-trifluorbenzylbromid (337 mg, 1,5 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (240 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,06 (br.s, 1H), 10,08 (br.s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,61 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,19-2,30 (m, J=12,.25, 12,25, 12,13, 2,53 Hz, 2H), 1,78 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,59 (t, J=13,01 Hz, 3H), 1,28 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,06-1,17 (m, 1H).
Eksempel 42
N-[(Sykloheksyl-6-hydroksy-3-{[4-(1-metyletyl)fenyl]metyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. Kaliumkarbonat (1,0 g, 7,24 mmol) og 4-isopropylbenzylklorid (250 mg, 1,5 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampes, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (161 mg, 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,16-7,24 (m, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,64 (t, J=11,37 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,79-2,90(m, J=6,86, 6,86, 6,86, 6,86, 6,86, 6,86 Hz, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,62 (d, J=11,12 Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 7H).
Eksempel 43
N-({1-Sykloheksyl-3-[(2-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (680 mg, 2,0 mmol), pulv., kaliumkarbonat (2,0 g, 14,46 mmol) og en blanding av både 2- og 4-etylbenzylklorid (464 mg, 3,0 mmol) i dimetylacetamid (8,0 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble separert ved preparativ HPLC (80% acetonitril-vann-0,1% TFA) som ga a) etyl-N-({1-sykloheksyl-3-[(2-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysinat (100 g, 11%) og b) etyl-N-({1-sykloheksyl-3-[(4-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysinat (300 mg, 33%). Produkt a) ble løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (58 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,00 (br.s, 1H), 10,15 (br.s, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 1H), 6,88 (d, J=7,58 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,75 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,72 (q, J=7,49 Hz, 2H), 2,17-2,35 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,56-1,69 (m, 3H), 1,23-1,35 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,58 Hz, 3H), 1,04-1,17 (m, 1H).
Eksempel 44
N-({1-Sykloheksyl-3-[(4-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Etyl-N-({1-sykloheksyl-3-[(4-etylfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysinat (fra produkt b fra eksempel 43) ble løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (195 mg, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,13 (br.s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,64 (t, J=11,62 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 7,18-724 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,64 (t, J=11,62 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,58 Hz, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,13 Hz, 2H), 1,61 (d, J=10,36 Hz, 3H), 1,28 (q, J=12,72 Hz, 2H), 1,06-1,17 (m, 4H).
Eksempel 45
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-[(2,4,6-trimetylfenyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv., kaliumkarbonat (1,0 g, 7,24 mmol) og 2,4,6-trimetylbenzylklorid (339 mg, 1,5 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet.
Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (61 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,07 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,59 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 8H), 2,14-2,20 (m, 4H), 1,77 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,27 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,05-1,17 (m, 1H).
Eksempel 46
N-{[1-Sykloheksyl-3-(2-sykloheksyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (1,0 g, 7,24 mmol) og 2-sykloheksyletylbromid (287 mg, 1,5 mmol) i dimetylacetamid (8 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkroamtografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra toluen ga tittelforbindelsen (180 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10,15 (br.s, J=5,43, 5,43 Hz, 1H), 4,63 (t, J=11,62 Hz, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 2H), 2,18-2,36 (m, 2H), 1,50-1,87 (m, 10H), 1,35-1,47 (m, 2H), 1,04-1,35 (m, 7H), 0,91 (q, J=11,62 Hz, 2H).
Eksempel 47
N-[(3-{[3,5-Bis(metyloksy)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (1,5 g, 11 mmol) og 3,5-dimetoksybenzylbromid (300 mg, 1,3 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra toluen ga tittelforbindelsen (190 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 6,40 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 4,64 (t, J=11,87 Hz, 1H), 4,09-4,17 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 2,26 (s, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,62 (d, J=11,62 Hz, 3H), 1,28 (q, J=13,05 Hz, 2H), 1,06-1,17 (m, 1H).
Eksempel 48
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-naftalenylmetyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-[(3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (100 mg, 0,29 mmol), 2-brommetylnaftalen (195 mg, 0,88 mmol) og polymerbundet 2-tert-butylimino-2-dietylamin-1,3-dimetylperhydro-1,3,2-diazafosforin(pol-BEMP, 0,88 mol) i DMF (3 ml) ble varmet opp i en mikrobølge syntetiserer ved 120ºC i 20 minutter. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og de faste stoffene vasket med diklormetan (3 x 3 ml). Det kombinerte filtratet ble fordampet og renset med flashkromatografi (etylacetat-heksan) som ga den ønskede intermediatesteren. Den urene esteren ble løst i etanol (4 ml) og 1M vandig NaOH (1 ml) og løsningen ble rørt i 2 timer, og deretter nøytralisert ved tilsetting av 1M vandig HCl. Løsningen ble samlet opp, vasket med vann (3 x 4 ml) og tørket under vakuum over natten som ga tittelforbindelsen (77 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,13-1,42 (m, 4H), 1,56-1,72 (m, 3H), 1,77-1,90 (m, 2H), 2,26-2,44 (m, 2H), 4,24 (dd, J=2,2, 5,7 Hz, 2H), 4,64-4,84 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,55 (dt, J=2,1, 8,3 Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 4H), 10,21-10,34 (m, 1H).
Eksempel 49
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-[(4-metylfenyl)metyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 4-metylbenzylbromid i stedet for 2-brommetylnaftylen ble tittelforbindelsen fremstilt i 27% utbytte (67 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 48.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,10-1,43 (m, 4H), 1,52-1,72 (m, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,20-2,43 (m, 5H), 4,22 (dd, J=3,4, 5,7 Hz, 2H), 4,64-4,82 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 10,15-10,36 (m, 1H).
Eksempel 50
N-{[3-(4-Bifenylylmetyl)-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 4-brommetylbifenyl i stedet for 2-brommetylnaftylen ble tittelforbindelsen fremstilt i 17% utbytte (48 mg) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 48.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,13-1,45 (m, 3H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,76-1,91 (m, 2H), 2,24-2,46 (m, 2H), 4,23 (dd, J=3,4, 5,7 Hz, 2H), 4,62-4,92 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,42-5,97 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 6H), 10,14-10,42 (m, 1H).
Eksempel 51
N-[(3-{[4-(1,3-Benzoksazol-2-yl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av 2-[4-(brommetyl)fenyl]-1,3-benzoksazol i stedet for 2-brommetylnaftylen ble tittelforbindelsen fremstilt i 10% utbytte (30 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 48.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,11-1,42 (m, 3H), 1,57-1,72 (m, 3H), 1,74-1,91 (m, 2H), 2,27-2,43 (m, 2H), 4,16 (dd, J=3,4, 5,7 Hz, 2H), 4,67-4,95 (m, 3H), 5,09-5,23 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,18-8,27 (m, 1H), 10,22-10,42 (m, 1H).
Eksempel 52
N-({3-[2-(4-Bifenylyl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 2-brom-4’-fenylacetofenon i stedet for 2-brommetylnaftylen ble tittelforbindelsen fremstilt i 8% utbytte (24 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 48.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,11-1,27 (m, 1H), 1,27-1,43 (m, 2H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,78-1,20 (m, 2H), 2,25-2,43 (m, 2H), 4,15-4,31 (m, 2H), 4,62-4,87 (m, 1H), 5,36-5,42 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,69-7,76 (m, 2H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 2H), 10,07-10,42 (m, 1H).
Eksempel 53
N-[(1,3-Bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbony]glysin
53 a) N,N’-Bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}urea
Difosgen (725 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-t-butylbenzylamin (880 ul, 5,0 mmol) i etylacetat (20 ml) under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Et fast presipitat og blandingen ble deretter varmet opp til 70ºC til det faste stoffet ble løst opp. Etter røring 1 time ble 4-t-butylbenzylamin (880 ul, 5,0 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Diisopropyletylamin (1,0 ml, 5,75 ul) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time, vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til en olje som størknet etter henstand over natten som ga tittelforbindelsen (710 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,30-7,38 (m, 4H), 7,17 (d, J=8,34 Hz, 4H), 6,34 (t, J=5,94 Hz, 2H), 4,18 (d, J=5,81 Hz, 4H), 1,27 (s, 18H).
53 b) 1,3-Bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Malonyldiklorid (195 ul, 2,0 mmol) ble tilsatt til en rørt løsning av N,N’-bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}urea i diklormetan (80 ml) og blandingen ble varmet opp under refluks i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, og renset med flashkromatografi (0-30% etyalcetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (700 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,29-7,35 (m, 4H), 7,21-7,29 (m, 4H), 4,87 (s, 4H), 3,86-3,93 (2, H), 1,25 (s, 18H).
53 c) N-{[1,3-Bis-{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av 1,3-bis{[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (700 mg, 1,66 mmol) og diisopropyletylamin (574 ul, 1,8 mmol) ble rørt i diklormetan (50 ml) og behandlet md etylisocyanatacetat (202 ul, 1,8 mmol).
Blandingen ble rørt i 5 timer og deretter varmet opp for å gi fullstendig reaksjon.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet, tatt opp i etanol – 6 molar natriumhydroksidløsning, rørt og varmet opp forsiktig for fullstendig hydrolyse.
Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Ekstraktene ble fordampet og et faststoff oppnådd fra vandig etanol som ga tittelforbindelsen (700 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9,67 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,16 (d, J=8,59 Hz, 4H), 4,94 (s, 4H), 3,42 (d, J=4,04 Hz, 2H), 1,25 (s, 18H).
Eksempel 54
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(4-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av sykloheksylisocyanat (1252 mg, 10 mmol) i diklormetan (20 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4-metylsykloheksylamin (1132 mg, 10 mmol) i diklormetan (100 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble løsemiddelet fordampet og residuet løst i diklormetan (10 ml) sammen med malonylklorid (10 ml). Blandingen ble varmet opp i en mikrobølge syntetiserer (80ºC-20 min). Alle de flyktige forbindelsene ble fordampet og residuet løst i kloroform (10 ml) og sammen med etylisocyanatoacetat (10 ml), deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fordampet og residuet renset med flashkroamtografi (etylacetat-heksan) som ga intermediatesteren. Esteren ble løst i en blanding av etanol (4 ml) og 1M vandig NaOH (1 ml). Løsningen ble rørt i 2 timer og nøytralisert ved tilsetting av 1 M vandig HCl. Det faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann (3 x 4 ml) og tørket under vakuum over natten som ga tittelforbindelsen (443 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,85-0,96 (m, 2H), 1,10-1,13 (m, 3H), 1,16-1,50 (m, 6H), 1,53-1,72 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 3H), 2,25-2,47 (m, 3H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,23 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,60-4,82 (m, 2H), 10,25-10,26 (m, 1H).
Eksempel 55
N-({1-Sykloheksyl-3-[4-(1,1-dimetyletyl)sykloheksyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 4-tert-butylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 21% utbytte (931 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,77-0,94 (m, 13H), 1,03-1,45 (m, 6H), 1,45-1,77 (m, 5H), 1,77-1,97 (m, 2H), 2,18-2,48 (m, 3H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,24 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,58-4,82 (m, 2H), 10,26-10,36 (m, 1H).
Eksempel 56
N-[(1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse anilin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 5% utbytte (198 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,02-1,46 (m, 5H), 1,54-1,78 (m, 3H), 1,78-1,98 (m, 2H), 2,26-2,47 (m, 2H), 4,21 (dd, J=5,8 Hz, 2H), 4,69-4,87 (m, 1H), 7,16-7,31 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 3H), 10,06-10,42 (m, 1H).
Eksempel 57
N-({1-Sykloheksyl-3-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved å benytte 4-tert-butylanilin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 7% utbytte (321 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,09-1,24 (m, 1H), 1,26-1,43 (m, 13H), 1,58-1,77 (m, 3H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,27-2,49 (m, 2H), 4,22 (d, J=14,7, 20,2 Hz, 2H), 4,68-4,88 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,6, 14,4 Hz, 2H), 7,51 (dd, J=14,4 Hz, 2H), 10,10-10,42 (m, 1H).
Eksempel 58
N-{[1-Sykloheksyl-3-(sykloheksylmetyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av sykloheksylmetylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 22% utbytte (442 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,85-1,11 (m, 2H), 1,11-1,28 (m, 5H), 1,28-1,48 (m, 2H, 1,55-1,79 (m, 10H), 1,79-1,91 (m, 2H), 2,35 (dq, J=3,0, 12,4 Hz, 2H), 3,76 (d, J=1,4, 7,2 Hz, 2H), 4,24 (dd, J=3,0, 7,2 Hz, 2H), 4,65-4,83 (m, 1H), 10,17-10,33 (m, 1H).
Eksempel 59
N-[(3-Sykloheptyl-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av sykloheptylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 29% utbytte (583 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1,02-1,19 (m, 2H), 1,19-1,34 (m, 3H), 1,34-1,84 (m, 14H), 2,14-2,36 (m, 4H), 3,17 (s, 1H), 4,06 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,56-4,71 (m, 1H), 4,73-4,89 (m, 1H), 10,11-10,23 (m, 1H).
Eksempel 60
N-[(3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-trisyklo[3.3.1.1<3,7>]dec-1-yl-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av 1-adamantaminhydroklorid i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 3% utbytte (66 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,12-1,43 (m, 4H), 1,54-1,88 (m, 12H), 2,03-2,20 (m, 3H), 2,23-2,28 (m, 2H), 2,45-2,57 (m, 6H), 4,21 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,50-4,70 (m, 1H), 10,16-10,31 (m, 1H).
Eksempel 61
N-({1-[(1R,2R,4S)-Bisyklo[2.2.1]hept-2-yl]-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av ekso-2-aminonorbornan i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 30% utbytte (604 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,96-1,34 (m, 9H), 1,35-1,67 (m, 6H), 1,67-1,84 (m, 3H), 2,20-2,36 (m, 4H), 4,01 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,55-4,72 (m, 2H), 10,11-10,20 (m, 1H).
Eksempel 62
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(3-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 3-metylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 41% utbytte (836 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,97-1,48 (m, 8H), 1,49-1,67 (m, 6H), 1,69-1,86 (m, 3H), 2,08-2,37 (m, 4H), 4,06 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,55-4,76 (m, 2H), 10,12-10,26 (m, 1H).
Eksempel 63
N-[(3-Sykloheksyl-1-syklopropyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av syklopropylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 20% utbytte (351 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,95-1,08 (m, 1H), 1,12-1,28 (m, 4H), 1,29-1,42 (m, 1H), 1,57-1,80 (m, 6H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 2H), 3,76 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,24 (dd, J=5,6, 3,5 Hz, 2H), 4,66-4,82 (m, 1H), 10,21-10,31 (m, 1H).
Eksempel 64
N-[(1-Syklobutyl-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av syklobutylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 23% utbytte (424 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,14-1,46 (m, 4H), 1,56-1,98 (m, 7H), 2,14-2,46 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 2H), 4,24 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,58-4,83 (m, 1H), 5,08-5,33 (m, 2H), 10,22-10,32 (m, 1H).
Eksempel 65
N-[(3-Sykloheksyl-1-syklopentyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Fremgangsmåte 1
65.1
Ved anvendelse av syklopentylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 19% utbytte (357 mg) ved generelt å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,14-1,45 (m, 4H), 1,52-1,73 (m, 5H), 1,75-2,00 (m, 7H), 2,00-2,16 (m, 2H), 2,24-2,43 (m, 2H), 2,24 (dd, J=1,3, 5,8 Hz, 2H), 4,64-4,82 (m, 1H), 5,11-4,38 (m, 1H), 10,23-10,35 (m, 1H).
Fremgangsmåte 2
65.2 a) 1-Sykloheksyl-3-syklopentyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Sykloheksylisocyanat (14,7 g, 117,34 mmol) i diklormetan (500 ml) ble under argon behandlet med en løsning av syklopentylamin (11,58 ml, 117,34 mmol) i diklormetan (300 ml) og rørt over natten som ga en tykk suspensjon av ureaet. Malonyldiklorid (12,55 ml, 129 mmol) i diklormetan (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 3,5 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Krystallisering fra etanol og flashkromatografi av væskematerialene (heksan til etylacetat) ga tittelforbindelsen (18,9 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4,96-5,12 (m, 1H), 4,46 (tt, J=12,13, 3,54 Hx, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,15 (ddd, 2H), 1,67-2,00 (m, 8H), 1,41-1,66 (m, 5H), 1,27 (m, 2H), 1,11 (m, 1H).
65.2 b)N-[(1-Sykloheksyl-3-syklopentyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Etylisocyanatacetat (8,33 ml, 74,3 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-sykloheksyl-3-syklopentyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (18,8 g, 67,54 mmol) og diisopropyletylamin (23,53 ml, 135,08 mmol) i diklormetan (800 ml) ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen fra en tidligere utføring (ca.25% skala) ble tilsatt. Den kombinerte reaksjonsblandingen ble vasket med 2 molar saltsyre (2 x 1,0 l) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (200 ml) og behandlet med 3,0 molar natriumhydroksid (100 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer. Etylacetat (500 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med 6 molar saltsyre (200 ml), vann (500 ml) ble tilsatt og sjiktene separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat (500 ml) og den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre. Den organiske løsningen ble tørket og fordampet til et fast residu som ble rekrystallisert fra eddiksyre (300 ml) som ga tittelforbindelsen (15,5 g, 49%). Smp.222-224ºC.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,08 (s, 1H), 10,17 (t, J5,43 Hz, 1H), 5,08-5,33 (m, 1H), 4,63 (t, J=12,25 Hz, 1H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,18-2,36 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,69-1,91 (m, 6H), 1,46-1,68 (m, 5H), 1,28 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,12 (q, J=13,03 Hz, 1H).
Eksempel 66
N-{[6-Hydroksy-1,3-bis(3-metylbutyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
66 a) N,N’-Bis(3-metylbutyl)urea
Isoamylamin (1,4 ml, 12 mmol) ble tilsatt til en løsning av [1,3]oksatiolo[4,5-b]pyridin-2-on (765 mg, 5,0 mmol) i etylacetat (15 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, det faste stoffet samlet opp, tørket, vasket med etylacetat og tørket som ga tittelforbindelsen (1,1 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,86 (br.s, 2H), 3,20 (td, J=7,33, 5,81 Hz, 4H), 1,61-1,72 (m, J=13,39, 6,69, 6,69, 6,69, 6,69 Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 4H), 0,93 (d, J=6,57 Hz, 12H).
66 b) 3-Bis(3-metylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Etylmalonylklorid (768 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av N,N’-bis(3-metylbutyl)urea (1,1 g, 5,5 mmol) i kloroform (70 ml) og blandingen ble rørt ved 70ºC i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga etyl-3-((3-metylbutyl){[(3-metylbutyl)amino]karbonyl}amino)-3-oksopropanoat.
Intermediatet ble løst i etanol (30 ml), DBU (900 ul, 6 mmol) og varmet opp til 70ºC i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (1,2 g, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,65-3,78 (m, 3H), 1,56 (dt, J=20,02, 13,33, 6,57 Hz, 1H), 1,32-1,44 (m, 2H), 0,90 (d, J=6,57 Hz, 6H).
66 c) {[6-Hydroksy-1,3-bis(3-metylbutyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(3-metylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,2 g, 4,47 mmol) og diisopropyletylamin (1,56 ml, 8,94 mmol) ble rørt i diklormetan (30 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (501 ul, 4,47 mmol). Blandingen ble rørt i 5 timer, vasket med 1 molar saltsyre (x2), fordampet, tatt opp i etanol – 6 molar natriumhydroksid og rørt over natten. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat (x2). Ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra eddiksyre (430 mg, 26%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,11 (s, 1H), 4,09-4,16 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 4H), 1,51-1,62 (dt, J=13,29, 6,59, 6,59, 6,59, 6,59 Hz, 2H), 1,42 (q, J=7,07 Hz, 4H), 0,91 (d, J=6,57 Hz, 12H).
Eksempel 67
N-[(6-Hydroksy-1,3-bis{[2-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
67 a) 1,3-Bis{[2-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Metoksybenzylisocyanat (923 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-metoksybenzylamin (775 ul, 6,0 mmol) i kloroform (100 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Etylmalonylklorid (768 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 70ºC i 2 timer. DBU (1,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt og vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff ved triturering i dietyleter (1,65 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,22 (t, 2H), 7,15 (d, J=7,58 Hz, 2H), 6,98 (d, J=7,58 Hz, 2H), 6,86 (t, 2H), 4,88 (s, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,79-3,80 (s, 2H).
67 b) N-[(6-hydroksy-1,3-bis{[2-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av 1,3-bis{[2-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,65 g, 4,45 mmol) og diisopropyletylamin (1,56 ml, 8,94 mmol) ble rørt i diklormetan (30 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (500 ul, 4,45 mmol). Blandingen ble rørt i 5 timer, vasket med 1 molar saltsyre (x2), fordampet, tatt opp i etanol – 6 molar natriumhydroksid og rørt over natten. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat (x2). Ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra eddiksyre (1,0 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12,51 (br.s, 1H), 10,11 (t, J=4,93 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,83 Hz, 2H), 6,86-6,96 (m, 4H), 5,00 (s, 4H), 4,10-4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 6H).
Eksempel 68
N-({1,3-Bis[(2-klorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
68 a) 1,3-Bis[(2-klorfenyl)metyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2-Klorbenzylisocyanat (875 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-klorbenzylamin (725 ul, 6,0 mmol) i kloroform (100 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Etylmalonylklorid (768 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 70ºC i 2 timer. DBU (1,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt og vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet til en olje (2,0 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,45-7,49 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 4,98 (s, 4H), 4,02 (s, 2H).
68 b) N-({1,3-Bis[(2-klorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1,3-bis[(2-klorfenyl)metyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (2,0 g, 5,3 mmol) og diisopropyletylamin (1,85 ml, 10,6 mmol) ble rørt i diklormetan (35 ml) og behandlet med etylisocyanatoacetat (594 ul, 5,3 mmol). Blandingen ble rørt i 5 timer, vasket med 1 molar saltsyre (x2), fordampet, tatt opp i etnaol – 6 molar natriumhydroksid og rørt over natten. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat (x2). Ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet, tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble rekrystallisert fra eddiksyre (1,59 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,06 (br.s, 1H), 10,13 (s, 1H), 7,41-7,60 (m, 2H), 7,30 (dd, J=5,81, 3,28 Hz, 4H), 7,21 (dd, J=5,31, 3,79 Hz, 2H), 5,09 (s, 4H), 4,15 (s, 2H).
Eksempel 69
N-[(1,3-Diheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Heksylisocyanat (728 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av n-heksylamin (660 ul, 5,0 mmol) i diklormetan (100 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Malonyldiklorid (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til forsiktig refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble gjenoppløst i diklormetan (50 ml) og diisopropyletylamin (1,73 ml, 10 mmol) og blandingen ble behandlet med etylisocyanatoacetat (561 ul, 5,0 mmol). Etter røring over natten ble blandingen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml).
Blandingen ble rørt i 1 time, surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Det urene produktet ble oppslemmet i heksan som ga tittelforbindelsen (890 mg, 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,10 (t, J=4,80 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,75-3,84 (m, 4H), 1,53 (s, 4H), 1,26 (s, 12H), 0,82-0,90 (m, 6H).
Eksempel 70
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 2-metylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 19% utbytte (390 mg) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,68-0,84 (m, 3H), 1,14-1,43 (m, 8H), 1,53-1,76 (m, 5H), 1,76-1,90 (m, 4H), 2,14-2,43 (m, 3H), 4,18-4,27 (m, 2H), 4,38-4,54 (m, 1H), 4,62-4,87 (m, 2H), 10,21-10,43 (m, 1H).
Eksempel 71
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(2-naftalenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 2-aminonaftalen i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 0,6% utbytte (12,9 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,04-1,19 (m, 1H), 1,27-1,46 (m, 2H), 1,57-1,93 (m, 6H), 2,26-2,48 (m, 2H), 4,06-4,21 (m, 1H), 4,23 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,72-4,91 (m, 1H), 7,39 (dd, J=1,0, 7,3 Hz, 1H), 7,47-7,65 (m, 4H), 7,84-8,03 (m, 2H), 10,21 (t, J=5,6 Hz, 1H).
Eksempel 72
N-[(1-Sykloheksyl-3-heksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Sykloheksylisocyanat (635 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av n-heksylamin (660 ul, 5,0 mmol) i diklormetan (100 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Malonyldiklorid (486 ul, 5,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til forsiktig refluks i 1 time. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble gjenoppløst i diklormetan (50 ml) og diisopropyletylamin (1,73 ml, 10 mmol) og blandingen ble behandlet med etylisocyanatoacetat (561 ul, 5,0 mmol). Etter røring over natten ble blandingen vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og bahendlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml).
Blandingen ble rørt i 1 time, surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til en brun olje. Det urene materialet ble stående i fryseren over natten i heksan som ga noe faststoff.
Væsken ble konsentrert og renset med preparativ HPLC (acetonitril-vann-0,1% TFA) som ga ytterligere materiale som ble kombinert med det tidligere oppnådde faststoffet og rekrystallisert fra etanol-vann som ga tittelforbindelsen (480 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,15 (t, J=5,56 Hz, 1H), 4,53-4,73 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 2,16-2,36 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,38 Hz, 2H), 1,42-1,71 (m, 5H), 1,26 (s, 8H), 1,03-1,19 (m, 1H), 0,79-0,92 (m, 3H).
Eksempel 73
N-[(1,3-Disykloheptyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Ved anvendelse av sykloheptylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin og sykloheptylisocyanat i stedet for sykloheksylisocyanat ble tittelforbindelsen fremstilt i 7% utbytte (142,6 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,19-1,36 (m, 2H), 1,37-1,92 (m, 17H), 2,20-2,42 (m, 6H), 4,15 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,69-5,03 (m, 3H), 10,20-10,46 (m, 1H).
Eksempel 74
N-[(1,3-Disyklopentyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Fremgangsmåte 1
Ved anvendelse av syklopentylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin og syklopentylisocyanat i stedet for sykloheksylisocyanat ble tittelforbindelsen fremstilt i 14% utbytte (263 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,50-1,66 (m, 4H), 1,75-1,88 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 4H), 2,01-2,16 (m, 4H), 2,56-2,71 (m, 1H), 3,06-3,27 (m, 1H), 4,14 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,12-5,40 (m, 2H), 10,28-10,41 (m, 1H).
Eksempel 75
N-{[1-Sykloheksyl-3-(2,3-dimetylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 2,3-dimetylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 5% utbytte (85 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
LC/MS m/z 422 (M+H<+>).
Eksempel 76
4-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre
Ved anvendelse av 4-aminosykloheksankarboksylsyre i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 16% utbytte (151 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
LC/MS m/z 438 (M+H<+>).
Eksempel 77
N-{[1-Sykloheksyl-3-(4-etylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 4-etylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 20% utbytte (185 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,85-0,96 (m, 3H), 1,10-1,40 (m, 8H), 1,53-1,72 (m, 6H), 1,73-1,89 (m, 3H), 2,19-2,61 (m, 3H), 3,85-4,04 (m, 1H), 4,09-4,34 (m, 2H), 4,59-4,85 (m, 2H), 5,07-5,32 (m, 2H), 10,30-10,426 (m, 1H).
Eksempel 78
Cis-4-[3-Sykloheksyl-5-({[2-(etyloksy)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre
Ved anvendelse av cis-4-aminosykloheksankarboksylsyre i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 9% utbytte (114 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
LC/MS m/z 466 (M+H)<+>.
Eksempel 79
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-(1-metylsykloheksyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 1-amino-1-metylsykloheksan i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 18% utbytte (595 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,97-1,18 (m, 3H), 1,19-1,44 (m, 9H), 1,46-1,74 (m, 5H), 1,77-1,99 (m, 4H), 2,22-2,40 (m, 2H), 3,11-3,30 (m, 2H), 4,07-4,37 (m, 2H), 4,50-4,78 (m, 1H), 10,15-10,35 (m, 1H).
Eksempel 80
2-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-4-hydroksy-2,6-diokso-3,6-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]sykloheksankarboksylsyre
Ved anvendelse av 3-aminosykloheksankarboksylsyre i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 18% utbytte (184 mg) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 54.
LC/MS m/z 438 (M+H<+>).
Eksempel 81
N-{[1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-(2-okso-2-fenyletyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av etyl-N-[(3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (300 mg, 0,88 mmol), 2-bromacetofenon (350 mg, 1,76 mmol) og kaliumkarbonat (243 mg, 1,76 mmol) i DMF (4 ml) ble varmet opp i en mikrobølgesyntetiserer ved 100ºC i 15 minutter, deretter avkjølt og filtrert. Residuet ble vasket med diklormetan (3 x 3 ml) og det kombinerte filtratet ble fordampet og renset med flashkromatografi (etylacetat-heksan) som ga den ønskede urene esteren. Esteren ble løst i etanol (3 ml) og 1M vandig NaOH (1 ml) og løsningen ble rørt i 2 timer og deretter nøytralisert ved tilsetting av 1M vandig HCl. Det faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann (3 x 4 ml) og tørket under vakuum over natten som ga tittelforbindelsen (51 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,10-1,27 (m, 1H), 1,27-1,45 (m, 2H), 1,58-1,77 (m, 3H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,24-2,43 (m, 2H), 3,56-5,09 (br s, 2H), 4,19-4,26 (m, 2H), 4,62-4,85 (m, 1H), 5,31-5,41 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 10,04-10,42 (m, 1H).
Eksempel 82
N-[(1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-{2-[4-(metyloksy)fenyl]-2-oksoetyl}-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
Ved anvendelse av 2-brom-4’-metoksyacetofenon i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 48% utbytte (196 mg) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81.
LC/MS m/z 460 (M+H<+>).
Eksempel 83
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-[2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 2-brom-4’-metylacetofenon i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 61% utbytte (241 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,10, 1,43 (m, 4H), 1,57-1,75 (m, 4H), 1,77-1,90 (m, 2H), 2,21-2,52 (m, 5H), 4,11-4,92 (m, 2H), 4,64-4,85 (m, 1H), 5,26-5,39 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,89 (d, J=8,3 Hz, 2H), 10,02-10,41 (m, 1H).
Eksempel 84
N-{[1-Sykloheksyl-3-(3,3-dimetyl-2-oksobutyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse av 1-brompinakolon i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 31% utbytte (114 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 81.
1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δppm 1,01-1,45 (m, 5H), 1,26 (s, 9H), 1,57-1,76 (m, 3H), 1,76-1,91 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,62-4,79 (m, 1H), ,482-4,97 (m, 2H), 9,97-10,39 (m, 1H).
Eksempel 85
N-({1-Sykloheksyl-3-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 2-brom-4’-fluoracetofenon i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 69% utbytte (275 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,06-1,43 (m, 5H), 1,55-1,76 (m, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,23-2,43 (m, 2H), 4,09-4,33 (m, 2H), 4,65-4,84 (m, 1H), 5,28-5,38 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,99-8,08 (m, 2H), 10,01-10,52 (m, 1H).
Eksempel 86
N-({3-[2-(4-Cyanofenyl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 2-brom-4’-cyanoacetofenon i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 65% utbytte (259 mg) ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,05-1,45 (m, 5H), 1,59-1,77 (m, 3H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,21-2,40 (m, 2H), 4,18-4,29 (m, 2H), 4,64-4,83 (m, 1H), 5,29-5,41 (m, 2H), 7,79-7,85 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,6 Hz, 2H), 9,99-10,45 (m, 1H).
Eksempel 87
N-({3-[2-(1-Benzofuran-2-yl)-2-oksoetyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved å anvende 1-(1-benzofuran-2-yl)-2-brometan-1-on i stedet for 2-bromacetofenon ble tittelforbindelsen fremstilt i 44% utbytte (183 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 81.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,04-1,44 (m, 5H), 1,59-1,77 (m, 3H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,25-2,43 (m, 2H), 4,16-4,28 (m, 2H), 4,65-4,84 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 1H), 10,02-10,45 (m, 1H).
Eksempel 88
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-1-(1-naftalenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tatrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved å anvende 1-aminonaftalen i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 20% utbytte (257 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 Mhz, CDCl3) δppm 1,07-1,43 (m, 4H), 1,56-1,90 (m, 5H), 2,27-2,48 (m, 2H), 4,05-4,19 (m, 2H), 4,23 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,71-4,92 (m, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,48-7,61 (m, 4H), 7,87-8,00 (m, 2H), 9,99-10,46 (m, 1H).
Eksempel 89
N-{[3-Sykloheksyl-1-(4,4-dimetylsykloheksyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved å anvende 4,4-dimetylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 3% utbytte (45 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,93 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,14-1,53 (m, 11H), 1,56-1,72 (m, 3H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,26-2,43 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 2H), 4,15-4,32 (m, 2H), 4,57-4,84 (m, 2H), 10,20-10,40 (m, 1H).
Eksempel 90
N-({1-Sykloheksyl-3-[(2,3-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 2,3-difluorbenzylbromid (255 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (140 mg, 32%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,11 (br.s, 1H), 7,25-7,43 (m, 1H), 7,08-7,23 (m, 1H), 7,03 (t, J=7,07 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,55-4,73 (m, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,12-2,35 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,20-1,38 (m, 2H), 1,02-1,18 (m, 1H).
Eksempel 91
Etyl-N-[(1,3-disykloheksyl-5-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbotionyl]glysinat
En blanding av 1,3-disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (660 mg, 2,25 mmol), diisopropyletylamin (780 ul, 4,5 mmol) og etylisocyanatoacetat (340 ul, 2,75 mmol) i kloroform (20 ml) ble rørt i 6 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Det faste residuet ble renset med flashkromatografi (0-20% etylacetat i heksan) og krystallisering fra etanol som ga tittelforbindelsen (250 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12,57 (t, J=5,18 Hz, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,44 (d, J=5,31 Hz, 2H), 4,17 (q, J=7,24 Hz, 2H), 2,25 (q, 4H), 1,79 (d, J=12,88 Hz, 4H), 1,55-1,72 (m, 6H), 1,24-1,38 (m, 4H), 1,22 (t, J=7,07 Hz, 3H), 1,12 (q, J=12,88 Hz, 2H).
Eksempel 92
N-{(1,3-Disykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonotionyl]glysin
En blanding av 1,3-disykloheksyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (660 mg, 2,25 mmol), diisopropyletylamin (780 ul, 4,5 mmol) og etylisotiocyanatoacetat (340 ul, 2,75 mmol) i kloroform (20 ml) ble rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Det faste residuet ble renset med flashkromatografi (diklormetan) og fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml, noe oppvarming) og behandlet med 1 molar natriumhydroksid (3 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter og surgjort som ga et faststoff som rekrystalliserte fra etanol-vann som ga tittelforbindelsen (135 mg, 15%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,16 (s, 1H), 12,54 (t, J=4,80 Hz, 1H), 4,69 (t, J=12,00 Hz, 2H), 4,35 (d, J=5,05 Hz, 2H), 2,25 (q, 4H), 1,79 (d, J=12,38 Hz, 4H), 1,63 (d, J=12,38 Hz, 6H), 1,29 (q, 4H), 1,13 (q, 2H).
Eksempel 93
6-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]heksansyre
93 a) Etyl-6-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)heksanoat Etylisocyanatoheksanoat (790 mg, 4,26 mmol) og sykloheksylamin (490 ul, 4,26 mmol) ble rørt sammen i diklormetan (100 ml) i 2 timer. Malonyldiklorid (414 ul, 4,26 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 2 timer. Blandingen ble renset med flashkromatografi (diklormetan til 5% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (1,07 g, 71%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,56-4,67 (m, 1H), 4,62 (tt, J=12,25, 3,79 Hz, 1H), 4,13 (q, J=7,24 Hz, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,26 (dq, 2H), 1,85 (d, J=13,39 Hz, 2H), 1,57-1,73 (m, 7H), 1,29-1,43 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,70 Hz, 3H), 1,06-1,24 (m, 2H).
93 b) 6-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonyl}-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]heksansyre
En blanding av etyl-6-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-heksanoat (330 mg, 0,936 mmol) og diisopropyletylamin (324 ul, 1,87 mmol) i kloroform (30 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (126 ul, 1,12 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble tatt opp i etanol og behandlet med 1 molar natriumhydroksid (2 ml) og rørt i 1 time. Blandingen ble surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Krystallisering fra eddiksyre ga tittelforbindelsen (160 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,06 (br.s, 1H), 12,08 (br.s, 1H), 10,15 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,63 (t, J=9,22 Hz, 1H), 4,12 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,66-3,87 (m, 2H), 2,26 (d, J=11,37 Hz, 2H), 2,20 (t, J=7,33 Hz, 2H), 1,79 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,57-1,68 (m, 3H), 1,46-1,57 (m, 4H), 1,21-1,35 (m, 4H), 1,04-1,19 (m, 1H).
Eksempel 94
6-[5-{[(Karboksymetyl)amino]karbonotionyl}-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrmidinyl]heksansyre
En blanding av etyl-6-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-heksanoat (330 mg, 0,94 mmol), diisopropyletylamin (324 ul, 1,87 mmol) og etylisotiocyanatoacetat (139 ul, 1,12 mmol) i kloroform (20 ml) ble rørt i 7 dager.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (heksan – 20% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som en klar olje (250 mg, 60%). Diesteren ble løst i etanol (3 ml) og behandlet med 1 molar natriumhydroksid (2 ml). Blandingen ble rørt over natten, tatt opp i etylacetat og vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet.
Krystallisering fra eddiksyre ga tittelforbindelsen (160 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,13 (br s, 1H), 12,50 (s, 1H), 12,03 (br s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,35 (d, J=5,05 Hz, 2H), 3,84 (t, J=7,20 Hz, 2H), 2,10-2,38 (m, 4H), 1,80 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,42-1,71 (m, 7H), 1,21-1,42 (m, 4H), 1,01-1,22 (m, 1H).
Eksempel 95
N-({1-Sykloheksyl-3-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 3,4-diklorbenzylbromid (480 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (154 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,12 (br.s, 1H), 7,58 (dd, J=5,05, 3,03 Hz, 2H), 7,29 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,62 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,27 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,11 (q, 1H).
Eksempel 96
N-[(1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
Eyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysinat (270 mg, 0,80 mmol) ble løst i etanol (20 ml) og 1M vandig NaOH-løsning ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter nøytralisert ved tilsetting av 1M vandig HCl. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann og tørket under vakuum over natten som ga tittelforbinelsen (208 mg, 84%).
LC/MS m/z 312 (M+H<+>).
Eksempel 97
N-({3-Sykloheksyl-6-hydroksy-1-[trans-4-(metyloksy)sykloheksyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av trans-4-(metyloksy)sykloheksanaminhydroklorid i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 11% utbytte (541,6 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,12-1,50 (m, 6H), 1,56-1,77 (m, 6H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 2,25-2,55 (m, 4H), 2,18-3,31 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,22 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,62-4,89 (m, 2H), 10,22-10,41 (m, 1H).
Eksempel 98
N-({1-[1,1’-Bi(sykloheksyl)-4-yl]-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
Ved anvendelse av 1,1’-bi(sykloheksyl)-4-aminhydroklorid i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 19% utbytte (84 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0,88-1,43 (m, 13H), 1,56-1,76 (m, 11H), 1,76-1,91 (m, 4H), 2,26-2,43 (m, 4H), 4,24 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,59-4,82 (m, 2H), 10,24-10,38 (m, 1H).
Eksempel 99
N-{[6-Hydroksy-2,4-diokso-1,3-bis(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
99 a) N,N’-Bis(1-propylbutyl)urea
En blanding av karbonyldiimidazol (3,0 g, 18,5 mmol) og 4-heptylamin (6,0 ml, 40 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff (4,18 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5,34 (d, J=8,59 Hz, 2H), 1,12-1,38 (m, 16H), 0,85 (t, J=6,19 Hz, 12H).
99 b) 1,3-Bis(1-propylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
N,N’-bis(1-propylbutyl)ura (1,87 g, 7,29 mmol) i kloroform (70 ml) ble behandlet med malonyldiklorid (851 ul, 8,75 mmol) og varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (heksan-50% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (660 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,78 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,94-2,04 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,17-1,28 (m, 8H), 0,90 (t, J=7,33 Hz, 12H).
99 c) N-{[1,3-Bis(1-etylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(1-etylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (660 mg, 2,0 mmol) og diisopropyletylamin (690 ul, 4,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (270 ul, 2,4 mmol) og blandingen rørt over natten.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (6 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (4,0 ml). Blandingen ble rørt i 72 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Residuet ble lagret ved -10ºC over natten for å krystallisere. Det faste stoffet som ble dannet ble oppslemmet i heksan, samlet opp og vasket med heksan som ga tittelforbindelsen (310, 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (s, 1H), 10,19 (d, J=21,47 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,12 (d, J=3,54 Hz, 2H), 2,02 (s, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,16 (s, 8H), 0,84 (t, J=7,33 Hz, 12H).
Eksempel 100
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[3-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
100 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-{[3-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Syklopropyletylaminhydroklorid (2,0 g, 16,44 mmol) i diklormetan (60 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,84 ml, 16,44 mmol) fulgt av 3-metoksyfenylisocyanat (2,12 ml, 16,44 mmol). Blandingen ble rørt i 1 time, malonyldiklorid (1,92 ml, 19,73 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks I 4 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (heksan til 30% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som ble oppnådd som et faststoff fra heksan-dietyleter (2,12 g, 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,37 (t, J=8,21 Hz, 1H), 6,94-7,12 (m, 1H), 6,69-6,88 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (q, J=7,07 Hz, 2H), 0,69 (dt, 1H), 0,29-0,47 (m, 2H), -0,09-0,12 (m, 2H).
100 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[3-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-{[3-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (2,12 g, 7,0 mmol) og diisopropyletylamin (2,42 ml, 14,0 mmol) i diklormetan (80 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (942 ul, 8,4 mmol) og blandingen rørt i 72 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (6,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (1,0% metanol-0,1% eddiksyre i diklormetan til 3,0% metanol-0,1% eddiksyre i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (1,4 g, 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,12 (br.s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,76-7,87 (m, 2H), 4,14 (d, J=5,56 Hz, 2H), 3,87-3,97 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,50 (q, J=7,16 Hz, 2H), 0,66-0,76 (m, 1H), 0,37-0,46 (m, 2H), 0,05 (q, J=4,80 Hz, 2H).
Eksempel 101
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(4-fenylsykloheksyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Ved anvendelse a 4-fenylsykloheksylamin i stedet for 4-metylsykloheksylamin ble tittelforbindelsen fremstilt i 29% utbytte (173 mg) ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 54.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1,16-1,44 (m, 4H), 1,56-1,91 (m, 8H), 1,95-2,07 (m, 3H), 2,27-2,43 (m, 2H), 2,51-2,68 (m, 4H), 4,26 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,65-4,96 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 2H), 10,27-10,38 (m, 1H).
Eksempel 102
N-({1-Sykloheksyl-3-[(3,4-difluorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 3,4-difluorbenzylbromid (256 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (138 mg, 32%).
1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,12 (br.s, 1H), 7,28-7,52 (m, 2H), 7,05-7,23 (m, J=5,43, 3,16 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,63 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,25 (q, 2H), 1,78 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,28 (q, J=12,97 Hz, 2H), 1,11 (q, 1H).
Eksempel 103
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
103 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-{[4-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Syklopropyletylamin (2,3 ml, 13,32 mmol) i kloroform (80 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,3 ml, 13,32 mmol) fulgt av 4-metoksyfenylisocyanat (1,73 ml, 13,32 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (1,55 ml, 16,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 43ºC i 4 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (heksan til 35% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen som ble oppnådd som et faststoff fra heksan-dietyleter (2,2 g, 54%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, J=9,09 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,42 (q, J=7,07 Hz, 2H), 0,62-0,77 (m, 1H), 0,36-0,44 (m, 2H), -0,00-0,06 (m, 2H).
103 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(metyloksy)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-{[4-(metyloksy)fenyl]metyl}-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (2,2 g, 7,27 mmol) og diisopropyletylamin (2,50 ml, 14,5 mmol) i diklormetan (80 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (979 ul, 8,7 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (6 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (5,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (1,0% metanol-0,1% eddiksyre i diklormetan til 3,0% metnao-0,1% eddiksyre i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (1,3 g, 44%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 7,21 (d, J=5,31 Hz, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,89-3,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,48 (q, J=6,91 Hz, 2H), 0,64-0,74 (m, J=15,22, 12,25, 7,39, 5,05 Hz, 1H), 0,41 (ddd, J=7,96, 5,68, 4,04 Hz, 2H), 0,02 (td, J=5,18, 4,29 Hz, 2H).
Eksempel 104
N-{[3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-(3-nitrofenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
104 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-(3-nitrofenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Syklopropyletylaminhydroklorid (1,62 g, 13,32 mmol) i kloroform (80 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,3 ml, 13,32 mmol) fulgt av 3-nitrofenylisocyanat (2,19 g, 13,32 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (1,55 ml, 16,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 43ºC i 4 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (heksan til 50% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (1,66 g, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8,27-8,36 (m, 1H), 8,22 (t, J=2,02 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 1,44 (q, J=7,16 Hz, 2H), 0,62-0,80 (m, 1H), 0,31-0,47 (m, 2H), 0,05 (q, J=4,80 Hz, 2H).
104 b) N-{[1-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-(3-nitrofenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,66 g, 5,23 mmol) og diisopropyletylamin (1,80 ml, 10,5 mmol) i diklormetan (80 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (704 ul, 6,27 mmol) og rørt over natten.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (6 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (5,0 ml). Blandingen ble rørt i 1 time, surgjort og ekstrahert med etyalcetat (x2), tørket og fordampet. Et faststoff ble oppnådd fra eddiksyre-vann, som ble renset ved triturering i kokende kloroform som ga tittelforbindelsen (800 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,12 (br.s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (ddd, J=8,40, 1,64, 1,33 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,79 (t, J=8,08 Hz, 1H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H), 1,50 (q, J=7,16 Hz, 2H), 0,66-0,76 (m, 1H), 0,42 (ddd, J=7,96, 5,68, 4,04 Hz, 2H), 0,05 (td, J=5,18, 4,29 Hz, 2H).
Eksempel 105
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1-[4-(2-tienyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
105 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-[4-(2-tienyl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Syklopropyletylaminhydroklorid (608 mg, 4,96 mmol) i kloroform (50 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,1 ml, 12,0 mmol) fulgt av 2-(4-isocyanatofenyl)-tiofen (1,0 g, 4,96 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (583 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 63ºC i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (0-4,0% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (630 mg, 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,75 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,61 (dd, J=5,05, 1,26 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=3,54 , 1,01 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=5,18, 3,66 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 1,44 (q, 2H), 0,63-0,76 (m, 1H), 0,37-0,46 (m, 2H), 0,05 (q, J=4,80 Hz, 2H).
105 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-1-[4-(2-tienyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-[4-(2-tienyl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (630 mg, 1,78 mmol) og diisopropyletylamin (616 ul, 2,13 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (239 ul, 2,13 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet.
Flashkromatografi (diklormetan til 3,5% metano-0,1% eddiksyre) ga tittelforbindelsen som ble rekrystallisert fra diklormetan (300 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 7,75 (ddd, J=8,72, 2,53, 2,15 Hz, 2H), 7,60 (ddd, J=9,79, 4,36, 1,01 Hz, 2H), 7,36 (d, J=6,82 Hz<, 2H), 7,18 (dd, J=5,05, 3,54 Hz, 1H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,90-3,99 (m, 2H), 1,50 (q, J=7,07 Hz, 2H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,42 (ddd, J=7,96, 5,68, 4,04 Hz, 2H), 0,03 (td, J=5,18, 4,29 Hz, 2H).
Eksempel 106
N-{[1,3-Bis(1-etylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]-karbonyl}glysin
106 a) N,N’-Bis(1-etylpropyl)urea
En blanding av karbonyldiimidazol (3,0 g, 18,5 mmol) og 3-aminopentan (4,66 ml, 40 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltysre. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff (3,6 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5,37 (s, 2H), 1,55 (q, J=7,33 Hz, 4H), 1,13 (s, 12H), 0,76 (t, J=7,45 Hz, 6H).
106 b) 1,3-Bis(1-etylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
N,N’-bis(1-etylpropyl)urea (1,03 g, 5,15 mmol) i kloroform (60 ml) ble behandlet med malonyldiklorid (600 ul, 6,2 mmol) og varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (heksan-50% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (540 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,45-4,76 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,91-2,14 (m, 4H), 1,55-1,87 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,45 Hz, 12H).
106 c) N-{(1,3-Bis(1-etylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(1-etylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (540 mg, 2,0 mmol) og diisopropyletylamin (690 ul, 4,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (270 ul, 2,4 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (6 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (4,0 ml). Blandingen ble rørt i 72 timer, surgjort og ekstrahert med etyalcetat (x2), tørket og fordampet. Residuet ble lagret ved -10ºC over natten, og krystallisert. Det faste stoffet ble oppslemmet i heksan, samlet opp, vasket med heksan som ga tittelforbindelsen (300 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 4,65 (br.s, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,02 (br.s, 4H), 1,69 (br.s, 4H), 0,77 (t, J=7,33 Hz, 12H).
Eksempel 107
N-[(6-Hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin Barbitursyre (512 mg, 4 mmol) ble løst i en blanding av diklormetan (3 ml) og DMF (5 ml). N,N-diisopropyletylamin (2 ml) ble tilsatt fulgt av etylisocyanatoacetat (645 mg, 5 mmol) og løsningen ble rørt over natten. Etter fordampning av alle flyktige forbindelser ble residuet gjenoppløst i en blanding av etanol (5 ml) og 1M vandig NaOH (5 ml). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble denne løsningen nøytralisert ved tilsetting av 1M vandig HCl. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp, vasket med vann og tørket under vakuum over natten som ga tittelforbindelsen (202 mg, 22%).
LC/MS m/z 230 (M+H<+>).
Eksempel 108
N-[(1-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-3-{[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 4-trifluormetylbenzylbromid (478 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisasjon fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (176 mg, 37,5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,13 (br.s, 1H), 7,69 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,08 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,64 (t, J=12,13 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,13-2,32 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,50-1,72 (m, 3H), 1,28 (q, 2H), 1,11 (q, J=13,22 Hz, 1H).
Eksempel 109
N[(1,3-Dibutyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]-glysin
109 a) 1,3-Dibutyl-2,4,6(1H,3H,5H9-pyrimidintrion
1-Butylisocyanat (2,25 ml, 20 mmol) og butylamin (1,98 ml, 20 mmol) ble rørt sammen i diklormetan (100 ml) i 2 timer. Malonyldiklorid (2,14 ml, 22 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (heksan – 25% etylacetat-heksan) ga tittelforbindelsen (1,32 g, 27%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3,65-377 (m, 6H), 1,48 (tt, 4H), 1,28 (tq, J=7,49, 7,33 Hz, 4H), 0,89 (t, J=7,33 Hz, 6H).
109 b) N-{(1,3-Dibutyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-karbonyl]glysin
En blanding av 1,3-dibutyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,3 g, 5,5 mmol) og diisopropyletylamin (1,9 ml, 11,0 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (673 ul, 6,0 mmol) og blandingen rørt i 24 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble tatt opp i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (3 ml) og rørt i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 molar saltsyre og rørt i 30 minutter som ga et faststoff som ble rekrystallisert fra eddiksyre-vann som ga tittelforbindelsen (1,2 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,11 (t, J=6,19 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,81 (t, 4H), 1,43-1,63 (m, 4H), 1,14-1,41 (m, 4H), 0,89 (t, J=7,33 Hz, 6H).
Eksempel 110
N-{[1,3-Bis(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
110 a) N,N’-Bis(2-syklopropyletyl)urea
En blanding av syklopropyletylaminhydroklorid (5,15 g, 42,35 mmol), natriumkarbonat (4,56 g, 43 mmol) og karbonyldiimidazol (2,99 g, 18,4 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble forseglet i en trykkolbe og varmet opp til 100ºC i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 molar saltsyre og ekstrahert over i etylacetat (x2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (3,28 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5,77 (br.s, 2H), 3,03 (t, J=6,95 Hz, 4H), 1,25 (q, J=7,70 Hz, 4H), 0,50-0,76 (m, 2H), 0,26-0,48 (m, 4H), -0,17-0,16 (m, 4H).
110 b) 1,3-Bis(2-syklopropyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Malonyldiklorid (2,02 ml, 20,8 mmol) ble tilsatt til en løsning av N,N’-bis(2-syklopropyletyl)urea (3,26 g, 16,6 mmol) i diklormetan (200 ml) og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet og renset med flashkromatografi (heksan-25% etylacetat-heksan) som ga tittelforbindelsen (1,05 g, 24%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 3,94 (t, 4H), 3,61 (s, 2H), 1,46 (q, 4H), 0,55-0,75 (m, 2H), 0,33-0,49 (m, 4H), -0,04-0,08 (m, 4H).
110 c) N-{[1,3-Bis(2-syklopropyletyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(2-syklopropyletyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,05 g, 3,97 mmol) og diisopropyletylamin (1,51 ml, 8,7 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (980 ul, 8,7 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble tatt opp i etanol (6 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (4 ml) og rørt i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 molar saltsyre og rørt i 30 minutter som ga et faststoff som ble rekrystallisert fra eddiksyre-vann som ga tittelforbindelsen (1,1 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,09 (br.s, 1H), 10,10 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,86-3,95 (m, 4H), 1,45 (q, J=7,07 Hz, 4H), 0,62-0,72 (m, J=15,13, 12,28, 7,33, 4,93 Hz, 2H), 0,38 (ddd, J=7,96, 5,68, 4,04 Hz, 4H), -0,00 (q, J=4,80 Hz, 4H).
Eksempel 111
N-{[6-Hydroksy-1,3-bis(2-metylpropyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
111 a) N,N’-Bis(2-metylpropyl)urea
En blanding av isobutylamin (3,98 ml, 40 mmol) og karbonyldiimidazol (3,0 g, 18,5 mmol) i dimetylformamid (6 ml) ble forseglet i en trykkolbe og varmet opp til 75ºC i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 molar saltsyre og ekstrahert over i etylacetat (x2). D ekombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet som ga tittelforbindelsen (3,2 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5,79 (br.s, 2H), 2,81 (d, J=6,82 Hz, 4H), 1,59 (dq, J=13,39, 6,69 Hz, 2H), 0m82 (d, J=6,82 Hz, 12H).
111 b) 1,3-Bis(2-metylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Malonyldiklorid (2,2 ml, 22,3 mmoo) ble tilsatt til en løsning av N,N’-bis(2-metylpropyl)urea (3,2 g, 18,6 mmol) i diklormetan (175 ml) og blandingen ble varmet opp til forsiktig refluks i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre, fordampet og renset med flashkromatografi (heksan – 25% etylacetat-heksan) som ga tittelforbindelsen (3,38 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 3,75 (d, J=7,33 Hz, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,07 (dq, J=13,89, 7,07 Hz, 2H), 0,92 (d, J=6,82 Hz, 12H).
111 c) N-{[6-Hydroksy-1,3-bis(2-metylpropyl)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(2-metylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (3,3 g, 12,73 mmol) og diisopropyletylamin (5,2 ml, 30 mmol) i diklormetan (100 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (3,36 ml, 30 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet til et fast stoff som ble oppslemmet i heksan og samlet opp. Det faste stoffet ble tatt opp i etanol (10 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (6 ml) og rørt i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 6 molar saltsyre og fortynnet med 6 molar saltsyre rørt i 30 minutter som ga et faststoff som ble rekrystallisert fra eddiksyre-vann som ga tittelforbindelsen (3,15 g, 67%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,13 (t, J=5,81 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,67 (d, J=7,33 Hz, 4H), 2,02 (dq, J=13,80, 6,92 Hz, 2H), 0,85 (d, J=6,82 Hz, 12H).
Eksempel 112
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
112 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Syklopropyletylaminhydroklorid (588 mg, 4,84 mmol) i kloroform (50 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,1 ml, 12,0 mmol) fulgt av 3-(3-isocyanatofenyl)-5-metyl-1,2,4-oksadiazol (973 mg, 4,84 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (583 ul, 6,0 mmol) og blandingen ble varmet opp til 63ºC i 2 timer.
Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og vasket med flashkromatografi (0-4,0% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (425 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 8,19 (ddd, J=7,96, 1,39, 1,26 Hz, 1H), 7,95 (t, J=1,77 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J=7,96, 2,15, 1,01 Hz, 1H), 4,03-3,09 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,54-1,57 (m, 1H), 0,67-0,77 (m, 1H), 0,46-0,52 (m, 2H), 0,10 (td, J=5,24, 4,42 Hz, 2H).
112 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[3-(5-metyl-1,2,4-oksazidaol-3-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-[3-(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (418 mg, 1,18 mmol) og diisopropyletylamin (408 ul, 2,36 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (160 ul, 1,41 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan til 3,5% metanol-0,1% eddiksyre) ga tittelforbindelsen som ble rekrystallisert fra eddiksyre-vann (290 mg, 54%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,06 (br.s, 1H), 8,05 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,33 Hz, 1H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,50 (q, J=7,16 Hz, 2H), 0,66-0,76 (m, 1H), 0,42 (ddd, J=7,83, 5,68, 4,17 Hz, 2H), -0,01-0,08 (m, 2H).
Eksempel 113
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
113 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Syklopropyletylaminhydroklorid (620 mg, 5,1 mmol) i kloroform (50 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (2,1 ml, 12,0 mmol) fulgt av 4-(4-isocyanatofenyl)-2-metyl-1,3-tiazol (1,1 g, 5,1 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (583 ul, 6,0 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 63ºC i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (0-7,0% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (620 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 8,03 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,84 Hz, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,58 (q, 2H), 0,67-0,78 (m, 1H), 0,44-0,50 (m, 2H), 0,06-0,13 (m, 2H).
113 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-6-hydroksy-1-[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-[4-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (618 mg, 1,67 mmol) og diisopropyletylamin (578 ul, 3,34 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (224 ul, 2,0 mmol) og blandingen rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan til 3,5% metanol-0,1% eddiksyre) ga tittelforbindelsen som ble oppnådd som et faststoff fra dietyleter (210 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,08 (br.s, 1H), 7,97-8,05 (m, 3H), 7,37 (d, J=6,82 Hz, 2H), 4,14 (d, J=5,56 Hz, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,50 (q, J=7,07 Hz, 2H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,37-0,46 (m, 2H), 0,03 (q, J=4,72 Hz, 2H).
Eksempel 114
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
114 a) Fenylmetyl-4-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinkarboksylat En blanding av benzyl-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (2,0 g, 8,5 mmol), ftalimid (2,5 g, 17 mmol), trifenylfosfin (446 g, 17 mmol) og diisopropylazodikarboksylat (3,345 ml, 17 mmol) ble rørt sammen i tetraydrofuran (60 ml) i 5 timer. Blandingen ble fordampet på silikagel og kromatografert (heksan til 60% etylacetat-heksan).
Fraksjonene ga krystallinsk produkt etter henstand (1,5 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,76-7,94 (m, 5H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 4,71-4,83 (m, 1H), 4,18-4,29 (m, 1H), 4,14 (d, J=13,64 Hz, 2H), 2,16 (dd, 2H), 1,73 (d, J=10,36 Hz, 2H), 1,18 (d, J=6,32 Hz, 2H).
114 b) Fenylmetyl-4-amino-1-piperidinkarboksylat
En blanding av fenylmetyl-4-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-piperidinkarboksylat (1,5 g, 4,11 mmol) og 25% hydrazinhydrat (10,0 ml) i etanol (20 ml) ble varmet opp under refluks i 30 minutter. Blandingen ble fordampet, fortynnet en gang til med etanol og fordampet en gang til til et faststoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i dietyleter, samlet opp, vasket med dietyleter og filtratet fordampet som ga tittelforbindelsen som en olje (kvant).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 7,25-7,45 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,89-5,07 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 2H), 2,76-2,95 (m, 2H), 1,74-1,94 (m, 2H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,06 Hz, 2H).
114 c) Fenylmetyl-4-(3-klorheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-1-piperidinkarboksylat
En blanding av fenylmetyl-4-amino-1-piperidinkarboksylat (700 mg, 2,98 mmol) og sykloheksylisocyanat (457 ul, 3,6 mmol) ble rørt i kloroform (60 ml) i 2 timer.
Malonyldiklorid (350 ul, 3,6 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt ved 50ºC i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2) og fordampet på silikagel.
Flashkromatografi (diklormetan til 30% metanol i diklormetan) ga tittelforbindelsen (350 mg, 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,24-7,47 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,61-4,78 (m, 1H), 4,35-4,52 (m, 1H), 4,35-4,52 (m, 1H), 4,09 (d, J=10,86 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,85 (d, J=26,02 Hz, 2H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,14 (dd, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,58 (d, J=11,12 Hz, 4H), 1,00-1,34 (m, 5H).
114 d) N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av fenylmetyl-4-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-1-piperidinkarboksylat (530 mg, 1,24 mmol) og diisopropyletylamin (536 ul, 3,1 mmol) i kloroform (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (225 ul, 2,0 mmol) og blandingen rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i isopropanol (30 ml), løsningen ble overstrømmet med argon og 10% palladium på kullkatalysator (100 mg) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i en hydrogenatmosfære ved 50 psi i 2 timer. Blandingen ble filtrert, fordampet og behandlet med 1 molar natriumhydroksidløsning over natten. Surgjøring og ekstraksjon over i etylacetat. Preparativ HPLC (10-80% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (120 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,17 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,74 (d, J=11,12 Hz, 1H), 8,32-8,40 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,95 (t, J=12,63 Hz, 1H), 4,63 (t, J=12,63 Hz, 1H), 4,15 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,36 (d, J=12,13 Hz, 2H), 3,02 (q, J=12,55 Hz, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 1,79 (d, J=12,38 Hz, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,22-1,34 (m, 2H), 1,10 (d, J=16,42 Hz, 1H).
Eksempel 115
N-({3-(2-Syklopropyletyl)-1-[4-(2-furanyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
115 a) 1-(2-Syklopropyletyl)-3-[4-(2-furanyl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion Syklopropyletylaminhydroklorid (693 mg, 5,67 mmol) i kloroform (50 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (1,04 ml, 6,0 mmol) fulgt av 2-(4-isocyanatofenyl)-furan (1,05 g, 5,67 mmol). Blandingen ble rørt i 2 timer, malonyldiklorid (665 ul, 6,84 mmol) ble tilsatt og blandingen varmet opp til 63ºC i 2 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre og renset med flashkromatografi (0-3,5% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (330 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,75 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=5,05, 3,54 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 1,44 (q, J=7,33 Hz, 2H), 0,63-0,76 (m, 1H), 0,36-0,44 (m, 2H), 0,01-0,07 (m, 2H).
115 b) N-({3-(2-Syklopropyletyl)-1-[4-(2-furanyl)fenyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av 1-(2-syklopropyletyl)-3-[4-(2-furanyl)fenyl]-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (330 mg, 0,976 mmol) og diisopropyletylamin (337 ul, 1,17 mmol) i diklormetan (80 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (131 ul, 1,17 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (2,0 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan til 2,5% metano-0,1% eddiksyre); materiale fremdeles urent, ny kromatografering (heksan-etylacetat) ga tittelforbindelsen (30 mg, 7%).
1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δppm 13,10 (s, 1H), 10,08 (br.s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,33 Hz, 2H), 7,04 (d, J=3,28 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=3,28, 1,77 Hz, 1H), 4,14 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,94 (t, 2H), 1,50 (q, J=6,65 Hz, 2H), 0,63-0,77 (m, 1H), 0,36-0,46 (m, 2H), -0,01-0,07 (m, 2H).
Eksempel 116
N-{[1,3-Bis(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
116 a) N,N’-Bis(1,1-dimetylpropyl)urea
En blanding av karbonyldiimidazol (3,0 g, 18,5 mmol) og t-amylamin (4,7 ml, 40 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et faststoff (2,9 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5,37 (s, 2H), 1,55 (q, J=7,33 Hz, 4H), 1,13 (s, 12H), 0,76 (t, J=7,45 Hz, 6H).
116 b) 1,3-Bis(1,1-dimetylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion N,N’-bis(1,1-dimetylpropyl)urea (1,6 g, 8,0 mmol) i kloroform (60 ml) ble behandlet med malonyldiklorid (935 ul, 9,6 mmol) og varmet opp til 70ºC i 3 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Flashkromatografi (heksan-50% etylacetat i heksan) ga tittelforbindelsen (960 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 3,49 (s, 2H), 2,04 (q, J=7,41 Hz, 4H), 1,55 (s, 12H), 0,85 (t, J=7,45 Hz, 6H).
116 c) N-{[1,3-Bis(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(1,1-dimetylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (960 mg, 3,5 mmol) og diisopropyletylamin (1,21 ml, 7,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (482 ul, 4,3 mmol) og rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (5,0 ml). Blandingen ble rørt i 72 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), tørket og fordampet. Residuet ble lagret ved -10ºC over natten og krystallisert. Det faste stoffet ble oppslemmet i heksan, samlet opp, vasket med heksan som ga tittelforbindelsen (600 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12,71 (br.s, 1H), 10,12 (t, J=6,06 Hz, 1H), 4,08 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,00-2,10 (m, 4H), 1,54 (s, 12H), 0,79 (m, 6H).
Eksempel 117
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
117 a) Fenylmetyl-3-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-1-piperidinkarboksylat
En blanding av benzyl-3-aminopiperidin-1-karboksylathydroklorid (1,51 g, 5,57 mmol), diisopropyletylamin (965 ul, 5,57 mmol) og sykloheksylisocyanat (708 ul, 5,57 mmol) ble rørt sammen med diklormetan (60 ml) over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2) og løsningen tørket. Malonyldiklorid (650 ul, 6,68 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp under forsiktig refluks i 4 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2) og løsningen tørket og fordampet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et faststoff fra dietyleter (1,0 g, 42%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,24-7,47 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,35-4,58 (m, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,68 (d, J=4,29 Hz, 2H), 3,35-3,60 (m, 1H), 2,32 (q, 1H), 2,07-2,21 (m, 2H), 1,66-1,87 (m, 5H), 1,53-1,65 (m, 3H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,26 (q, J=13,05 Hz, 2H), 1,03-1,15 (m, 1H).
117 b) Fenylmetyl-3-[3-sykloheksyl-5-({[2-(etyloksy)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]-1-piperidinkarboksylat
En blanding av fenylmetyl-3-(3-sykloheksyl-2,4,6-trioksotetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)-1-piperidinkarboksylat (1,0 g, 3,5 mmol) og diisopropyletylamin (1,2 ml, 7,0 mmol) i diklormetan (60 ml) ble behandlet med etylisocyanatoacetat (450 ul, 4,0 mmol) og bøamdomgen rørt over natten. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet til et glassaktig faststoff (1,3 g, 67%).
1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δppm 10,17 (br.s, 1H), 7,15-7,51 (m, 5H), 4,93-5,26 (m, 2H), 4,50-4,79 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,93-4,07 (m, 2H), 3,51-3,73 (m, 1H), 2,58-2,85 (m, 1H), 2,33-2,48 (m, 1H), 2,11-2,34 (m, 2H), 1,68-1,86 (m, 4H), 1,62 (d, J=11,62 Hz, 3H), 1,35-1,53 (m, 1H), 1,24-1,34 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 4H), 1,02-1,18 (m, 1H).
117 c) N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysinhydrobromid
Fenylmetyl-3-[3-sykloheksyl-5-({[2-(etyloksy)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]-1-piperidinkarboksylat (1,2 g, 2,15 mmol) ble rørt i en blanding av eddiksyre (30 ml) og 48% hydrobromsyre (5,0 ml) i 40 timer – reaksjon ufullstendig. Blandingen ble deretter varmet opp til 60ºC i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x5). De kombinerte ekstraktene ble tørket og fordampet, og rekrystallisert fra dietyleter-heksan som ga tittelforbindelsen (160 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12,84 (br.s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,63 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,66 (t, J=11,37 Hz, 1H), 3,28 (d, J=10,61 Hz, 2H), 2,77 (t, J=11,12 Hz, 1H), 2,36 (dd, J=12,38, 3,54 Hz, 1H), 2,22-2,32 (m, 2H), 1,89 (d, J=12,63 Hz, 1H), 1,69-1,81 (m, 4H), 1,55-1,67 (m, 4H), 1,27 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,11 (q, J=12,97 Hz, 1H).
Eksempel 118
N-{[3-Sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(1-{[(fenylmetyl)oksy]karbonyl}-3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
Fenylmetyl-3-[3-sykloheksyl-5-({[2-(etyloksy)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-3,4-dihydro-1(2H)-pyrimidinyl]-1-piperidinkarboksylat (100 mg, 0,18 mmol) ble løst i etanol (3,0 ml) og behandlet med 6 molar natriumhydroksid (1,5 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet til et skum (80 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,57-4,69 (m, 2H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,25 (q, J=11,62 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 4H), 1,62 (d, J=11,37 Hz, 3H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,21-1,33 (m, 2H), 1,06-1,18 (m, 1H).
Eksempel 119
N-{[1-(1-Acetyl-3-piperidinyl)-3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En løsning av N-{[3-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1-(3-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin (500 mg, 1,26 mmol) i eddiksyre (5,0 ml) og eddiksyreanhydrid (5,0 ml) ble varmet opp til 130ºC i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med 1 molar saltsyre (x3), tørket og fordampet. Flashkromatografi (diklormetan til 4% metanol-0,1% eddiksyre i diklormetan) og rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (170 mg, 31%).
1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,17 (s, 1H), 4,46-4,73 (m, 2H), 4,25-4,46 (m, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 3,67-3,92 (m, J=4,55 Hz, 1H), 3,24-3,43 (m, 1H), 2,94 (t, J=12,63 Hz, 1H), 2,34-2,48 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,97, 2,02 (2 x s, 3H), 1,69-1,87 /m, 4H), 1,62 (m, 3H), 1,41-1,57 (m, 1H), 1,19-1,37 (m, 2H), 0,97-1,18 (m, 1H).
Eksempel 120
N-[(1-Sykloheksyl-3-{[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]metyl}-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 4-fluor-2-trifluormetylbenzylbromid (455 mg, 1,77 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble kraftig rørt ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra heksan ga tittelforbindelsen (184 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,11 (br.s, 1H), 7,67 (dd, J=9,09, 2,78 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J=8,40, 2,65 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,59, 5,31 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,64 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,24 (q, 2H),1 ,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,53-1,73 (m, 3H), 1,28 (q, J=12,72 Hz, 2H), 10,10 (q, J=12,63 Hz, 1H).
Eksempel 121
N-({3-[(2-Bromfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tertrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 2-brombenzylbromid (480 mg, 1,92 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2) og de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (150 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,12 (br.s, 1H), 7,65 (dd, J=7,96, 1,14 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J=7,52-1,14 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J=7,64-1,64 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,58, 1,26 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,65 (t, J=12,13 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,25 (q, 2H), 1,79 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,54-1,72 (m, 3H), 1,28 (q, J=13,14 Hz, 2H), 1,10 (q, J=12,38 Hz, 1H).
Eksempel 122
N-({1-Sykloheksyl-3-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 2,6-diklorbenzylbromid (440 mg, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble kraftig rørt ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra etanol-vann ga tittelforbindelsen (150 mg, 32%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,07 (br.s, 1H), 9,98 (br.s, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,60 (t, J=12,00 Hz, 1H), 2,14-2,31 (m, 2H), 1,77 (d, J=12,88 Hz, 2H), 1,47-1,66 (m, 3H), 1,27 (q, 2H), 1,10 (q, 1H).
Eksempel 123
N-[(3-{[2-Brom-5-(metyloksy)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmoil) og 2-brom-5-metoksybenzylbromid (560 mg, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra eddiksyre-vann ga tittelforbindelsen (150 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm (13,04 (br.s, 1H), 10,12 (br.s, 1H), 7,55 (d, J=8,84 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,84, 3,03 Hz, 1H), 6,50 (d, J=2,78 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,75 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,25 (q, 2H), 1,79 (d, J=!3,14 Hz, 2H), 1,54-1,74 (m, 3H), 1,28 (q, J=12,72 Hz, 2H), 1,10 (q, J=!2,88 Hz, 1H).
Eksempel 124
N-[(3-{[2,4-Bis(trifluormetyl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, |,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 2,4-bis(trifluormetyl)benzylbromid (374 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (510-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra eddiksyre-vann ga tittelforbindelsen (180 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,34 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,64 (t, J=12,00 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,78 (d, J=12,63 Hz, 2H), 1,52-1,73 (m, 3H), 1,28 (q, J=13,05 Hz, 2H), 1,10 (q, 1H).
Eksempel 125
N-({3-[(2-Brom-5-fluorfenyl)metyl]-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (750 mg, 5,35 mmol) og 2-brom-5-fluorbenzylbromid (375 ul, 2,0 mmol) i dimetylacetamid (6 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Rekrystallisering fra eddiksyre-vann ga tittelforbindelsen (160 mg, 31%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,10 (br.s, 1H), 10,10 (br.s, 1H), 7,69 (dd, J=8,59, 5,31 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J=8,53, 3,16 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,60, 2,78 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,63 (t, J=12,38 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,24 (q, 2H), 1,79 (d, J=13,14 Hz, 2H), 1,52-1,74 (m, J=27,54, 11,62 Hz, 3H), 1,28 (q, J=12,88 Hz, 2H), 1,10 (q, J=12,97 Hz, 1H).
Eksempel 126
N-[(3-{[2-Brom-4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl}-1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2-brom-1-(brommetyl)-4-(1,1-dimetyletyl)benzen (612 mg, 2,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordmpet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (1,0 ml) og 6 molar natriumhydroksid (1,0 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Preparativ HPLC (50-90% acetonitril-vann-0,1%b TFA) ga tittelforbindelsen (40 mg, 7,5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,17 (br.s, 1H), 10,14 (br.s, 1H), 7,59 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,08 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,65 (t, J=11,75 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,25 (q, J=11,54 Hz, 2H), 1,79 (d, J=12,13 Hz, 2H), 1,53-1,73 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 11H), 1,11 (q, 1H).
Eksempel 127
N-({1-Sykloheksyl-6-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)metyl]-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl}karbonyl)glysin
En blanding av etyl-N-[(1-sykloheksyl-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)karbonyl]glysinat (340 mg, 1,0 mmol), pulv. kaliumkarbonat (740 mg, 5,35 mmol) og 2-metylbenzen (268 ul, 2,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble rørt kraftig ved 100ºC i 3 timer. Blandingen ble helt over i 1 molar saltsyre og ekstrahert med etylacetat (x2). De kombinerte, organiske løsningene ble vasket med 1 molar saltsyre og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi (10-50% etylacetat i heksan), de ønskede fraksjonene ble fordampet, løst i etanol (5 ml) og 1 molar natriumhydroksidløsning (3,0 ml ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten, surgjort og ekstrahert med etylacetat (x2), de kombinerte ekstraktene vasket med 1 molar saltsyre, tørket og fordampet. Preparativ HPLC (20-90% acetonitril-vann-0,1% TFA) ga tittelforbindelsen (12 mg, 3,0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,11 (br.s, 1H), 10,15 (br.s, 1H), 7,00-7,29 (m, 3H), 6,89 (d, J=6,82 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,65 (t, J=12,25 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,56 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (q, 2H), 1,78 (d, J=12,13 Hz, 2H), 1,51-1,72 (m, 3H), 1,28 (q, 2H), 1,10 (q, 1H).
Eksempel 128
N-{[1-Sykloheksyl-3-(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
128 a) 1-Sykloheksyl-3-(1,1-dimetylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av t-amylamin (1,18 ml, 10 mmol) og sykloheksylisocyanat (1,28 ml, 10 mmol) i kloroform (50 ml) ble rørt over natten. Malonyldiklorid (1,16 ml, 12 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 50ºC i 3 timer. Blandingen ble fordampet og flashkromatografert (etylacetat 10-50% i heksan) som ga tittelforbindelsen (1,9 g, 68%).
1H NMR (400 MHz, kloroform-d) δppm 4,54 (tt, J=12,25, 3,66 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,23 (ddd, J=24,88, 12,51, 3,54 Hz, 2H), 2,06 (q, J=7,58 Hz, 2H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,52-1,72 (m, 9H), 1,35 (qt, J=13,09, 3,28, 3,16 Hz, 2H), 1,22 (qt, J=12,87, 12,66, 3,28 Hz, 1H), 0,83 (t, J=7,45 Hz, 3H).
128 b) N-{[1-Sykloheksyl-3-(1,1-dimetylpropyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1-sykloheksyl-3-(1,1-dimetylpropyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (1,9 g, 6,8 mmol), diisopropyletylamin (2,35 ml, 13,6 mmol) og etylisocyanatoacetat (915 ul, 8,16 mmol) i diklormetan (60 ml) ble rørt i 72 timer. Blandingen ble vasket med 1 molar saltsyre (x2) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (10 ml), behandlet med 6 molar natriumhydroksid (5 ml) og rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet. Residuet ble krystallisert fra en liten mengde eddiksyre som ga tittelforbindelsen (960 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,06 (br.s, 1H), 10,09 (br.s, 1H), 4,54 (t, J=11,12 Hz, 1H), 4,10 (d, J=5,81 Hz, 2H), 2,22 (qd, 1H), 2,06 (q, J=7,33 Hz, 2H), 1,78 (d, J=12,38 Hz, 2H), 1,46-1,69 (m, 9H), 1,28 (q, J=13,05 Hz, 2H), 1,11 (q, J=12,88 Hz, 1H), 0,77 (t, J=7,45 Hz, 3H).
Eksempel 129
N-{[1,3-Bis(2,6-diklorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
129 a) N,N’-Bis(2,6-diklorfenyl)urea
2,6-Dikloranilin (3,47 g, 21,4 mmol) og karbonyldiimidazol 3,24 g, 20 mmol) ble varmet opp sammen i dimetylformamid (75 ml) i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og 1 molar saltsyre, som ga et faststoff. Det faste stoffet ble samlet opp, vasket med etylacetat, heksan og tørket som ga tittelforbindelsen (940 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8,44 (s, 2H), 7,52 (d, J=8,08 Hz, 4H), 7,28-7,35 (m, 2H).
129 b) 1,3-Bis(2,6-diklorfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
En blanding av N,N’-bis(2,6-diklorfenyl)urea (850 mg, 2,43 mmol) og malonyldiklorid (240 ul, 2,47 mmol) i kloroform (500 ml) ble varmet opp under refluks i 3 timer. En annen alikvot malonyldiklorid (240 ul, 2,47 mmol) ble tilsatt og oppvarming fortsatte i ytterligere 2 timer. Blandingen ble filtrert, fordampet og renset med flashkromatografi (diklormetan til 2% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (200 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7,66 (d, J=8,08 Hz, 4H), 7,53 (t, J=8,08 Hz, 2H), 4,93 (br.s, 2H).
129 c) N-{[1,3-Bis(2,6-diklorfenyl)-6-hydroksy-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl]karbonyl}glysin
En blanding av 1,3-bis(2,6-diklorfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion (200 mg, 0,478 mmol), diisopropyletylamin (210 ul, 0,96 mmol) og etylisocyanatoacetat (126 ul, 0,574 mmol) i diklormetan (50 ml) ble rørt over natten. Reaksjonen var svært langsom, derfor ble ytterligere diisopropyletylamin (1,0 ml, 3,4 mmol) og etylisocyanatoacetat (500 ul, 2,6 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet opp batchvis (3 x 20 ml) i en mikrobølgereaktor ved 120ºC i 20 minutter. De kombinerte reaksjonsblandingene ble varmet opp med 1 molar saltsyre (x2) og fordampet. Residuet ble løst i etanol (5 ml), behandlet med 6 molar natriumhydroksid (5 ml) og rørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1 molar saltsyre (x2), tørket og fordampet.
Residuet ble krystallisert fra en liten mengde eddiksyre som ga tittelforbindelsen (138 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13,25 (br.s, 1H), 10,11 (t, J=5,68 Hz, 1H), 7,67-7,76 (m, 4H), 7,59 (dd, J=8,84, 7,58 Hz, 2H), 4,18 (d, J=5,56 Hz, 2H).
Biologisk bakgrunn:
Følgende referanser fremsetter informasjon om målenzymer, HIF-prolylhydroksylaser og fremgangsmåter og materialer for å måle inhibering av samme med små molekyler.
M. Hirsilä, P. Koivunen, V Günzler, K.I. Kivirikko og J. Myllyharju, ”Characterization of the Human Prolyl 4-Hydroxylases That Modify the Ypoxia-inducible Factor”, J. Biol. Chem., 2003, 278, 30772-30780.
C. William, L.G. Nicholls, P.J. Ratcliffe, C.W. Pugh, P.H. Maxwell, “The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxiainducible factor α”, Advan. Enzyme Regul., 2004, 44, 75-92.
M.S. Wiesener, J.S. Jürgensen, C. Rosenberger, C.K. Scholze, J.H. Hörstrup, C.
Warnecke, S. Mandriota, I. Bechmann, U.A. Frei, C.W. Pugh, P.J. Ratcliffe, S.
Bachmann, P.H. Maxwell og K.-U. Eckardt, “Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2 α in distinct cell populations of different organs”, FASEB J., 2003, 17, 271-273.
S.J. Klaus, C.j. Molineaux, T.B. Neff, V. Guenzler-Pukall, I. Lansetmo Parobok, T.W. Seeley, R.C. Stephenson, “Use of hypoxia-inducible factor α (HIF α) stabilizers for enhancing erythropoiesis”, PCT Int. Appl. (2004), WO 2004108121 A1.
C. Warnecke, Z. Zaborowska, J. Kurreck, V.A. Erdmann, U. Frei, M. Wiesener og K.-U. Eckardt, ”Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 α and HIF-2 α (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2 α target gene in Hep3B and Kelly cells”, FASEB J, 2004, 18, 1462-1464.
For ekspresjon av EGLN3, se:
R.K. Bruick og S.L. McKnight, ”A Conserved Family of Prolyl-4-Hydroxylases That Modify HIF”, Science, 2001, 294, 1337-1340.
For ekspresjon av HIF2 α-CODD, se:
a) P. Jaakkola, D.R. Mole, Y.-M. Tian, M.I. Wilson, J. Gielbert, S.J. Gaskell, A. von Kriegsheim, H.F. Hebestreit, M. Mukherji, C.J. Schofield, P.H. Maxwell, C.W.
Pugh, P.J. Ratcliffe, ”Targeting of HIF- α to the von Hippel-Lindau Ubiquitylation Complex by O2-Regulated Prolyl Hydroxylation”, Science, 2001, 292, 468-472.
b) M. Ivan, K. Kondo, H. Yang, W. Kim, J. Valiando, M. Ohh, A. Salic, J.M. Asara, W.S. Lane, W.G. Kaelin Jr., ”HIF α Targetedd for VHL-Mediated Dstruction by Proline Hydroxylation: Implications for O2Sensing”, Science, 2001, 292, 464-468.
For ekspresjon av VHL, elongin b og elongin c, se:
A. Pause, S. Lee, R.A. Worrell, D.Y.T Chen, W.H. Burgess, W.M. Linehan, R.D.
Klausner, ”The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 2156-2161.
Biologiske undersøkelser
EGLN3-undersøkelse
Materialer:
His-MBP-EGLN3 (6HIsMBPAttB1EGLN3(1-239)) ble uttrykt i E. coli og renset fra en amylase affinitetskolonne. Biotin-VBC [6HisSumoCysVHL(2-213), 6HisSumoElonginB(1-118) og 6HisSumoElonginC(1-112)] og HIs-GB1-HIF2 α-CODD (6HisGB1tevHIF2A(467-572)) ble uttrykt fra E. coli.
Fremgangsmåte:
Cy5-merket HIF2 α CODD og et biotinmerket VBC-kompleks ble anvendt for å bestemme EGLN3-inhibering. EGLN3-hydroksylering av Cy5CODD-substratet resulterer i dens gjenkjenning av biotin-VBC. Tilsetting av et Europium/streptavidin (Eu/SA) chelat resulterer i nærhet av Eu til Cy5 i produktet, som muliggjør deteksjon av energioverføring. Et forhold mellom Cy5 og Eu-emisjon (LANCE-forhold) er den endelige avlesningen, idet denne normaliserte parameteren har signifikant lavere varians enn Cy5-emisjonen alene.
Deretter ble inhiberingene i DMSO (eller DMSO-kontroller) tilsatt til en 384-brønns lav-volum Corning NBS-plae, fulgt av tilsetting av 2,5 µl enzym (50 ml buffer (50 mM HEPS/50 mM KCl) 01 ml av 10 mg/ml BSA i buffer 6,25 µl av 10 mg/ml FeCl2-løsning i vann 100 µl av en 200 mM løsning av askorbinsyre i vann 15,63 µl EGLN3) eller kontroll (50 ml buffer 1 ml av 10 mg/ml BSA i buffer 6,25 µl av 10 mg/ml FeCl2-løsning i vann 100 µl av en 200 mM løsning askorbinsyre i vann).
Etterfølgende 3 minutter innkubering ble 2,5 µl av substrat (50 ml buffer 68,6 µl biotin-VBC 70,4 µl Eu (ved 710 µg/ml forrådsløsning) 091,6 µl Cy5CODD 50 µl av en 20 mM løsning av 2-oksoglutarsyre i vann 0,3 mM CHAPS) tilsatt og innkubert i 30 minutter. Platen ble tilsatt til en PerkinElmer Viewlux for avbildning. For doseresponseksperimenter ble normaliserte data tilpasset med ABASE/XC50 ved anvendelse av ligningen y = a (b-a)/(1+(10^x/10^c)^d), hvor a er minimum % aktivitet, b er maksimum % aktivitet, c er pIC50og d er Hill-helningen.
Alle eksemplifiserte forbindelser heri (Eksempel 1 til 129) har demonstrert in vitro EGLN3-inhiberingsaktivitet i denne undersøkelsen og har IC50-verdier i området fra 0,8 nanomolar til 20 mikromolar. Dette området representerer data akkumulert ved tidspunktet for inngivelse av denne søknaden. Senere testing kan vise variasjoner i IC50-data på grunn av variasjoner i reagenser, betingelser og variasjoner i fremgangsmåtene anvendt i forhold til de som er gitt heri ovenfor. Således anses disse verdiene å være illustrative snarere en absolutte.
Måling av Epo-protein produsert av Hep3B-cellelinjer ved anvendelse av ELISA-fremgangsmåte
Hep3B-celler oppnådd fra ”the American Type Culture Collection” (ATCC) sås ved 2 x 10^4 celler/brønn i Dulbeccos modifiserte Eagle-medium (DMEM) 10% FBS i 96-brønns plater. Celler innkuberes ved 37ºC/5% CO2/90% fuktighet (standard cellekultur innkuberingsbetingelser). Etter adherens over natten ble mediet fjernet og erstattet med DMEM uten serum som inneholder testforbindelse eller DMSO negativ kontroll.
Etterfølgende 48 timer innkubering ble celledyrkningsmediet samlet opp og undersøkt med ELISA for å kvantifisere Epo-protein.
Av de eksemplifiserte forbindelsene testet per dag har alle, unntatt eksemplene 8, 9, 31, 35, 39, 88, 91, 93 og 94 demonstrert EC50-verdier i Hep3B-ELISA-undersøkelsen i området 0,4 mikromolar til 100 mikromolar ved anvendelse av reagensene og under betingelsene angitt heri ovenfor. Eksempler 8, 9, 31, 35, 39, 88, 91, 93 og 94 har demonstrert EC50-verdier i Hep3B-ELISA-undersøkelsen på større enn 100 mikromolar, den maksimale konsentrasjonen som ble testet. Dette området representerer data akkumulert ved tidspunktet for inngivelse av foreliggende søknad. Senere testing kan vise variasjoner i EC50-data på grunn av variasjoner i reagenser, betingelser og variasjoner i fremgangsmåtene anvendt i forhold til de som er gitt heri ovenfor. Således anses disse verdiene å være illustrative snarere enn absolutte.
Disse forbindelsene antas å være anvendelige ved behandling, slik det er definert ovenfor, og har ikke uakseptable eller uheldige effekter når de anvendes i henhold til et tillatt terapeutisk regime.
De foregående eksemplene og undersøkelsene har blitt fremsatt for å illustrere oppfinnelsen, uten å begrense den. Det som er reservert av oppfinnerne er bestemt med referanse til kravene.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80560206P | 2006-06-23 | 2006-06-23 | |
PCT/US2007/071854 WO2007150011A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | Prolyl hydroxylase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20090202L NO20090202L (no) | 2009-03-23 |
NO342019B1 true NO342019B1 (no) | 2018-03-12 |
Family
ID=38834409
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20090202A NO342019B1 (no) | 2006-06-23 | 2009-01-13 | Prolylhydroksylase inhibitorer |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US8324208B2 (no) |
EP (1) | EP2037922B9 (no) |
JP (1) | JP5203361B2 (no) |
KR (1) | KR101411816B1 (no) |
CN (1) | CN101505752B (no) |
AR (1) | AR061570A1 (no) |
AU (1) | AU2007260837B2 (no) |
BR (1) | BRPI0713446B8 (no) |
CA (1) | CA2655491C (no) |
CR (1) | CR10534A (no) |
DK (1) | DK2037922T3 (no) |
EA (1) | EA018220B1 (no) |
ES (1) | ES2453100T3 (no) |
HK (1) | HK1130671A1 (no) |
HR (1) | HRP20140306T1 (no) |
IL (1) | IL196070A (no) |
JO (1) | JO2934B1 (no) |
MA (1) | MA30526B1 (no) |
MX (1) | MX2009000165A (no) |
MY (1) | MY149861A (no) |
NO (1) | NO342019B1 (no) |
NZ (1) | NZ573698A (no) |
PE (1) | PE20080209A1 (no) |
PL (1) | PL2037922T3 (no) |
PT (1) | PT2037922E (no) |
SG (1) | SG174775A1 (no) |
SI (1) | SI2037922T1 (no) |
TW (1) | TWI394747B (no) |
UA (1) | UA100225C2 (no) |
WO (1) | WO2007150011A2 (no) |
ZA (1) | ZA200810602B (no) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090299063A1 (en) * | 2005-03-29 | 2009-12-03 | Paul Shapiro | Inhibitors for Extracellular Signal-Regulated Kinase Docking Domains and Uses Therefor |
US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
TWI394747B (zh) | 2006-06-23 | 2013-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 脯胺醯基羥化酶抑制劑 |
LT3357911T (lt) | 2006-06-26 | 2022-08-10 | Akebia Therapeutics Inc. | Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai |
GB0622472D0 (en) * | 2006-11-10 | 2006-12-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel heterocyclic derivatives |
EP2111399A2 (en) | 2006-12-18 | 2009-10-28 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
CA2672652C (en) | 2006-12-18 | 2012-04-17 | Amgen Inc. | Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
WO2008130508A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Amgen Inc. | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
US8048894B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-11-01 | Amgen Inc. | Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase |
WO2008137060A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Amgen Inc. | Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity |
US8097620B2 (en) | 2007-05-04 | 2012-01-17 | Amgen Inc. | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
NZ584720A (en) | 2007-09-17 | 2012-07-27 | Abbott Lab | Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c |
US8952160B2 (en) | 2008-01-11 | 2015-02-10 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity |
WO2009100250A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Fibrogen, Inc. | Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors |
MX2010010209A (es) * | 2008-03-18 | 2010-10-05 | Merck Sharp & Dohme | 4-hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas. |
WO2009134754A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors |
GB0809262D0 (en) | 2008-05-21 | 2008-06-25 | Isis Innovation | Assay |
US20110098324A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-04-28 | Brackley Iii James A | Prolyl hydroxylase inhibitors |
US8217043B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-07-10 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for their use |
JP2012500850A (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-12 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
EP2370422B1 (en) | 2008-11-14 | 2019-06-05 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors |
CN102388037B (zh) | 2009-02-10 | 2014-12-03 | 詹森药业有限公司 | 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的喹唑啉酮 |
AU2010228902A1 (en) * | 2009-03-26 | 2011-10-06 | Mapi Pharma Limited | Process for the preparation of alogliptin |
CA2798183C (en) | 2009-05-05 | 2018-04-03 | Cambria Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4,6-triones for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
CN102471337B (zh) * | 2009-07-17 | 2014-12-10 | 日本烟草产业株式会社 | 三唑并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用 |
TWI500623B (zh) * | 2009-10-13 | 2015-09-21 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮 |
BR112012009452A2 (pt) * | 2009-10-21 | 2016-04-26 | Daiichi Sankyo Co Ltd | derivado de 5-hidroxipirimidino-4-carboxamida |
AU2010314982B2 (en) | 2009-11-06 | 2013-08-29 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating colitis |
US8796263B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-08-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-aminoquinazolin-2-yl-1-pyrrazole-4-carboxylic acid compounds as prolyl hydroxylase inhibitors |
CN103608346B (zh) | 2011-02-02 | 2016-06-15 | 菲布罗根有限公司 | 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物 |
GB201102659D0 (en) | 2011-02-15 | 2011-03-30 | Isis Innovation | Assay |
CN103717214A (zh) | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物 |
NO2686520T3 (no) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
GB201113101D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Isis Innovation | Assay |
WO2013043621A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
WO2013040789A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
WO2013043624A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
WO2013040790A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
CN102432549B (zh) * | 2011-09-28 | 2014-09-03 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 一种抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病的药物中间体1,3-二环己基巴比妥酸的制备方法 |
US9273034B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Meglumine salt formulations of 1-(5,6-dichloro-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid |
US20140309256A1 (en) * | 2011-11-09 | 2014-10-16 | Fibrogen, Inc. | Therapeutic Method |
UA112897C2 (uk) * | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
KR102018409B1 (ko) | 2012-07-30 | 2019-09-04 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 부분적으로 포화된 질소 함유 복소환 화합물 |
CN103146720B (zh) * | 2013-03-01 | 2014-12-03 | 河北博伦特药业有限公司 | 一种具有高转化率的反式-4-羟基-l-脯氨酸羟化酶改造基因及其应用 |
LT3007695T (lt) | 2013-06-13 | 2024-03-25 | Akebia Therapeutics, Inc. | Kompozicijos ir būdai, skirti anemijos gydymui |
CN105980381A (zh) * | 2013-11-08 | 2016-09-28 | 拜耳医药股份有限公司 | 取代的尿嘧啶及其用途 |
CN105873919A (zh) | 2013-11-08 | 2016-08-17 | 拜耳医药股份有限公司 | 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶 |
JP2016537365A (ja) | 2013-11-15 | 2016-12-01 | アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドAkebia Therapeutics Inc. | {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 |
JP5975122B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2016-08-23 | 大正製薬株式会社 | [(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン化合物の結晶形及びそれらの製造方法 |
CN106232120B (zh) * | 2014-02-19 | 2021-01-08 | 爱尔皮奥治疗有限公司 | 制备n-苄基-3-羟基-4-取代的-吡啶-2-(1h)-酮的方法 |
CN104151254A (zh) * | 2014-07-25 | 2014-11-19 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 一种制备1,3-双环己基巴比妥酸的方法 |
US10065928B2 (en) | 2014-09-02 | 2018-09-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Quinolinone compound and use thereof |
WO2016054806A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substittued pyridine inhibitors of hif prolyl hydroxylase |
WO2016054805A1 (en) * | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase |
JP2018039733A (ja) * | 2014-12-22 | 2018-03-15 | 株式会社富士薬品 | 新規複素環誘導体 |
TW201632504A (zh) | 2015-01-23 | 2016-09-16 | 阿克比治療有限公司 | 2-(5-(3-氟苯基)-3-羥吡啶醯胺基)乙酸之固體形式、其組合物及其用途 |
CN106146395B (zh) | 2015-03-27 | 2019-01-01 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途 |
CR20170450A (es) | 2015-04-01 | 2018-04-03 | Akebia Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la anemia |
US10401548B2 (en) * | 2015-09-24 | 2019-09-03 | Intel Corporation | Integrated antenna with display uniformity |
KR20180084782A (ko) | 2015-10-14 | 2018-07-25 | 엑스-써마 인코포레이티드 | 얼음 결정 형성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 |
JP6325139B2 (ja) * | 2016-03-02 | 2018-05-16 | ネルファルマ・エッセ・エッルレ・エッレ | カルムスチンの安全で効率的な製造方法 |
ES2934361T3 (es) | 2017-05-09 | 2023-02-21 | Kind Pharmaceutical | Derivados de indolizina y aplicación de los mismos en medicina |
WO2018214872A1 (zh) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
WO2019052133A1 (zh) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | 苏州科睿思制药有限公司 | Gsk1278863的晶型及其制备方法和制药用途 |
CA3097219A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
CN109134356A (zh) * | 2018-06-18 | 2019-01-04 | 苏州盖德精细材料有限公司 | 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 |
EP3880663A1 (en) | 2018-11-15 | 2021-09-22 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof |
WO2021000933A1 (zh) * | 2019-07-03 | 2021-01-07 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用 |
WO2021031102A1 (zh) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 深圳仁泰医药科技有限公司 | Daprodustat的晶型及其制备方法和用途 |
US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
EP4138825A1 (en) | 2020-04-20 | 2023-03-01 | Akebia Therapeutics Inc. | Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer |
JP2023532223A (ja) | 2020-06-19 | 2023-07-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッド | ダプロデュスタットを含んでなる処方物 |
WO2022135534A1 (zh) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的含氮双环化合物及其用途 |
WO2022150623A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compounds and composition for the treatment of anemia |
WO2022179967A1 (en) | 2021-02-23 | 2022-09-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject |
EP4347022A1 (en) | 2021-05-27 | 2024-04-10 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Pediatric formulations of ferric citrate |
CA3221427A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Nicholas FALCO | Novel manufacturing method of daprodustat and precursors thereof |
WO2023006986A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Dipharma Francis S.R.L. | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia |
IT202100020609A1 (it) | 2021-07-30 | 2023-01-30 | Dipharma Francis Srl | Metodo di preparazione di agente adatto per il trattamento dell'anemia |
IT202100020591A1 (it) | 2021-07-30 | 2023-01-30 | Dipharma Francis Srl | Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell'anemia |
WO2024022998A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Inke, S.A. | Process for preparing daprodustat and cocrystals thereof |
GB202211231D0 (en) | 2022-08-02 | 2022-09-14 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Novel formulation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5658933A (en) * | 1993-11-02 | 1997-08-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO2004108681A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0424064B1 (en) | 1989-10-16 | 1995-02-08 | Chiroscience Limited | Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation |
WO2000075118A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK) |
WO2003024955A2 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule inhibitors of caspases |
WO2003053997A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-07-03 | Fibrogen, Inc. | Methods of increasing endogenous erythropoietin (epo) |
US7180893B1 (en) | 2002-03-22 | 2007-02-20 | Juniper Networks, Inc. | Parallel layer 2 and layer 3 processing components in a network router |
WO2004014868A2 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
JP2007277096A (ja) | 2004-07-15 | 2007-10-25 | Astellas Pharma Inc | フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬 |
US7718624B2 (en) | 2004-09-01 | 2010-05-18 | Sitkovsky Michail V | Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors |
CA2610956A1 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
EP1947943A4 (en) | 2005-10-21 | 2009-11-25 | Univ Alabama | SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF HIV-1 CAPSIDE FORMATION |
US20070293575A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia |
US7713986B2 (en) | 2006-06-15 | 2010-05-11 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia |
TWI394747B (zh) * | 2006-06-23 | 2013-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 脯胺醯基羥化酶抑制劑 |
PE20080943A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-27 | Smithkline Beecham Corp | Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8 |
US20090011051A1 (en) | 2006-09-28 | 2009-01-08 | Roth Mark B | Methods, Compositions and Articles of Manufacture for HIF Modulating Compounds |
WO2008073292A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Method for protecting renal tubular epithelial cells from radiocontrast nephro parhy (rcn) |
CL2008000065A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-09-22 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia. |
WO2019052133A1 (zh) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | 苏州科睿思制药有限公司 | Gsk1278863的晶型及其制备方法和制药用途 |
EP3880663A1 (en) | 2018-11-15 | 2021-09-22 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof |
-
2007
- 2007-06-21 TW TW096122207A patent/TWI394747B/zh active
- 2007-06-21 PE PE2007000792A patent/PE20080209A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-21 JO JO2007238A patent/JO2934B1/en active
- 2007-06-21 AR ARP070102741A patent/AR061570A1/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 DK DK07798915.0T patent/DK2037922T3/en active
- 2007-06-22 PL PL07798915T patent/PL2037922T3/pl unknown
- 2007-06-22 CN CN2007800312961A patent/CN101505752B/zh active Active
- 2007-06-22 JP JP2009516741A patent/JP5203361B2/ja active Active
- 2007-06-22 CA CA2655491A patent/CA2655491C/en active Active
- 2007-06-22 WO PCT/US2007/071854 patent/WO2007150011A2/en active Application Filing
- 2007-06-22 NZ NZ573698A patent/NZ573698A/en unknown
- 2007-06-22 EP EP07798915.0A patent/EP2037922B9/en active Active
- 2007-06-22 MX MX2009000165A patent/MX2009000165A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 US US12/305,675 patent/US8324208B2/en active Active
- 2007-06-22 MY MYPI20085240A patent/MY149861A/en unknown
- 2007-06-22 BR BRPI0713446A patent/BRPI0713446B8/pt active IP Right Grant
- 2007-06-22 PT PT77989150T patent/PT2037922E/pt unknown
- 2007-06-22 EA EA200970050A patent/EA018220B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-22 AU AU2007260837A patent/AU2007260837B2/en active Active
- 2007-06-22 KR KR1020097001445A patent/KR101411816B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-22 SG SG2011064102A patent/SG174775A1/en unknown
- 2007-06-22 SI SI200731429T patent/SI2037922T1/sl unknown
- 2007-06-22 UA UAA200814853A patent/UA100225C2/uk unknown
- 2007-06-22 ES ES07798915.0T patent/ES2453100T3/es active Active
-
2008
- 2008-12-15 ZA ZA200810602A patent/ZA200810602B/xx unknown
- 2008-12-18 CR CR10534A patent/CR10534A/es unknown
- 2008-12-18 IL IL196070A patent/IL196070A/en active IP Right Grant
- 2008-12-24 MA MA31501A patent/MA30526B1/fr unknown
-
2009
- 2009-01-13 NO NO20090202A patent/NO342019B1/no unknown
- 2009-09-24 HK HK09108755.9A patent/HK1130671A1/xx unknown
-
2012
- 2012-11-02 US US13/667,634 patent/US8557834B2/en active Active
-
2013
- 2013-09-13 US US14/026,164 patent/US8815884B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-31 HR HRP20140306TT patent/HRP20140306T1/hr unknown
- 2014-07-18 US US14/335,206 patent/US20140336383A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-07-02 US US14/791,152 patent/US20150315157A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-20 US US15/187,075 patent/US10035779B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-29 US US16/023,058 patent/US10336711B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-27 US US16/455,106 patent/US20200157055A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-23 US US17/383,554 patent/US11643397B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-21 US US18/187,211 patent/US20230227414A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5658933A (en) * | 1993-11-02 | 1997-08-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO2004108681A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MCDONOUGH MICHAEL ET AL "Cellular oxygen sensing: Crystal structure of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD2)", PNAS, 2006, vol.103, nr. 26, s. 9814-9819, Dated: 01.01.0001 * |
SILVERBERG DONALD S. ET AL "The Use of SUbcutaneous Erythopoietin and Intravenous Iron for the Treatment of the Anemia of Severe, Resistant Congestive Heart FAilure Improves Cardiac and Renal Function and Functional Cardia Class, and Markedly Reduces Hospitalizations", Journal of the American College of Cardiology, 2000, vol. 35, nr. 7,s. 1737-1744, ISSN 0735-1097/00/$20.00, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11643397B2 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
DK2124565T3 (en) | N-substituted glycine derivatives: Hydroxylase Inhibitors | |
US20080171756A1 (en) | N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors | |
US20050256159A1 (en) | 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors | |
US20110098324A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
WO2009039323A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
AU2013231191B2 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
WO2010059555A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US |