EA018220B1 - Ингибиторы пролилгидроксилаз - Google Patents

Ингибиторы пролилгидроксилаз Download PDF

Info

Publication number
EA018220B1
EA018220B1 EA200970050A EA200970050A EA018220B1 EA 018220 B1 EA018220 B1 EA 018220B1 EA 200970050 A EA200970050 A EA 200970050A EA 200970050 A EA200970050 A EA 200970050A EA 018220 B1 EA018220 B1 EA 018220B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mixture
dicyclohexyl
tetrahydro
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200970050A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970050A1 (ru
Inventor
Кевин Дж. Даффи
Дюк М. Фитч
Цзянь Цзинь
Жунган Лю
Энтони Н. Шо
Кеннет Уиггалл
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38834409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018220(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200970050A1 publication Critical patent/EA200970050A1/ru
Publication of EA018220B1 publication Critical patent/EA018220B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение, описанное в данном описании, относится к соединению N-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемой соли, которое является антагонистом HIF пролилгидроксилаз и которое полезно при лечении заболеваний, оказывая благотворное действие путем ингибирования данного фермента, одним из примеров которых является анемия.

Description

Настоящее изобретение относится к определенному гетероароматическому Ν-замещенному производному глицина, которое является ингибитором ΗΙΕ пролилгидроксилаз и, таким образом, находит применение для лечения заболеваний, оказывая благотворное действие путем ингибирования данного фермента, одним из примеров которых является анемия.
Анемия возникает, когда наблюдается снижение числа эритроцитов в крови или при аномалии их развития, что приводит к снижению содержания кислорода в крови. Анемия часто возникает у больных раком, в особенности у получающих химиотерапию. Анемия часто наблюдается у лиц пожилого возраста, пациентов с заболеванием почек и при целом ряде состояний, ассоциированных с хроническим заболеванием.
Часто причиной анемии является снижение продукции эритропоэтина (Еро), результатом чего является предотвращение эритропоэза (созревания эритроцитов). Продукция Еро может быть усилена путем ингибирования пролилгидроксилаз, которые регулируют индуцируемый гипоксией фактор (ΗΙΕ).
Одна стратегия усиления продукции эритропоэтина (Еро) заключается в стабилизации и, таким образом, в усилении транскрипционной активности фактора ΗΙΕ. Субъединицы ΗΙΕ-α (ΗΙΕ-1α, ΗΙΕ-2α и ΗΙΕ-3α) легко разрушаются протеосомами в условиях нормального содержания кислорода путем гидроксилирования пролиновых остатков пролилгидроксилазами (ΕΟΕΝ1, 2, 3). Гидроксилирование пролиновых остатков делает возможным взаимодействие с белком Гиппеля-Линдау (УИЕ), компонентом Е3 убиквитинлигазы. Это приводит к убиквитинации ΗΙΕα и его последующему разрушению. В условиях гипоксии ингибирующая активность пролилгидроксилаз подавлена, поэтому субъединицы ΗΙΕα стабилизированы, и транскрибируются отвечающие на ΗΙΕ гены, включая ген Еро. Таким образом, ингибирование пролилгидроксилаз приводит к повышению содержания ΗΙΕα и, таким образом, усилению продукции Еро. Соединение по настоящему изобретению обеспечивает средства ингибирования указанных гидроксилаз, усиливая продукцию Еро и обеспечивая, тем самым, лечение анемии. Путем введения такого соединения также может достигаться благоприятный эффект при ишемии, инфаркте миокарда, инсульте и для цитопротекции.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединению №[(1,3-дициклогексил-6гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемой соли.
Для применения в терапии соединение настоящего изобретения, а также его соли, могут вводиться в виде беспримесного препарата, т.е. не содержащего дополнительного носителя, более частой практикой является приготовление смеси активного ингредиента и носителя или разбавителя. Соответственно настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые содержат настоящее соединение или его соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Носитель (носители), разбавитель (разбавители) или эксципиент (эксципиенты) должны быть приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать неблагоприятного воздействия на реципиента.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения по изобретению, в зависимости от подвергаемого лечению состояния, пути введения, возраста, массы и общего состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, содержащих заданное количество активного ингредиента. Предпочтительными единичными дозированными композициями являются такие композиции, которые содержат суточную дозу или субдозу, указанную выше в данном описании, или подходящую часть активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая буккальный и подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например путем объединения соединения по изобретению с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами).
Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий типа масло в воде или жидких эмульсий типа вода в масле.
Капсулы изготавливают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией наполнения в порошковую смесь могут быть добавлены глиданты и лубриканты, такие как коллоидный кремнезем, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания в капсулы также могут быть добавлены разрыхлители и солюбилизаторы, такие как агар- 1 018220 агар, карбонат кальция и карбонат натрия.
Более того, при желании или необходимости, в состав смеси могут быть также включены подходящие связующие вещества, лубриканты, разрыхлители и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, нейтральные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подсластители, нейтральные или синтетические камеди, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Лубриканты, используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, но, не ограничиваясь ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки производят, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или спекания, добавления лубриканта и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного с описанным выше разбавителем или основой и необязательно со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, усилителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована при помощи формовочного пресса для таблетирования путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены со свободно-текучим инертным носителем и спрессованы в таблетки сразу, без стадий гранулирования или спекания. Могут быть нанесены прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из пленки шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и глянцевое покрытие из воска. Для распознавания различных дозированных форм в покрытия могут быть добавлены красители.
Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде единичной дозированной формы таким образом, что данное количество содержит заранее определенное количество соединения по изобретению. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в ароматизированном подходящим образом водном растворе, тогда как эликсиры готовят с использованием нетоксичного спиртового растворителя. Суспензии могут быть получены путем диспергирования соединения в нетоксичном растворителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовая добавка, такая как масло перечной мяты, и натуральные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.
Когда это целесообразно, единичные дозированные формы композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Для продления или задержки высвобождения также может быть получена композиция, например, путем нанесения покрытия или погружения дисперсного материала в полимеры, воск и тому подобное.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозольных составов.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворимые вещества, делающие композицию изотоничной по отношению к крови выбранного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковках с одной или несколькими разовыми дозами, например герметично закрытыми ампулами или флаконами, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Из стерильных порошков, гранул и таблеток могут быть приготовлены инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения.
Следует понимать, что в дополнение к конкретно указанным выше ингредиентам фармацевтическая композиция может содержать другие общепризнанные в данной области средства в зависимости от типа композиции, например композиции для перорального введения могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от целого ряда факторов, например от возраста или массы реципиента, конкретного состояния, требующего лечения, и его тяжести, природы композиции и пути введения, и, в конечном счете, может быть выбрана лицом, назначающим лекарственное лечение. Тем не менее, эффективное количество соединения по изобретению для лечения анемии, как правило, находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Для взрослого млекопитающего массой 70 кг фактическое суточное количество подходящим образом составляет от 7 до 700 мг, и это количество может вводиться в виде однократной суточной дозы и может быть разделено на ряд (например, на две, три, четыре, пять или шесть) субдоз так, что общая суточная доза остается той же самой. Эффективное количество соли может быть определено рег 5С как пропорция эффективного количества
- 2 018220 соединения настоящего изобретения. Предусматривается, что сходные дозы могут быть подходящими для лечения других состояний, приведенных выше в данном описании.
Определения
СЭ1 - карбонилдиимидазол
ЭВИ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ΌΙΛΌ - диизопропилазодикарбоксилат
ΌΜΆ - Ν,Ν-диметилацетамид
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
к.т. - комнатная температура
ТФУК - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Химическая дополнительная информация.
Соединение по настоящему изобретению может быть получено известным специалистам в области органического синтеза способом.
Экспериментальная часть
Пример 18.
Ν-[( 1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5 -пиримидинил)карбонил]глицин. Способ 1.
18.1а) 1,3-Дициклогексил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)пиримидинтрион.
Дициклогексилмочевину (3,0 г, 13,39 ммоль) перемешивали в хлороформе (80 мл) и обрабатывали раствором малонилдихлорида (1,3 мл, 13,39 ммоль) в хлороформе (20 мл), который добавляли по каплям в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, промывали 1 М хлористо-водородной кислоты и упаривали на силикагеле. Флэш-хроматография (10-30% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (2,13 г, 55%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,46 (тт, 1=12,13, 3,54 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,15 (кв д, 1=12,46, 3,28 Гц, 4Н), 1,77 (д, 1=13,14 Гц, 4Н), 1,59 (т, 1=12,76 Гц, 6Н), 1,26 (кв, 1=12,97 Гц, 4Н), 1,04-1,16 (м, 2Н).
18.1Ь) №[(1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин.
К смеси 1,3-дициклогексил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)пиримидинтриона (2,1 г, 7,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,47 мл, 14,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли этилизоцианатоацетат (802 мкл, 7,15 ммоль) и перемешивали в течение ночи.
Реакционную смесь промывали 1 М хлористо-водородной кислотой (х2) и упаривали. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и обрабатывали 1 М гидроксидом натрия (5 мл). Смесь перемешивали в течение 72 ч, подкисляли и экстрагировали этилацетатом.
Оставалось некоторое количество сложного эфира, поэтому раствор упаривали, растворяли остаток в 1 М растворе гидроксида натрия при нагревании и перемешивали в течение 2 ч. Смесь подкисляли добавлением 1 М НС1 и экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные экстракты промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, сушили и упаривали до твердого вещества, которое суспендировали в смеси диэтилового эфира и гексана, отделяли, промывали той же смесью растворителей и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г, 66%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,07 (ушир. с, 1Н), 10,19 (т, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=10,99 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 2,27 (кв, 1=11,71 Гц, 4Н), 1,79 (д, 1=12,88 Гц, 4Н), 1,50-1,69 (м, 6Н), 1,28 (кв, 1=12,97 Гц, 4Н), 1,12 (кв, 1=12,72 Гц, 2Н).
Способ 2.
18.2а) 1,3-Дициклогексил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)пиримидинтрион.
К холодному (0°С) раствору малоновой кислоты (64,1 г; 0,616 моль) в безводном ТГФ (300 мл) в течение ~30 мин по каплям добавляли раствор Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (254 г; 1,23 моль) в безводном ТГФ (700 мл). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч (через 1 ч смесь становилась очень густой от осадка, поэтому для улучшения перемешивания добавляли дополнительное количество ТГФ (500 мл)). Смесь фильтровали, упаривали фильтрат с получе- 3 018220 нием желтого твердого вещества, которое немедленно суспендировали в этаноле (1 л) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали и промывали твердое вещество холодным метанолом (250 мл) с получением указанного в заголовке соединения (129,4 г; 72%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,03-1,18 (м, 2Н), 1,18-1,34 (м, 4Н), 1,59 (т, 1=13,14 Гц, 6Н), 1,76 (д, 1=12,88 Гц, 4Н), 2,04-2,24 (м, 4Н), 3,69 (с, 2Н), 4,35-4,54 (м, 2Н).
18.2Ь) Этил-М-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил] глицинат.
Раствор 1,3-дициклогексил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)пиримидинтриона (120,0 г; 0,41 моль) и диизопропилэтиламина (105,8 г; 0,82 моль) в дихлорметане (1 л) перемешивали, по каплям обрабатывали раствором этилизоцианоацетата (53,0 г; 0,41 моль) в дихлорметане (500 мл) и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь по каплям обрабатывали 6 М водной хлористоводородной кислотой (500 мл), отделенный органический слой сушили и упаривали. Полученное твердое вещество суспендировали в гексанах (500 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем смесь оставляли охлаждаться и фильтровали, с получением этил-И-[(1,3дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицината (159,1 г; 92%) в виде кремового порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,24 (с, 2Н), 1,37 (с, 7Н), 1,521,76 (м, 6Н), 1,78-1,94 (м, 4Н), 2,25-2,48 (м, 4Н), 4,17 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,28 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 10,37 (т, 1=4,67 Гц, 1Н).
18.2с) Ы-[(1,3-Дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин.
Перемешанную суспензию этил-Н-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5пиримидинил)карбонил]глицината (159,0 г; 0,377 моль) в этаноле (1,5 л) по каплям обрабатывали 6 М водным гидроксидом натрия (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор подкисляли добавлением по каплям 6 М водной хлористо-водородной кислоты (300 мл), разбавляли водой (1 л) и затем фильтровали. Неочищенное твердое вещество суспендировали в воде (2 л), затем энергично перемешивали и нагревали при 35°С в течение 1 ч, фильтровали и сушили. Затем твердое вещество (~138 г) кристаллизовали из ледяной уксусной кислоты (1,5 л) (с горячим фильтрованием для удаления небольшого количества нерастворимых веществ). Твердое вещество, которое кристаллизовалось при охлаждении, отделяли и промывали холодной ледяной уксусной кислотой (3x100 мл) с получением М-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицина (116,2 г; 78%) в виде бесцветного твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,11 (д, 1=12,88 Гц, 2Н), 1,27 (кв, 1=12,80 Гц, 4Н), 1,62 (с, 6Н), 1,70-1,90 (м, 1=12,88 Гц, 4Н), 2,11-2,44 (м, 4Н), 4,11 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,45-4,77 (м, 2Н), 10,19 (т, 1=5,81 Гц, 1Н), 13,08 (с, 1Н).
Биологическая дополнительная информация
В последующих ссылках представлена информация о ферментах-мишенях, Н1Р пролилгидроксилазах и способах и материалах для измерения их ингибирования малыми молекулами.
М. Нпзйа, Р. Когуииеи, V. Сипх1сг. К.1. Ктушкко, апб 1. МуПуНаци С’Нагас1еп/а1юп о! (Не Нитап Рго1у1 4-Нубгоху1азез ТНа! Мобйу (Не Нурох1а-тбис1Ь1е Рас1ог, 1. Вю1. СНет., 2003, 278, 30772-30780.
С. УШат, Ь.С. №с1ю11з, Р.1. ВаЮКГГе, СУ. РидН, Р.Н. Мах\уе11 ТНе рго1у1 Нубгоху1азе епхутез !На! ас! аз охудеп зепзогз геди1а!тд без(гис(юп оГ йурох1а-тбис1Ь1е Гас!ог α, Лбуап. Епхуте Веди1, 2004, 44, 75-92.
М.8. У1езепег, 1.8. 1игдепзеп, С. ВозепЬегдег, С.К. 8сНо1хе, ТН. Ногз!гир, С. Уатеске, 8. Мапбпо!а,
I. ВесНтапп, и.А. Еге1, С.У. РидН, Р.1. ВаЮНПс, 8. ВасНтапп, Р.Н. Мах\\е11, апб К.-И. Ескагб! У1безргеаб йурох1а-тбис1Ь1е ехргеззюп оГ Н1Е-2а т б1з!тс! се11 рори1а!юпз оГ бйГегеп! огдапз, ЕА8ЕВ 1., 2003, 17, 271-273.
8.1. К1аиз, С.1. Мойпеаих, Т.В. ИеГГ, V. Сиеп/кг-РикаВ I. Ьапзе!то РагоЬок, Т.У. 8ее1еу, В.С. 8!ерНепзоп Изе оГ йурох1а-тбис1Ь1е Гас!ог α (Н1Е α) з(аЬШхегз Гог епНапстд егу!Нгоро1ез1з, РСТ 1п!. Арр1. (2004), УО 2004108121 А1.
С. Уатеске, Ζ. 2аЬого\\'зка, 1. Киггеск, МА. Егбтапп, и. Егер М. У1езепег, апб К.-И. Ескагб! 'ΌίΤГегепйайпд !йе Гипс!юпа1 го1е оГ йурох1а-тбис1Ь1е Гас!ог (Н1Е)-1а апб Н1Е-2а (ЕРА8-1) Ьу !йе изе оГ ВИА т!егГегепсе: егу!Нгоро1е!т 1з а Н1Е-2а !агде! депе ш Нер3В апб Ке11у се11з, ЕА8ЕВ 1., 2004, 18, 1462-1464.
Для экспрессии ЕСБИ3 см.
В.К. Вгшск апб 8.Ь. МсКшдй! А Сопзегуеб Еатбу оГ Рго1у1-4-Нубгоху1азез ТНа! МобГу Н1Е 8с1епсе, 2001, 294, 1337-1340.
Для экспрессии Н1Е2а-СООЭ см.:
a) Р. 1аакко1а, Ό.Β. Мо1е, Υ.-М. Т1ап, М.1. Убзоп, 1. С1е1Ьег!, 8.1. Сазке11, А. уоп КпедзНеНп, Н.Е. НеЬез!гей, М. МикНег|1, С.1. 8с1юПе1б, Р.Н. Мах\уе11, С.У. РидН, Р.1. Ва!с11ГГе Тагдейпд оГ Н1Е-а !о !Не уоп Н1рре1-Ыпбаи иЬк|ш1у1а(юп Сотр1ех Ьу О2-Веди1а!еб Рго1у1 Нубгоху1а!юп, 8с1епсе, 2001, 292, 468-472.
b) М. 1уап, К. Копбо, Н. Υапд, У. К1т, 1. Vа1^апбο, М. ОНН, А. 8а1ю, 1.М. Азага, У.8. Ьапе, У.С. Каейп 1г. Н1Еа Тагде!еб Гог ’УГНЕ-Меб1а!еб Оез!гис!юп Ьу Рго1ше Нубгоху1а!юп: 1тр1юа!юпз Гог О2 8епз- 4 018220 тд, 8с1епсе, 2001, 292, 464-468.
Для экспрессии УНЕ элонгина Ь и элонгина с см.
А. Раизе, 8. Ьее, Ρ.Λ. Уогге11. Ό.Υ.Τ. СЬеп. \ν.Η. Вигдезз, У.М. Ыпейап, ΡΌ. К1аизпег ТЬе νοη Ηίρре1-Ьшбаи 1итог-зирргеззог депе ртобис! Гогтз а з1аЬ1е сотр1ех \νί11ι Ьитап СИЬ-2, а тетЬег оГ 1йе Сбс53
Гатбу оГ рго!ешз Ргос. Ыаб. Асаб. 8сЬ И8А, 1997, 94, 2156-2161.
Биологический метод (методы) анализа.
Анализ ЕСБМ3.
Материалы.
Шз-МВР-ЕбЬЫЗ (6Ηΐ3ΜΒΡΑίίΒ1Ε6ΕΝ3(1-239)) экспрессировали в Е. сой и очищали на колонке для аффинной хроматографии (амилаза). Вюбп-УВС [6Н1з8итоСузУНЕ(2-213), 6Н1з8итоЕ1опд1пВ(1118) и 6Н1з8итоЕ1опдтС(1-112)] и Н|з-СВ1-Н1Б2а-СООО (6Η^з6Β1ΐеνΗIΕ2Α(467-572)) экспрессировали в Е. сой.
Метод.
Для определения ингибирования ЕСБМ3 использовали меченый Су5 ΗΙΕ2α ί'ΌΌΌ и меченный биотином комплекс УВС. Гидроксилирование ЕСБМ3 субстрата Су5СОЭЭ приводит к его распознаванию меченым биотином комплексом УВС. Добавление хелата европий/стрептавидин (Еи/8А) приводит к сближению Ей с Су5 в продукте, что дает возможность производить детектирование по переносу энергии. Соотношение эмиссии Су5 и Ей (соотношение ^ΑNСΕ) представляет собой итоговое считывание, поскольку этот нормированный параметр обладает значительно меньшей вариабельностью по сравнению с эмиссией собственно Су 5.
Затем в 384-луночный микропланшет Сотшпд NΒ8 добавляли 50 нл ингибиторов в ДМСО (или ДМСО контроля) и затем добавляли 2,5 мкл фермента [50 мл буфера (50 мМ НЕРЕ8/50 мМ КС1)+1 мл 10 мг/мл В8А в буфере+6,25 мкл 10 мг/мл раствора ЕеС12 в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде+15,63 мкл ЕСБМ3| или контроля [50 мл буфера+1 мл 10 мг/мл В8А в буфере+6,25 мкл 10 мг/мл раствора ЕеС12 в воде+100 мкл 200 мМ раствора аскорбиновой кислоты в воде]. После 3 мин инкубации добавляли 2,5 мкл субстрата [50 мл буфера+68,6 мкл биотин-УВС+70,4 мкл Ей (маточный раствор 710 мкг/мл)+91,6 мкл Су5СОЭЭ+50 мкл 20 мМ раствора 2-оксоглутаровой кислоты в воде+0,3 мМ СНАР8] и инкубировали в течение 30 мин. Для обработки изображения микропланшеты помещали в Ретк1пЕ1тет У1еМих. При анализе зависимостей от дозы нормированные данные аппроксимировали при помощи АВА8Е/ХС50 и уравнения у=а+(Ь-а)/(1+(10х/10с)6), где а представляет собой минимальную активность (%), Ь представляет собой максимальную активность (%), с представляет собой р1С50 и б представляет собой угол наклона.
Все представленные в качестве примеров в данном описании соединения продемонстрировали в данном анализе ш νίΙΐΌ способность ингибировать ЕСБМ3 со значениями 1С50 в диапазоне концентраций от 0,8 нМ до 20 мкМ. Указанный диапазон концентрации представляет собой данные, накопленные в процессе подготовки к подаче данной заявки. В последующих тестах могут быть обнаружены расхождения в данных 1С50 вследствие различий в используемых реагентах, условиях проведения и вариациях метода (методов) анализа по сравнению с представленным в данном описании. Таким образом, указанные значения должны рассматриваться скорее как иллюстративные, чем абсолютные.
Измерение белка Еро, продуцируемого клеточной линией Нер3В, по методу ЕБ18А.
Клетки Нер3В, полученные от Атепсап Туре СиЙите Со11ес1юп (АТСС), высевали в концентрации 2х104 клеток/лунка в 96-луночные микропланшеты с модифицированной по способу Дульбекко средой Игла (ИМЕМ)+10% ЕВ8. Клетки инкубировали при 37°С/5% СО2/90% влажность (стандартные условия культивирования клеточной культуры). После закрепления в течение ночи среду удаляли и заменяли средой ИМЕМ без сыворотки, содержащей тестируемое соединение или отрицательный контроль ДМСО. После 48 ч инкубации культуральную среду отделяли и анализировали по методу ЕЫ8А для количественного определения белка Еро.
При анализе Нер3В по методу ЕЫ8А все из протестированных соединений примеров продемонстрировали значения ЕС50 в диапазоне от 0,4 до 100 мкМ при использовании реагентов и в условиях проведения анализа, указанных выше в данном описании. При анализе Нер3В по методу ЕЫ8А соединения примеров продемонстрировали значения ЕС50 свыше 100 мкМ, максимальной протестированной концентрации. Указанный диапазон концентрации представляет собой данные, накопленные в процессе подготовки к подаче данной заявки. В последующих тестах могут быть обнаружены расхождения в данных 1С50 вследствие различий в используемых реагентах, условиях проведения и вариациях метода (методов) анализа, по сравнению с представленным в данном описании. Таким образом, указанные значения должны рассматриваться скорее как иллюстративные, чем абсолютные.
Полагают, что указанные соединения полезны для описанной выше терапии и не обладают неприемлемыми или неблагоприятными эффектами при применении в соответствии с установленной схемой терапии.
Приведенные выше примеры и методы анализа представлены с целью пояснения настоящего изобретения, но не его ограничения. Авторы изобретения оставляют за собой право на то, что определено формулой настоящего изобретения.

Claims (6)

1. Соединение №[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой И-[(1,3-дициклогексил-6-гидрокси-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицин.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль N-[(1,3дициклогексил-б-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)карбонил]глицина.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
5. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения анемии у человека.
6. Применение соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем для производства лекарственного средства для лечения анемии у человека.
EA200970050A 2006-06-23 2007-06-22 Ингибиторы пролилгидроксилаз EA018220B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80560206P 2006-06-23 2006-06-23
PCT/US2007/071854 WO2007150011A2 (en) 2006-06-23 2007-06-22 Prolyl hydroxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970050A1 EA200970050A1 (ru) 2009-06-30
EA018220B1 true EA018220B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=38834409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970050A EA018220B1 (ru) 2006-06-23 2007-06-22 Ингибиторы пролилгидроксилаз

Country Status (31)

Country Link
US (10) US8324208B2 (ru)
EP (1) EP2037922B9 (ru)
JP (1) JP5203361B2 (ru)
KR (1) KR101411816B1 (ru)
CN (1) CN101505752B (ru)
AR (1) AR061570A1 (ru)
AU (1) AU2007260837B2 (ru)
BR (1) BRPI0713446B8 (ru)
CA (1) CA2655491C (ru)
CR (1) CR10534A (ru)
DK (1) DK2037922T3 (ru)
EA (1) EA018220B1 (ru)
ES (1) ES2453100T3 (ru)
HK (1) HK1130671A1 (ru)
HR (1) HRP20140306T1 (ru)
IL (1) IL196070A (ru)
JO (1) JO2934B1 (ru)
MA (1) MA30526B1 (ru)
MX (1) MX2009000165A (ru)
MY (1) MY149861A (ru)
NO (1) NO342019B1 (ru)
NZ (1) NZ573698A (ru)
PE (1) PE20080209A1 (ru)
PL (1) PL2037922T3 (ru)
PT (1) PT2037922E (ru)
SG (1) SG174775A1 (ru)
SI (1) SI2037922T1 (ru)
TW (1) TWI394747B (ru)
UA (1) UA100225C2 (ru)
WO (1) WO2007150011A2 (ru)
ZA (1) ZA200810602B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1868616A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-26 The University of Maryland, Baltimore Inhibitors for extracellular signal-regulated kinase docking domains and uses therefor
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
PE20080209A1 (es) 2006-06-23 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de glicina como inhibidores de prolil hidroxilasa
ES2705587T3 (es) 2006-06-26 2019-03-26 Akebia Therapeutics Inc Inhibidores de prolil hidroxilasa y métodos de uso
GB0622472D0 (en) * 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
US7635715B2 (en) 2006-12-18 2009-12-22 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
AU2007334321B2 (en) 2006-12-18 2012-03-08 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
AU2008241483B2 (en) 2007-04-18 2011-03-24 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
EP2155680B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
US8030346B2 (en) 2007-05-04 2011-10-04 Amgen Inc. Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
WO2008137084A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
CN101801935B (zh) * 2007-09-17 2014-12-03 艾伯维巴哈马有限公司 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
US8324405B2 (en) 2008-02-05 2012-12-04 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as HIF hydroxylase activity inhibitors
CA2718528C (en) 2008-03-18 2016-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2009134754A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors
GB0809262D0 (en) 2008-05-21 2008-06-25 Isis Innovation Assay
JP2011525924A (ja) * 2008-06-25 2011-09-29 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
EP2334682B1 (en) 2008-08-20 2017-10-04 Fibrogen, Inc. Pyrrolo [ 1, 2 -b] pyridazine derivatives and their use as hif modulators
JP2012500850A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2010056767A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors
JP5643233B2 (ja) 2009-02-10 2014-12-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ プロリルヒドロキシラーゼ阻害物質としてのキナゾリノン
CA2755561A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Mapi Pharma Limited Process for the preparation of alogliptin
US20120046309A1 (en) * 2009-05-05 2012-02-23 Northwestern University Pyrimidine-2,4,6-triones for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
SG178049A1 (en) * 2009-07-17 2012-03-29 Japan Tobacco Inc Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer
TWI500623B (zh) * 2009-10-13 2015-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮
AU2010308942C1 (en) * 2009-10-21 2017-04-20 Daiichi Sankyo Company,Limited 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide derivative
AU2010314973B9 (en) 2009-11-06 2015-03-19 Aerpio Therapeutics Inc. Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
US8796263B2 (en) 2010-08-13 2014-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aminoquinazolin-2-yl-1-pyrrazole-4-carboxylic acid compounds as prolyl hydroxylase inhibitors
WO2012106472A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
GB201102659D0 (en) 2011-02-15 2011-03-30 Isis Innovation Assay
CN103717214A (zh) 2011-06-06 2014-04-09 阿克比治疗有限公司 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
GB201113101D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Isis Innovation Assay
WO2013040789A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US9034851B2 (en) 2011-09-23 2015-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
EP2758059B1 (en) 2011-09-23 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
WO2013040790A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
CN102432549B (zh) * 2011-09-28 2014-09-03 南通市华峰化工有限责任公司 一种抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病的药物中间体1,3-二环己基巴比妥酸的制备方法
MX344109B (es) 2011-10-25 2016-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones de sal de meglumina del ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benz o[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico.
WO2013070908A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic method
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
TWI583670B (zh) 2012-07-30 2017-05-21 大正製藥股份有限公司 Partially saturated nitrogenous heterocyclic compounds
CN103146720B (zh) * 2013-03-01 2014-12-03 河北博伦特药业有限公司 一种具有高转化率的反式-4-羟基-l-脯氨酸羟化酶改造基因及其应用
ES2974273T3 (es) 2013-06-13 2024-06-26 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y métodos para tratar la anemia
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
CN105980381A (zh) * 2013-11-08 2016-09-28 拜耳医药股份有限公司 取代的尿嘧啶及其用途
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
JP5975122B2 (ja) * 2014-01-29 2016-08-23 大正製薬株式会社 ［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン化合物の結晶形及びそれらの製造方法
JP6549140B2 (ja) * 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
CN104151254A (zh) * 2014-07-25 2014-11-19 南通市华峰化工有限责任公司 一种制备1，3-双环己基巴比妥酸的方法
CN105384687B (zh) 2014-09-02 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 喹啉酮类化合物及其在药物中应用
WO2016054806A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substittued pyridine inhibitors of hif prolyl hydroxylase
WO2016054805A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines as inhibitors of hif prolyl hydroxylase
JP2018039733A (ja) * 2014-12-22 2018-03-15 株式会社富士薬品 新規複素環誘導体
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
HUE056958T2 (hu) 2015-04-01 2022-04-28 Akebia Therapeutics Inc Készítmények és eljárások vérszegénység kezelésére
US10401548B2 (en) * 2015-09-24 2019-09-03 Intel Corporation Integrated antenna with display uniformity
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
JP6325139B2 (ja) * 2016-03-02 2018-05-16 ネルファルマ・エッセ・エッルレ・エッレ カルムスチンの安全で効率的な製造方法
EP3613742B1 (en) 2017-05-09 2022-12-07 Kind Pharmaceutical Indolizine derivatives and application thereof in medicine
WO2018214872A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的嘧啶三酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CA3112277A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of gsk1278863 and preparation method and pharmaceutical use thereof
US11713298B2 (en) 2018-05-09 2023-08-01 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
CN109134356A (zh) * 2018-06-18 2019-01-04 苏州盖德精细材料有限公司 一种中间体2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法
WO2020102302A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof
WO2021000933A1 (zh) * 2019-07-03 2021-01-07 南京明德新药研发有限公司 作为糜酶抑制剂的嘧啶酮类化合物及其应用
CN112752577B (zh) * 2019-08-20 2023-07-07 深圳仁泰医药科技有限公司 Daprodustat的晶型及其制备方法和用途
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
WO2021216530A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
CA3180509A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Sayantan CHATTORAJ Formulation comprising daprodustat
CN114671878B (zh) * 2020-12-25 2023-08-04 广东东阳光药业有限公司 取代的含氮双环化合物及其用途
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject
EP4347022A1 (en) 2021-05-27 2024-04-10 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate
EP4355734A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited Novel manufacturing method of daprodustat and precursors thereof
IT202100020609A1 (it) * 2021-07-30 2023-01-30 Dipharma Francis Srl Metodo di preparazione di agente adatto per il trattamento dell'anemia
IT202200008693A1 (it) * 2022-04-29 2023-10-29 Dipharma Francis Srl Metodo per la preparazione e la purificazione di un agente per il trattamento dell'anemia
WO2023006986A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Dipharma Francis S.R.L. Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia
IT202100020591A1 (it) * 2021-07-30 2023-01-30 Dipharma Francis Srl Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell'anemia
WO2024022998A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Inke, S.A. Process for preparing daprodustat and cocrystals thereof
GB202211231D0 (en) 2022-08-02 2022-09-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Novel formulation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658933A (en) * 1993-11-02 1997-08-19 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2067693T3 (es) 1989-10-16 1995-04-01 Chiroscience Ltd Azabicicloheptanona quiral y un procedimiento para su preparacion.
AU5316900A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
US6878743B2 (en) 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
US20030153503A1 (en) * 2001-12-06 2003-08-14 Klaus Stephen J. Methods of increasing endogenous erythropoietin (EPO)
US7180893B1 (en) 2002-03-22 2007-02-20 Juniper Networks, Inc. Parallel layer 2 and layer 3 processing components in a network router
MXPA05001783A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
CN102977015B (zh) * 2003-06-06 2015-05-06 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007277096A (ja) 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
US7718624B2 (en) 2004-09-01 2010-05-18 Sitkovsky Michail V Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors
US20060276477A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Fibrogen, Inc. Treatment method for anemia
CA2626549A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 University Of Alabama At Birmingham Small molecule inhibitors of hiv-1 capsid assembly
US20070293575A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia
US7713986B2 (en) 2006-06-15 2010-05-11 Fibrogen, Inc. Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
PE20080209A1 (es) * 2006-06-23 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de glicina como inhibidores de prolil hidroxilasa
US20090011051A1 (en) 2006-09-28 2009-01-08 Roth Mark B Methods, Compositions and Articles of Manufacture for HIF Modulating Compounds
WO2008073292A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for protecting renal tubular epithelial cells from radiocontrast nephro parhy (rcn)
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
CA3112277A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of gsk1278863 and preparation method and pharmaceutical use thereof
WO2020102302A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of daprodustat and process for preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658933A (en) * 1993-11-02 1997-08-19 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MCDONOUGH et al., "Cellular Oxygen Sensing: Crystal Structure of Hypoxia-lnducible Factor Prolyl Hydroxylase (PHD2)", PNAS, vol. 103: 26, p. 9814-9819, 16 June 2006 (16.06.2006), p. 9817; fig. 2b, 3, 5, p. 9814, abstract *
SILVERBERG et al., The Use of Subcutaneous Erythropoietin and Intravenous Iron for the Treatment of the Anemia for Severe Resistant. Congestive Heart Failure, Improves Cardiac and Renal Function and Functional Cardiac Class and Markedly Reduces Hospitalizations", Journal of American College of Cardiology, vol. 35: 7, p. 1737-1744, June 2000 (06.2000), p. 1737, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2037922T3 (pl) 2014-06-30
US20140336383A1 (en) 2014-11-13
DK2037922T3 (en) 2014-03-24
AR061570A1 (es) 2008-09-03
WO2007150011A8 (en) 2008-07-10
IL196070A0 (en) 2009-09-01
EP2037922A2 (en) 2009-03-25
US20160297772A1 (en) 2016-10-13
WO2007150011A2 (en) 2007-12-27
BRPI0713446B1 (pt) 2019-10-29
JP2009541351A (ja) 2009-11-26
MX2009000165A (es) 2009-01-23
EP2037922B1 (en) 2014-01-22
MY149861A (en) 2013-10-31
NZ573698A (en) 2012-02-24
BRPI0713446A2 (pt) 2012-03-06
US20180305323A1 (en) 2018-10-25
US8324208B2 (en) 2012-12-04
IL196070A (en) 2015-05-31
US20150315157A1 (en) 2015-11-05
CA2655491A1 (en) 2007-12-27
US8557834B2 (en) 2013-10-15
ZA200810602B (en) 2010-10-27
KR101411816B1 (ko) 2014-06-24
US10336711B2 (en) 2019-07-02
HK1130671A1 (en) 2010-01-08
TW200815364A (en) 2008-04-01
US20100113444A1 (en) 2010-05-06
US20230227414A1 (en) 2023-07-20
MA30526B1 (fr) 2009-06-01
US11643397B2 (en) 2023-05-09
EP2037922A4 (en) 2012-08-22
EA200970050A1 (ru) 2009-06-30
US8815884B2 (en) 2014-08-26
CN101505752A (zh) 2009-08-12
SI2037922T1 (sl) 2014-04-30
HRP20140306T1 (hr) 2014-05-09
CN101505752B (zh) 2012-12-05
UA100225C2 (ru) 2012-12-10
WO2007150011A3 (en) 2008-03-27
EP2037922B9 (en) 2017-08-23
US20200157055A1 (en) 2020-05-21
NO20090202L (no) 2009-03-23
PE20080209A1 (es) 2008-05-15
NO342019B1 (no) 2018-03-12
AU2007260837B2 (en) 2013-07-04
KR20090030321A (ko) 2009-03-24
AU2007260837A1 (en) 2007-12-27
US10035779B2 (en) 2018-07-31
CR10534A (es) 2009-03-20
JP5203361B2 (ja) 2013-06-05
SG174775A1 (en) 2011-10-28
TWI394747B (zh) 2013-05-01
US20130072487A1 (en) 2013-03-21
US20140024666A1 (en) 2014-01-23
CA2655491C (en) 2016-09-06
ES2453100T3 (es) 2014-04-04
JO2934B1 (en) 2015-09-15
US20210347740A1 (en) 2021-11-11
BRPI0713446B8 (pt) 2021-05-25
PT2037922E (pt) 2014-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018220B1 (ru) Ингибиторы пролилгидроксилаз
Chen et al. 5-Cyano-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidines as potent antagonists targeting exchange proteins directly activated by cAMP
KR102453519B1 (ko) 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
TW200400941A (en) Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101605761A (zh) 对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶衍生物
AU2004247627A1 (en) Pyrrole compounds and uses thereof
RU2753696C2 (ru) Аналог пиридо[1,2-a]пиримидона, его кристаллическая форма, его промежуточное соединение и способ их получения
ES2647849T3 (es) Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona como inhibidores de la tanquirasa
KR20080076968A (ko) 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하는 방법
CN107531683B (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
JP5259398B2 (ja) 抗ガン剤耐性克服剤
JP2021504314A (ja) Ｍｙｓｔファミリーヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤
EP3958867B1 (en) Small molecule bromodomain inhibitors and uses thereof
CN111249283A (zh) 具有抗癌作用的嘧啶衍生物
JPS6157578A (ja) 複素環式化合物
CN112920176B (zh) 可诱导prc2蛋白复合物核心亚基降解的双功能化合物和药物组合物及应用
SA111320943B1 (ar) مشتقات داي فينيل - أمين: الاستخدامات، وعملية التصنيع والتركيبات الصيدلانية
CN111108083B (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
JP6965432B2 (ja) キノリンおよびナフチリジンの誘導体および組成物
WO2018213712A1 (en) Pyrazoloquinazolinone antitumor agents
CN117083064A (zh) 作为vps34抑制剂用于治疗病毒感染的吡啶基吡啶酮衍生物
US20230227409A1 (en) Quinolinone derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
Brooke et al. Truncated S-MGBs: towards a parasite-specific and low aggregation chemotype
US20050256087A1 (en) Phosphonic acid diester compounds
CN111072640A (zh) 喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM