CN101273987A - 取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗高脂血症和与其相关病症如CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死和细胞凋亡)、血脂异常、餐后脂血症的方法和组合物。该方法包括施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物和可药用载体，其中：R为取代的金刚烷基；且N为0至3。

Description

取代的氰基吡咯烷和含有它们的组合制剂用于治疗高脂血症和相关疾病的用途
高脂血症是动脉粥样硬化早期发生和心血管和外周血管疾病的比率增加的重要促出因素。高脂血症是一种通常以血流中血清脂质增加异常为特征的病症并且是患动脉粥样硬化和心脏病的重要危险因素。有关脂质代谢疾患的综述参见例如Wilson等编辑，“脂质代谢疾患”，23章，Textbookof Endocrinology，第9版，W.B.Sanders Company，Philadelphia，PA(1998)；将该文献和其中引用的所有文献在此处并入作为参考。血清脂蛋白是循环中的脂质载体并且包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)和脂蛋白a(Lp(a))。高脂血症通常分为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷导致，而继发性高脂血症通常由其他因素如各种疾病状态、药物和饮食因素导致。或者，高脂血症可以由高脂血症的原发性和继发性原因的组合导致。胆固醇水平升高与许多疾病状态、包括冠状动脉病、心绞痛、颈动脉疾病、卒中、脑动脉硬化和黄色瘤相关。在哺乳动物中有几种天然存在的循环血液胆固醇形式。一些形式被认为是“有害”胆固醇，而其他形式被认为是“有益”胆固醇且为良好健康所必需。已经确定有益形式的胆固醇是HDL。LDL是“有害”胆固醇。另一种形式的LDL胆固醇——原发性有害形式——是Lp(a)，其是LDL的修饰形式。据信Lp(a)的水平升高是有害的并且与冠心病(CHD)的更高危险性相关(见Assman等，Am.J.Card.，77卷，1179-1184(1996)和Bostom等，JAMA，276卷，No.7，544-548(1996))。用雌激素和孕酮的组合降低Lp(a)水平与有害冠脉事件的较低发生率相关(见Shlipak等，JAMA，283卷，No.14，1845-1852(2000))。
降低LDL即有害形式的胆固醇，是目前医生治疗患有或者高度危险患有心血管疾病如CHD、动脉粥样硬化、心肌梗死、卒中、脑梗死和甚至球囊血管成形术后的再狭窄的患者的首要目标。许多医生目前使用胆固醇降低剂，纯粹作为对胆固醇水平正常健康对象的预防性治疗，从而预防心血管疾病的发生。
最常用的胆固醇降低剂为斯他汀类(statins)，其是抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的化合物，该酶负责催化HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，该转化是胆固醇生物合成途径中早期且限速的步骤。
由于高脂血症的这些致虚衰作用，因此需要新的用于调节、治疗或预防高脂血症和与其相关症状的治疗方法和组合物。
针对这些目的和其他目的，本发明一方面提供了调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A20081009656500071
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3。
此外，本发明涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的药物中的用途。
本发明还涉及含有式I化合物或其可药用盐、用于调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的药物组合物。
优选地，调节高脂血症的方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3。
优选地，本发明涉及式I化合物或其可药用盐在制备用于调节高脂血症的药物中的用途。
优选地，本发明还涉及含有式I化合物或其可药用盐、用于调节高脂血症的药物组合物。
优选地，本发明涉及治疗有效量的式I化合物或其可药用盐的用途。
优选的为游离形式或可药用酸加成盐形式的式IA或IB的化合物：
其中R’代表羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8-烷酰氧基或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地为未取代的或被选自C1-C7烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或C1-C7-烷基，且其中R4另外为氢；或者R4和R5一起代表C3-C6亚烷基；且R”代表氢；或者R’和R”独立地代表C1-C7-烷基。
最优选的为式IC化合物：
Figure A20081009656500082
也称为1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和其可药用酸加成盐。
在另一个优选的方面，本发明提供了调节与高脂血症相关病症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用酸加成盐。
优选地，本发明涉及治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐在制备用于调节与高脂血症相关病症的药物中的用途。
优选地，本发明还涉及用于调节与高脂血症相关病症的药物组合物，其含有治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐。
与高脂血症相关的病症包括动脉粥样硬化、心绞痛、颈动脉疾病、脑动脉硬化、黄色瘤、CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死减少)、血脂异常、餐后脂血症。
在本发明的另一方面，提供了降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的方法，包括施用治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用酸加成盐。
此外，本发明涉及治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐在制备用于降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物中的用途。
本发明还涉及用于降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物组合物，其含有治疗有效量的如上述的式I、IA、IB或IC化合物或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供了含有治疗有效量的式I、IA、IB或IC化合物和可药用载体的药物组合物。
根据下面的描述、所附权利要求书和附图，本发明的其他目的、特征、优点和方面将对于本领域技术人员是显而易见的。然而，应该理解，以下描述、所附权利要求书、附图和特定实施例，尽管指出本发明的优选实施方案，但是仅仅是说明性的。在阅读下文后，对所公开的发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
除非本文另外说明，此处所用单词和术语具有通常定义。在该说明书通篇内容中，单数形式也旨在包括复数形式，反之亦然。
术语“治疗有效量”应指可引发研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或动物(哺乳动物)的生物学或医学应答的化合物的量。
术语“哺乳动物”、“哺乳动物生物体”、“对象”或“患者”在此处可互换使用并包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物为人。
术语“调节”指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能或病症。例如，本发明的组合物可通过降低人的胆固醇调节高脂血症，从而抑制高脂血症。
术语“治疗”指为了抵抗疾病、病症或疾患而对人类对象的管理或护理，包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发生、减轻症状或并发症或消除疾病、病症或疾患。
此处所用的术语“升高的Lp(a)的水平”应指使患者处于被Lp(a)介导的血管、尤其是心血管疾病危险中的Lp(a)的水平，这些疾病包括但不限于CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死减少)、血脂异常和餐后脂血症。
术语“高脂血症”指存在血液中脂质水平的异常升高。高脂血症可以至少以三种形式出现：(1)高胆固醇血症，即胆固醇水平升高；(2)高甘油三酯血症，即甘油三酯水平升高；和(3)复合高脂血症，即高胆固醇血症和高甘油三酯血症的结合。该术语也指一种或多种脂蛋白的水平升高，例如Lp(a)、LDL和/或VLDL的水平升高。
术语“胆固醇”指一种类固醇，其是细胞膜和髓鞘的必需成分，且如此处所用，包括其通常用法。胆固醇也作为甾体激素和胆汁酸的前体。
如此处所用的术语“甘油三酯”(TG)包括其通常用法。TG由与甘油分子酯化的三个脂肪酸分子组成并用于储存被肌肉细胞用于产生能量的脂肪酸或者被吸收并保存在脂肪组织中。
因为胆固醇和TG都是水不溶性的，它们必须被组装成被称为“脂蛋白”的特定分子复合物以被转运到血浆中。脂蛋白可由于过量产生和/或除去不足而在血浆中积累。至少有5种在大小、组成、密度和功能方面不同的不同脂蛋白。在小肠细胞中，饮食脂质被组装成称为乳糜微粒的大脂蛋白复合物，其具有高TG和低胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯被组装为称为VLDL的富-TG脂蛋白并释放到血浆中，VLDL的主要功能是内源转运在肝脏中产生或者被脂肪组织释放的TG。通过酶促作用，VLDL可以被还原并被肝脏吸收，或者被转化成IDL。IDL又被肝脏吸收或者被进一步修饰而形成LDL。LDL被肝脏吸收并分解，或者被肝外组织吸收。在称为逆向胆固醇转运的过程中，HDL帮助从外周组织除去胆固醇。
示例性原发性高脂血症包括但不限于以下高脂血症：
1)家族性高乳糜微粒血症，其是一种罕见的遗传疾病，导致分解脂肪分子的一种酶——LP脂肪酶的缺乏。LP脂肪酶缺乏可导致血液中大量脂肪或脂蛋白的积累；
2)家族性高胆固醇血症，其是一种较常见的遗传疾病，其根本缺陷是LDL受体基因中一系列突变而导致LDL受体机能故障和/或LDL受体缺失。这引起LDL受体对LDL的清除无效，导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高；
3)家族性复合高脂血症，也称为多脂蛋白型高脂血症；是一种遗传性疾患，其中患者和其受影响的直系亲属可不时表现出高胆固醇和高甘油三酯，HDL胆固醇的水平通常适度降低；
4)家族性载脂蛋白B100缺陷症是一种较常见的常染色体显性遗传性异常。该缺陷由单个核苷酸突变导致，该突变将谷氨酰胺置换精氨酸，可导致LDL颗粒对LDL受体的亲和性降低，因此，这可导致高血浆LDL和总胆固醇水平；
5)家族性异常β脂蛋白血症，也称作III型高脂蛋白血症，是一种不常见的遗传疾患，导致中度到重度的血清TG和胆固醇水平升高伴载脂蛋白E功能异常，HDL水平通常是正常的；和
6)家族性高甘油三酯血症，是一种常见的遗传疾患，其中血浆VLDL的浓度升高，这可导致轻至中度的甘油三酯水平升高(通常不是胆固醇水平)并且可通常与低血浆HDL水平相关。
示例性继发性高脂血症的危险因素包括但不限于以下：(1)疾病危险因素，如I型糖尿病、II型糖尿病、库欣综合征、甲状腺机能减退、胆汁郁积和一些类型的肾衰竭史；(2)药物危险因素，其包括节育药丸、激素如雌激素和皮质类固醇、一些利尿剂和各种β-阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括饮食脂肪摄取/总卡路里大于40％、饱和脂肪摄取/总卡路里大于10％、胆固醇摄取大于300mg/天、习惯性和过量酒精使用、贪食症、神经性厌食和肥胖症。
“可药用盐”指在制药工业通常使用的无毒碱金属、碱土金属和铵盐，包括钠、钾、锂、钙、镁、钡、铵和鱼精蛋白锌盐，它们通过本领域熟知的方法制备。该术语还包括无毒酸加成盐，它们一般通过使本发明的化合物与适宜的有机或无机酸反应而制备。代表性盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐等。
“可药用酸加成盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质并且在生物学上或其他方面均不是不可取的那些盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、menthane磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。关于可药用酸加成盐作为前药的描述，参见例如Bundgaard等，“前药的设计”，Elsevier Science Publishers，Amsterdam(1985)。
本发明的一个方面提供了调节高脂血症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3。
优选的是游离形式或可药用酸加成盐形式的式IA或IB的化合物：
其中R’代表羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8-烷酰氧基或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地为未取代的或被选自C1-C7烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或C1-C7-烷基，且其中R4另外为氢；或者R4和R5一起代表C3-C6亚烷基；且R”代表氢；或者R’和R”独立地代表C1-C7-烷基。
最优选的为式IC化合物：
Figure A20081009656500132
也称为1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷，或其可药用酸加成盐。
本发明的另一个方面提供了调节与高脂血症相关病症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3。
优选为游离形式或可药用酸加成盐形式的式IA或IB的化合物：
Figure A20081009656500142
其中R’代表羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8-烷酰氧基或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地为未取代的或被选自C1-C7烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或C1-C7-烷基，且其中R4另外为氢；或者R4和R5一起代表C3-C6亚烷基；且R”代表氢；或者R’和R”独立地代表C1-C7-烷基。
特别优选的为式IC化合物：
Figure A20081009656500143
及其可药用酸加成盐。
式I、IA、IB和IC化合物的可药用盐和可药用酸加成盐包括在本发明范围内。
本发明的化合物，即化合物I、IA、IB和IC在2000年12月26日发布的美国专利No.6,166,063和2000年6月15日公开的PCT申请WO00/34241中公开，它们的公开内容在此处如同全文列出完整并入作为参考。
与高脂血症相关的病症包括但不限于动脉粥样硬化、心绞痛、颈动脉疾病、脑动脉硬化、黄色瘤、CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症。
本发明的另一方面涉及包括降低哺乳动物中Lp(a)、LDL和/或VLDL的水平，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I、IA、IB或IC的化合物。
本发明的再一方面提供了含有治疗有效量的式I化合物或其酸加成盐和可药用载体的药物组合物。优选地，该化合物为(S)-1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其可药用盐。优选地，该化合物为1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。
式I化合物和它们相应的可药用酸加成盐可以与一种或多种可药用载体以及任选一种或多种其他常规药用佐剂组合，并且经肠例如以片剂、胶囊剂、囊片(caplet)等形式口服施用，或者经胃肠外，例如以无菌注射溶液或混悬液经静脉内施用。经肠和经胃肠外组合物可通过常规方法制备。
式I化合物和它们相应的可药用酸加成盐可被配制成经肠或胃肠外药物组合物，其在单位剂量形式中含有有效调节、治疗或预防高脂血症和与高脂血症相关病症并降低Lp(a)、LDL和/或VLDL水平的量的活性物质，且该组合物含有可药用载体。
式I化合物(包括其每一个子集和每一个实例)可以以对映体纯的形式、例如＞98％、优选＞99％的形式施用，或者与R对映异构体一起、例如以外消旋形式施用。以上剂量范围基于式I化合物(排除R对映异构体的量)。
用于调节、治疗或预防高脂血症和与高脂血症相关病症并降低Lp(a)、LDL和/或VLDL水平的式I化合物和它们相应的可药用酸加成盐的精确剂量依赖于若干因素，包括宿主、所治疗病症的性质和严重性、施用方式和所用的特定化合物。然而，通常，当式I化合物或相应的可药用酸加成盐以日剂量0.002-5mg/kg、优选0.02-2.5mg/kg体重或者对于大多数更大的灵长类以日剂量0.1-250mg/kg、优选1-100mg/kg经肠例如口服或经胃肠外例如静脉内、优选口服施用时，可有效治疗高脂血症和与高脂血症相关的病症。典型的口服剂量单位为0.01-0.75mg/kg，每天1至3次。通常，最初施用小剂量并逐渐增加直至确定所治疗宿主的最佳剂量。剂量的上限由副作用决定并且可通过对所治疗宿主的试验确定。
根据所需目标治疗，本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的活性剂组合而有效地使用。许多研究已经考察了口服剂的组合疗法的益处(参见例如Mahler，J.Clin.Endocrinol.Metab.，84卷，1165-1171(1999)；联合王国预期性糖尿病研究组：UKPDS 28，Diabetes Care，21卷，87-92(1998)、Bardin编辑，“内分泌学和代谢的当前疗法”，第6版，Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO(1997)；Chiasson等，Ann.Intern.Med.，121卷，928-935(1994)；Coniff等，Clin.Ther.，19卷，16-26(1997)；Coniff等，Am.J.Med.，98卷，443-451(1995)；Iwamoto等，Diabet.Med.，13卷，365-370(1996)和Kwiterovich，Am.J.Cardiol.，82卷，No.12A，3U-17U(1998))。这些研究指出通过向治疗方案中加入第二种药剂可进一步改善糖尿病和高脂血症调节。组合疗法包括施用含有具有式I(或式IA、IB或IC)的一般结构的化合物和一种或多种另外的活性剂的单一的药学剂量制剂，以及以各自独立的药学剂量制剂施用式I(或式IA、IB或IC)化合物和每种活性剂。例如，式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可以以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊一起施用于人体对象，或者每种活性剂可以以单独的口服剂量制剂施用。当使用单独的剂量制剂时，式I化合物和一种或多种另外的活性剂可以基本上同时即并行施用，或者在分别交错的时间施用即相继施用。组合治疗应理解为包括所有这些方案。因此本发明还涉及一种组合、特别是药物组合，如组合制剂或药物组合物，它们分别含有式I化合物、优选式IA、IB或IC化合物，或者其可药用盐和至少一种选自以下的活性剂：抗高脂血剂；血浆HDL升高剂；抗高胆固醇血剂如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为斯他汀类如洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和托伐他汀)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)；ACAT抑制剂如甲亚油酰胺；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇或依替米贝(ezetimibe)；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂如消胆胺、降胆宁或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；胆固醇吸收抑制剂如依替米贝；贝特类(fibrate)如氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称作吡哆醇)和其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，如上)；抗氧化维生素如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；肾素抑制剂；和血小板聚集抑制剂如纤维蛋白原受体拮抗剂，即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；以及阿司匹林。如上所提及，式I化合物可以与一种以上的另外的活性剂组合施用，例如式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、新伐他汀、托伐他汀和普伐他汀以及阿司匹林的组合，或者式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻滞剂的组合。
因此，本发明还涉及一种组合，特别是药物组合，其含有(a)式I化合物，优选式IA、IB或IC的化合物，和至少一种选自(b)的化合物：抗高脂血剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血剂如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为斯他汀类如洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和托伐他汀)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)；ACAT抑制剂如甲亚油酰胺；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇或依替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂如消胆胺、降胆宁或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；胆固醇吸收抑制剂如依替米贝；贝特类如氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称作吡哆醇)和其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，如上)；抗氧化维生素如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；肾素抑制剂；和血小板聚集抑制剂如纤维蛋白原受体拮抗剂，即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；以及阿司匹林。如上所提及，式I化合物可以与一种以上的另外的活性剂组合施用，用以同时、分开或相继使用，例如式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、新伐他汀、托伐他汀和普伐他汀以及阿司匹林或者式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻滞剂的组合，以及任选至少一种可药用载体，其中活性成分彼此独立地以游离形式或可药用盐形式存在。
上述组合是一种组合的制剂或药物组合物。
一种药物组合物，其含有(a)式I化合物，优选式IA、IB或IC的化合物，和至少一种选自(b)组的化合物，以及任选地至少一种可药用载体，其中活性成分彼此独立地以游离形式或可药用盐形式存在。
一种药物组合物，其含有抗此处提及疾病联合治疗有效量的组合，该组合含有(a)式I化合物，优选式IA、IB或IC的化合物，和至少一种选自(b)组的化合物。
一种药物组合物，其含有抗此处提及疾病联合治疗有效量的如上述的组合和至少一种可药用载体。
术语“至少一种活性剂”应指除了式(I)化合物之外的一种或多种、例如两种、此外三种根据本发明指出的可组合的活性成分。
本发明还涉及调节与高脂血症相关病症和/或降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A20081009656500181
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3；和
另一种活性剂。
本发明还涉及含有游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A20081009656500191
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3；和
另一种活性剂的药物组合的用途，用于制备调节高脂血症、调节与高脂血症相关病症和/或降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物。
本发明还涉及如此处所述的药物组合在制备用于调节高脂血症、用于调节与高脂血症相关病症和/或用于降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物中的用途。
本发明还涉及如此处所述的治疗用途或方法，其中式I化合物以如上述的药物组合或组合物形式施用。
本发明还涉及用于降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物组合物，其含有如此处所述的组合或者其可药用盐。
优选的式I化合物为如此处所述的式IA、IB或IC的化合物。
如上述的组合为组合的制剂或药物组合物。
如上述的药物组合物含有抗此处提及疾病联合治疗有效量的如上述的组合和至少一种可药用载体。
通过通用名或商品名鉴定的活性剂的结构可取自现行版的标准纲要“默克索引”或者从取自数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。其相应的内容在此处并入作为参考。本领域技术人员完全能够鉴定这些活性剂，并且基于这些参考文献同样能够制备并在体外和体内标准试验模型中检验药学适应症和性质。相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂合物如水合物形式或者包含其他用于结晶的溶剂的形式使用。
待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，也可以形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
更令人惊奇的是，实验发现：与仅仅应用此处公开的组合中所使用的药学活性化合物之一的单一治疗相比，组合施用式I或其盐和选自以下提及的治疗剂(活性剂)不仅导致有益的、特别是协同的治疗效果，而且导致组合治疗产生的额外益处和更令人惊奇的有益效果。
通过确定的试验模型、特别是此处所述的那些试验模型可以表明：式(I)化合物和选自此处所述组的治疗剂的组合导致对此处指定疾病的更有效的预防或优选治疗。具体地，通过确定的试验模型、特别是此处所述的那些试验模型可以表明：本发明的组合导致对后面指定疾病的更有效的预防或优选治疗。
对于许多此处所述的组合，如果同时施用，不仅导致进一步增强的有益的、特别是协同的治疗效果，而且导致同时治疗所产生的额外益处，如令人惊奇的功效延长、更多样的治疗性治疗和令人惊奇的有益效果，例如对于与糖尿病相关的疾病或病症而言体重增加减少。此外，对于人类患者、特别对于老年人，记住同时例如在饭前服用较在时间上交错即根据更复杂的治疗方案服用两片片剂更为方便且更容易。更优选地，在此处所述的所有情况下，两种活性剂均作为固定组合，即作为单个片剂施用。服用单个片剂较同时服用两个片剂甚至更容易。此外，可以更容易地进行包装。
相关领域的技术人员完全能够选择相关且标准的动物试验模型来证明此前和此后指出的治疗适应症和有益效果。
施用式(I)化合物或根据本发明使用的活性剂的组合所实现的药学活性可例如通过使用相关领域中公知的相应药理学模型来证明。
如此前和此后描述的根据本发明的药物组合物可用于同时使用或者以任何顺序相继使用，用于分别使用或者作为固定组合。
应用本发明组合物时的其他益处为可以使用更低剂量的根据本发明组合的各种药物以减少剂量，例如剂量不仅通常更小而且应用的频率更低，或者可以用于减少副作用的发生。这符合所治疗患者的期望和要求。
优选地，联合治疗有效量的根据本发明组合的活性剂可以同时或者以任何顺序相继、分别或者以固定组合施用。
组合治疗的一个实例调节(预防相关症状或并发症的发生)动脉粥样硬化，其中式I化合物与一种或多种以下的活性剂(b)组合施用：抗高脂血剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血剂如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为斯他汀类如洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和托伐他汀)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(也称为鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如甲亚油酰胺；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇或依替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂如消胆胺、降胆宁、考来维仑(colesevelam)或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；胆固醇吸收抑制剂如依替米贝；LDL受体诱导剂；贝特类如氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称作吡哆醇)和其可药用盐如HCl盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称作烟酸和烟酰胺，如上)；抗氧化维生素如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻滞剂；血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；肾素抑制剂；和血小板聚集抑制剂如纤维蛋白原受体拮抗剂，即糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；以及阿司匹林。如上所提及，式I化合物可以与一种以上另外的活性剂组合施用，例如式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、新伐他汀、托伐他汀和普伐他汀以及阿司匹林的组合，或者式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻滞剂的组合。
优选的组合治疗的另一个实例可见于调节高脂血症，其中式I化合物可以与以下活性剂有效地组合使用：例如斯他汀类即氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀或新伐他汀；胆汁酸结合树脂即降胆宁或消胆胺；烟酸、丙丁酚、β-胡萝卜素、维生素E或维生素C。优选地，式I化合物为式IC化合物。优选地，活性剂(b)选自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀或新伐他汀。
本发明的另一个方面为用于预防、延缓进展、治疗根据本发明的疾病或病症的药盒，其含有：
(a)第一种单位剂量形式的一定量的式I化合物或其可药用盐；
(b)第二种等单位剂量形式的一定量的至少一种选自如上述组分(活性剂(b))的治疗剂，或者适当时在每种情况下为其可药用盐；和
(b)用于容纳所述第一种、第二种等单位形式的容器。
在其变通方案中，本发明同样涉及“组分药盒(kit-of-parts)”，例如意即根据本发明所组合的组分可单独或通过使用具有特定量组分的不同固定组合给药，即同时或于不同时间点给药。由此，组分药盒中的各部分可例如同时或按时间顺序交错施用，即组分药盒中的各部分于不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用。
优选地，时间间隔的选择应使得组合使用各组分对所治疗疾病或病症的效果大于仅使用任一组分所获得的效果。
由此，本发明还涉及组分药盒，其含有：
(a)第一种单位剂量形式的一定量的式I化合物或其可药用盐；
(b)两种或三种或更多种上述组分的独立单位形式的、一定量的至少一种选自上述组分(活性剂)的治疗剂，或者适合时在每种情况下为其药学可接受的盐。
本发明还涉及一种商业包装，其包含根据本发明的组合以及用于同时、分别或相继使用的说明书。
在一项优选的实施方案中，该(商业)产品为一种商业包装，其包含作为活性成分的根据本发明的组合(两种或三种或更多种上述组分的独立单位形式)，以及其在治疗或延缓此处所述疾病的进展中用于同时、分别或相继、或其任意组合使用的说明书。
优选的式I化合物为此处所述的式IA、IB或IC化合物。优选的活性剂(b)为以上所述的那些。
本文中所提及的所有优选均适用于本发明的组合、组合物、用途、治疗方法、“组分药盒”以及商业包装。
这些药物制剂经肠内如口服、还经直肠或胃肠外施用于恒温动物，该制剂包含单独的药理学活性化合物或还包含常规药用辅助物质。例如，药物制剂包括约0.1％至90％、优选约1％至约80％的活性化合物。用于肠内或胃肠外以及用于眼睛施用的药物制剂为例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿剂。这些制剂以本身已知的方式制备，例如使用常规的混和、制粒、包衣、溶解或冻干方法。由此，用于口服施用的药物制剂可如下获得：将活性化合物与固体赋形剂混和，如果需要将所获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，添加合适的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量可取决于各种因素，如施用方式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。
根据本发明的药物组合的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，特别市售可得的那些。
通常，在口服施用时，例如对于重约75kg的患者而言，其近似的每日剂量估算为约1mg至约360mg。
活性化合物的剂量可取决于各种因素，如施用方式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以合适的剂量单位形式提供，例如胶囊或片剂，并含有例如与其它一种或多种组分联合有效的量。
施用于温血动物、例如人、例如约70kg体重的人的式(I)化合物的剂量，特别是抑制肾素酶例如降低血压和/或改善青光眼症状有效的剂量，为每人每天约3mg至约3g、优选约10mg至约1g、例如约20mg至200mg，优选分为例如可相同大小的1至4个单一剂量。通常，儿童接受约半数成人剂量。每一个体所需的剂量可例如通过测定活性成分的血清浓度进行监测并调整至最佳水平。单次剂量包括例如10、40或100mg/成年患者。
实施例
本发明还通过以下实施例描述。所提供的实施例仅用于参考特定实施方案阐明本发明。该范例尽管阐明了本发明的一些特定方面，但是不描述局限性或者限制本公开发明的范围。
1.实施例1
化合物IC对人脂质状况的效果评价
选择60名患者，由被诊断为患至少3个月II型糖尿病、年龄至少30岁的男性和非孕期(non-fertile)女性患者，他们在进入研究前至少1个月仅用饮食处理。将研究分成两期。1期为开始研究前的4周，2期为四周并且为用化合物IC治疗患者的实际研究期。相应地，研究进入在第-4周，终点为2期的4周后。
将患者以1∶1∶1的比例如下随机化：每天一次(OD)200mg化合物IC、每天一次100mg化合物IC和安慰剂。患者在早餐前30分钟接受化合物IC。研究中有5个试验日。作为门诊患者治疗的患者在第-4周(研究进入)、第-2周和第2周进行禁食采血，作为24小时住院患者则在第0周(＝基线)和第4周(＝终点)进行禁食采血。在两个住院患者试验日时，将早餐、午餐和晚餐的总热量摄取标准化，并且施用标准试验餐代替早餐和晚餐。在早餐标准餐后24小时期间测量甘油三酯、总胆固醇和脂质部分(LDL、VLDL和HDL)。
在三个门诊患者试验日，患者禁食至少7小时(即在预定访问前一天午夜后禁食食物或饮料(水除外))并且在07.00和10.00h之间接受处理，不服用化合物IC的早晨剂量。
在两个住院患者试验日，患者禁食至少7小时，即在预定访问前一天午夜后禁食食物或饮料(水除外)，并且在07.00h接受处理。在两个试验日的每一天，将24小时内总热量摄取标准化并施用标准试验餐作为早餐(约08.00h)和晚餐(约18.00h)。在约13.00h进午餐。在第1天，不施用化合物IC，但是在第4周，患者在标准早餐前30分钟正常服用化合物IC。评价甘油三酯、总胆固醇和脂质部分(LDL、VLDL和HDL)。测量甘油三酯、总胆固醇和HDL并根据Friedewald等，“不使用Preparative Cetrifuge估计低密度脂蛋白胆固醇的浓度”，Clin.Chem.，18卷，No.6，499-502(1972)的方法计算LDL和VLDL。
本发明显示，与安慰剂相比，化合物IC显著降低甘油三酯、总胆固醇、LDL和VLDL。
尽管本发明已参考一些其优选版本非常详细地进行了描述，但是也可能存在其他版本，只要不脱离此处所含优选版本的精神和范围即可。此处所参考的所有参考文献和专利(美国和其他的)在此处如同全文列出完整并入作为参考。

Claims (17)

1.调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A20081009656500021
其中：
R为取代的金刚烷基；且
N为0至3。
2.式I化合物或其可药用盐在制备用于调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的药物中的用途。
3.用于调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症、含有式I化合物或其可药用盐的药物组合物。
4.一种组合，其含有(a)式I化合物，和至少一种选自(b)的化合物：抗高脂血剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血剂如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂；ACAT抑制剂；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；LDL受体诱导剂；胆固醇吸收抑制剂；贝特类药物；维生素B6及其可药用盐；维生素B12；维生素B3；抗氧化维生素；β-阻滞剂；血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；肾素抑制剂，和血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；和阿司匹林。
5.权利要求1的方法、权利要求2或3的用途和权利要求4的组合，其中式I化合物为选自游离形式或可药用酸加成盐形式的式IA或IB化合物的化合物：
Figure A20081009656500031
其中R’代表羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8-烷酰氧基或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地为未取代的或被选自C1-C7烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基或C1-C7-烷基，且其中R4另外为氢；或者R4和R5一起代表C3-C6亚烷基；且R”代表氢；或者R’和R”独立地代表C1-C7-烷基。
6.权利要求1的方法、权利要求2或3的用途和权利要求4的组合，其中式I化合物为式IC化合物，
Figure A20081009656500032
7.权利要求1的方法或权利要求2或3的用途，其中与高脂血症相关的病症选自动脉粥样硬化、心绞痛、颈动脉疾病、脑动脉硬化、黄色瘤、CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死后坏死减少、血脂异常、餐后脂血症。
8.调节高脂血症和/或与高脂血症相关病症的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A20081009656500041
其中：
R为取代的金刚烷基；
N为0至3；和
另外一种活性剂。
9.降低哺乳动物中LDL、Lp(a)和/或VLDL水平的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物和另一种活性剂。
10.含有游离形式或酸加成盐形式的式I化合物和另外一种活性剂的组合的用途，
Figure A20081009656500042
其中：
R为取代的金刚烷基；
N为0至3；
用于制备调节高脂血症、调节与高脂血症相关病症和/或降低哺乳动物中VLDL、LDL和Lp(a)水平的药物。
11.根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中式I化合物为式IC化合物。
12.根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中的活性剂选自抗高脂血剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血剂如胆固醇生物合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂；ACAT抑制剂；丙丁酚；烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；LDL受体诱导剂；胆固醇吸收抑制剂；贝特类药物；维生素B6及其可药用盐；维生素B12；维生素B3；抗氧化维生素；β-阻滞剂；血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂；肾素抑制剂，和血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；和阿司匹林。
13.根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中与高脂血症相关的病症选自动脉粥样硬化、心绞痛、颈动脉疾病、脑动脉硬化、黄色瘤、CHD、缺血性卒中、血管成形术后再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死后坏死减少、血脂异常、餐后脂血症。
14.根据权利要求4的组合、根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中的活性剂(b)选自斯他汀类；胆汁酸结合树脂；烟酸、丙丁酚、β-胡萝卜素、维生素E或维生素C。
15.根据权利要求4的组合、根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中的活性剂(b)选自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀或新伐他汀。
16.根据权利要求4的组合、根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中式I化合物为式IC化合物并且其中活性剂(b)选自氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、托伐他汀或新伐他汀。
17.根据权利要求4的组合、根据权利要求8-9的方法或者根据权利要求10的用途，其中的组合为组合制剂或药物组合物。
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