KR20050012771A - 치환된 시아노피롤리딘의 용도 및 이들을 함유하는고지혈증 및 관련 질환의 치료를 위한 조합 제제 - Google Patents

치환된 시아노피롤리딘의 용도 및 이들을 함유하는고지혈증 및 관련 질환의 치료를 위한 조합 제제

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KR20050012771A
KR20050012771A KR10-2004-7019595A KR20047019595A KR20050012771A KR 20050012771 A KR20050012771 A KR 20050012771A KR 20047019595 A KR20047019595 A KR 20047019595A KR 20050012771 A KR20050012771 A KR 20050012771A
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hyperlipidemia
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KR10-2004-7019595A
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데이빗 그렌빌 홈즈
토마스 에드워드 휴즈
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노파르티스 아게
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Abstract

고지혈증 및 그와 관련된 증상, 예컨대 CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색 (예를 들어, 괴사 및 아포토시스), 이상지질혈증 및 식후 지질혈증을 치료하는 방법 및 조성물을 개시한다. 상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량 및 제약상 허용가능한 담체의 투여를 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.

Description

치환된 시아노피롤리딘의 용도 및 이들을 함유하는 고지혈증 및 관련 질환의 치료를 위한 조합 제제 {The Use of Substituted Cyanopyrrolidines and Combination Preparations Containing Them for Treating Hyperlipidemia and Associated Diseases}
고지혈증은 죽상경화증의 조기 발달 및 심장혈관계 및 말초 혈관 질환율의 증가에 있어서 중요한 촉진 인자이다. 고지혈증은 혈류 중 혈청 지질의 비정상적인 증가가 일반적 특징인 상태이고 죽상경화증 및 심장 질환의 발달에 있어서 중요한 위험 인자이다. 지질 대사 장애에 관해서는, 예를 들어, 문헌 [Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9thEdition, W. B. Sanders Company, Philadelphia, PA (1998)]을 참조할 수 있으며, 상기 문헌 및 이 문헌에 인용된 모든 문헌들은 본원에 참고 문헌으로 인용된다. 혈청 지단백질은 순환계에서 지질의 운반체이며, 유미지립 (chylomicron), 초저밀도 지단백질 (VLDL), 중밀도 지단백질 (IDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 고밀도 지단백질 (HDL) 및 지단백질 a (Lp(a))를 포함한다. 고지혈증은 통상적으로 일차 또는 이차 고지혈증으로 분류된다. 일차 고지혈증은 일반적으로 유전적 결손에 의한 것인 반면, 이차 고지혈증은 일반적으로 다른 인자, 예컨대 다양한 질환 상태, 약물 및 식이 인자에 의해 유발된다. 다르게는 고지혈증의 일차 및 이차 원인 둘다의 조합에 의해 고지혈증이 초래될 수 있다. 콜레스테롤 수준의 상승은 심장 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 발작, 뇌동맥경화증 및 황색종을 비롯한 다수의 질환 상태와 관련이 있다.
포유류에서 자연 발생하는 순환하는 혈중 콜레스테롤에는 여러 형태가 있다. 몇몇 형태는 "나쁜" 콜레스테롤로 간주되는 반면, 다른 형태들은 "좋은" 콜레스테롤로 간주되며 건강에 필수적이다. 콜레스테롤의 "좋은" 형태는 HDL이다. LDL은 "나쁜" 콜레스테롤이다. LDL 콜레스테롤의 또다른 형태인 주요 "나쁜" 형태는 LDL의 변형된 형태인 Lp(a)이다. Lp(a) 수준의 상승은 건강에 해롭고 심장 질환 (CHD)의 위험을 증가시키는 것으로 믿어진다 [Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp. 1179-1184 (1996); 및 Bostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548 (1996) 참조]. 에스트로겐 및 프로게스테론의 조합에 의한 Lp(a) 수준의 저하는 해로운 심장병의 발병률의 저하와 관련이 있다 [Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, pp. 1845-1852 (2000) 참조].
콜레스테롤의 "나쁜" 형태인 LDL의 저하는 현재 심장혈관계 질환, 예컨대 CHD, 죽상경화증, 심근경색, 발작, 뇌경색증 및 심지어 풍선 혈관성형술 후의 재협착을 앓고 있거나 앓을 위험이 높은 환자를 치료하는 의사들의 주된 목표 중 하나이다. 다수의 의사들이 현재 콜레스테롤 수준이 정상인 건강한 대상에서, 순수하게 예방적 치료로서 심장혈관계 질환의 발달을 막기 위해 콜레스테롤-저하제를 이용하고 있다.
가장 통상적으로 사용되는 콜레스테롤-저하제는 콜레스테롤 생합성 경로에서의 초기 및 속도-제한 단계인, HMG-CoA에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 화합물인 스타틴이다.
고지혈증의 쇠약화 효과 때문에, 고지혈증 및 그와 관련된 상태를 조절, 치료 또는 예방하기 위한 신규 치료법 및 조성물이 필요하다.
상기 및 다른 목적을 위해, 본 발명의 일면은 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
또한, 본 발명은 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태 조절용 의약의제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태 조절용 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 고지혈증의 조절을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 조절 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
바람직하게는, 본 발명은 고지혈증 조절용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증 조절용 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한염의 치료 유효량의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태가 바람직하다.
상기 식에서,
R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8-알카노일옥시 또는 R5R4N--CO--O-- (식 중, R4및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고 R4는 추가로 수소이거나, 또는 R4및 R5가 함께 C3-C6알킬렌임)이고,
R"은 수소이거나, 또는
R' 및 R"이 독립적으로 C1-C7알킬이다.
피롤리딘, 1-[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)로도 또한 지칭되는 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태가 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 면에서, 본 발명은 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량을 고지혈증과 관련된 상태의 조절을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증과 관련된 상태의 조절 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 고지혈증과 관련된 상태 조절용 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량을 포함하는, 고지혈증과 관련된 상태 조절용 제약 조성물에 관한 것이다.
고지혈증과 관련된 상태에는 죽상경화증, 협심증, 경동맥 질환, 뇌동맥경화증, 황색종, CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색 (예를 들어 괴사의 감소), 이상지질혈증, 식후 지질혈증이 포함된다.
또다른 면에서, 본 발명은 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 VLDL, LDL 및 Lp(a)의 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유류에서 VLDL, LDL 및 Lp(a)의 수준을 저하시키는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 치료 유효량을 포함하는, 포유류에서 VLDL, LDL 및 Lp(a)의 수준을 저하시키기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 면에서, 본 발명은 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 치료 유효량 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 이점 및 측면들은 하기의 설명, 첨부된 청구의 범위 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러나, 하기의 설명, 첨부된 청구의 범위, 도면 및 특정 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 것으로서, 단지 본 발명을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 개시된 발명의 범위내에서의 다양한 변경 및 변형은 하기를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 쉽게 명백해질 것이다.
본원에 별도로 특정되지 않으면, 본원에 사용된 용어들은 통상적으로 정의된 바를 따른다. 본원 전체에서 단수형은 복수형을 포함하려는 의도이고, 그 역도 마찬가지이다.
용어 "치료 유효량"은 조직, 조직계 또는 동물 (포유류)에서 연구자 또는 임상의가 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포유류", "포유류 개체", "대상" 또는 "환자"는 본원에서 혼용되며 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험실 동물을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 바람직한 포유류는 인간이다.
용어 "조절"은 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 증강 또는 유도를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 인간에서 콜레스테롤을 저하시켜 고지혈증을 억제함으로써, 고지혈증을 조절할 수 있다.
용어 "치료"는 질환, 상태 또는 장애에 대항할 목적으로 인간 대상을 관리 또는 케어하는 것을 의미하며, 증상 또는 합병증의 발병의 예방, 증상 또는 합병증의 경감 또는 질환, 상태 또는 장애의 제거를 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "상승된 Lp(a) 수준"은 환자를 혈관계, 특히 CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색 (예를 들어 괴사의 감소), 이상지질혈증 및 식후 지질혈증을 포함하나 그에 국한되지 않는 Lp(a) 매개성 심장혈관계 질환의 위험에 노출시키는 Lp(a) 수준을 의미한다.
용어 "고지혈증"은 비정상적으로 증가된 혈중 지질 수준의 존재를 지칭한다. 고지혈증은 (1) 고콜레스테롤혈증, 즉, 상승된 콜레스테롤 수준; (2) 고중성지방혈증, 즉, 상승된 중성지방 수준; (3) 조합 고지혈증, 즉, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증의 조합의 적어도 3가지의 형태로 나타날 수 있다. 이 용어는 또한 하나 이상의 지단백질, 예를 들어, Lp(a), LDL 및(또는) VLDL의 상승된 수준도 지칭한다.
용어 "콜레스테롤"은 세포막 및 미엘린 수초의 필수 성분인 스테로이드 알콜을 지칭하며, 본원에서도 통상적인 의미로 사용된다. 콜레스테롤은 또한 스테로이드 호르몬 및 담즙산의 전구물질로서 기능한다.
본원에 사용된 용어 "중성지방(들)" (TG)은 통상적인 의미이다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 3개의 지방산 분자로 이루어지며, 근육 세포에서 에너지 생산에 사용되거나 지방 조직에 편입 및 저장될 지방산을 저장하는 기능을 한다.
콜레스테롤 및 TG는 물에 불용성이므로, 혈장 중에서 수송되기 위해서는 "지단백질"로 공지된 특수한 분자 복합체내에 패키징되어야 한다. 지단백질은 과다생산 및(또는) 제거부족으로 인해 혈장내에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도 및 기능이 상이한 적어도 5종의 상이한 지단백질이 있다. 소장 세포에서, 식이 지질은 "유미지립"이라 불리는, 고함량의 TG 및 저함량의 콜레스테롤을 갖는 대형의 지단백질 복합체내에 패키징된다. 간에서는, TG 및 콜레스테롤 에스테르는, VLDL이라 불리는, 간에서 생산되거나 지방 조직에서 방출된 TG의 내부 수송이 일차적 기능인 TG-풍부 지단백질로서 패키징되어 혈장으로 방출된다. 효소 작용을 통해, VLDL은 간에 의해 섭취되고 감소되거나, 또는 IDL로 변형될 수 있다. IDL은 다시 간에 섭취되거나, 더 변형되어 LDL을 형성할 수 있다. LDL은 간에 의해 섭취되고 분해되거나 또는 간외 조직에 섭취된다. HDL은 콜레스테롤 역수송이라 불리는 과정에서 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는 것을 돕는다.
예시적인 일차 고지혈증은 하기를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
1) 가족 과유미지립혈증. 지방 분자를 분해하는 LP 지질분해효소의 결핍을 유발하는 희귀한 유전적 장애. LP 지질분해효소의 결핍은 혈중에 대량의 지방 또는 지단백질을 축적시킬 수 있다;
2) 가족 고콜레스테롤혈증. 근원적인 결손이 LDL 수용체의 오작동 및(또는) LDL 수용체의 부재를 초래하는 LDL 수용체 유전자내에서의 일련의 돌연변이로 인한 것인, 비교적 통상적인 유전적 장애. 이것은 LDL 수용체에 의한 LDL 제거 효율을 저하시켜 혈장내 LDL 및 총 콜레스테롤 수준의 상승을 초래한다;
3) 가족 조합 고지혈증 (또한 다중 지단백질형 고지혈증으로 공지됨). 환자 및 그들의 영향을 받은 일차적 가족 (first-degree relative)이 다양한 시기에 고 콜레스테롤 및 고 중성지방을 나타내는 유전적 장애. HDL 콜레스테롤의 수준은 종종 중간 정도로 감소한다;
4) 가족 결손 아포지단백질 B-100은 상대적으로 통상적인 상염색체 우성 유전적 이상이다. 이 결손은 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 친화도를 감소시킬 수 있는, 아르기닌에서 글루타민으로의 치환을 일으키는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 야기된다. 그 결과, 이것은 혈장 LDL 총 콜레스테롤 수준을 상승시킬 수 있다;
5) 가족 이상베타지단백질혈증 (또한 제III형 고지단백질혈증으로 지칭됨)은 비정상적인 아포지단백질 E 기능과 함께 혈청 TG 및 콜레스테롤 수준을 중간 내지 심각하게 상승시키는 드문 유전적 장애이다. HDL 수준은 통상적으로 정상이다;
6) 가족 고중성지방혈증은 혈장 VLDL의 농도가 상승하는 통상적인 유전적 장애이다. 이것은 경증 내지 중간 정도로 중성지방 수준을 상승시킬 수 있고 (통상적으로 콜레스테롤 수준은 상승하지 않음) 종종 낮은 혈장 HDL 수준과 관련될 수 있다.
예시적인 이차 고지혈증에서의 위험 인자에는
(1) 질환 위험 인자, 예컨대 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 갑상선저하증, 담즙정체 및 특정 유형의 신부전의 병력; (2) 피임약; 호르몬, 예컨대 에스트로겐 및 코르티코스테로이드; 특정 이뇨제; 및 다양한 β-차단제를 포함하는 약물 위험 인자; (3) 총 칼로리 중 40％를 초과하는 식이 지방 섭취; 총 칼로리 중 10％를 초과하는 포화 지방 섭취; 1일 300 mg 초과의 콜레스테롤 섭취; 습관성 및 과량의 알콜 섭취; 폭식증, 신경성 식욕부진 및 비만을 포함하는 식이 위험 인자가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
"제약상 허용가능한 염(들)"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 암모늄 및 프로타민 아연 염을 비롯한 제약업계에서 통상적으로 사용되는 무독성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염을 지칭하며, 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 이 용어는 또한, 일반적으로 본 발명의 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조되는 무독성 산 부가 염을 포함한다. 대표적인 염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 비술페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트,타르트레이트, 납실레이트 등이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
"제약상 허용가능한 산 부가 염(들)"은 생물학적 효과 및 유리 염기의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 점이 없는, 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이고; 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 염을 지칭한다. 전구약물로서의 제약상 허용가능한 산 부가 염의 기재는, 예를 들어 문헌 [Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985)]을 참조한다.
본 발명의 일면은 고지혈증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 조절 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산부가 염 형태가 바람직하다.
<화학식 IA>
<화학식 IB>
상기 식에서,
R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8-알카노일옥시 또는 R5R4N--CO--O-- (식 중, R4및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고 R4는 추가로 수소이거나, 또는 R4및 R5가 함께 C3-C6알킬렌임)이고,
R"은 수소이거나, 또는
R' 및 R"이 독립적으로 C1-C7알킬이다.
피롤리딘, 1-[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)로도 또한 지칭되는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태가 가장 바람직하다.
<화학식 IC>
본 발명의 또다른 면은 고지혈증과 관련된 상태의 조절을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증과 관련된 상태의 조절 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태가 바람직하다.
<화학식 IA>
<화학식 IB>
상기 식에서,
R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8-알카노일옥시 또는 R5R4N--CO--O-- (식 중, R4및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고 R4는 추가로 수소이거나, 또는 R4및 R5가 함께 C3-C6알킬렌임)이고,
R"은 수소이거나, 또는
R' 및 R"이 독립적으로 C1-C7알킬이다.
하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태가 특히 바람직하다.
<화학식 IC>
화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 산 부가 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물, 화합물 I, IA, IB 및 IC는 2000년 12월 26일자 허여된 미국 특허 제6,166,063호 및 2000년 6월 15일자 공개된 PCT 공개 WO 00/34241호에 개시되었으며 그 내용은 본원에 전문이 명시된 것처럼 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
고지혈증과 관련된 상태에는 죽상경화증, 협심증, 경동맥 질환, 뇌동맥경화증, 황색종, CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색, 이상지질혈증, 식후 지질혈증이 포함되나 그에 국한되지 않는다.
본 발명의 또다른 면은 포유류에게 화학식 I, IA, IB 또는 IC의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 Lp(a), LDL 및(또는) VLDL의 수준의 저하에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가 염의 치료 유효량 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는 화합물이 (S)-1-{2-[5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸-아미노아세틸)-2-시아노-피롤리딘 또는 (S)-1-[(3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 바람직하게는 화합물이 피롤리딘, 1-[3-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노, (S)이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가 염은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 및 임의로는 하나 이상의 통상적인 다른 제약 보조제와 배합될 수 있고, 장관내 (예를 들어, 경구), 정제, 캡슐, 캐플릿 등의 형태로 투여되거나, 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내), 멸균 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 장관내 및 비경구용 조성물은 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가 염은 고지혈증 및 고지혈증과 관련된 상태의 조절, 치료 또는 예방 및 Lp(a), LDL 및(또는) VLDL 수준의 저하에 효과적인 상당량의 활성 물질을 함유하는 단위 투여량 형태의 장관내 및 비경구 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 상기 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 (그의 각각의 세부범위 및 각각의 실시예를 비롯한)은 순수한 거울상이성질체 형태로서, 예를 들어 > 98％, 바람직하게는 > 99％의 순도로; 또는 예를 들어 R 거울상이성질체와의 라세미 형태로서 투여될 수 있다. 상기 투여량 범위는 화학식 I의 화합물 (R 거울상이성질체의 양을 제외)을 기준으로 한 것이다.
고지혈증 및 고지혈증과 관련된 상태의 조절, 치료 또는 예방, 및 Lp(a), LDL 및(또는) VLDL 수준의 저하에 사용될 화학식 I의 화합물 및 그의 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가 염의 정확한 투여량은 대상, 치료할 상태의 특성 및 중증도, 투여 방법 및 사용될 특정 화합물을 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로, 고지혈증 및 고지혈증과 관련된 상태는 화학식 I의 화합물 및 상응하는 제약상 허용가능한 산 부가 염을 장관내 (예를 들어, 경구) 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내), 바람직하게는 경구로 1일 0.002 내지 5 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 2.5 mg/kg 체중, 또는 대부분의 대형 영장류의 경우, 1일 0.1 내지 250mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg 투여할 경우 효과적으로 치료된다. 전형적인 경구 투여량 단위는 0.01 내지 0.75 mg/kg을 1일 1 내지 3회 투여하는 것이다. 통상적으로, 초기에는 소량을 투여하고 치료 중인 대상에 대한 최적 투여량이 결정될 때까지 서서히 투여량을 증가시킨다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 부과되는 수준이고, 치료될 대상에 시험 투여하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 표적 요법에 따라 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 활성 제제와 조합하여 효과적으로 사용할 수 있다. 다수의 연구에서 경구용 제제와의 조합 요법의 이점을 연구하였다 [예를 들어, Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, pp. 1165-1171 (1999); United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, pp. 87-92 (1998); Bardin, Ed., Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6thEdition, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO (1997); Chiasson et al., Ann. Intern. Med., Vol. 121, pp. 928-935 (1994); Coniff et al., Clin. Ther., Vol. 19, pp. 16-26 (1997); Coniff et al., Am. J. Med., Vol. 98, pp. 443-451 (1995); Iwamoto et al, Diabet. Med., Vol. 13, pp. 365-370 (1996); 및 Kwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, pp. 3U-17U (1998) 참조]. 이러한 연구들에 의하면 당뇨 및 고지혈증의 조절은 치료 요법에 제2의 제제를 첨가함으로써 더욱 개선할 수 있다. 조합 요법에는 일반적인 화학식 I (또는 화학식 IA, IB 또는 IC)의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 함유하는 단일 제약 제형의 투여 뿐만 아니라, 별도의 제약 제형로서의 화학식 I (또는 화학식 IA, IB 또는 IC)의 화합물 및 각각의 활성 제제의 투여도 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 저해제는 경구용 단일 투여량 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로서 함께 인간 대상에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제를 별도의 경구용 제형으로서 투여할 수 있다. 별도의 제형을 사용할 경우, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성 제제를 실질적으로 동시에, 즉 함께 투여하거나 또는 시간상 엇갈리게 별도로, 즉 순차적으로 투여할 수 있다. 조합 요법은 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
따라서 본 발명은 또한 조합, 특히 제약 조합 예컨대 각각 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 항-고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항-고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 저해제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제 (또한 스타틴으로 지칭되며, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토바스타틴), HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 또는 스쿠알렌 합성효소 (synthetase) 저해제 (또한 스쿠알렌 합성효소 (synthase) 저해제로 공지됨); ACAT 저해제, 예컨대 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 β-시토스테롤 또는 에제티미베; 담즙산 봉쇄 음이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도제; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에지티미베; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 공지됨) 및 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 공지됨); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아미드로 공지됨, 상기); 항산화제 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 β-카로틴; β-차단제; 안지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 안지오텐신-전환 효소 저해제; 레닌 저해제, 및 혈소판 응집 저해제, 예컨대 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제; 및 아스피린으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 활성 제제를 각각 포함하는 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하나 초과의 추가적인 활성 제제와의 조합, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제, 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴 및 프라바스타틴; 및 아스피린과의 조합, 또는 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 β-차단제와의 조합으로서 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 및 (b) 항-고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항-고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 저해제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제 (또한 스타틴으로 지칭되며, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토바스타틴), HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 또는 스쿠알렌 합성효소 (synthetase) 저해제 (또한 스쿠알렌 합성효소 (synthase) 저해제로 공지됨); ACAT 저해제, 예컨대 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 β-시토스테롤 또는 에제티미베; 담즙산 봉쇄 음이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도제; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에지티미베; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 공지됨) 및 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 공지됨); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아미드로 공지됨, 상기); 항산화제 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 β-카로틴; β-차단제; 안지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 안지오텐신-전환 효소 저해제; 레닌 저해제, 및 혈소판 응집 저해제, 예컨대 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제; 및 아스피린 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합, 특히 제약 조합에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하나 초과의 추가적인 활성 제제와의 조합으로서, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제, 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴 및 프라바스타틴; 및 아스피린과의 조합, 또는 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 β-차단제와의 조합으로서 임의로는 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다 (이 때, 활성 성분들은 서로 독립적으로 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로서 존재함).
조합된 제제 또는 제약 조성물인 상기 기재된 조합.
(a) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 및 (b)군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하되, 활성 성분들이 서로 독립적으로 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로서 존재하는 조합 및 임의로는 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
(a) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물 및 (b)군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합의, 본원에 언급된 질환에 대해 공동으로 치료 효과가 있는 양을 포함하는 제약 조성물.
상기 기재된 조합의 본원에 언급된 질환에 대해 공동으로 치료 효과가 있는 양 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
용어 "하나 이상의 활성 제제"는 화학식 I의 화합물에 부가하여, 본 발명에 따라 기재된 하나 이상의, 예를 들어 2, 또한 3종의 활성 성분이 조합될 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 고지혈증과 관련된 상태의 조절 및(또는) VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준의 저하를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량 및 또다른 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 고지혈증과 관련된 상태를 조절하고(거나) VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
본 발명은 또한 포유류에서 고지혈증의 조절, 고지혈증과 관련된 상태의 조절 및(또는) VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준의 저하용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태 및 또다른 활성 제제를 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이고;
n은 0 내지 3이다.
본 발명은 또한 고지혈증의 조절, 고지혈증과 관련된 상태의 조절 및(또는) VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준의 저하용 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 상기 기재된 제약 조합물 또는 조성물의 형태로 투여되는, 본원에 기재된 용도 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 조합, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 포유류에서 VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준을 저하시키는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물이다.
조합된, 제제 또는 제약 조성물인 상기 기재된 조합.
상기 기재된 조합 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체의, 본원에 언급된 질환에 대해 공동으로 치료 효과가 있는 양을 포함하는 상기 기재된 제약 조성물.
제네릭명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 제제의 구조는 표준 컴펜디엄인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현재판 또는 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널 (Patents International)과 같은 데이타베이스 (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 입수할 수 있다. 그의 상응하는 함량은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 당업계의 임의의 숙련자는 활성 제제를 충분히 확인할 수 있고, 마찬가지로 상기 참고문헌을 근거로 하여, 시험관내 및 생체내 표준 시험 모델에서 제약상 적응증 및 특성을 제조 및 시험할 수 있다.
상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 예컨대 수화물 또는 결정화에 사용된 다른 용매를 포함하는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있다.
조합될 화합물은 제약상 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 이 화합물들이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 가질 경우, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 원한다면, 추가로 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가 염이 또한 형성될 수 있다. 산기 (예를 들어 COOH)를 갖는 화합물도 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다.
더욱 놀라운 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 이하에 언급된 군에서 선택되는 치료제 (활성 제제)의 조합 투여가 유익한, 특히 상승적인 치료 효과 뿐만 아니라 조합 치료로 인한 추가적인 이점을 초래하고, 본원에 개시된 조합에서 사용된 제약상 활성 화합물 중 단지 하나만을 적용하는 단일요법에 비해 더욱 놀라운 유익한 효과를 초래한다는 실험적 발견이다.
수립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 시험 모델에 의해 화학식 I의 화합물과 본원에 기재된 군에서 선택되는 치료제의 조합이 본원에 기재된 질환의 더욱 효과적인 예방, 또는 바람직하게는 치료를 초래함을 나타낼 수 있다. 특히, 수립된 시험 모델 및 특히 본원에 기재된 시험 모델에 의해 본 발명의 조합이 이하에 기재된 질환의 더욱 효과적인 예방, 또는 바람직하게는 치료를 초래함을 나타낼 수 있다.
본원에 기재된 다수의 조합을 동시에 투여할 경우, 이것은 더욱 증강된 유익한, 특히 상승적인 치료 효과 뿐만 아니라 동시 치료에 의한 추가적인 이점, 예컨대 효능의 놀라운 연장, 더 다양한 치료 및 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 당뇨와 관련된 질환 및 상태에 있어서 중량 증가의 완화와 같은 효과를 초래한다. 또한, 인간 환자, 특히 노인의 경우, 동시에 (예를 들어 식전에) 2개의 정제를 복용하는것이 보다 복잡한 치료 스케쥴에 따라 시간상 엇갈리게 복용하는 것보다 더 편리하고 기억하기 쉽다. 더욱 바람직하게는, 본원에 기재된 모든 경우에 둘다의 활성 성분을 고정된 조합으로서, 즉 단일 정제로서 투여한다. 단일 정제를 복용하는 것이 동시에 2개의 정제를 복용하는 것보다 더욱 쉽다. 또한, 포장에 드는 수고도 절약할 수 있다.
당업계의 숙련자는 상기 및 이하에 지시된 치료 적응증 및 유익한 효과를 입증하기 위해 관련된 표준 동물 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 화학식 I의 화합물 또는 활성 제제의 조합의 투여에 의한 제약 활성은 예를 들어 종래에 공지된 상응하는 약리학 모델을 사용하여 입증할 수 있다.
상기 및 이하에 기재된 본 발명에 따른 제약 조성물은 동시에 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 적용할 때의 또다른 이점은 예를 들어, 투여량 뿐만 아니라 투여 빈도가 더 적게 할 필요가 있을 때 투여량을 감소시키기 위해 본 발명에 따라 조합될 개별 약물을 더 적은 투여량으로 사용할 수 있다는 것, 또는 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이것은 치료될 환자의 희망사항 및 요구와 일치한다.
바람직하게는, 본 발명의 조합에 따른 활성 제제의 공동 치료 유효량은 동시에 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로, 별도로 또는 고정된 조합으로서 사용될 수 있다.
죽상경화증을 조절 (관련된 증상 또는 합병증의 발병을 예방)하는 조합 요법의 예에서는, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 활성 제제 (b): 항-고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항-고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 저해제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제 (또한 스타틴으로 지칭되며, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토바스타틴), HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 또는 스쿠알렌 합성효소 (synthetase) 저해제 (또한 스쿠알렌 합성효소 (synthase) 저해제로 공지됨); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소 (ACAT) 저해제, 예컨대 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 β-시토스테롤 또는 에제티미베; 담즙산 봉쇄 음이온 교환 수지, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도제; 피브레이트, 예컨대 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로질; 비타민 B6 (또한 피리독신으로 공지됨) 및 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 HCl 염; 비타민 B12 (또한 시아노코발라민으로 공지됨); 비타민 B3 (또한 니코틴산 및 니아신아미드로 공지됨, 상기); 항산화제 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 β-카로틴; β-차단제; 안지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 안지오텐신-전환 효소 저해제; 레닌 저해제, 및 혈소판 응집 저해제, 예컨대 피브리노겐 수용체 길항제, 즉, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제; 및 아스피린과 조합하여 투여한다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 하나 초과의 추가적인 활성 제제와의 조합, 예를 들어화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제, 예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴 및 프라바스타틴; 및 아스피린과의 조합, 또는 화학식 I의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 β-차단제와의 조합으로서 투여될 수 있다.
바람직한 조합 요법의 또다른 예는 화학식 I의 화합물을 예를 들어 스타틴, 즉, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴 또는 심바스타틴; 담즙산-결합 수지, 즉, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민; 니코틴산, 프로부콜, β-카로틴, 비타민 E 또는 비타민 C와 조합하여 고지혈증의 조절에 효과적으로 사용하는 것을 볼 수 있다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물이 화학식 IC의 화합물이다. 바람직하게는 활성 제제 (b)가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴 또는 심바스타틴으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또다른 면은
(a) 상당량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제1 단위 투여량 형태;
(b) 상당량의 상기 기재된 성분 (활성 제제 (b))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제, 또는 각각 적절할 경우, 그의 제약상 허용가능한 염의 제2 단위 투여량 형태; 및
(c) 상기 제1 단위, 제2 단위 형태 등을 함유하는 용기
를 포함하는, 본 발명의 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연, 치료용 키트이다.
그의 변형에서, 마찬가지로 본 발명은 예를 들어, 본 발명에 따라 조합될 성분들이 독립적으로 또는 성분의 상이한 양을 갖는 상이한 고정된 조합을 사용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 의미에서 "부분 키트"에 관한 것이다. 따라서 부분 키트의 부분은 예를 들어 동시에 또는 시간적으로 엇갈리게, 즉 상이한 시점에 동일 간격 또는 상이한 시간 간격으로 부분 키트의 임의의 부분으로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 치료할 질환 또는 상태에 대해 성분들 중 임의의 단일 성분에 의해 수득될 효과보다 부분들의 조합 사용에 의해 얻을 수 있는 효과가 더 크도록 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한
(a) 상당량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제1 단위 투여량 형태;
(b) 상당량의 상기 기재된 성분 (활성 제제 (b))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료제, 또는 각각 적절할 경우, 그의 제약상 허용가능한 염의 제2 단위 투여량 형태를 상기 기재된 성분의 2 또는 3 또는 그 이상의 별도의 단위 형태로서 포함하는 부분 키트이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시서와 함께 포함하는 포장된 상품에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서는, 상품은 활성 성분으로서 본 발명의 조합 (상기 기재된 성분의 2 또는 3 또는 그 이상의 별도의 단위 형태로서) 및 본원에 언급된 질환의 진행의 지연 또는 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순차적으로, 또는 그의 임의의 조합으로 사용하기 위한 지시서를 포함하는 포장된 상품이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물이다. 바람직한 활성 제제 (b)는 상기 기재되었다.
본원에 언급된 모든 "바람직한"은 본 발명의 조합, 조성물, 용도, 치료 방법, "부분 키트" 및 포장된 상품에 적용된다.
상기 제약 제제들은 장관내, 예컨대 경구, 및 또한 직장 또는 비경구적으로, 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 통상적인 제약 보조 물질과 함께 포함하는 제제와 함께, 정온동물에 투여하기 위한 것이다. 예를 들어, 상기 제약 제제는 활성 화합물 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％로 이루어진다. 장관내 또는 비경구, 및 또한 점안용 제약 제제의 투여는, 예를 들어, 단위 투여형, 예컨대 코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약 및 또한 앰플의 형태이다. 이들은 그자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 제립, 코팅, 가용화 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 원한다면 수득한 혼합물을 제립하고, 필요하면 적합한 보조 물질을 첨가한 후에 혼합물을 가공하거나 또는 정제 또는 코팅된 정제 핵으로 제립하여 수득할 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방법, 정온동물의 종, 연령 및(또는) 개별적인 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 제약 조합의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료적으로 효과적인 투여량, 특히 시판되는 양이다. 통상적으로는, 경구 투여의 경우, 예를 들어 대략 체중이 75 kg인 환자의 대략적인 1일 투여량을 약 1 mg 내지 약 360 mg으로 추정할 수 있다. 활성 화합물의투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방법, 정온동물의 종, 연령 및(또는) 개별적인 상태에 따라 달라질 수 있다. 상기 제약 제제는 적합한 투여량 단위 형태, 예를 들어 캡슐 또는 정제의 형태로, 및 예를 들어 공동의 효과가 있는 또다른 성분의 상당량과 함께 제공될 것이다.
정온동물, 예를 들어 대략 체중이 70 kg인 인간에게 투여할 화학식 I의 화합물의 투여량은, 특히 예를 들어 혈압 저하 및(또는) 녹내장 증상의 개선에 있어서 효소 레닌의 저해에 효과적인 1일 투여량은 1인당 대략 3 mg 내지 대략 3 g, 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1 g, 예를 들어 대략 20 mg 내지 200 mg이고, 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기로, 1 내지 4개의 단일 투여량으로 분할된다. 통상적으로, 소아에게는 성인 투여량의 약 절반을 투여한다. 각각의 개인에게 필요한 투여량은, 예를 들어 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 모니터링하여, 최적 수준으로 조정해야 한다. 단일 투여량은, 예를 들어, 성인 환자당 10, 40 또는 100 mg을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 상세하게 설명된다. 하기 실시예는 단지 상세한 실시양태를 참고함으로써 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 본 발명의 특정한 면을 예시하는 이러한 예시는 개시된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
1. 실시예 1
인간 지질 프로파일에 대한 화합물 IC의 효과의 평가
3개월 이상 제2형 당뇨로 진단 받고, 본 연구를 개시하기 전에 1개월 이상 식이요법만으로 치료받은 30세 이상의 남성 및 비가임 여성 환자로 이루어진, 60명의 환자를 선택하였다. 연구를 2개의 기간으로 나누었다. 기간 1은 연구를 개시하기 전 4주이고, 기간 2는 환자를 화합물 IC로 치료한 실제 연구 기간인 4주였다. 따라서, 연구의 개시는 -4주였고 종료점은 기간 2의 제4주였다.
환자들을 하기와 같이 1:1:1의 비율로 랜덤화하였다: 1일 1회 (OD) 화합물 IC 200 mg, 화합물 IC 100 mg OD 및 위약. 화합물 IC는 조식 30분 전에 환자에게 투여하였다. 연구 중 시험일은 5일이었다. 환자들은 단식 혈액 샘플링을 위해 -4주 (연구 개시), -2주 및 제2주에는 외래환자로서, 제0주 (=기준) 및 제4주 (=종료점)에는 24 시간 동안 입원환자로서 참여하였다. 2일의 입원환자 시험일에는, 조식, 중식 및 석식의 총 칼로리 섭취를 표준화시켜 조식 및 석식 대신 표준 시험식을 투여하였다. 중성지방, 총 콜레스테롤 및 지질 비율 (LDL, VLDL 및 HDL)을 조식 표준식 후 24 시간 동안 측정하였다.
3일의 외래환자 시험일에는, 환자는 7 시간 이상 단식하고 (즉, 예정된 방문일 전날 자정 이후에는 음식 또는 음료 (물 제외)를 금지) 07.00 내지 10.00 h에 참여하고 화합물 IC를 아침에 복용하지 않았다.
2일의 입원환자 시험일에는, 환자는 7 시간 이상 단식하고 (즉, 예정된 방문일 전날 자정 이후에는 음식 또는 음료 (물 제외)를 금지) 07.00 h에 진료실에 출석하였다. 각각의 시험일에, 24 시간 동안의 총 칼로리 섭취를 표준화시켜 조식 (약 08.00 h) 및 석식 (약 18.00 h) 대신 표준 시험식을 투여하였다. 중식은 대략13.00 h에 섭취하였다. 제1일에는 화합물 IC를 투여하지 않고 제4주에 환자는 정상적으로 표준 조식 30 분 전에 화합물 IC를 복용하였다. 중성지방, 총 콜레스테롤 및 지질 비율 (LDL, VLDL 및 HDL)을 평가하였다. 중성지방, 총 콜레스테롤 및 HDL을 측정하고 문헌 [Friedewald et al., "Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use ofthe Preparative Centrifuge", Clin. Chem., Vol. 18, No. 6, pp. 499-502 (1972)]의 방법에 따라 LDL 및 VLDL을 계산하였다. 본 발명의 예증으로서, 화합물 IC는 위약에 비해 중성지방, 총 콜레스테롤, LDL 및 VLDL의 수준을 현저하게 저하시켰다.
본 발명을 비록 그의 특정한 바람직한 형태를 인용하여 상세하게 설명했지만, 본원에 함유된 바람직한 형태의 범위를 벗어나지 않는 다른 형태들이 가능하다. 본원에 인용된 모든 참고문헌 및 특허 (미국 특허 및 기타)들은 그 전문이 본원에 상세하게 명시된 것처럼 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

Claims (17)

  1. 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 치환된 아다만틸이고;
    n은 0 내지 3이다.
  2. 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태 조절용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  3. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태 조절용 제약 조성물.
  4. (a) 화학식 I의 화합물, 및
    (b) 항-고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항-고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 저해제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제, HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 또는 스쿠알렌 합성효소 저해제; ACAT 저해제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해제; 담즙산 봉쇄 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 콜레스테롤 흡수 저해제; 피브레이트; 비타민 B6 및 그의 제약상 허용가능한 염; 비타민 B12; 비타민 B3; 항-산화제 비타민; β-차단제; 안지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 안지오텐신-전환 효소 저해제; 레닌 저해제, 및 혈소판 응집 저해제, 피브리노겐 수용체 길항제, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제; 및 아스피린 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물 중에서 선택되는 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태인 방법, 용도 및 조합물.
    <화학식 IA>
    <화학식 IB>
    상기 식에서,
    R'은 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C8-알카노일옥시 또는 R5R4N--CO--O-- (식 중, R4및 R5는 독립적으로 C1-C7알킬, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환체에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고 R4는 추가로 수소이거나, 또는 R4및 R5가 함께 C3-C6알킬렌임)이고,
    R"은 수소이거나, 또는
    R' 및 R"이 독립적으로 C1-C7알킬이다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IC의 화합물인 방법, 용도 또는 조합물.
    <화학식 IC>
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증과 관련된 상태가 죽상경화증, 협심증, 경동맥 질환, 뇌동맥경화증, 황색종, CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색 후 괴사의 감소, 이상지질혈증 및 식후 지질혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 또는 용도.
  8. 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절을 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태의 치료 유효량 및 다른 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 및(또는) 고지혈증과 관련된 상태의 조절 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 치환된 아다만틸이고;
    n은 0 내지 3이다.
  9. 포유류에게 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 및 또다른 활성 제제를 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 LDL, Lp(a) 및(또는) VLDL 수준을 저하시키는 방법.
  10. 포유류에서 고지혈증의 조절, 고지혈증과 관련된 상태의 조절 및(또는) VLDL, LDL 및 Lp(a) 수준의 저하용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 산 부가 염 형태, 및 다른 활성 제제를 포함하는 조합물의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 치환된 아다만틸이고;
    n은 0 내지 3이다.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IC의 화합물인 방법 또는 용도.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제제가 항-고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항-고콜레스테롤혈증제, 예컨대 콜레스테롤 생합성 저해제, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제, HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 또는 스쿠알렌 합성효소 저해제; ACAT 저해제; 프로부콜; 니코틴산 및 그의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해제; 담즙산 봉쇄 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도제; 콜레스테롤 흡수 저해제; 피브레이트; 비타민 B6 및 그의 제약상허용가능한 염; 비타민 B12; 비타민 B3; 항-산화제 비타민; β-차단제; 안지오텐신 II 수용체 (AT1) 길항제; 안지오텐신-전환 효소 저해제; 레닌 저해제, 및 혈소판 응집 저해제, 피브리노겐 수용체 길항제, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제; 및 아스피린 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법 또는 용도.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증과 관련된 상태가 죽상경화증, 협심증, 경동맥 질환, 뇌동맥경화증, 황색종, CHD, 허혈성 발작, 혈관성형술 후의 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐파행증, 심근경색 후 괴사의 감소, 이상지질혈증, 식후 지질혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 또는 용도.
  14. 제4항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제제 (b)가 스타틴; 담즙산-결합 수지; 니코틴산, 프로부콜, β-카로틴, 비타민 E 및 비타민 C로 이루어진 군에서 선택되는 조합물, 방법 또는 용도.
  15. 제4항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 제제 (b)가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 조합물, 방법 또는 용도.
  16. 제4항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IC의 화합물이고 활성 제제 (b)가 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 조합물, 방법 또는 용도.
  17. 제4항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 조합 제제 또는 제약 조성물인 조합물, 방법 또는 용도.
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