NO333585B1 - Anvendelse av substituert cyanopyrrolidin til behandling av hyperlipidemi og assosierte sykdommer - Google Patents

Anvendelse av substituert cyanopyrrolidin til behandling av hyperlipidemi og assosierte sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO333585B1
NO333585B1 NO20045452A NO20045452A NO333585B1 NO 333585 B1 NO333585 B1 NO 333585B1 NO 20045452 A NO20045452 A NO 20045452A NO 20045452 A NO20045452 A NO 20045452A NO 333585 B1 NO333585 B1 NO 333585B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
hyperlipidemia
pharmaceutically acceptable
cholesterol
Prior art date
Application number
NO20045452A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045452L (no
Inventor
David Grenville Holmes
Thomas Edward Hughes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20045452L publication Critical patent/NO20045452L/no
Publication of NO333585B1 publication Critical patent/NO333585B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Det beskrives metoder og preparater for behandling av hyperlipidemi og tilstander assosiert med hyperlipidemi som CHD, iskemisk slag, restenose etter angioplasti, periferi vaskulær sykdom, intermittent klaudikasjon, myokardialt infarkt (for eksempel nekrose og apoptose), dyslipidemi og post-prandial lipemia. Metoden iniduderer administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I

Description

Hyperlipidemi er en viktig, presipiterende faktor for den premature utvikling av aterosklerose og øket grad av kardiovaskulære og perifere, vaskulære sykdommer. Hyperlipidemi er en tilstand som generelt karakteriseres ved en unormal økning av serumlipider i blodstrømmen og er en vesentlig risikofaktor ved utvikling av aterosklerose og hjertesykdom. For en oversikt over lidelser i forbindelse med lipidmetabolismen henvises det for eksempel til Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9^ Edition, W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA
(1998). Serumlipoproteiner er bærerne for lipider i sirkulasjon og inkluderer kylomikroner, meget lavdensitets lipoproteiner (VLDL), mellomdensitets lipoproteiner (IDL), lavdensitets lipoproteiner (LDL), høydensitets lipoproteiner (HDL) og lipoprotein a (Lp(a)). Hyperlipidemi klassifiseres vanligvis som primær eller sekundær hyperlipidemi. Primær hyperlipidemi er generelt forårsaket av genetiske defekter, mens sekundær hyperlipidemi generelt forårsakes av andre faktorer som forskjellige sykdomstilstander, medikamenter og diettfaktorer. Alternativt kan hyperlipidemi skyldes både en kombinasjon av primære og sekundære årsaker til hyperlipidemi. Forhøyede kolesterolnivåer er assosiert med et antall sykdomstilstander inkludert koronar arteriesykdom, angina pectoris, karotid arteriesykdom, slag, cerebral arteriosklerose og xanthoma. Det finnes diverse former for sirkulerende blodkolesterol som opptrer naturlig i pattedyr. Noen former anses som "dårlig" kolesterol, mens andre former anses som "god" kolesterol og er vesentlige for god helse. Den gode form av kolesterol er fastlagt å være HDL. LDL er en "dårlig" kolesterol. En annen form for LDL-kolesterol, den primært dårlige form, er Lp(a) som er en modifisert form av LDL. Forhøyede nivåer av Lp(a) er antatt å være skadelige og assosiert med en høyere risiko for koronar hjertesykdom (CHD) (se Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, s. 1179-1184
(1996); samt Bostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, s. 544-548 (1996)). En reduksjon av Lp(a)-nivåene med en kombinasjon av østrogen og progesteron er assosiert med en lavere insidens av skadelige koronarevenementer (se Shlipak et al., JAMA, Vol. 283, No. 14, s. 1845-1852 (2000)).
En reduksjon av LDL, den dårlige form for kolesterol, er nå ett av hovedformålene for leger som behandler pasienter som har, eller som har en risiko for å utvikle, kardiovaskulære sykdommer som CHD, aterosklerose, myokardialt infarkt, slag, cerebralt infarkt og også restenose etter ballongangioplasti. Mange leger benytter nå kolesterolreduserende midler kun som en profylaktisk behandling hos sunne individer hvis kolesterolnivåer er normale, for derved å beskytte mot utvikling av kardiovaskulære sykdommer. De hyppigst benyttede kolesterolreduserende midler er statinene som er forbindelser som inhiberer enzymet 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A (HMB-CoA) reduktase, det enzym som er ansvarlig for katalysering av konverteringen av HMB-CoA til meva-lonat, som er et tidlig og hastighetsbegrensende trinn i kolesterolbiosynteseveien.
På grunn av disse debiliterende effekter av hyperlipidemi er det et behov for nye, terapeutiske metoder og preparater for modulering, terapi og prevensjon av hyperlipidemi og tilstander forbundet dermed.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en aktiv ingrediens bestående av en forbindelse med formel IC:
i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi.
Videre omfatter oppfinnelsen en anvendelse i følge krav 1, der 20 mg til 200 mg av en forbindelse med formel IC har blitt administrert daglig.
Omfattet er også en anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperkolestrolemi.
Omfattet er også anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hypertriglyceridemi.
Omfattet er også anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperlipidemi.
Omfattet er også anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperkylomikronemi.
Omfattet er også anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere defekt apolipoprotein B-100.
Omfattet er også anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere defekt dysbetaliproteinemi B-100.
Det er imidlertid også mulig og skaffe til veie en fremgangsmåte for modulering av hyperlipidemi og/eller tilstander forbundet med hyperlipidemi omfattende administrering til et pattedyr som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I:
der
R er substituert adamantyl; og
n er 0 til 3; i fri eller syreaddisjonssaltform.
Videre er det mulig å anvende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi og/eller tilstander assosiert med hyperlipidemi.
Et farmasøytisk preparat for modulering av hyperlipidemi og/eller tilstander forbundet med hyperlipidemi omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt er mulig å fremskaffe.
En fremgangsmåte for modulering av hyperlipidemi, kan omfatte administrering til et pattedyr som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse kan omfatte formel I:
der
R er substituert adamantyl; og
n er 0 til 3; i fri form eller i syreaddisjonssaltform.
En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan anvendes for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi.
Det farmasøytiske preparat for modulering av hyperlipidemi kan omfatte en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også anvendes.
Eksempler er forbindelser med formlene IA eller IB:
der
R<1>betyr hydroksy, Ci-C7alkoksy, Ci-Cg-alkanoyloksy eller R5, R4N--CO-O--, der R4og R5uavhengig er Ci-C7alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt blant Ci-C7alkyl, Ci-C7akloksy, halogen og trifluormetyl og der R4i tillegg er hydrogen; eller R4og R5sammen betyr C3-C6alkylen; og R'' betyr hydrogen; eller R' og R" uavhengig betyr Ci-Czalkyl; i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Forbindelsen med formel IC er omfattet av foreliggende oppfinnelse:
også angitt som pyrrolidin, l-[3-hydroks-l-adamantyl)amino] acetyl-2-cyano-, (S) og dennes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Det er videre mulig å tilveiebringe en fremgangsmåte for modulering av tilstander assosiert med hyperlipidemi omfattende administrering til et pattedyr som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formlene I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det er mulig å anvende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for modulering av tilstander assosiert med hyperlipidemi.
Et farmasøytisk preparat for modulering av tilstander assosiert med hyperlipidemi omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også tilveiebringes.
Tiltander assosiert med hyperlipidemi inkluderer aterosklerose, angina pectoris, karotid arteriesykdom, cerebral arterisklerose, xanthoma, CHD, iskemisk slag, restenose etter angioplasti, perifer, vaskulær sykdom, intermittent klaudikasjon, myokardialt infarkt (for eksempel reduksjon i nekrose), dyslipidemi, post-prandial lipemia.
Fremgangsmåte for å redusere VLDL-, LDL- og Lp(a)-nivåene hos pattedyr kan være og administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formlene I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
En mulig anvendelse kan være en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for å redusere VLDL-, LDL- og Lp(a)-nivåene i pattedyr.
Videre er det mulig å fremskaffe et farmasøytisk preparat for å redusere VLDL-, LDL-og Lp(a)-nivåene i et pattedyr omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I, IA, IB eller IC og en farmasøytisk akseptabel bærer er også mulig å skaffe tilveie.
Hvis ikke annet er beskrevet skal det benyttes vanlige definisjoner for de termer og uttrykk som her benyttes. I beskrivelsen er entallsformen ment å omfatte flertallsformen osv.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" skal bety den mengde av en forbindelse som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons i et vev, system eller et dyr (pattedyr) som tilstrebes av en forsker eller lege.
Uttrykkene "pattedyr", "pattedyrorganisme", "individ" eller "pasient" benyttes om hverandre i foreliggende beskrivelse og inkluderer, men er ikke begrenset til mennesker, hunder, katter, hester, svin, kuer, aper, kaniner, mus og laboratoriedyr. De foretrukne pattedyr er mennesker.
Uttrykket "modulere" henviser til terapi, prevensjon, suppresjon, forbedring eller induksjon av en funksjon eller tilstand. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen modulere hyperlipidemi ved å redusere kolesterolinnholdet hos mennesker for derved å undertrykke hyperlipidemi.
Uttrykket "behandling" betyr håndtering og pleie av et menneskelig individ for å be-kjempe sykdommen, tilstanden eller lidelsen og inkluderer administrering av en forbindelse for å forhindre start av symptomene eller komplikasjonen, og lindrer symptomene eller komplikasjonene eller å eliminere sykdommen, tilstanden eller lidelsen.
Uttrykket "forhøyede Lp(a)-nivåer" eller lignende, slik uttrykkene benyttes her, skal bety nivåer av Lp(a) som gir pasienten en risiko for vaskulære, særlig kardiovaskulære sykdommer, mediert av Lp(a), inkludert, men ikke begrenset til CHD, iskemisk slag, restenose etter angioplasti, perifer, vaskulær sykdom, intermittent klaudikasjon, myokardialt infarkt (for eksempel reduksjon i nekrose), dyslipidemi og post-prandial lipemi.
Uttrykket "hyperlipidemi" henviser til nærværet av et unormalt forhøyet nivå av lipider
i blodet. Hyperlipidemi kan opptre i minst tre former: (1) hyperkolesterolemi, dvs. et
forhøyet kolesterolnivå; (2) hypertriglyceridemi, dvs. et forhøyet triglyceridnivå; og (3) kombinert hyperlipidemi, dvs. en kombinasjon av hyperkolesterolemi og hypertriglyceridemi. Uttrykket henviser også til forhøyede nivåer av ett eller flere lipoproteiner, for eksempel forhøyede nivåer av Lp(a), LDL og/eller VLDL.
Uttrykket "kolesterol" henviser til en steroidalkohol som er en vesentlig komponent av cellemembraner og myelinhylser og, som benyttet her, inkorporerer sin vanlige bruk.
Kolesterolet tjener også som forløper for steroidhormoner og gallesyrer.
Uttrykket "triglycerid(er)", TG'er, slik det benyttes her, inkorporerer deres vanlige bruk. TG'er består av tre fettsyremolekyler som er forestret til et glycerolmolekyl og tjener til å lagre fettsyrer som benyttes av muskelceller for energiproduksjon eller tas opp og lagres i adiposevev.
Fordi kolesterol og TG'er er vannuoppløselige må de pakkes i spesielle, molekylære komplekser som er kjent som "lipoproteiner" for å kunne transporteres i plasma. Lipoproteiner kan akkumulere i plasma på grunn av overproduksjon og/eller defekt fjerning. Det er minst fem distinkte lipoproteiner som skiller seg fra hverandre når det gjelder størrelse, sammensetning, densitet og funksjon. I cellene i tynntarmen blir diettlipider pakket i store lipoproteinkomplekser kalt "chylomikroner" som har et høyt TG- og lavt kolesterolinnhold. I leveren blir TG- og kolesterolestere pakket og frigitt til plasma som et TG-rikt lipoprotein kalt VLDL hvis primærfunksjon er den endogene transport av TG'er fremstilt i leveren og frigitt av fettvev. Via enzymatisk virkning kan VLDL enten reduseres og tas opp av leveren eller transformeres til IDL. IDL blir i sin tur enten tatt opp av leveren eller modifisert videre for å danne LDL. LDL blir enten tatt opp og brutt ned av leveren eller tatt opp av ekstrahepatisk vev. HDL hjelper til å fjerne kolesterol fra perifert vev i en prosess som kalles revers kolesteroltransport.
Eksempler på primær hyperlipidemi inkluderer, men er ikke begrenset, til det følgende: 1) Familiær hyperkylomikronemi, en sjelden genetisk lidelse som forårsaker en defekt i et enzym, LP-lipase, som bryter ned fettmolekyler. LP-lipasedefekten kan forårsake akkumulering av store mengder fett eller lipoproteiner i blodet; 2) Familiær hyperkolesterolemi, en relativt vanlig, genetisk lidelse som forårsaker, der den underliggende defekt er en serie av mutasjoner i LDL-reseptorgenet som resulterer i dårlig virkende LDL-reseptorer og/eller fravær av LDL-reseptorene. Dette med-fører ineffektiv klaring av LDL ved hjelp av LDL-reseptorene og resulterer i forhøyede LDL- og totalkolesterolnivåer i plasma; 3) Familiær kombinert hyperlipidemi, også kjent som multippel lipoprotein-type hyperlipidemi; en arvet sykdom der pasienter og deres påvirkede førstegrads slektninger på forskjellige tidspunkter kan manifestere høye kolesterol- og høy triglyceridnivåer. Nivåene av HDL-kolesterol er ofte moderat redusert; 4) Familiær defekt apolipoprotein B-100 er en relativt vanlig, autosomal dominant, genetisk anormalitet. Defekten forårsakes av en enkelt nukleotid mutasjon som gir en substitusjon av glutamin for arginin, noe som kan forårsake redusert affinitet av LDL-partikler for LDL-reseptoren. Som en konsekvens kan dette forårsake plasma-LDL- og totale kolesterolnivåer; 5) Familiær dysbetalipoproteinemi, også kalt type Ul hyperlipoproteinemi, er en uvanlig, arvet lidelse som resulterer i moderat til alvorlig forhøyelse av serum TG- og kolesterolnivåer med anormal apolipoprotein E-funksjon. HDL-nivåene er vanligvis normale; og 6) Familiær hypertriglyceridemi, en vanlig arvet lidelse der konsentrasjonen av plasma-VLDL er forhøyet. Dette kan forårsake milde til moderat forhøyede triglyceridnivåer (og vanligvis ikke kolesterolnivåer) og kan ofte være assosiert med lave plasma-HDL-nivåer.
Risikofaktorer i eksemplet på sekundær hyperlipidemi inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende: (1) sykdomsrisikofaktorer som en historie av type 1 diabetes, type 2 diabetes, Cushings syndrom, hypothyroidisme, cholestase og visse typer renalsvikt; (2) medikamentrisikofaktorer som inkluderer fødselskontrollpiller; hormoner som østrogen og kortikosteroider; visse diuretika; og forskjellige P-blokkere; (3) diettrisikofaktorer inkludert diettfettinntak per totalkalorier større enn 40%; mettet fettinntak per totalkalorier større enn 10%; kolesterolinntak mer enn 300 mg per dag; vanlig og eksessiv alko-holbruk; bulimi, anorexia nervosa og fedme.
"Farmasøytisk akseptable salter" henviser til ikke-toksiske alkalimetall-, jordalkali-metall- og ammoniumsalter som vanligvis benyttes i den farmasøytiske industri inkludert natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium-, barium-, ammonium og prota-minsinksaltene som fremstilles på i og for seg kjent måte. Uttrykket inkluderer også ikke-toksiske syreaddisjonssalter som generelt fremstilles ved omsetning av forbindelsene med en egnet organisk eller uorganisk bærer. Representative salter inkluderer, men er ikke begrenset til hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, bisul-fatet, acetatet,
oxalatet, valeratet, oleatet, lauratet, boratet, benzoatet, laktatet, fosfatet, tosylatet, citratet, maleatet, fumaratet, suksinatet, tartratet, napsylatet og lignende.
"Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" henviser til de salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskapen til de frie baser og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, dannet med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, sal-peter-, fosforsyre og lignende; og organiske syrer som eddik-, propion-, glykol-, pyrivin-, oksal-, eple-, malon-, rav-, malein-, fumar-, vin-, sitron-, benzo-, kanel-, man-del-, mentansulfon-, etansulfon-, p-toluensulfon- eller salicylsyre og lignende. For en beskrivelse av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som prodrugs, henvises det for eksempel til Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985)).
Det er mulig å fremskaffe en fremgangsmåte for modulering av hyperlipidemi omfattende å administrere til et pattedyr som trenger det, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I:
der
R er substituert adamantyl; og
n er 0 til 3;
i fri form eller i syreaddisjonssaltform.
Forbindelser kan for eksempel være forbindelser med formel IA eller IB:
der R' betyr hydroksy, Ci-C7alkoksy, Ci-Cs-alkanoyloksy or R5R4N--CO--O--, der R4og R5uavhengig er Ci-C7alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt blant Ci-C7alkyl, Ci-C7alkoksy, halogen og trifluormetyl og der R4i tillegg er hydrogen; eller R4og R5sammen betyr C3-Cealkylen; og R'' betyr hydrogen; eller R' og R" uavhengig betyr Ci-C7alkyl; i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Forbindelsen kan også være en forbindelse med formel IC:
også angitt som pyrrolidin, l-[3-hydroksy-l-adamantyl)amino] acetyl-2-cyano-, (S) eller dennes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Et annet aspekt kan være en fremgangsmåte for modulering av tilstander assosiert med hyperlipidemi omfattende administrering til et pattedyr som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I:
der
R er substituert adamantyl; og
n er 0 til 3;
i fri form eller i syreaddisjonssaltform.
Mulige forbindelser kan være forbindelser med formel IA eller IB:
der R' betyr hydroksy, Ci-C7alkoksy, Ci-Cs-alkanoyloksy or R5R4N--CO--O--, der R4og R5uavhengig er Ci-C7alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt blant Ci-C7alkyl, Ci-C7alkoksy, halogen og trifluormetyl og der R4i tillegg er hydrogen; eller R4og R5sammen betyr C3-C6alkylen; og R'' betyr hydrogen; eller R' og R" uavhengig betyr Ci-C7alkyl; i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
forbindelser med formel IC er også mulig:
eller dennes farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formlene I, IA, IB og IC anvendes.
Betingelser forbundet med hyperlipidemi inkluderer, men er ikke begrenset til, aterosklerose, angina pectoris, karotid arteriesykdom, cerebral arteriosklerose, xanthoma, CHD, iskemisk slag, restenoser etter angioplasti, perifer vaskulær sykdom, intermittent klaudikasjon, myokardialt infarkt, dyslipidemi eller post-prandial lipemi.
Det er også mulig å redusere nivåene av Lp(a), LDL og/eller VLDL hos pattedyr, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formlene I, IA, IB eller IC til et pattedyr.
Det kan også tilveiebringes farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis er forbindelsen (S)-l -{2-[5-cyanopyridin-2yl)amino]etyl-aminoacetyl)-2-cyanopyrrolidin eller (S)-l -[(3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-cyanopyrrolidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis er forbindelsen l-[3-hydroksy-l-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano, (S).
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan kombineres med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og, eventuelt, én eller flere andre, konvensjonelle farmasøytiske adj uvanter, og administreres enteralt, for eksempel oralt, i form av tabletter, kapsler, kapletter osv., eller parenteralt som intrave-nøst, i form av sterile, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. De enterale og parenterale preparater kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel I og deres tilsvarende, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan formuleres til enterale og parenterale, farmasøytiske preparater inneholdende en mengde av den aktive substans som er effektiv for modulering, behandling eller prevensjon av hyperlipidemi og tilstander forbundet med hyperlipidemi, og for å redusere nivåene av Lp(a), LDL og/eller VLDL, i enhetsdoseform, og slike preparater omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene med formel I inkludert i hvert av underområdene derav og hvert av eksemplene, kan administreres i enantiomerisk ren form, for eksempel >98%, og fortrinnsvis >99% renhet; eller sammen med R-enantiomeren, for eksempel i rasemisk form. De ovenfor angitte doseområder er basert på forbindelser med formel I (eksklu-sive mengden av R-enantiomeren).
Den nøyaktige dosering av forbindelsene med formel I og deres tilsvarende farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter for anvendelse for modulering, behandling eller prevensjon av hyperlipidemi og tilstander forbundet med hyperlipidemi, og for å redusere nivåer av Lp(a), LDL og/eller VLDL, avhenger av flere faktorer inkludert verten, arten og alvoret av tilstanden som behandles, administreringsmodus og de spesielle forbindelser som benyttes. Generelt blir imidlertid hyperlipidemi og tilstander assosiert med hyperlipidemi effektivt behandlet når forbindelsene med formel I, eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, administreres enteralt, for eksempel oralt eller parenteralt, for eksempel intravenøst, fortrinnsvis oralt, i en daglig dose på 0,002 - 5 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 - 2,5 mg/kg kroppsvekt, eller, for de fleste større pri- mater, ved en daglig dose på 0,1 —250 mg/kg, og fortrinnsvis 1-100 mg/kg. En typisk oral enhetsdose er 0,01 - 0,75 mg/kg, én til tre ganger daglig. Vanligvis blir en liten dose administrert i utgangspunktet og dosen så gradvis økt inntil man bestemmer den optimale dose for verten som behandles. Den øvre grense for doseringen er den som på-legges av bivirkninger og kan bestemmes ved prøver for verten som behandles.
Forbindelsene kan benyttes effektivt alene eller i kombinasjon med ett eller flere ytterligere aktive midler avhengig av den ønskede terapi. Et antall studier har undersøkt fordelene ved kombinasjonsterapier med orale midler (se for eksempel Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 84, s. 1165-1171 (1999); United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care, Vol. 21, s. 87-92 (1998); Bardin, Ed., Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6<*>Edition, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO (1997); Chiasson et al., Ann. Intern. Med., Vol. 121, s. 928-935
(1994); Coniff et al., Clin. Ther., Vol. 19, s. 16-26 (1997); Coniff et al., Am. J. Med., Vol. 98, s. 443-451 (1995); Iwamoto et al, Diabet. Med., Vol. 13, s. 365-370 (1996); og Kwiterovich, Am. J. Cardiol., Vol. 82, No. 12A, s. 3U-17U (1998)). Disse studier indikerer at diabetes- og hyperlipidemimodulering kan forbedres ytterligere, ved å føye et andre middel til det terapeutiske regimet. Kombinasjonsterapi inkluderer administrering av en enkel, farmasøytisk doseringsformulering som inneholder en forbindelse med den generelle struktur i formel I (eller formlene IA, IB eller IC) og ett eller flere ytterligere midler så vel som administrering av en forbindelse med formel I (eller formlene IA, IB, eller IC) og hvert aktivt middel som sin egen farmasøytiske doseringsformulering. For eksempel kan en forbindelse med formel I HMG-CoA-reduktaseinhibitor administreres til et menneske sammen i en enkeltdose som en tablett eller en kapsel, eller hvert middel kan administreres i separate, orale doseringsformuleringer. Der separate doseringsformuleringer benyttes kan en forbindelse med formel I og ett eller flere, ytterligere, aktive midler administreres i det vesentlige samtidig, eller samtidig, eller til separate, forskøvet tidsrom, dvs. sekvensielt. Kombinasjonsterapi er ment å inkludere alle disse regimer. Det er derfor mulig med en kombinasjon og særlig en farmasøytisk kombinasjon, for eksempel et kombinert preparat eller et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og fortrinnsvis en forbindelse med formel IA, IB eller IC, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og minst ett aktivt middel valgt fra gruppen bestående av et antihyperlipidemisk middel; et plasma-HDL-økende middel; et antihyperkolesterolemisk middel som en kolesterolbiosynteseinhibitor, for eksempel en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (også angitt som statiner som lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin og atorvastatin), en HMG-CoA-syntaseinhibitor, en skvalenepoksidaseinhibitor eller en skvalensyntetaseinhibitor (også kjent som skvalen syntaseinhibitor); en ACAT-inhibitor som melinamid; probukol; nikotinsyre og salter derav og niacinamid; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som p-sitosterol eller ezetimib; en gallesyresekvestrant-anionbytteharpiks som kolestyramin, kolestipol eller dialkylaminoalkylderivat av en fornettet dekstran; en LDL-reseptorinduserer; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som ezitimib; fbirater som klofibrat, bezafibrat, fenofibrat og gemfibrozil; vitamin B6 (også kjent pyridoksin) og de farmasøytisk akseptable salter derav som HCl-salter; vitamin B12 (også kjent som cyanokobalamin); vitamin B3 (også kjent som nikotinsyre og niacinamid, supra); antioksidantvitaminer som vitamin C og E og P-karoten; en P-blokker; en angiotensin U-reseptor (ATi) antagonist; en angiotensinkonverterende enzyminhibitor; en renininhibitor, og en plateaggregeringsinhibitor som fibrinogenreseptorantagonister, dvs. glukoprotein Ilb/UJa-fibrinogenreseptorantagonister; og aspirin. Som angitt ovenfor kan forbindelsene med formel I administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere midler, for eksempel en kombinasjon av en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor som lovastatin, simvastatin, atorvastatin og pravastatin; og aspirin, eller en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og en P-blokker.
Videre kan det fremskaffes en kombinasjon og særlig en farmasøytisk kombinasjon som omfatter (a) en forbindelse med formel I, fortrinnsvis en forbindelse med formel IA, IB eller IC, og minst én forbindelse valgt blant (b) et antihyperlipidemisk middel; et plasma-HDL-økende middel; et antihyperkolesterolemisk middel som en kolesterolbiosynteseinhibitor, for eksempel en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (også angitt som statiner som lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin og atorvastatin), en HMG-CoA-syntaseinhibitor, en skvalenepoksidaseinhibitor eller en skvalensyntetaseinhibitor (også kjent som skvalensyntaseinhibitor); en ACAT-inhibitor som melinamid; probukol; nikotinsyre og salter derav og niacinamid; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som P-sitosterol eller ezetimib; en gallesyresekvestrant-anionbytteharpiks som kolestyramin, kolestipol eller dialkylaminoalkylderivat av en fornettet dekstran; en LDL-reseptorinduserer; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som ezitimib; fbirater som klofibrat, bezafibrat, fenofibrat og gemfibrozil; vitamin B6 (også kjent pyridoksin) og de far-masøytisk akseptable salter derav som HCl-salter; vitamin B12 (også kjent som cyanokobalamin); vitamin B3 (også kjent som nikotinsyre og niacinamid, supra); antioksidantvitaminer som vitamin C og E og P-karoten; en P-blokker; en angiotensin U-reseptor (ATi) antagonist; en angiotensinkonverterende enzyminhibitor; en renininhibitor, og en plateaggregeringsinhibitor som fibrinogenreseptorantagonister, dvs. glukoprotein Ub/IIIa-ifbrinogenreseptorantagonister; og aspirin. Som angitt ovenfor kan forbindelsene med formel I administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere midler, for eksempel en kombinasjon av en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor som lovastatin, simvastatin, atorvastatin og pravastatin; og aspirin, eller en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og en P-blokker, der de aktive bestanddeler er tilstede uavhengig av hverandre i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer, for samtidig, separat eller sekvensiell bruk.
En kombinasjon som beskrevet ovenfor er et kombinert eller et farmasøytisk preparat som et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon som omfatter (a) en forbindelse med formel I, og fortrinnsvis en forbindelse med formel IA, IB eller IC, og minst én forbindelse valgt fra gruppe (b), og der de aktive bestanddeler er til stede uavhengig av hverandre i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer;
et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som sammen er terapeutisk effektive mot de her nevnte sykdommer, av en kombinasjon som omfatter (a) en forbindelse med formel I og fortrinnsvis en forbindelse med formel IA, IB eller IC, og minst én forbindelse valgt fra gruppe (b);
et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som sammen er terapeutisk effektive mot de her nevnte sykdommer, av en kombinasjon som beskrevet ovenfor og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Uttrykket "minst ett aktivt middel" skal bety at det i tillegg til forbindelsen med formel I kan være til stede én eller flere, for eksempel to eller tre aktive bestanddeler som angitt ovenfor.
Videre er det mulig å skaffe til veie en fremgangsmåte for å modulere tilstander forbundet med hyperlipidemi og/eller reduksjon av VLDL-, LDL- og Lp(a)-nivåene i pattedyr omfattende administrering til et pattedyr som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I:
der
R er substituert adamantyl;
n er 0 til 3; i fri form eller i form av et syreaddisjonssalt; og en ytterligere aktiv bestanddel.
Mulig er også en anvendelse av en farmasøytisk kombinasjon omfattende en forbindelse med formel I
der
R er substituert adamantyl;
n er 0 til 3; i fri form eller i form av et syreaddisjonssalt; og et annet aktivt middel, for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi, for modulering av tilstander forbundet med hyperlipidemi og/eller for å redusere VLDL-, LDL- og Lp(a)-nivåene i et pattedyr.
Mulig videre anvendelse er av en farmasøytisk kombinasjon som beskrevet her for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi, for modulering av tilstander forbundet med hyperlipidemi og/eller for å redusere VLDL-, LDL- og Lp(a)-nivåene i et pattedyr.
Også videre anvendelser eller metoder for behandling som beskrevet her, der forbindelsen med formel I administreres i form av en farmasøytisk kombinasjon eller et preparat som beskrevet ovenfor er mulig.
Videre er det mulig å fremskaffe et farmasøytisk preparat for å redusere VLDL-, LDL-og Lp(a)-nivåene i pattedyr, omfattende en kombinasjon som beskrevet her eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formel I kan være forbindelsene med formel IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor.
En kombinasjon som beskrevet ovenfor er et kombinert preparat eller et farmasøytisk preparat.
Et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor omfatter en mengde som til sammen er terapeutisk effektiv mot her nevnte sykdommer av en kombinasjon som beskrevet ovenfor og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
Strukturen for de aktive bestanddeler, identifisert ved generiske eller handelsnavn, kan hentes fra den siste utgaven av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databa-ser som Patents International (for eksempel IMS World Publications). Fagmannen på området er fullt ut i stand til å identifisere de aktive midler og, basert på disse referanser, også i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjoner og egenskaper i standard testmodeller, både in vitro og in vivo. De tilsvarende, aktive bestanddeler eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også benyttes i form av et solvat, for eksempel hydrat, eller inkludere oppløsningsmidler, benyttet for krystallisering.
Forbindelsene som skal kombineres kan være til stede som farmasøytisk akseptable salter. Hvis disse forbindelser for eksempel har minst ett basisk senter, kan det dannes syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes ved, hvis ønskelig, et i tillegg tilstedeværende basisk senter. Forbindelsene med en sur gruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser.
Desto mer overraskende er det eksperimentelle funn at den kombinerte administrering av en forbindelse med formel I eller et salt derav, og et terapeutisk middel (aktiv bestanddel) valgt fra gruppen nedenfor, ikke bare resulterer i en fordelaktig og særlig en synergistisk, terapeutisk effekt, men også i ytterligere fordeler som er resultat av den kombinerte behandling og ytterligere, overraskende fordelaktige effekter sammenlignet med en monoterapi som anvender kun én av de farmasøytisk aktive forbindelser som benyttes i de her beskrevne kombinasjoner.
Ved etablerte testmodeller og særlig de testmodeller som er beskrevet her kan det vises at kombinasjonen av forbindelsen med formel I med et terapeutisk middel valgt fra gruppen som beskrevet her, resulterer i en mer effektiv forebygging eller fortrinnsvis terapi av de her spesifiserte sykdommer. Særlig kan det påvises ved etablerte testmodeller og særlig de som her er beskrevet at kombinasjonen resulterer i en mer effektiv forebygging og fortrinnsvis behandling av sykdommer som er spesifisert nedenfor.
Tatt samtidig resulterer dette ikke bare i en ytterligere økt, fordelaktig og særlig synergistisk, terapeutisk effekt, men også i ytterligere fordeler som skyldes den samtidige be handling som for eksempel overraskende effektivitetsforlengelse, et bredere spektrum av terapeutisk behandling og overraskende fordelaktige effekter, for eksempel mindre vektøkning, for sykdommer og tilstander assosiert med diabetes mellitus, for et antall kombinasjoner som beskrevet her. For en human pasient, og særlig for eldre personer, er det mer hensiktsmessig og lettere og huske å ta to tabletter samtidig, for eksempel før et måltid, enn tidsforskøvet, dvs. i henhold til en mer komplisert behandlingsplan. Mer foretrukket blir begge aktive bestanddeler administrert som en fast kombinasjon, dvs. som en enkelt tablett i alle de tilfeller som her beskrives. Det å ta én enkelt tablett er enda lettere enn å håndtere to tabletter samtidig. Videre kan forpakning og emballasje forenkles med mindre innsats.
Fagmannen på de angjeldende områder er fullt ut i stand til å velge en relevant og standard dyretestmodell for å vise de ovenfor og i det følgende indikerte, terapeutiske indikasjoner og fordelaktige effekter.
De farmasøytiske aktiviteter som vist ved administrering av forbindelsene med formel I eller kombinasjonen av aktive midler som benyttes, kan påvises for eksempel ved bruk av tilsvarende, farmakologiske modeller som er vel kjent i den angjeldende teknologi.
Det farmasøytiske preparatet som beskrevet ovenfor og i det følgende kan benyttes for samtidig eller sekvensiell anvendelse i en hvilken som helst rekkefølge, for separat anvendelse eller som en fast kombinasjon.
Ytterligere fordeler når det gjelder å anvende preparatet er at det er mulig med lavere doser av de individuelle medikamenter for kombinasjon, noe som medfører at dosene ikke bare ofte kan være mindre, men også applikeres mindre hyppig, eller kan benyttes for å redusere forekomsten av bivirkninger. Dette er selvfølgelig i henhold til ønsker og krav fra pasientene som behandles.
Fortrinnsvis kan den felles terapeutisk effektive mengde av midlene i kombinasjonen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, separat eller i en fast kombinasjon.
Et eksempel på kombinasjonsterapi som modulerer (forhindrer start av symptomene eller komplikasjonene som følger med) aterosklerose, der en forbindelse med formel I administreres i kombinasjon med ett eller flere av de følgende midler (b): et antihyperlipidemisk middel; et plasma-HDL-økende middel, et antihyperkolesterolemisk middel som en kolesterolbiosynteseinhibitor, for eksempel en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (også angitt som statiner som lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin og atorvastatin), en HMG-CoA-syntaseinhibitor, en skvalenepoksidaseinhibitor eller en skvalensyntetaseinhibitor (også kjent som skvalensyntaseinhibitor); en ACAT-inhibitor som melinamid; probukol; nikotinsyre og salter derav og niacinamid; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som p-sitosterol eller ezetimib; en gallesyresekvestrant-anionbytteharpiks som kolestyramin, kolestipol eller dialkylaminoalkylderivat av en kryssbundet dekstran; en LDL-reseptorinduserer; en kolesterolabsorpsjonsinhibitor som ezitimib; fibrater som klofibrat, bezafibrat, fenofibrat og gemfibrozil; vitamin B6 (også kjent pyridoksin) og de farmasøytisk akseptable salter derav som HCl-salter; vitamin Bl2 (også kjent som cyanokobalamin); vitamin B3 (også kjent som nikotinsyre og niacinamid, supra); antioksidantvitaminer som vitamin C og E og P-karoten; en P-blokker; en angiotensin II-reseptor (ATi) antagonist; en angiotensinkonverterende enzyminhibitor; en renininhibitor, og en plateaggregeringsinhibitor som fibrinogenreseptorantagonister, dvs. glukoprotein Ilb/nia-fibrinogenreseptorantagonister; og aspirin. Som angitt ovenfor kan forbindelsene med formel I administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere midler, for eksempel en kombinasjon av en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor som lovastatin, simvastatin, atorvastatin og pravastatin; og aspirin, eller en forbindelse med formel I med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor og en P-blokker.
Et ytterligere eksempel på en mulig kombinasjonsterapi kan ses ved modulering av hyperlipidemi der forbindelsene med formel I effektivt kan benyttes i kombinasjon, for eksempel med statiner som fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin eller simvastatin; gallesyrebindende harpikser, dvs. kolestipol eller kolestyramin; nikotinsyre, probukol, P-karoten, vitamin E eller vitamin C. Fortrinnsvis er forbindelsen med formel I en forbindelse med formel IC. Fortrinnsvis er den aktive bestanddel (b) valgt fra gruppen bestående av fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin eller simvastatin.
Et ytterligere aspekt kan være et sett for forebygging av progesjonsretardering eller behandling av en sykdom eller tilstand som nevnt, der settet omfatter: (a) en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseform; (b) en mengde av minst ett terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av komponenter (aktive midler (b)) som beskrevet ovenfor eller, i hvert tilfelle og der det passer, et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en andre osv. enhetsdoseform; og (c) en beholder inneholdende nevnte første, andre osv. enhetsformer.
Som en variant derav kan det også skaffes tilveie et "delsett", for eksempel dit hen at komponentene som skal kombineres kan være dosert uavhengig eller ved bruk av forskjellige faste kombinasjoner med adskilte mengder av komponentene, dvs. samtidig eller til forskjellige tidspunkter. Delene i delsettet kan så administreres samtidig eller kronologisk forskøvet, dvs. til forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for hvilke som helst deler av delsettet. Fortrinnsvis velges tidsintervallene slik at effekten på den behandlede sykdom eller tilstand ved den kombinerte bruk av delene er større enn de effekter som ville kunne oppnås ved bruken kun av én av komponentene alene.
Delsettet kan omfatte:
(a) en mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseform; og (b) en mengde av minst ett ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av komponenter (aktive bestanddeler) som beskrevet ovenfor eller, i hvert tilfelle og hvor det passer, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av to eller tre eller flere separate enheter av komponentene som beskrevet ovenfor.
Videre kan det skaffes tilveie en kommersiell pakke som omfatter kombinasjonen beskrevet heri sammen med instruksjoner for samtidig, separat eller sekvensiell bruk.
(Handels-) produktet kan være en kommersiell pakke omfattende som aktive bestanddeler kombinasjonen som beskrevet i form av to eller tre eller flere separate enheter av komponentene som beskrevet ovenfor, sammen med instruksjoner for samtidig, separat eller sekvensiell bruk derav, eller en hvilken som helst kombinasjon derav, ved progresjonsretardering eller behandling av sykdommene som her nevnt.
Mulige forbindelser med formel I er forbindelser med formel IA, IB eller IC som beskrevet ovenfor. Mulige aktive midler (b) er beskrevet ovenfor.
Alle preferanser som her er nevnt gjelder kombinasjonen, preparatet, anvendelse, be-handlingsmåte, "delsett" eller den kommersielle pakke.
Disse farmasøytiske preparater er for enteral, for eksempel oral, og også rektal eller
parenteral administrering til homeotermer, med preparatene omfattende den farmakolo-gisk aktive forbindelse enten alene eller sammen med vanlige, farmasøytiske hjelpestof-fer. For eksempel består det farmasøytiske preparat av fra rundt 0,1 til 90% og fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 80% av den aktive forbindelse.
Farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral, og også for oral administrering, fo-religger for eksempel i enhetsdoseform som belagte tabletter, tabletter, kapsler eller sup-positorier, og også ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved bruk av konvensjonelle blande-, granulerings-, belegnings-, oppløseliggjørings-eller lyofiliseringsprosesser. Således kan farmasøytiske preparater for oral bruk oppnås ved å kombinere den aktive forbindelse med faste eksipienter, hvis ønskelig granulering av en blanding som er oppnådd og, hvis nødvendig eller ønskelig, å bearbeide blandin-gen eller granulatet til tabletter eller belagte tablettkjerner etter å ha tilsatt vanlige hjel-pestoffer.
Doseringen av den aktive forbindelse kan avhenge av et antall faktorer som administreringsmodus, homeotermisk spesi, alder og/eller individuell tilstand.
Foretrukne doser for de aktive bestanddeler av det farmasøytiske preparatet er terapeutisk effektive doser, særlig de som er kommersielt tilgjengelige.
Vanligvis og når det gjelder oral administrering, vil en omtrentlig daglig dose ligge fra rundt 1 til rundt 360 mg for en pasient anslått til rundt 75 kg.
Dosen av den aktive forbindelse kan avhenge av et antall faktorer som administreringsmodus, homeotermisk spesie og/eller individuell tilstand.
Det farmasøytiske preparat leveres i form av egnet enhetsdoseform, for eksempel en kapsel eller tablett, og omfatter en mengde som sammen med ytterligere komponenter felles er effektive.
Dosen av forbindelser med formel I til administrering til varmblodige dyr, for eksempel mennesker, på for eksempel rundt 70 kg kroppsvekt, og særlig doser som er effektive for inhibering av enzymet renin, for eksempel ved reduksjon av blodtrykket og/eller for-bedre glaukomsymptomene, er fra rundt 3 mg til rundt 3g, fortrinnsvis rundt 10 mg til rundt lg, for eksempel fra rundt 20 mg til 200 mg, per person per dag, opptil fortrinnsvis i 1 til 4 daglige doser som for eksempel kan være av samme størrelse. Vanligvis mottar barn rundt halvparten av den voksne dose. Dosen som er nødvendig for hvert individ kan overvåkes, for eksempel ved å måle serumkonsentrasjonen av den aktive bestanddel og justeres til et optimalt nivå. Enkeltdoser omfatter for eksempel 10, 40 eller 100 mg per voksen pasient.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives ytterligere ved det følgende eksempel. Eksem-pelet er kun illustrerende. Eksemplet som viser visse spesifikke aspekter ved oppfinnelsen, bærer ingen begrensninger av den beskrevne oppfinnelse.
1. Eksempel 1
Evaluering av effektene av forbindelse IC på humanlipidprofiler.
Seksti (60) pasienter bestående av mannlige og ikke-fertile kvinnelige pasienter med en alder på minst 30 år og med en diagnose på type 2 diabetes mellitus med en varighet på minst 3 måneder, og som var behandlet med diett alene i minst 1 måned før studien, ble valgt. Studien ble brutt ned i to perioder. Periode 1 var de fire uker før begynnelsen av studien, mens periode 2 var 4 uker og var den egentlige studieperioden når pasientene ble behandlet med forbindelse IC. I henhold til dette var studiestart uke -4 og sluttpunk-tet var etter den 4. uken i periode 2.
Pasientene ble randomisert i et forhold på 1:1:1 som følger: forbindelse IC med 200 mg én gang per dag (OD), forbindelse IC med 100 mg OD samt placebo. Pasientene fikk forbindelse IC 30 minutter før frokost. Det var 5 test dager i studien. Pasientene deltok som utepasienter for fastende blodprøver uke -4 (studiestart), uke -2 og uke 2, og som innepasienter for 24 timer i uke 0 (=bunnlinjen) og uke 4 (=sluttpunkt). På de to innepasienttestdager var det totale kaloriinntak for frokost, lunsj og middag, standardisert og standard testmåltider ble administrert i stedet for frokost og middag. Triglycerider, total kolesterol og lipidfraksjoner (LDL, VLDL og HDL) ble målt i 24 timer etter frokost-standardmåltidet.
Av de tre utepasienttestdager fastet pasientene i det minste 7 timer (dvs. ingen mat eller drikke (bortsett fra vann) etter midnatt dagen før den planlagte visitt) og deltok mellom 07:00 og 10:00 og inntok ikke morgendosen av forbindelse IC.
På de to innepasienttestdager fastet pasientene minst 7 timer, dvs. ingen mat eller drikke (bortsett fra vann) etter midnatt på dagen før den planlagte besøket, og de besøkte kli-nikkken 07:00. På hver av de to testdagene ble det totale kaloriinntaket 24 timer standardisert og standard-testmåltidene ble administrert for frokost rundt 08:00 og middag rundt klokken 18:00. Lunsj ble inntatt rundt 13:00. På dag 1 ble ingen forbindelse IC administrert, men på uke 4 tok pasientene forbindelse IC som vanlig, 30 minutter før standard frokost. Triglycerider, totalkolesterol og lipidfraksjoner (LDL, VLDL og HDL) ble evaluert. Triglycerider, totalkolesterol og HDL ble målt og LDL og VLDL beregnet i henhold til metoden ifølge Friedewald et al., "Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use of the Preparative Centrifuge", Clin. Chem., Vol. 18, No. 6, s. 499-502 (1972).
Illustrerende for oppfinnelsen senket forbindelse IC markert nivåene av triglycerid, totalkolesterol, LDL og VLDL sammenlignet med placebo.

Claims (8)

1. Anvendelse av en aktiv ingrediens bestående av en forbindelse med formel IC:
i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, for fremstilling av et medikament for modulering av hyperlipidemi.
2. Anvendelse i følge krav 1, der 20 mg til 200 mg av en forbindelse med formel IC har blitt administrert daglig.
3. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperkolestrolemi.
4. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hypertriglyceridemi.
5. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperlipidemi.
6. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere hyperkylomikronemi.
7. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere defekt apolipoprotein B-100.
8. Anvendelse i følge krav 1 eller krav 2, for fremstilling av et medikament for å modulere defekt dysbetaliproteinemi B-100.
NO20045452A 2002-06-03 2004-12-14 Anvendelse av substituert cyanopyrrolidin til behandling av hyperlipidemi og assosierte sykdommer NO333585B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38522002P 2002-06-03 2002-06-03
PCT/EP2003/005762 WO2003101448A1 (en) 2002-06-03 2003-06-02 The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045452L NO20045452L (no) 2005-03-01
NO333585B1 true NO333585B1 (no) 2013-07-15

Family

ID=29712145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045452A NO333585B1 (no) 2002-06-03 2004-12-14 Anvendelse av substituert cyanopyrrolidin til behandling av hyperlipidemi og assosierte sykdommer

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20050176806A1 (no)
EP (1) EP1513519B1 (no)
JP (2) JP2005532338A (no)
KR (1) KR20050012771A (no)
CN (2) CN100402026C (no)
AT (1) ATE422884T1 (no)
AU (2) AU2003245903B2 (no)
BR (1) BR0311535A (no)
CA (1) CA2487297C (no)
CY (1) CY1112800T1 (no)
DE (1) DE60326232D1 (no)
DK (1) DK1513519T3 (no)
EC (1) ECSP045469A (no)
ES (1) ES2321600T3 (no)
HK (1) HK1074794A1 (no)
IL (1) IL165181A (no)
MX (1) MXPA04012149A (no)
NO (1) NO333585B1 (no)
NZ (1) NZ536832A (no)
PL (1) PL210408B1 (no)
PT (1) PT1513519E (no)
RU (1) RU2362555C2 (no)
SG (1) SG154333A1 (no)
SI (1) SI1513519T1 (no)
WO (1) WO2003101448A1 (no)
ZA (1) ZA200409136B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1513519T3 (da) * 2002-06-03 2009-06-02 Novartis Ag Anvendelse af substituerede cyanopyrrolidiner til behandling af hyperlipidæmi
AR041089A1 (es) * 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
PT1715893E (pt) * 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006083214A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a p2x7 receptor antagonist and a hmg-coa reductase inhibitor
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2114154B1 (en) * 2007-02-08 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101298788B1 (ko) * 2011-03-15 2013-08-22 보령제약 주식회사 안정성이 개선된 복합제제
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN113811359A (zh) * 2019-03-22 2021-12-17 拉什大学医学中心 用于溶酶体贮积症的经鼻基因递送和口服肉桂酸、油酰胺或吉非贝齐的组合

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU766219B2 (en) * 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1332726A (zh) * 1998-11-02 2002-01-23 卫福有限公司 吡咯烷化合物及其药物用途
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6262118B1 (en) * 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
JP4232332B2 (ja) * 1999-11-10 2009-03-04 末藏 岩田 タンク付電動床磨機用ブラシ台
ES2436610T3 (es) * 2000-01-21 2014-01-03 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
CA2464995A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Novartis Ag Methods to treat diabetes and related conditions based on polymorphisms in the tcf1 gene
PE20040291A1 (es) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
GB0212412D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DK1513519T3 (da) * 2002-06-03 2009-06-02 Novartis Ag Anvendelse af substituerede cyanopyrrolidiner til behandling af hyperlipidæmi
US7935723B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
RU2440143C2 (ru) * 2005-09-20 2012-01-20 Новартис Аг Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006246483B2 (en) 2010-06-24
RU2004139029A (ru) 2005-08-27
SI1513519T1 (sl) 2009-06-30
EP1513519B1 (en) 2009-02-18
CN101273987A (zh) 2008-10-01
NZ536832A (en) 2006-11-30
ZA200409136B (en) 2005-07-27
AU2003245903B2 (en) 2006-11-30
BR0311535A (pt) 2005-02-22
DK1513519T3 (da) 2009-06-02
DE60326232D1 (de) 2009-04-02
PL210408B1 (pl) 2012-01-31
AU2003245903A1 (en) 2003-12-19
ATE422884T1 (de) 2009-03-15
SG154333A1 (en) 2009-08-28
ES2321600T3 (es) 2009-06-09
HK1074794A1 (en) 2005-11-25
CN100402026C (zh) 2008-07-16
WO2003101448A1 (en) 2003-12-11
JP2010155866A (ja) 2010-07-15
CA2487297A1 (en) 2003-12-11
PL374016A1 (en) 2005-09-19
AU2006246483B9 (en) 2010-08-12
NO20045452L (no) 2005-03-01
US20050176806A1 (en) 2005-08-11
US20120014907A1 (en) 2012-01-19
JP2005532338A (ja) 2005-10-27
ECSP045469A (es) 2005-01-28
CA2487297C (en) 2011-08-09
CN1658867A (zh) 2005-08-24
CY1112800T1 (el) 2016-02-10
IL165181A0 (en) 2005-12-18
PT1513519E (pt) 2009-05-06
IL165181A (en) 2010-06-16
KR20050012771A (ko) 2005-02-02
AU2006246483A1 (en) 2006-12-21
MXPA04012149A (es) 2005-04-19
RU2362555C2 (ru) 2009-07-27
EP1513519A1 (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006246483B9 (en) The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
Farmer Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials
Haria et al. Pravastatin: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease
KR101494067B1 (ko) 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과 연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
JP2005532338A5 (no)
NO326245B1 (no) Anvendelse av et statin for fremstilling av et medikament ved behandling av heterozygot familiaer hyperkolesterolemi
Basak et al. An overview on management of diabetic dyslipidemia
Jacobson et al. Combination therapy with fluvastatin and niacin in hypercholesterolemia: a preliminary report on safety
KR20010101790A (ko) (ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 ｐ450 이소효소 3ａ4의 억제제, 유도제 또는기질을 함유하는 약물 조합물
Alzahrani et al. Evaluative role of family physician in diagnosis and management of gout in primary health care centers: A simple literature review
Farmer Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials
TWI302457B (en) A pharmaceutical composition for improving blood lipid or reducing blood homocysteine
JP6227535B2 (ja) 脂質異常症の予防又は治療薬
NZ548902A (en) The use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
Shimpi et al. Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review
Marks Control of lipid disorders in patients with atherosclerotic vascular disease
Rajput Lipid-modifying therapy
US20090275551A1 (en) Fluvastatin for the treatment of patients with a history of muscle related side effects with other statins
Behl et al. Dyslipidemia in Diabetes Mellitus
Van der Westhuizen Evidence based pharmacy practice (EBPP): dyslipidaemia
Chobanian et al. DEFINITION OF HYPERTENSION (JNC 7)
SK11092001A3 (sk) Kombinácia vzájomne nereagujúcich liečiv obsahujúca inhibítor hmg-coa reduktázy a inhibítor, induktor alebo substrát p450 izoenzýmu 3a4
HU226062B1 (en) Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees