PL210408B1 - Zastosowanie podstawionych cyjanopirolidyn do wytwarzania leku do modulowania hiperlipidemii - Google Patents

Description

Hiperlipidemia stanowi ważny czynnik ryzyka przy przedwczesnym rozwoju miażdżycy tętnic i chorób serca. Przegląd zaburzeń metabolizmu lipidów przedstawiono np. w pracy Wilson'a i in., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Rozdział 23, Textbook of Endocrinology, wydanie 9, W.B. Sanders Company, Filadelfia, PA (1998). Lipoproteiny osocza są nośnikami lipidów w układzie krążenia i zawierają chylomikrony, lipoproteiny o bardzo małej gęstości (LDL), lipoproteiny o średniej gęstości (IDL), lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) oraz lipoproteinę a (Lp(a)). Hiperlipidemię generalnie klasyfikuje się jako hiperlipidemię pierwotną lub wtórną. Hiperlipidemia pierwotna generalnie wywoływana jest przez wady genetyczne, podczas gdy hiperlipidemia wtórna generalnie powodowana jest przez inne czynniki takie, jak różne stany chorobowe, leki i czynniki żywieniowe. Alternatywnie, hiperlipidemia może być wynikiem połączenia przyczyn obu typów hiperlipidemii tj. pierwotnej i wtórnej. Podwyższone poziomy zawartości cholesterolu związane są z szeregiem stanów chorobowych, włącznie z chorobą wieńcową, dusznicą bolesną, chorobą tętnicy szyjnej, udarami, stwardnieniem tętnic mózgu i żółtakiem. Istnieje szereg form cholesterolu w krwi krążącej, które w sposób naturalny występują u ssaków. Część form uznaje się za „zły” cholesterol, podczas gdy inne formy uważa się za „dobry” cholesterol, i które są bardzo istotne dla dobrego stanu zdrowia. Ustalono, że dobrą formą cholesterolu jest HDL. LDL jest „złym” cholesterolem. Inną formą cholesterolu LDL, główną formą złą, jest Lp(a), która stanowi zmodyfikowaną formę LDL. Uważa się, że podwyższone poziomy zawartości Lp(a) są szkodliwe i wiążą się z podwyższonym ryzykiem choroby wieńcowej (CHD) (por. Assman i in., Am. J. Card., tom 77, str. 1179-1184 (1996); oraz Bostom i in., JAMA, tom 276, nr 7, str. 544-548 (1996)). Obniżanie poziomów zawartości Lp(a) przy użyciu kombinacji estrogenu i progesteronu wiąże się z rzadszym występowaniem przypadków szkodliwych zdarzeń dotyczących naczyń wieńcowych (por. Shiipak i in., JAMA, tom 283, nr 14, str. 1845-1852 (2000)).

Obniżanie poziomu zawartości LDL, złej formy cholesterolu, stanowi obecnie jedno z podstawowych zadań lekarzy leczących pacjentów cierpiących na, lub u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia takich, jak CHD, miażdżyca tętnic, zawał serca, udar, zawał mózgu, a nawet nawrót zwężenia po angioplastycznym zabiegu balonikowania. Wielu lekarzy stosuje obecnie środki obniżające poziom zawartości cholesterolu wyłącznie w leczeniu profilaktycznym pacjentów zdrowych, u których poziom zawartości cholesterolu jest normalny, chroniąc ich w ten sposób przed wystąpieniem chorób układu krążenia.

Najpowszechniej stosowanymi środkami obniżającymi poziom zawartości cholesterolu są statyny, które są związkami hamującymi działanie enzymu: reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), który to enzym jest odpowiedzialny za katalizowanie przekształcania się HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i ograniczający szybkość procesu etap w cyklu biosyntezy cholesterolu.

Ze względu na te szkodliwe skutki leczenia hiperlipidemii istnieje zapotrzebowanie na nowe metody leczenia i kompozycje do modulowania, leczenia lub zabiegania hiperlipidemii i związanych z nią stanom chorobowym.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie składnika czynnego złożonego z pochodnej cyjano-

w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do modulowania hiperlipidemii.

W jednym z korzystnych wariantów zastosowania według wynalazku stosowana dawka dzienna związku o wzorze IC wynosi od 20 mg do 200 mg. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania hipercholesterolemii. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania hipertriglicerydemii. W jeszcze

PL 210 408 B1 innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania hiperlipidemii mieszanej. W kolejnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania hiperchylomikronemii. W następnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania niedoboru apolipoprotein B-100. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku wytwarza się lek do modulowania dysbetalipoproteinemii B-100.

Wynalazek umożliwia realizację sposobu modulowania hiperlipidemii i/lub stanów chorobowych związanych z hiperlipidemią poprzez podawanie ssakowi wymagającemu takiego leczenia, terapeutycznie skutecznej dawki związku o wzorze IC, określanego również jako (S)-1-[3-hydroksy-1-adamantylo)amino]-acetylo-2-cyjano-pirolidyna.

Stany związane z hiperlipidemią obejmują miażdżycę tętnic, dusznicę bolesną, chorobę tętnicy szyjnej, stwardnienie tętnic mózgu, żółtaka, CHD, udar niedokrwienny, nawrót zwężenia po zabiegu angioplastycznym, chorobę naczyń obwodowych, chromanie przestankowe, zawał serca (np. ograniczenie martwicy), dyslipidemię, lipemię poposiłkową.

Wynalazek umożliwia również obniżanie poziomów zawartości VLDL, LDL i Lp(a) u ssaków poprzez podawanie zwierzętom (ssakom) terapeutycznie skutecznej dawki leku wytworzonego zgodnie z zastosowaniem według wynalazku.

Inne przedmioty, cechy, zalety i aspekty przedmiotowego wynalazku będą jasne dla osoby biegłej w dziedzinie po zapoznaniu się z następującym opisem, dołączonymi zastrzeżeniami i towarzyszącymi rysunkami. Należy jednak rozumieć, że następujący opis, dołączone zastrzeżenia, rysunki i szczególne przykł ady, wskazują ce preferowane warianty realizacji wynalazku podano jedynie w charakterze ilustracji. Różne zmiany i modyfikacje w obrębie ducha i zakresu ujawnionego opisu staną się od razu widoczne dla osób biegłych w dziedzinie po przeczytaniu następującego opisu.

Jeżeli nie podano tutaj inaczej, poprzez słowa i określenia stosowane tutaj rozumieć należy ich powszechnie stosowane definicje. W obrębie tego opisu liczba pojedyncza obejmuje również liczbę mnogą i na odwrót.

Określenie „ilość terapeutycznie skuteczna” oznacza, że ilość związku, która wywołuje efekt biologiczny lub terapeutyczny w tkankach, układach lub u zwierząt (ssaków) spodziewany przez badacza lub klinicystę.

Określenia „ssak”, „organizm ssaka”, „podmiot” lub „pacjent” stosuje się tutaj wymiennie, a obejmują one, nie ograniczając się jedynie do nich, ludzi, psy, koty, konie, świnie, krowy, małpy, króliki, myszy i zwierzę ta laboratoryjne. Preferowanymi ssakami s ą ludzie.

Określenie „modulowanie” odnosi się do leczenia, zapobiegania, hamowania, pobudzania lub wywoływania funkcji lub stanu. Przykładowo, związki według przedmiotowego wynalazku mogą modulować hiperlipidemię przez obniżanie poziomu zawartości cholesterolu u człowieka, hamując przez to hiperlipidemię.

Określenie „leczenie” oznacza zajmowanie się i opiekę nad człowiekiem w celu zwalczenia choroby, stanu lub zaburzenia i obejmuje podawanie związku według przedmiotowego wynalazku w celu zapobiegania pojawieniu się objawów lub powikłań, łagodzenia objawów lub powikłań, lub eliminacji choroby, stanu lub zaburzenia.

Określenie „podwyższone poziomy zawartości Lp(a)” stosowane tutaj oznacza poziomy zawartości Lp(a), które powodują, że pacjent jest wystawiony na ryzyko chorób naczyniowych, w szczególności chorób sercowo-naczyniowych, w których pośredniczy Lp(a), obejmujących, ale bez ograniczania się jedynie do nich, CHD, udar niedokrwienny, nawrót zwężenia po zabiegu angioplastycznym, chorobę naczyń obwodowych, chromanie przestankowe, zawał serca (np. ograniczenie martwicy), dyslipidemię i lipemię poposiłkową.

Określenie „hiperlipidemia” dotyczy występowania nienormalnie podwyższonego poziomu zawartości lipidów we krwi. Hiperlipidemia może pojawić się w co najmniej trzech postaciach: (1) hipercholesterolemii, tj. podwyższonego poziomu zawartości cholesterolu; (2) hipertriglicerydemii, tj. podwyższonego poziomu zawartości triglicerydów; oraz (3) złożonej hiperlipidemii, tj. połączenia hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii. Określenie to odnosi się również do podwyższonych poziomów zawartości co najmniej jednej lipoproteiny, np. podwyższonych poziomów zawartości Lp(a), LDL i/lub VLDL.

Określenie „cholesterol” odnosi się do alkoholu steroidowego, który stanowi podstawowy składnik błon komórkowych i otoczek mielinowych oraz, tak jak to jest tutaj stosowane, obejmuje jego powszechne zastosowania. Cholesterol służy również jako prekursor hormonów steroidowych i kwasów żółciowych.

PL 210 408 B1

Używane tutaj określenie „trigliceryd(y)” (TG) obejmuje ich powszechne zastosowania. TG składają się z trzech cząsteczek kwasów tłuszczowych przyłączonych wiązaniami estrowymi do cząsteczki glicerolu i służą do przechowywania kwasów tłuszczowych, które są wykorzystywane przez komórki mięśni do wytwarzania energii lub które są wchłaniane i przechowywane w tkance tłuszczowej.

Ponieważ cholesterol i TG są nierozpuszczalne w wodzie, muszą być umieszczone w specjalnych kompleksach cząsteczkowych znanych jako „lipoproteidy” w celu transportowania ich w osoczu. Lipoproteiny mogą gromadzić się w osoczu w wyniku nadprodukcji i/lub zbyt małego usuwania. Istnieje co najmniej pięć różnych lipoprotein różniących się wielkością, składem, gęstością i funkcją. W komórkach jelita cienkiego lipidy pochodzące z pożywienia umieszczane są w dużych kompleksach lipoproteinowych znanych jako „chylomikrony”, które posiadają dużą zawartość TG i małą zawartość cholesterolu. W wątrobie TG i estry cholesterolu są kompleksowane i uwalniane do osocza jako lipoproteiny bogate w TG, zwane VLDL, których główną funkcją jest endogenny transport TG wytworzonych w wątrobie lub uwolnionych przez tkankę tłuszczową. W wyniku działania enzymów VLDL mogą być albo zredukowane i wchłonięte przez wątrobę, lub przekształcone w IDL. Z kolei IDL albo są wchłaniane przez wątrobę, albo dalej modyfikowane do utworzenia LDL. LDL jest wchłaniany i rozkładany w wą trobie albo jest wchłaniany przez tkankę pozawą trobową . HDL pomaga usuwać cholesterol z tkanek obwodowych w procesie zwanym odwrotnym transportem cholesterolu. Przykładowa hiperlipidemia pierwotna obejmuje następujące choroby (bez ograniczenia się wyłącznie do nich):

1) Rodzinną hiperchylomikronemię, rzadkie zaburzenie genetyczne, które wywołuje niedobór enzymu, lipazy LP, który rozkłada cząsteczki tłuszczu. Niedobór lipazy LP może spowodować gromadzenie się dużych ilości tłuszczu lub lipoprotein we krwi;

2) Rodzinną hipercholesterolemię, względnie powszechne zaburzenie genetyczne wywołane, gdy decydujący o tym efekt stanowi serię mutacji genu receptora LDL, co skutkuje złym funkcjonowaniem receptorów LDL i/lub brakiem receptorów LDL. Powoduje to nieskuteczne usuwanie LDL przez receptory LDL, co prowadzi do podwyższonego poziomu zawartości LDL i całkowitej zawartości cholesterolu w osoczu;

3) Rodzinną hiperlipidemię złożoną, znaną również jako hiperlipidemię typu wielolipoproteinowego; schorzenie dziedziczne, w którym pacjenci i dotknięci tym schorzeniem ich krewni pierwszego stopnia mogą w różnym czasie wykazywać wysoki poziom zawartości cholesterolu i triglicerydów. Poziomy zawartości cholesterolu HDL często są umiarkowanie obniżone;

4) Rodzinny niedobór apolipoprotein B-100 stanowiący względnie częste autosomalne dominujące zaburzenie genetyczne. Defekt spowodowany jest przez mutację pojedynczego nukleotydu, która polega na podstawieniu glutaminy w miejsce argininy co może wywołać zmniejszone powinowactwo do cząstek LDL w receptorze LDL. W konsekwencji, może to spowodować wysoki poziom zawartości LDL w osoczu i całkowitego poziomu zawartości cholesterolu;

5) Rodzinną dysbetalipoproteinemię, określaną również jako hiperlipoproteinemia typu III, która stanowi rzadką chorobę dziedziczną powodującą umiarkowane do silnych wzrosty poziomu zawartości TG w osoczu i poziomu zawartości cholesterolu wraz z nienormalnym działaniem apolipoproteiny E. Poziomy zawartości HDL są zazwyczaj w normie; oraz

6) Rodzinną hipertriglicerydemię, stanowiącą częstą chorobę dziedziczną, w której stężenie VLDL w osoczu jest podwyższone. Może to powodować łagodne do umiarkowanych podwyższenie poziomu zawartości triglicerydów (i zazwyczaj nie dotyczy poziomu zawartości cholesterolu) i często może wiązać się z niskimi poziomami zawartości HDL w osoczu.

Czynniki ryzyka w przykładowej hiperlipidemii wtórnej obejmują następujące choroby (bez ograniczenia się wyłącznie do nich):

(1) chorobowe czynniki ryzyka takie, jak wcześniejsza cukrzyca typu I, cukrzyca typu II, zespół Cushing'a, niedoczynność tarczycy, zastój żółci i pewne typy niewydolności nerek;

(2) lekowe czynniki ryzyka, które obejmują pigułki antykoncepcyjne; hormony takie, jak estrogen i kortykosteroidy; pewne ś rodki moczop ę dne i róż ne β -blokery;

(3) dietetyczne czynniki ryzyka obejmujące ilość tłuszczów w pożywieniu wynoszącą powyżej 40% całkowitej liczby kalorii; ilość tłuszczów nasyconych w pożywieniu wynoszącą powyżej 10% całkowitej liczby kalorii; ilość spożywanego cholesterolu większa niż 300 mg dziennie; nałogowe i nadmierne spożycie alkoholu, bulimia, jadłowstręt psychiczny i otyłość.

Określenie „farmaceutycznie akceptowalna(e) sól(sole)” odnosi się do nietoksycznych soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i soli amoniowych stosowanych powszechnie w przemyśle farmaceutycznym, obejmujących sole sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu, baru, sole amoniowe i protaPL 210 408 B1 minowo-cynkowe, które otrzymuje się metodami dobrze znanymi w dziedzinie. Określenie obejmuje również nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które to sole generalnie otrzymuje się przez prowadzenie reakcji związku o wzorze (IC) z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykładowe sole obejmują, ale nie są ograniczone do nich, chlorowodorki, bromowodorki, siarczany (VI), wodorosiarczany (VI), octany, szczawiany, walerianiany, oleiniany, lauryniany, borany, benzoesany, mleczany, fosforany (V), toluenosulfoniany, cytryniany, maleiniany, fumarany, bursztyniany, winiany, 2-naftalenosulfoniany i tym podobne.

Określenie „farmaceutycznie akceptowalna(e) sól(sole) addycyjna(e) z kwasem” odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad i które nie są niepożądane biologicznie lub z jakichś innych przyczyn, utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy (VI), kwas azotowy (V), kwas fosforowy (V) i tym podobne; i z kwasami organicznymi takimi, jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Dla zapoznania się z opisem farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasem jak proleków patrz np. Bundgaard, Ed., Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985).

Związek o wzorze (IC) ujawniono w patencie US 6,166,063 opublikowanym w 26 grudnia 2000 i w publikacji zgł oszenia PCT WO 00/34241 opublikowanej 15 czerwca 2000.

Związek o wzorze (IC) oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole z kwasami może być połączony z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem oraz, opcjonalnie, z co najmniej jednym typowym środkiem pomocniczym, i mogą być podawane dojelitowo, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, kapletek (tabletek o owalnym wydłużonym kształcie przypominającym kapsułki), itp. lub pozajelitowo, np. dożylnie, w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Kompozycje do podawania dojelitowego lub pozajelitowego można przygotować typowymi sposobami.

Związek o wzorze (IC) I oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasem może być wprowadzany do kompozycji farmaceutycznych do podawania dojelitowego lub pozajelitowego zawierających ilość substancji czynnej skuteczną przy modulowaniu, leczeniu lub zapobieganiu hiperlipidemii i stanom chorobowym związanym z hiperlipidemią oraz przy obniżaniu poziomów zawartości Lp(a), LDL i/lub VLDL, w jednostkowej postaci dawkowania, przy czym takie kompozycje zawierają farmaceutycznie akceptowalny nośnik.

Związek o wzorze (IC) można podawać w postaci czystego enancjomeru, np. >98%, korzystnie >99%; lub razem z enancjomerem R, np. w postaci racematu. Wspomniane w niniejszym opisie zakresy dawkowania są oparte na związku o wzorze (IC) (z wyłączeniem enancjomeru R).

Dokładne dawkowanie związku o wzorze (IC) i jego farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasem, które mają być zastosowane do modulowania, leczenia lub zapobiegania hiperlipidemii i stanom chorobowym związanym z hiperlipidemią, oraz do obniżania poziomów zawartości Lp(a), LDL i/lub VLDL, zależy od szeregu czynników, obejmujących pacjenta, naturę i ostrość leczonego stanu chorobowego, sposób podawania i konkretną zastosowaną postać związku. Jednakże, generalnie, hiperlipidemię i stany chorobowe związane z hiperlipidemią leczy się skutecznie, gdy związek o wzorze (IC) lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami podaje się dojelitowo, np. doustnie, lub pozajelitowo, np. dożylnie, korzystnie doustnie, w dawce dziennej wynoszącej 0,002-5 mg/kg, korzystnie 0,02-2,5 mg/kg masy ciała, lub, dla większości większych naczelnych, w dawce dziennej wynoszącej 0,1-250 mg/kg, korzystnie 1-100 mg/kg. Typowa jednostka dawki doustnej wynosi 0,01-0,75 mg/kg, jeden do trzech razy dziennie. Zwykle na początku podaje się małą dawkę, po czym dawkowanie zwiększa się stopniowo aż do określenia optymalnej dawki dla leczonego pacjenta. Górna granica dawkowania jest ograniczona wystąpieniem działań niepożądanych i może zostać określona indywidualnie dla leczonego pacjenta.

Związek o wzorze (IC) może być stosowany skutecznie pojedynczo lub w kombinacji z co najmniej jednym dodatkowym składnikiem czynnym w zależności od pożądanej terapii docelowej. W szeregu testów badano korzyści terapii połączonych z użyciem środków podawanych doustnie (patrz, np. Mahler, J. Clin. Endocrinol. Metab., tom 84, str. 1165-1171 (1999); United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care, tom 21, str. 87-92 (1998); Bardin, Ed., Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, wydanie 6, Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO (1997); Chiasson i in., Ann. Intern. Med., tom 121, str. 928-935 (1994); Coniff i in., Clin. Ther., tom 82, str. 16-26 (1997); Coniff i in., Am. J. Med., tom 98, str. 443-451 (1995); Iwamoto i in., Diabet. Med., tom 13, str. 365-370 (1996);

PL 210 408 B1 oraz Kwiterovich, Am. J. Cardiol., tom 82, nr 12A, str. 3U-17U (1998) ). W badaniach tych wykazano, że modulowanie cukrzycy i hiperlipidemii może być dalej poprawione przez dodanie drugiego czynnika do reżimu terapeutycznego. Terapia łączona obejmuje podawanie preparatu farmaceutycznego w pojedynczej postaci dawkowania, która zawiera związek o wzorze (IC) oraz co najmniej jeden dodatkowy składnik czynny, jak również podawanie związku o wzorze (IC) i każdego ze składników czynnych w oddzielnej postaci dawkowania preparatu farmaceutycznego. Przykładowo, związek o wzorze (IC) i inhibitor reduktazy HMG-CoA można podawać człowiekowi razem w pojedynczej postaci dawkowania kompozycji do podawania doustnego takiej, jak tabletka lub kapsułka, lub też każdy składnik można podawać w postaci oddzielnych preparatów do podawania doustnego. Gdy stosuje się oddzielne postaci dawkowania, związek o wzorze (IC) i co najmniej jeden dodatkowy składnik czynny można podawać zasadniczo w tym samym czasie, tj. równocześnie; lub w różnych porach, tj. kolejno. Rozumie się, że terapia łączona obejmuje wszystkie te tryby podawania. Tak więc, zastosowanie według wynalazek obejmuje również otrzymywanie kombinacji, w szczególności kombinacji farmaceutycznej, takiej, jak, odpowiednio - preparat złożony lub kompozycja farmaceutyczna, zawierającej związek o wzorze (IC) lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól i co najmniej jeden składnik czynny wybrany z grupy złożonej ze środka przeciwko hiperlipidemii; środka podwyższającego poziom zawartości HDL w osoczu; środka przeciwko hipercholesterolemii, takiego, jak inhibitor biosyntezy cholesterolu, np. inhibitor reduktazy HMG-CoA (określane również jako statyny, takie, jak Iowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna i atorwastatyna), inhibitor syntazy HMG-CoA, inhibitor epoksydazy skwalenowej lub inhibitor syntetazy skwalenu (znany również jako inhibitor syntazy skwalenu); inhibitora ACAT takiego, jak melinamid; probukolu; kwasu nikotynowego i jego soli oraz amidu kwasu nikotynowego; inhibitora pochłaniania cholesterolu takiego, jak β-sitosterol lub ezetymib; żywicy anionowymiennej absorbującej kwasy żółciowe takiej, jak cholestyramina, kolestipol lub dialkiloaminoalkilowe pochodne usieciowanego dekstranu; czynnika pobudzającego receptor LDL; inhibitora pochłaniania cholesterolu takiego, jak ezetymib; fibratów takich jak klofibrat, bezafibrat, fenofibrat i gemfibrozil; witaminy B6 (znanej również jako pirydoksyna) i jej farmaceutycznie akceptowalnych soli takich, jak chlorowodorek; witaminy B12 (znanej również jako cyjanokobalamina); witaminy B3 (znanej również jako kwas nikotynowy i amid kwasu nikotynowego, powyżej); witamin o właściwościach przeciwutleniaczy takich, jak witamina C i E i β-karoten; β-blokera; antagonisty receptora angiotensyny II (AT₁); inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę; inhibitora reniny oraz inhibitora gromadzenia się płytek krwi takiego, jak antagoniści receptora fibrynogenu, tj. antagoniści glikoproteinowego Ilb/IIIa receptora fibrynogenu; oraz aspiryny. Jak zauważono powyżej, związki o wzorze (IC) można podawać w kombinacji z więcej niż jednym dodatkowym składnikiem czynnym, na przykład w kombinacji związku o wzorze (IC) z inhibitorem reduktazy HMG-CoA, np. Iowastatyną, simwastatyną, atorwastatyną i prawastatyną; oraz z aspiryną, lub związek o wzorze (IC) z inhibitorem reduktazy HMG-CoA i β-blokerem, przy czym składniki czynne są obecne niezależnie od siebie nawzajem w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli i opcjonalnie co najmniej jednego farmaceutycznie akceptowalnego nośnika; do zastosowania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno.

Określenie „co najmniej jeden składnik czynny” oznacza, że poza związkiem o wzorze (IC) kombinacja może zawierać co najmniej jeden, na przykład dwa bądź trzy składniki czynne takie, jak wyszczególniono powyżej.

Lek lub kompozycja farmaceutyczna otrzymana zgodnie z wynalazkiem zawiera opisaną powyżej kombinację w ilości, która łącznie jest skuteczna terapeutycznie przeciwko wymienionym chorobom oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik.

Strukturę składników czynnych zidentyfikowanych za pośrednictwem nazw rodzajowych lub handlowych można znaleźć w aktualnym wydaniu standardowego kompendium „The Merck Index” lub z baz danych, np. Patents International (np. IMS World Publications). Każdy znawca jest w stanie w pełni zidentyfikować składniki czynne i w oparciu o te odnośniki, jest w stanie wytworzyć te związki i wyznaczyć wskazania farmaceutyczne i własności używając standardowe modele testowe, zarówno in vitro jak i in vivo. Odpowiednie składniki czynne lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole można również stosować w postaci solwatów, takich jak hydraty, lub zawierające inne rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji.

Związki, które mają być połączone, mogą występować w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli. Jeśli związki te posiadają, na przykład, co najmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami mogą być również utworzone,

PL 210 408 B1 przy czym jeśli jest to pożądane, mogą one zawierać dodatkowe centrum zasadowe. Związki zawierające grupę kwasową (na przykład COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami.

Nieoczekiwanie stwierdzono doświadczalne, że połączone podawanie związku o wzorze (IC) lub jego soli oraz dodatkowego składnika czynnego wybranego z grupy środków wymienionych powyżej nie tylko powoduje wystąpienie korzystnego, a w szczególności synergicznego efektu terapeutycznego, ale również dodatkowymi korzyściami wynikającymi z terapii łączonej i dalszymi nieoczekiwanymi korzystnymi skutkami w porównaniu do monoterapii, w której stosuje się tylko jeden ze związków farmaceutycznie czynnych stosowanych w ujawnionych tutaj kombinacjach.

Można wykazać na ustalonych modelach testowych, a w szczególności na modelach testowych opisanych poniżej, że kombinacja związku o wzorze (IC) ze środkiem terapeutycznym wybranym z grupy opisanej powyżej powoduje skuteczniejsze zapobieganie lub korzystnie, leczenie chorób określonych poniżej.

Gdy składniki kombinacji są przyjmowane przez pacjenta jednocześnie, powoduje to nie tylko większy, korzystny, a w szczególności synergiczny efekt terapeutyczny, ale również dodatkowe korzyści, wynikające z jednoczesnego leczenia takie, jak nieoczekiwane wydłużenie skuteczności, szerszy zakres różnych typów leczenia oraz nieoczekiwane korzystne efekty, np. mniejszy przyrost masy ciała, w chorobach i stanach chorobowych zwią zanych z cukrzycą , dla szeregu kombinacji opisanych tutaj. Ponadto, dla ludzi, a zwłaszcza osób starszych, wygodniejsze i łatwiejsze do zapamiętania jest przyjmowanie dwóch tabletek w tym samym czasie, np. przed posiłkiem, niż w różnym czasie, tj. według bardziej złożonego planu leczenia. We wszystkich przypadkach opisanych tutaj korzystniej jest, gdy oba składniki czynne podaje się jako ustaloną kombinację, tj. jako pojedynczą tabletkę. Przyjmowanie jednej tabletki jest prostsze niż przyjmowanie dwóch tabletek w tym samym czasie. Ponadto, łatwiej można sporządzić opakowanie.

Znawca jest w stanie dokonać wyboru odpowiedniego i standardowego zwierzęcego modelu testowego odpowiedniego dla określenia wskazań terapeutycznych i korzystnych efektów wskazanych w niniejszym opisie.

Działanie farmaceutyczne, na które wpływ ma podawanie związków o wzorze (IC) lub kombinacji składników czynnych stosowanych według przedmiotowego wynalazku, można wykazać np. przy wykorzystaniu odpowiednich znanych modeli farmakologicznych.

Korzystnie, ilości składników czynnych kombinacji uzyskanej zgodnie z niniejszym wynalazkiem, które są łącznie skuteczne terapeutycznie, mogą być podawane jednocześnie lub kolejno w dowolnym porządku, oddzielnie lub jako kombinacja ustalona.

Dalsze korzyści wynikające ze stosowania kompozycji otrzymanej zgodnie z wynalazkiem polegają na możliwości stosowania mniejszych dawek poszczególnych leków, które mają być połączone, na przykład, że dawki nie tylko często mogą być mniejsze, ale również podawane rzadziej, lub mogą być stosowane w celu ograniczenia występowania skutków ubocznych. Jest to zgodne z oczekiwaniami i wymaganiami pacjentów, którzy mają być poddani terapii.

Przykład terapii skojarzonej, która umożliwia modulowanie (zapobieganie wystąpieniu objawów lub powiązanych powikłań) miażdżycy tętnic, przy czym związek o wzorze (IC) podaje się w kombinacji z co najmniej jednym spośród następujących składników czynnych (b): środka przeciwko hiperlipidemii; środka podwyższającego poziom zawartości HDL w osoczu; środka przeciwko hipercholesterolemii, takiego, jak inhibitor biosyntezy cholesterolu, np. inhibitor reduktazy HMG-CoA (określane również jako statyny, takie, jak Iowastatyna, simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna i atorwastatyna), inhibitor syntazy HMG-CoA, inhibitor epoksydazy skwalenowej lub inhibitor syntetazy skwalenu (znany również jako inhibitor syntazy skwalenu); inhibitora ACAT takiego, jak melinamid; probukolu; kwasu nikotynowego i jego soli oraz amidu kwasu nikotynowego; inhibitora pochłaniania cholesterolu takiego, jak β-sitosterol lub ezetymib; żywicy anionowymiennej absorbującej kwasy żółciowe takiej, jak cholestyramina, kolestipol lub dialkiloaminoalkilowe pochodne usieciowanego dekstranu; czynnika pobudzającego receptor LDL; inhibitora pochłaniania cholesterolu takiego, jak ezetymib; fibratów takich jak klofibrat, bezafibrat, fenofibrat i gemfibrozil; witaminy B6 (znanej również jako pirydoksyna) i jej farmaceutycznie akceptowalnych soli takich, jak chlorowodorek; witaminy B12 (znanej również jako cyjanokobalamina); witaminy B3 (znanej również jako kwas nikotynowy i amid kwasu nikotynowego, powyżej); witamin o właściwościach przeciwutleniaczy takich, jak witamina C i E i β-karoten; β-blokera; antagonisty receptora angiotensyny II (AT1); inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę; inhibitora reniny oraz inhibitora gromadzenia się płytek krwi takiego, jak antagoniści receptora fibrynogenu, tj. antagoniści glikoproteinowego Ilb/IIIa receptora fibrynogenu; oraz aspiryny. Jak zauważono

PL 210 408 B1 powyżej, związki o wzorze I można podawać w kombinacji z więcej niż jednym dodatkowym składnikiem czynnym, na przykład w kombinacji związku o wzorze I z inhibitorem reduktazy HMG-CoA, np. Iowastatyną, simwastatyną, atorwastatyną i prawastatyną; oraz z aspiryną, lub związek o wzorze I z inhibitorem reduktazy HMG-CoA i β-blokerem.

Dalszym przykładem preferowanej terapii skojarzonej może być modulowanie hiperlipidemii, przy czym związek o wzorze (IC) może być skutecznie stosowany w kombinacji, na przykład, ze statynami, tj. fluwastatyną, Iowastatyną, prawastatyną, atorwastatyną lub simwastatyną; żywicami wiążącymi kwas żółciowy, tj. kolestipolem lub cholestyraminą; kwasem nikotynowym, probukolem, β-karotenem, witaminą E lub witaminą C. Korzystnie, środek czynny (b) jest wybrany z grupy złożonej z fluwastatyny, Iowastatyny, prawastatyny, atorwastatyny lub simwastatyny.

Zastosowanie według wynalazku może wiązać się również z przygotowaniem zestawu do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia choroby lub stanu chorobowego określonego powyżej, przy czym taki zestaw zawiera (a) pewną ilość związku o wzorze (IC) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli w postaci pierwszej jednostki dawkowania;

(b) pewną ilość co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego z grupy złożonej ze składników (środków czynnych (b)) takich, jak opisano powyżej, lub, w każdym przypadku, gdy jest to odpowiednie, jego farmaceutycznie akceptowalnej soli w postaci drugiej lub kolejnej jednostki dawkowania; oraz (c) pojemnik na pierwszą, drugą i ewentualnie kolejną jednostkę dawkowania.

W jednym z wariantów oznacza to „zestaw elementów”, na przykład przeznaczony do niezależnego dawkowania poszczególnych składników kombinacji lub do podawania różnych ustalonych kombinacji o wyróżnionych, określonych ilościach składników, tj. jednocześnie lub w różnych momentach czasu. Składniki zawarte w poszczególnych elementach zestawu mogą być wówczas podawane np. jednocześnie lub w różnych momentach czasu dla każdego etapu zestawu. Korzystnie, odstępy czasu są tak dobrane, że efekt terapeutyczny wobec choroby lub stanu chorobowego przy łącznym zastosowaniu części jest większy, niż efekt możliwy do uzyskania przy zastosowaniu jednego ze składników.

Taki zestaw elementów zawiera:

(a) określoną ilość związku o wzorze (IC) lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli w pierwszej postaci dawki jednostkowej;

(b) określoną ilość co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego spośród środków czynnych opisanych powyżej, lub - w każdym przypadku, gdy jest to odpowiednie - jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, w postaci dwóch lub trzech lub większej liczby oddzielnych jednostek składników opisanych powyż ej.

Zastosowanie według wynalazku może ponadto wiązać się z przygotowaniem opakowania handlowego zawierającego kombinację uzyskaną zgodnie z wynalazkiem razem ze wskazówkami do stosowania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno. Korzystnie opakowanie handlowe zawiera składniki czynne w postaci kombinacji otrzymanej według niniejszego wynalazku w postaci dwóch lub trzech lub większej liczby oddzielnych jednostek składników opisanych powyżej, razem ze wskazówkami do zastosowania ich jednocześnie, oddzielnie lub kolejno lub w dowolnej ich kombinacji do opóźniania rozwoju lub do leczenia wymienionych chorób.

Preparaty farmaceutyczne otrzymywane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są przeznaczone do podawania zwierzętom stałocieplnym zarówno dojelitowo, tak, jak doustnie lub doodbytniczo, jak i pozajelitowo, przy czym preparaty te zawierają związek farmakologicznie czynny bądź sam, bądź razem z typowymi farmaceutycznymi substancjami dodatkowymi. Przykładowo, preparaty farmaceutyczne zawierają od około 0,1% do 90%, korzystnie od około 1% do około 80% składnika czynnego. Preparaty farmaceutyczne do podawania dojelitowo lub pozajelitowo, oraz także doocznie, mają na przykład postać dawek jednostkowych, takich, jak tabletki powlekane, tabletki, kapsułki lub czopki, a także ampułki. Przygotowuje się je w sposób znany per se, na przykład przy zastosowaniu typowych procesów mieszania, granulacji, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji. Tak więc, preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego można otrzymać przez łączenie związku czynnego z zaróbkami stałymi, jeśli pożądane - granulowanie otrzymanej mieszaniny, oraz, jeśli wymagane lub konieczne, przetwarzanie mieszaniny lub granulatu w tabletki lub rdzenie tabletek powlekanych po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych.

Dawkowanie związku czynnego może zależeć od wielu czynników takich, jak droga podawania, gatunek zwierzęcia stałocieplnego, wiek i/lub indywidualny stan. Preferowanymi dawkami składników

PL 210 408 B1 czynnych kombinacji farmaceutycznej otrzymanej zgodnie z zastosowaniem według wynalazku są dawki skuteczne terapeutycznie, w szczególności tych składników, które są dostępne na rynku.

Zazwyczaj w przypadku podawania doustnego, przybliżona dawka dzienna wynosząca od około 1 mg do około 360 mg musi być oszacowana np. dla pacjenta o masie ciał a wynoszą cej w przybliżeniu 75 kg.

Dawki związków o wzorze (IC), które mają być podawane zwierzętom ciepłokrwistym, na przykład ludziom, na przykład o masie ciała około 70 kg, w szczególności dawki skuteczne w hamowaniu działania reniny, np. przy obniżeniu ciśnienia krwi i/lub przy łagodzeniu objawów jaskry, wynoszą od około 30 mg do około 3 g, korzystnie od około 10 mg do około 1 g, na przykład w przybliżeniu od 20 mg do 200 mg na osobę na dzień, korzystnie podzielone na 1 do 4 dawek pojedynczych, które na przykład mogą być tej samej wielkości. Zwykle dzieci otrzymują około połowę dawki przewidzianej dla osoby dorosłej. Dawka konieczna dla każdego pacjenta może być monitorowana, na przykład poprzez mierzenie stężenia składnika czynnego w osoczu, oraz może być dostosowana do poziomu optymalnego. Pojedyncze dawki obejmują, na przykład 10, 40 lub 100 mg na dorosłego pacjenta.

P r z y k ł a d y

Przedmiotowy wynalazek opisano dalej poprzez następujący przykład. Przykład jest przedstawiony jedynie w celu zilustrowania wynalazku przez odniesienie się do szczególnych wariantów realizacji. Przykład ten, służąc do zilustrowania pewnych szczególnych aspektów wynalazku, nie opisuje ograniczeń ani nie zakreśla zakresu ujawnionego wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Ocena wpływu związku o wzorze (IC) na profile lipidowe u ludzi.

Wybrano sześćdziesięcioro (60) pacjentów, wśród których znajdowali się mężczyźni oraz bezpłodne kobiety w wieku co najmniej 30 lat ze zdiagnozowaną cukrzycą typu II, trwającą przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem badania. Badanie podzielono na dwa okresy. Okres 1 obejmował cztery tygodnie przed rozpoczęciem badania, zaś okres 2 wynosił cztery tygodnie i stanowił właściwy okres badania, podczas którego pacjenci byli leczeni związkiem o wzorze (IC). Odpowiednio, początek badania stanowił Tydzień -4, zaś koniec badania nastąpił po czwartym tygodniu Okresu 2.

Pacjenci zostali następująco losowo podzieleni w stosunku 1:1:1: grupa otrzymująca związek o wzorze (IC) w dawce 200 mg raz dziennie (OD), grupa otrzymują ca zwią zek o wzorze (IC) w dawce 100 mg OD oraz grupa otrzymująca placebo. Pacjenci otrzymywali związek o wzorze (IC) na 30 minut przed śniadaniem. W badaniu było 5 dni testowych. Pacjenci przychodzili na pobranie próbek krwi na czczo jako chorzy ambulatoryjni w Tygodniu -4 (początek badania), Tygodniu -2 oraz Tygodniu 2 oraz jako chorzy hospitalizowani na 24 godziny w Tygodniu 0 (= linia bazowa) oraz w Tygodniu 4 (= punkt końcowy). Podczas dwóch dni testowych w charakterze chorych hospitalizowanych, całkowita ilość kalorii dostarczana w śniadaniu, obiedzie i kolacji była standaryzowana, a zamiast śniadania i kolacji podawano standardowe posiłki testowe. Poziom zawartości triglicerydów, całkowitej zawartości cholesterolu i frakcji lipidowych (LDL, VLDL i HDL) mierzono w ciągu 24 godzin po standardowym posiłku śniadaniowym.

Podczas trzech dni testowych w charakterze chorych ambulatoryjnych, pacjenci pościli przez co najmniej 7 godzin (tj. żadnej żywności ani napojów (z wyjątkiem wody) od północy dnia poprzedzającego zaplanowaną wizytę) oraz przychodzili pomiędzy godziną 7.00 i 10.00, przy czym nie przyjmowali porannej dawki związku o wzorze (IC). Podczas dwóch dni testowych w charakterze chorych hospitalizowanych, pacjenci pościli co najmniej 7 godzin, tj. żadnej żywności ani napojów (oprócz wody) od północy dnia poprzedzającego zaplanowaną wizytę oraz przychodzili do kliniki o godzinie 7.00. W każdym z dwóch dni testowych całkowita ilość kalorii dostarczana podczas 24 godzin była standaryzowana, a standardowe posiłki testowe podawano na śniadanie (około godziny 8.00) oraz kolację (około godziny 18.00). Obiad podawano około godziny 13.00. W dniu 1 nie podano związku o wzorze (IC), ale w ciągu Tygodnia 4 pacjenci przyjmowali związek o wzorze (IC) regularnie, 30 minut przed standardowym śniadaniem. Oceniano poziom zawartości triglicerydów, całkowity poziom zawartości cholesterolu oraz poziom zawartości frakcji lipidowych (LDL, VLDL i HDL). Zmierzono poziom zawartości triglicerydów, całkowity poziom zawartości cholesterolu oraz poziom zawartości HDL, zaś poziomy zawartości LDL i VLDL wyliczono zgodnie z metodą Friewald'a i in., „Estimation of the Concentration of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Without the Use of Preparative Centrifuge” (Oszacowanie stężenia frakcji cholesterolu złożonej z lipoprotein o małej gęstości bez użycia wirówki preparatywnej),

PL 210 408 B1

Clin. Chem., tom 18, nr 6, str. 499-502 (1972). Zgodnie z otrzymanymi wynikami związek o wzorze (IC) znacząco obniżył poziom zawartości triglicerydów, całkowity poziom zawartości cholesterolu oraz poziomy zawartości LDL i VLDL w porównaniu do placebo.

Claims (8)

1. Zastosowanie składnika czynnego złożonego z pochodnej cyjanopirolidyny o wzorze IC w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do modulowania hiperlipidemii.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowana dawka dzienna związku o wzorze IC wynosi od 20 mg do 200 mg.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania hipercholesterolemii.

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania hipertriglicerydemii.

5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania hiperlipidemii mieszanej.

6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania hiperchylomikronemii.

7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania niedoboru apolipoprotein B-100.

8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się lek do modulowania dysbetalipoproteinemii B-100.