NO325448B1 - Kinolinyl og benzotiazolyl ppar-gamma modulatorer, sammensetning omfattende forbindelsen og anvendelse derav - Google Patents
Kinolinyl og benzotiazolyl ppar-gamma modulatorer, sammensetning omfattende forbindelsen og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO325448B1 NO325448B1 NO20026156A NO20026156A NO325448B1 NO 325448 B1 NO325448 B1 NO 325448B1 NO 20026156 A NO20026156 A NO 20026156A NO 20026156 A NO20026156 A NO 20026156A NO 325448 B1 NO325448 B1 NO 325448B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- group
- nmr
- dmso
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 178
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 129
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims description 4
- -1 2-benzothiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 293
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 266
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IIPWXGDGKTVTQN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 IIPWXGDGKTVTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GGMDTIJDHGLRNW-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound ClC1=CC=C2SC(OC=3C=C(OC=4SC5=CC=C(Cl)C=C5N=4)C=C(C=3)N)=NC2=C1 GGMDTIJDHGLRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ITRFJJLSAYPVGB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-6-methylquinoline Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2N=CC=1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl ITRFJJLSAYPVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGAINDISDKKVOV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC(N)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 QGAINDISDKKVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KKNLZRGMHKODES-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(CC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 KKNLZRGMHKODES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NJXDBSSSDPOAFI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 NJXDBSSSDPOAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MANPWOKQIHKJPW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(isoquinolin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 MANPWOKQIHKJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTKZVKRDROGNIQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(quinolin-2-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QTKZVKRDROGNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- XNSVFQRJBKTRNE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1SCC1=CC=CC=C1 XNSVFQRJBKTRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCCTXJVKIFYBJV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)S2 MCCTXJVKIFYBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWOQNJSBSLXMSV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-methylquinolin-3-yl)oxyaniline Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2N=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl AWOQNJSBSLXMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KYWNWTKGXUPWET-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(quinolin-3-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 KYWNWTKGXUPWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RNVHFNUPNYTNMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=CC=1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RNVHFNUPNYTNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDYCQECGRFNCNN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(3-chloro-5-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(CC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 YDYCQECGRFNCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1 VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSNXPXPWIJKKDH-UHFFFAOYSA-N 6-methylquinolin-3-ol Chemical compound N1=CC(O)=CC2=CC(C)=CC=C21 BSNXPXPWIJKKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 5
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- PDJXUYXEXGLNMW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)quinoline-6-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CC=1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl PDJXUYXEXGLNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNLRCUMSWNCWFD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)quinoline-6-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl WNLRCUMSWNCWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYQJTXQJNZMDBI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UYQJTXQJNZMDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFXVDSOQRJVXTC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxyquinoline-8-carboxylate Chemical compound OC1=CN=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 LFXVDSOQRJVXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LJIQUZYLMYCYCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(6-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(N)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LJIQUZYLMYCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIGHJTUVLNNLSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(6-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-3-chlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(N)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NIGHJTUVLNNLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXKIMFUKNOLNJG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(6-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(N)=CC=C2N=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QXKIMFUKNOLNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- IBQZISMSQLOUEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3,5-bis[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound ClC1=CC=C2SC(OC=3C=C(OC=4SC5=CC=C(Cl)C=C5N=4)C=C(C=3)NC(=O)OC(C)(C)C)=NC2=C1 IBQZISMSQLOUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 4
- QVDXEBZVPCDGRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(CC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1Cl QVDXEBZVPCDGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDQGZRJJUKEUNO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(CC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 ZDQGZRJJUKEUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHUHAARPMJISMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 LHUHAARPMJISMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPGSYGPSOLZOOU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 PPGSYGPSOLZOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTMZXFRNPJOZGH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(CC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 ZTMZXFRNPJOZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVJPKRWMBOLFRB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl WVJPKRWMBOLFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBPNDTXAEGRQMV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)quinoline-8-carboxylate Chemical compound C=1N=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl YBPNDTXAEGRQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKFVLMCDXXXACL-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2,4-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 MKFVLMCDXXXACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- DFBKCDYLPLBSJP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1Cl DFBKCDYLPLBSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZYXWKXXTIMVOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 JZYXWKXXTIMVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 FVUFTABOJFRHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKCLOSHFYMUHSU-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-3-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CC#N)=CC2=C1 CKCLOSHFYMUHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMNPNQPJCREQBE-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-3-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC#N)=CN=C21 AMNPNQPJCREQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUNIMAHSZVAXGU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]isoquinoline Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 JUNIMAHSZVAXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUTIBLKZIXOZCM-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]quinoline Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 GUTIBLKZIXOZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGETWRVWEUYETF-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-5-[(2,4-dichloro-5-methylphenyl)sulfonylamino]-n-ethylbenzamide Chemical compound C=1C(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC(C(=O)NCC)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl BGETWRVWEUYETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRBRYJLBILJHAS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1Cl KRBRYJLBILJHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- CMGQQHGOFWZGJH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C=NC(CO)=CC2=C1 CMGQQHGOFWZGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- LANBJIYCCPVOKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,6-dichloro-4-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]phenoxy]quinoline-6-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LANBJIYCCPVOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNLOWACPMLMOHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,6-dichloro-4-[[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenoxy]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C=1N=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl RNLOWACPMLMOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DISIXYFCQOTASJ-UHFFFAOYSA-N n-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-(3-phenylphenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(CNC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DISIXYFCQOTASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZGNPYOSJCPLAK-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 PZGNPYOSJCPLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDRVWQBDZXCECU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(5-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl MDRVWQBDZXCECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YWTOZFCLVMTGKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-chloro-5-methylsulfonylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Cl YWTOZFCLVMTGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJKZHTVMXNCMJV-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-sulfanylphenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC(Cl)=CC=C1S PJKZHTVMXNCMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARLQFLWEKBDYGQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanato-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(N=C=S)C(Cl)=C1 ARLQFLWEKBDYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKAQYTQTHTXQQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 OKAQYTQTHTXQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- JJWANONAOYNRME-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1Cl JJWANONAOYNRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPKRNWZTWYFQE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-(isoquinolin-3-ylmethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 SEPKRNWZTWYFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RETINYFQPCVGII-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-(quinolin-2-ylmethyl)phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(CC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl RETINYFQPCVGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKHSAKXJPVPCOB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-(quinolin-2-ylmethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NKHSAKXJPVPCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXGWCJAWZWEJAX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-(quinolin-3-ylmethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XXGWCJAWZWEJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZCWGQHCDKJZRE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 AZCWGQHCDKJZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHRAMMRHADQVNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]quinoline Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WHRAMMRHADQVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDFCZZHSWGWCHP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-benzothiazole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2SC(N)=NC2=C1 GDFCZZHSWGWCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S)=C1 VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJJTJCIKQHVHT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 DGJJTJCIKQHVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYNLRPVNVRAELQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)S2 NYNLRPVNVRAELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISIIQFDYFMPPOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-1,3-benzothiazole Chemical compound FC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 ISIIQFDYFMPPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAKSGYIFUVNJQF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 PAKSGYIFUVNJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUCSJGBXJBQHNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitro-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 KUCSJGBXJBQHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKVPGKFNEHLOFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1S CKVPGKFNEHLOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCTBPXUFONFGIY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl OCTBPXUFONFGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXYIXMAGKYBJKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XXYIXMAGKYBJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHXEMHWOQFFRS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-hydroxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HCHXEMHWOQFFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNUYVJDMTXERO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-(isoquinolin-3-ylmethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 GLNUYVJDMTXERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBCBPHXXVZRJEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-(quinolin-2-ylmethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 DBCBPHXXVZRJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKELEJIEMQWUMZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-(quinolin-3-ylmethyl)phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 BKELEJIEMQWUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFEPHGNJLIEHGF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IFEPHGNJLIEHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZMBKLYDQOESA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl GIZMBKLYDQOESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPXUODHFBBENBM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl KPXUODHFBBENBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRZWGQVWNXCMOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[[5-(methanesulfonamido)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QRZWGQVWNXCMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLTYSWPTKOWGTI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[[6-(methanesulfonamido)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QLTYSWPTKOWGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRFSERTWARJQCW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=NC2=C(Cl)C=CC=C2S1 RRFSERTWARJQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMDWHXDREUZCRX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl AMDWHXDREUZCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUOJTEMLIMMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IUOJTEMLIMMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSKTQIBCKYAKJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(5-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(C=C3N=2)C#N)=C1 AQSKTQIBCKYAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLAZYYQAQHIBAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VLAZYYQAQHIBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFSBEHBDZIHQG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[[6-(methanesulfonamido)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LRFSBEHBDZIHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFOICLZNBECOR-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC#N)=CC=C21 UNFOICLZNBECOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVXBDOWSUHDICY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl XVXBDOWSUHDICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWBHNCBFWUHIEG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[[6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2S1 UWBHNCBFWUHIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOOJPIZCTVMJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-fluoro-4-nitrophenoxy)quinoline Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(F)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 OEOOJPIZCTVMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRMYTOLWLBJMX-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-n-ethyl-5-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)NCC)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 CTRMYTOLWLBJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SITKASYKMDPZOM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 SITKASYKMDPZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTIVKIVCRFRFNP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-4-quinolin-3-yloxyaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(F)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 ZTIVKIVCRFRFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJOLIYHZZKAIET-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(Cl)=C1 RJOLIYHZZKAIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQAJBKACBLUCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 YLQAJBKACBLUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVLLYIMPDTXFNC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZVLLYIMPDTXFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUXTWSQFKSQDOX-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 SUXTWSQFKSQDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBCHMUKOUBPPDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 WBCHMUKOUBPPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPMPHGGLUUGUFU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[(4-methyl-2-nitrophenyl)trisulfanyl]-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1SSSC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MPMPHGGLUUGUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOBCNBVJFIDMMH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 UOBCNBVJFIDMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFZDOFMXGCPMCX-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC(=S)NC2=C1 NFZDOFMXGCPMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDYEBJLWMPPOK-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 WEDYEBJLWMPPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 DZWTXWPRWRLHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- UPDYABDNNRIBQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-chloro-5-[[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenoxy]-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound S1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl UPDYABDNNRIBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XISSCVMIXDMKLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 XISSCVMIXDMKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FJZMKLUNGIKFGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chloro-5-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Cl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 FJZMKLUNGIKFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POGCCFLNFPIIGW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 POGCCFLNFPIIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- QJWJEOFSWPDVCW-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2,4-dichloro-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=C(OC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=2)=C1Cl QJWJEOFSWPDVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOVQQDGRWUKJGU-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 ZOVQQDGRWUKJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSMZTQZXRIBAMQ-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HSMZTQZXRIBAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXRHEJZSBVZBEE-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1 IXRHEJZSBVZBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CN=C21 FLGKQMOTLCGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPKXXXUAUKOZJA-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-thiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CN=C21 ZPKXXXUAUKOZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009892 regulation of energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 2
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- NBCMVPOZLBVGJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 NBCMVPOZLBVGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IEOTYIXLZMZHMT-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-sulfanylphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S)C(N)=C1 IEOTYIXLZMZHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GEKLYUQDFFSCCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-1,3-benzothiazol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 GEKLYUQDFFSCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKCLLCICPDISV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 BSKCLLCICPDISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UJPUDOZKKFYJHL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3-chloro-5-fluoro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(OC=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=C(F)C=2)=C1Cl UJPUDOZKKFYJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLBFJIDHPUDU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-(6-methylquinolin-3-yl)oxyphenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2N=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl PFWLBFJIDHPUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWVMTXTPPTWGN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(OC=3SC4=CC=CC(Cl)=C4N=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl WWWVMTXTPPTWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQPANPRXACEIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=C(Cl)C=CC=C2S1 YNQPANPRXACEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODJXRKAEKWUSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl NODJXRKAEKWUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOQMJJMOVMMQU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IQOQMJJMOVMMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYXLUVIKXAQKU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(CC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl FXYXLUVIKXAQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBCYSUDUKBLHP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 XDBCYSUDUKBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZSGIHUTKHITM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(CC=3SC4=CC(Cl)=CC=C4N=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl XBZSGIHUTKHITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRNGNZWHARBQW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 BKRNGNZWHARBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDXYAHAVXRCNK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 SZDXYAHAVXRCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAAUOZSNJMVYPD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1CC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FAAUOZSNJMVYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRHQNPREDFKFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[(7-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC(Cl)=C2S1 XQRHQNPREDFKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEPAYOWFSYQEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC=1CC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZFEPAYOWFSYQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTFNXBECDQJPW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[[6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(OC=3SC4=CC(OC(F)(F)F)=CC=C4N=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl ZBTFNXBECDQJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTLSGVUPGIFKR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3,5-dichloro-4-[[6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OTTLSGVUPGIFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGHBAWKBLMZEC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC=1CC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WCGHBAWKBLMZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCWSDUMOSVAIX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=CC(Cl)=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1Cl FWCWSDUMOSVAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKOHOGNEIPSQW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)=C1 YEKOHOGNEIPSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFGWJFQMKMSCU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl ONFGWJFQMKMSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOLLINHCIEQHS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JQOLLINHCIEQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOCLUSQGAUZDN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=CC(C)=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1Cl HIOCLUSQGAUZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZBECDBIYTYBH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GLZBECDBIYTYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHWXJATVPGRCT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1Cl PFHWXJATVPGRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAAROJSZYXLKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 SIAAROJSZYXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXKWVJLRODWDL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC=C(C=C4N=3)C#N)C=C(Cl)C=2)=C1Cl WDXKWVJLRODWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHWWKVQGBVSKK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(5-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(C=C3N=2)C#N)=C1 HJHWWKVQGBVSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJNFXWTRDCQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=C1 AWJNFXWTRDCQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYMYLLJXTUHRF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(OC=3SC4=CC(F)=CC=C4N=3)C=C(Cl)C=2)=C1Cl FVYMYLLJXTUHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGCNQQMJTUDRW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl BSGCNQQMJTUDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUGJMDOGOQHDR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl XZUGJMDOGOQHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMVTXXMRLASBD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNMVTXXMRLASBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEQUKTZJPECGH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Cl)C=C1Cl RKEQUKTZJPECGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSPXZNXVFGGJJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[3-chloro-5-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OSSPXZNXVFGGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKFIAXHERNXNL-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=C2SC(Cl)=NC2=C1 MBKFIAXHERNXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGJUEBXGNZEFS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl WWGJUEBXGNZEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMZKUHRBXQSHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-chlorophenoxy)-1,3-benzothiazole-5-carbonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(C=C3N=2)C#N)=C1 QUMZKUHRBXQSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVLILXNEXIWMW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 BGVLILXNEXIWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUMMNRKOUTIKS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 LZUMMNRKOUTIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKTYKCSBDZHLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-5-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl VVKTYKCSBDZHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMROBADIAVBWJN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-6-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1CC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl HMROBADIAVBWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFONEXDKLMRTPE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 KFONEXDKLMRTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXQJIVELJECBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-nitrophenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 WQXQJIVELJECBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZUHIPAWYMILW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-4-nitrophenyl)methyl]-5-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl UOZUHIPAWYMILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBTVASVKVLZBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 DHBTVASVKVLZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYNALWWKRNZDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C(Cl)=C1 JSYNALWWKRNZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPKZDHSKYLPPX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)-n-[4-[[6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2S1 YBPKZDHSKYLPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFLSLOCDIEDGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 JWFLSLOCDIEDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCWBQIWHWIRGN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LOCWBQIWHWIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 HJDZJDJRUVAYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXOFNYVGGQRMU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BOXOFNYVGGQRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHJRTMGKFPQGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSHJRTMGKFPQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRRVMGAKFESLR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 YIRRVMGAKFESLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDXMKNQGRCNRE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylsulfonyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 SMDXMKNQGRCNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMUXNRMCQAJTM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=C(Cl)C=CC=C2S1 WGMUXNRMCQAJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUKCVRVSBFKDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl YHUKCVRVSBFKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVLDOMHSYJSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 CIVLDOMHSYJSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZRYWZGGAMURF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IPZRYWZGGAMURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIOJPGVRTXNNY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(5-methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl YIIOJPGVRTXNNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYFOZPYUVLFBY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 XYYFOZPYUVLFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLYXGFWCIWADX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 YCLYXGFWCIWADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWSZKJVWFXEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VOPWSZKJVWFXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEGXTBARJOFRL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1CC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZTEGXTBARJOFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEPEOYGRIESNB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[(7-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC(Cl)=C2S1 RKEPEOYGRIESNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVQMHUWUOCELEE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 SVQMHUWUOCELEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEYSSPMHQCGAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3,5-dichloro-4-[[6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LDEYSSPMHQCGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISSCMYFDJJHLW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 PISSCMYFDJJHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINYFQIAUDKYGT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HINYFQIAUDKYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAQTXPQWSHMSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[(6-methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl PLAQTXPQWSHMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVUYMMDCNGIMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 CDVUYMMDCNGIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBVAWUYEYYTST-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-4-[[6-(methanesulfonamido)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HZBVAWUYEYYTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPRJVYZWZPCHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)=C1 XPPRJVYZWZPCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMOCSZUJLANF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl QSLMOCSZUJLANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULLWLRJANSLCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LULLWLRJANSLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGCOFOSYSNVYDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1 JGCOFOSYSNVYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAURSQDJSQZON-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=C1 GEAURSQDJSQZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHGQAZCXWXOAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl VIHGQAZCXWXOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIELZUJMUDBWHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BIELZUJMUDBWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHNSQDSBAUBPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC(C=1)=CC(Cl)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl MSHNSQDSBAUBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHBCHCJYQIFIH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-chloro-5-[[5-(2h-tetrazol-5-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(C=C3N=2)C=2NN=NN=2)=C1 JOHBCHCJYQIFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQBUSBWNADESP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HXQBUSBWNADESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMIHQHJINNTAI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 WCMIHQHJINNTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNDTNXQQKATAQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(6-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(C#N)C=C2S1 DLNDTNXQQKATAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSGELJSRLVUPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl JUSGELJSRLVUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFPXAQFEMRKAT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-[(6-methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl IBFPXAQFEMRKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KXEMVGQZZLRLBE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(Cl)(=O)=O KXEMVGQZZLRLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YDRKHDJUGAULIN-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YDRKHDJUGAULIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TUOSOMPYKRHANN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1OC1=NC2=C(Cl)C=CC=C2S1 TUOSOMPYKRHANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USAATZUOGAXJFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 USAATZUOGAXJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVFYFHWJNJQKL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl JEVFYFHWJNJQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZQATIGZYQASQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 ROZQATIGZYQASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSAMZABCLZMSD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1CC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl KHSAMZABCLZMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCBHZIZAUTCOH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[(7-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC(Cl)=C2S1 ZUCBHZIZAUTCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBIHRGTBRSOQC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 VZBIHRGTBRSOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWSDWRFNRLTAS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)quinoline Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 VBWSDWRFNRLTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MJTAPHFPZKKVHC-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-5-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-ethylbenzamide Chemical compound C=1C(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC(C(=O)NCC)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MJTAPHFPZKKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELZOTPYGNBTEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-5-[[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]-n-ethylbenzamide Chemical compound C=1C(OC=2SC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=CC(C(=O)NCC)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BELZOTPYGNBTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSQJHRFYMGEIMB-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-4-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]phenoxy]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DSQJHRFYMGEIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTLPQHNSHRAGB-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-4-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]phenoxy]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUTLPQHNSHRAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEKUNAGQKGXFEN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl YEKUNAGQKGXFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOOLZGYTPUEPF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 STOOLZGYTPUEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDDVXAQAZBNQI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[(5-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]aniline Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1CC1=CC=C(N)C=C1Cl JTDDVXAQAZBNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJAELKTAAHJNK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]aniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 HQJAELKTAAHJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPOUEHXKQAJOM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-quinolin-3-yloxyaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 MFPOUEHXKQAJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURFAESYWVWCGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)=C1 CURFAESYWVWCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPBZURLZVABSX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 LTPBZURLZVABSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRCACZLGQXTME-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 CLRCACZLGQXTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFERZSGJIQPOEO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=C1 YFERZSGJIQPOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRLJJWOQAVALT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 KRRLJJWOQAVALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRKZTOVJNCHNS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 UKRKZTOVJNCHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOAENYDGXWRSL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]aniline Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 UGOAENYDGXWRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVKHWWUJJFFTDP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3,5-dichloroaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 XVKHWWUJJFFTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAIYFGTRVBATM-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3-chloroaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 RBAIYFGTRVBATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XUJFOSLZQITUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 FXVDNCRTKXMSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCIRIWJHAZTIW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC(Br)=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZZCIRIWJHAZTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1Cl OEQQFQXMCPMEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHPVALKHUEAJT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1Cl LLHPVALKHUEAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQKPVVIVMURTDM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1S(Cl)(=O)=O DQKPVVIVMURTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBCRAVYUWNFQT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 YEBCRAVYUWNFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFYQROYCQOPFNR-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 WFYQROYCQOPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTKJLNQDMJUDY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 FPTKJLNQDMJUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFBTMMJCOMBPM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[(2-chloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2S1 UMFBTMMJCOMBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITQLYPDLGZYMR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 JITQLYPDLGZYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(N)=NC2=C1 CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPBVCBIVGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylquinolin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC2=CC(C)=CC=C21 QDPBVCBIVGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLHDZQDBKEHHZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC(Cl)=C2S1 IXLHDZQDBKEHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N dichloran Chemical compound NC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl BIXZHMJUSMUDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLCCLBKPLLUIJC-UHFFFAOYSA-L disodium tetrasulfane-1,4-diide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-]SS[S-] ZLCCLBKPLLUIJC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- QMCIXSOYENMCLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-5-chlorophenoxy)-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound S1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N=C1OC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 QMCIXSOYENMCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDFMBBMILOWFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenoxy]-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound S1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N=C1OC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 SVDFMBBMILOWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJSGJXWKSDUSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1,3-benzothiazole-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 VYJSGJXWKSDUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODDBHYJTLZNDL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)quinoline-8-carboxylate Chemical compound C=1N=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=CC=1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl OODDBHYJTLZNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBCATJRXQYEPB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,6-dichloro-4-[(2,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]phenoxy]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C=1N=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=CC=1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MPBCATJRXQYEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZSJCOPXQZGER-UHFFFAOYSA-N methyl quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 GYZSJCOPXQZGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N miroprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 OJGQFYYLKNCIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006616 miroprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADBHNWWVKSIEU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3,5-dichlorophenyl]-2,4-dichloro-5-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C(Cl)C(CC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=C(Cl)C=2)=C1Cl OADBHNWWVKSIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUCUGQSQREZGF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3,5-dichlorophenyl]-2,4-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 AQUCUGQSQREZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYNYERVTXWZQD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3,5-dichlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 GAYNYERVTXWZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNIZUWJGOTMBE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-3-chlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1CC1=NC2=CC=CC=C2S1 AJNIZUWJGOTMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOSEKOLKSOIHK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(6-acetyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]-3,5-dichlorophenyl]-2-chloro-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2N=C1OC(C(=C1)Cl)=C(Cl)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl NCOSEKOLKSOIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000003873 peroxisome proliferator activated receptor gamma antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000016438 regulation of fat cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FVRGXARPBZNAIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=CC(Cl)=C3N=2)=C1 FVRGXARPBZNAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTZLTOAVMDTPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(4-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound N=1C=2C(OC)=CC=CC=2SC=1OC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 ASTZLTOAVMDTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSTYGMGLJNNDCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1OC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 BSTYGMGLJNNDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCHUAMBQVJBMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(5-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC=C(C=C3N=2)C#N)=C1 YXCHUAMBQVJBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHAMMBNVOUVSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=C1 ZUHAMMBNVOUVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJJXIWKKIQYLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(OC=2SC3=CC(F)=CC=C3N=2)=C1 FFJJXIWKKIQYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNACQDCHYBBSFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1OC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 NNACQDCHYBBSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKYGZONBUVPLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-chloro-5-[(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]carbamate Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1OC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 UQKYGZONBUVPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som modulerer PPARy-reseptoren og er nyttige i diagnosen og behandlingen av type II diabetes (og komplikasjoner derav), hyperkolestrolemi (og beslektede forstyrrelser assosiert med abnormalt høye eller lave plasmalipoprotein- eller triglyseridnivåer) og inflammatoriske forstyrrelser. Oppfinnelsen vedrører videre en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og en forbindelse som nevnt over. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som nevnt over.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
De peroksisomproliferator-aktiverte reseptorer (PPARer) er transduserproteiner som tilhører steroid/tyroid/retinoid-reseptor-superfamilien. PPARene ble originalt identifisert som ukjente reseptorer, uten kjente ligander, men ble navn-gitt for sin evne til å mediere de pleiotropiske effekter av fettsyreperoksisomproliferatorer. Disse reseptorer virker som ligand-regulerte transkripsjonsfaktorer som kontrollerer ekspresjonen av målgener ved binding til deres svarende DNA-sekvens som heterodimerer med RXR. Målgenene koder enzymer involvert i lipidmetabolisme og differensier-ing av adipocytter. Følgelig har oppdagelsen av transkripsjonsfaktorer involvert i kontroll av lipidmetabolisme gitt innsikt i regulering av energihomeostase i vertebrater, og videre gitt mål for utviklingen av terapeutiske midler for forstyrrelser slik som fedme, diabetes og dyslipidemi.
PPARy er ett medlem av den nukleære reseptor-superfamilie av ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer og har blitt vist å bli uttrykket på en adiposvevsspesifikk måte. Dens eks-presjon induseres tidlig i løpet av differensieringen av flere preadipocyttcellelinjer. Videre forskning har nå demonstrert at PPARy spiller en vesentlig rolle i den adipogene signalkaskade. PPARy regulerer også ob/leptin-genet som er involvert i regulering av energihomeostase, og adipocyttdifferensiering som har blitt vist å være et kritisk trinn som skal utpekes for anti-fedme og diabetiske tilstander.
I et forsøk på å forstå PPARy' s rolle i adipocyttdifferensiering, har flere forskere fokusert på identifikasjonen av PPARy-aktivatorer. En klasse av forbindelser, tiazolidin-dionene, som ble kjent å ha adipogene effekter på preadipo-cytte og mesenkymale stamceller in vitro, og antidiabetiske effekter i dyremodeller med ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM) ble også demonstrert å være PPARy-selektive ligander. Mer nylig ble forbindelser som selektivt aktiverer murine PPARy vist å inneha in vivo antidiabetisk aktivitet i mus.
Tross fremgangen gjort med tiazolidindionklassen av anti-diabetiske midler, har uakseptable bieffekter begrenset deres kliniske anvendelse. Følgelig forblir det et behov for potente, selektive aktivatorer av PPARy som vil være nyttige for behandlingen av NIDDM og andre forstyrrelser relatert til lipidmetabolisme og energihomeostase. Enda videre ville forbindelser som blokkerer PPARy-aktivitet være nyttige for å interferere med modningen av preadipo-cytter til adipocytter og ville således være nyttige for behandlingen av fedme og beslektede forstyrrelser assosiert med uønsket adipocyttmodning. Overraskende tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser som er nyttige som aktivatorer samt antagonister av PPARy-aktivitet, sammensetning inneholdende en slik forbindelse samt anvendelse derav.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I ett aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formelen (I) :
hvori
Ar<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen-, (Ci-C6) alkyl-, karboksyl-, (Ci-C6) alkoksykarbonyl-, (Ci-C6)-alkylsulf onyl-, (Ci-C6) alkoksy-, (Ci-C6) alkanoyl-, CF3-, OCF3-, tetrazolyl-, CN-, NH2-, N02- eller (Ci-C6) alkyl-sulfonylamino-substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl eller halogen-, CF3- eller (Ci-C6)alkyl-substituert eller usubstituert kinolinyl;
X er valgt fra gruppen bestående av -0-, -CH(R<10>)-, -N (R11) - og -S(0)k-,
hvori
R<10> er hydrogen;
R<11> er hydrogen, og indeksen k er et heltall fra 0 til 2; med det forbehold at når Ar<1> er en substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl, så er X forskjellig fra -S(0)k- ;
Y er -N(R<12>)-S(0)2-,
hvori
R<12> er hydrogen;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C (0) NR15R16, eller benzotiazolyl eventuelt substituert med halogen;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-C8)alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; eller R<2> er tienyl eventuelt substituert med fenylsulfonyl
eller halogen; og
R3 er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og (Ci-C8) alkoksy.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formelen:
hvori
A er Cl eller CF3;
C er Cl eller CF3;
D er H eller CH3;
V er F eller Cl;
X er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, CH3, COOH og C02CH3; og
Y er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, C02H og C02CH3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og en forbindelse som nevnt over.
I enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som nevnt over, for fremstilling av et medikament egnet for behandling og forebygging av metabolske forstyrrelser eller en inflammatorisk tilstand.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forkortelser og definisjoner
Forkortelsene anvendt heri er konvensjonelle, med mindre annet er definert.
Som anvendt heri, refererer "diabetes" til type I diabetes mellitus (juvenil diabetes) eller type II diabetes mellitus (ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus eller NIDDM), fortrinnsvis type II diabetes mellitus.
Begrepene "behandle", "behandlende" og "behandling" refererer til en fremgangsmåte for å lindre eller motvirke en sykdom og/eller dens ledsagende symptomer.
Begrepene "forebygge", "forebyggende" og "forebygging" refererer til en fremgangsmåte for å minske sannsynligheten eller eliminere muligheten for at en sykdom vil bli trukket inn.
Som anvendt heri, refererer begrepet "PPARy-mediert tilstand eller forstyrrelse" og lignende til en tilstand eller forstyrrelse karakterisert ved uheldig, f.eks., mindre enn eller større enn normal, PPARy-aktivitet. En PPARy-mediert tilstand eller forstyrrelse kan være fullstendig eller delvis mediert av uheldig PPARy-aktivitet. Imidlertid er en PPARy-mediert tilstand eller forstyrrelse en hvor modulering av PPARy resulterer i noe effekt på den underliggende tilstand eller sykdom (f.eks. resulterer en PPARy-antago-nist i noe bedring i pasientvelvære i det minste noen pasi-enter) . Mønstergyldige PPARy-medierte tilstander og forstyrrelser inkluderer metabolske forstyrrelser, f.eks. diabetes, fedme, hyperglykemi, insulinresistens, hyperinsulinisme, hyperkolestrolemi, hypertensjon, hyperlipoprotein-emi, hyperlipidemi, hypertriglylseridemi og dyslipidemi, og inflammatoriske tilstander, f.eks. revmatoid artritt og aterosklerose.
Begrepet "modulert" referer til en forbindelses evne til å øke eller minske funksjonen, eller aktiviteten, av PPARy. Modulering, som beskrevet heri, inkluderer hemmingen eller aktiveringen av PPARy, enten direkte eller indirekte. Inhibitorer er forbindelser som, f.eks., binder til, delvis eller total blokkstimulering, minsker, forhindrer, for-sinker aktivering, inaktiverer, desensibiliserer eller nedregulerer signaltransduksjon, f.eks. antagonister. Aktivatorer er forbindelser som, f.eks., binder til, stimulerer, øker, åpner, aktiverer, fremmer, øker aktivering, sensibiliserer eller oppregulerer signal-transduks jon, f.eks. agonister.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" refererer til at mengde av forbindelsen som administreres er tilstrekkelig til å forhindre utvikling av eller lindrer i noen grad ett eller flere av symptomene på tilstanden eller forstyrrelsen som behandles.
Begrepet "individ" defineres heri til å inkludere dyr slik som pattedyr, inklusive, men ikke begrenset til, primater (f.eks. mennesker), kuer, sauer, geiter, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus og lignende. I foretrukne ut-førelser er individet et menneske.
Begrepet "alkyl", alene eller som del av en annen substituert, betyr, med mindre annet er angitt, en rett eller forgrenet kjede, eller cyklisk hydrokarbonradikal, eller kombinasjon derav, som kan være fullstendig mettet, mono-eller polyumettet og kan inkludere di- og multivalente radikaler, som har det angitte antall karbonatomer (dvs. Ci-Cio betyr ett til ti karboner) . Eksempler på mettede hydrokarbonradikaler inkluderer grupper slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sek-butyl, cykloheksyl, (cykloheksyl)etyl, cyklopropylmetyl, homologer og isomerer av, for eksempel, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl og lignende. En umettet alkylgruppe er en som har en eller flere dobbeltbindinger eller trippel-bindinger. Eksempler på umettede alkylgrupper inkluderer vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), etynyl, 1- og 3-propynyl, 3-butynyl og de høyere homologer og isomerer. Begrepet "alkyl", med mindre annet er angitt, er også ment å inkludere de derivater med alkyl definert i mer detalj under som "heteroalkyl", "cykloalkyl" og "alkylen". Begrepet "alkylen", alene eller som del av en annen substituert, betyr et divalent radikal avledet fra et alkan, som eksemplifisert ved -CH2CH2CH2CH2-. En alkylgruppe vil typisk ha fra 1 til 24 karbonatomer, de grupper som har 10 eller færre karbonatomer er foretrukket i den foreliggende oppfinnelse. Et "lavere alkyl" eller "lavere alkylen" er en alkyl- eller alkylengruppe med kortere kjede, som generelt har åtte eller færre karbonatomer.
Begrepet "heteroalkyl", alene eller i kombinasjon med et annet begrep, betyr, med mindre annet er angitt, en stabil rett eller forgrenet kjede, eller cyklisk hydrokarbonradikal, eller kombinasjoner derav, bestående av det angitte antall karbonatomer og fra ett til tre heteroatomer valgt fra gruppen bestående av 0, N, Si og S, og hvori nitrogen-og svovelatomene eventuelt er oksidert og nitrogen-heteroatomet eventuelt kan være kvaternisert. Heteroatom(et/ene) 0, N og S kan være plassert i enhver indre stilling i heteroalkylgruppen. Heteroatomet Si kan være plassert i enhver stilling i heteroalkylgruppen, inklusive stillingen ved hvilken alkylgruppen er bundet til resten av molekylet. Eksempler inkluderer -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 og -CH=CH-N(CH3)-CH3. Opp til to heteroatomer kan være konsekutive, slik som, for eksempel, -CH2-NH-OCH3 og -CH2-0-Si (CH3) 3. Også inkludert i begrepet "heteroalkyl" er de radikaler beskrevet i mer detalj under som "heteroalkylen" og "heterocykloalkyl." Begrepet "heteroalkylen", alene eller som del av en annen substituent, betyr et divalent radikal avledet fra heteroalkyl, som eksemplifisert ved -CH2-CH2-S-CH2CH2- og -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylengrupper kan heteroatomer også besette den ene eller den andre eller begge kjedeendene. Enda videre, for alkylen- og hetero-alkylenbindingsgrupper, samt alle andre bindingsgrupper gitt i den foreliggende oppfinnelse, er ingen orientering av bindingsgruppen antydet.
Begrepene "cykloalkyl" og "heterocykloalkyl", alene eller i kombinasjon med andre begreper, representerer, med mindre annet er angitt, henholdsvis cykliske versjoner av "alkyl" og "heteroalkyl". I tillegg kan for heterocykloalkyl et heteroatom inneha stillingen ved hvilken heterocykelen er bundet til resten av molekylet. Eksempler på cykloalkyl inkluderer cyklopentyl, cykloheksyl, 1-cykloheksenyl, 3cykloheksenyl, cykloheptyl og lignende. Eksempler på heterocykloalkyl inkluderer 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1- piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morfolinyl, 3-morfolinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrotien-2-yl, tetrahydrotien-3-yl, 1-piperazinyl, 2- piperazinyl og lignende.
Begrepene "halo" eller "halogen", alene eller som del av en annen substituent, betyr, med mindre annet er angitt, et fluor-, klor-, brom- eller jodatom. I tillegg er begreper slik som "fluoralkyl" ment å inkludere monofluoralkyl og polyfluoralkyl.
Begrepet "aryl" anvendt alene eller i kombinasjon med andre begreper (f.eks. aryloksy, aryltioksy, arylalkyl) betyr, med mindre annet er angitt, en aromatisk substituent som kan være en enkelt ring eller multiple ringer (opp til tre ringer) som er kondensert sammen eller bundet kovalent. Ringene kan hver inneholde fra null til fire heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvori nitrogen- og svovelatomene eventuelt er oksiderte, og nitrogenatom(et/ene) eventuelt er kvaternisert. Arylgruppene som inneholder heteroatomer kan refereres til som "heteroaryl" og kan være bundet til resten av molekylet gjennom et heteroatom. Ikke-begrensende eksempler på arylgrupper inkluderer fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 4-bifenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyra-zolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oksazolyl, 4- oksazolyl, 2-fenyl-4-oksazolyl, 5-oksazolyl, 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5- tiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 2-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 2-benzoksazolyl, 5-benzoksazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-isokinolinyl, 5-isokinolinyl, 2-kinoksalinyl, 5-kinoksalinyl, 3-kinolinyl og 6-kinolinyl. Substituenter for hver av de over noterte aryl ringsystemer er valgt fra gruppen med akseptable substituenter beskrevet under. Begrepet "arylalkyl" er ment å inkludere de radikaler hvor en arylgruppe er bundet til en alkylgruppe (f.eks. benzyl, fenetyl, pyridylmetyl og lignende) eller en heteroalkylgruppe (f.eks. fenoksymetyl, 2-pyridyloksymetyl, 3-(1-naftyloksy)propyl og lignende).
Hvert av begrepene over (f.eks. "alkyl", "heteroalkyl" og "aryl") er ment å inkludere både substituerte og usubstituerte former av det indikerte radikal. Foretrukne substituenter for hver radikaltype er gitt under.
Substituenter for alkyl- og heteroalkylradikalene (inklusive de grupper ofte refereret til som alkylen, alkenyl, heteroalkylen, heteroalkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl og heterocykloalkenyl) kan være mange forskjellige grupper valgt fra: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogen, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R',
-C02R', C0NR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)R"R"', - NR"C(0)2R', -NH-C (NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , - S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN og -N02 i et antall som strekker seg fra null til (2N+1), hvor N er det totale antall karbonatomer i et slikt radikal. R', R" og R"'
refererer hver uavhengig til hydrogen, usubstituert (Ci-C8) alkyl og heteroalkyl, usubstituert aryl, aryl substituert med 1-3 halogener, usubstituerte alkyl-, alkoksy- eller tioalkoksygrupper, eller aryl-(C1-C4) - alkylgrupper. Når R' og R" er bundet til det samme nitrogenatom, kan de kombineres med nitrogenatomet for å dannen en 5-, 6- eller 7-leddet ring. For eksempel er -NR'R" ment å inkludere 1-pyrrolidinyl og 4-morfolinyl. Fra diskusjonen over av substituenter, vil en fagmann forstå at begrepet "alkyl" er ment å inkludere grupper slik som haloalkyl (f.eks. -CF3 og -CH2CF3) og acyl (f. eks. -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 og lignende). Fortrinnsvis er alkylgruppene (og beslektede alkoksy, heteroalkyl, etc.) usubstituerte eller har 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, -OR', =0, -NR'R", -SR', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -C0NR'R", -NR"C(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN og -N02. Mer foretrukket har alkyl og beslektede grupper 0, 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, -OR', =0, -NR'R", -SR',
-C02R', -C0NR'R", -NR"C(0)R', -CN og -N02.
Likeledes er substituenter for arylgruppene variert og er valgt fra halogen, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN,
-N02-, -C02R', -C0NR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C (0) NR"R" ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluor (C1-C4) alkoksy og perfluor (C1-C4) alkyl, i et antall som strekker seg fra null til det totale antall av åpne valenser på det aromatiske ringsystem; og hvor R', R" og R"' er uavhengig valgt fra hydrogen, (Ci-C8)alkyl og heteroalkyl, usubstituert aryl, (usubstituert aryl)-(Ci-C4)alkyl og (usubstituert aryl)oksy-(C1-C4)alkyl. Fortrinnsvis er arylgruppene usubstituerte eller har fra 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, -OR', -0C(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02-, -C02R', -C0NR'R", -C(0)R', -NR"C(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", perfluor (Ci-C4) alkoksy og perfluor(C1-C4)alkyl. Enda mer foretrukket har arylgruppene 0, 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, -OR', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02-, -C02R', -C0NR'R", -NR"C(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", perfluor (C1-C4) alkoksy og perfluor-(C1-C4) alkyl. To av substituentene på nærliggende atomer i arylringen kan eventuelt være erstattet med en substituent med formelen hvori T og U uavhengig er -NH-, -0-, -CH2- eller en enkeltbinding, og q er et heltall fra 0 til 2. Alternativt kan to av substituentene på nærliggende atomer i arylringen eventuelt være erstattet med en substituent med formelen -A- (CH2) r-B-, hvori A og B uavhengig er -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- eller en enkeltbinding, og r er et heltall fra 1 til 3. En av enkeltbindingene i den således dannede nye ring kan eventuelt være erstattet med en dobbeltbinding. Alternativt kan to av substituentene på nærliggende atomer i arylringen eventuelt være erstattet med en substituent med formelen -(CH2), -X-(CH2)t-, hvor s og t er uavhengige heltall fra 0 til 3, og X er -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- eller -S(0)2NR'-. Substituenten R' i -NR'- og -S(0)2NR'- er valgt fra hydrogen eller usubstituert (Ci-C6) alkyl.
Som anvendt heri, er begrepet "heteroatom" ment å inkludere oksygen (0), nitrogen (N), svovel (S) og silisium (Si).
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" er ment å inkludere salter av de aktive forbindelser som fremstilles med relativt ikke-toksiske syrer eller baser, avhengig av de spesielle substituenter funnet på forbindelsene beskrevet heri. Når forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder relativt sure funksjonaliteter, kan baseaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale form av slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base, enten ufortynnet eller i et passende inert løsningsmiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter inkluderer natrium-, kalium-, kalsium-, ammonium-, organisk amino- eller magnesiumsalt, eller et lignende salt. Når forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder relativt basiske funksjonaliteter, kan syreaddisjonssalter oppnås ved å bringe den nøytrale form av slike forbindelser i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre, enten ufortynnet eller i et passende inert løsningsmiddel. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer de avledet fra unorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, salpeter-, karbon-, monohydrogenkarbon-, fosfor-, monohydrogenfosfor-, dihydrogenfosfor-, svovel-, monohydrogensvovel-, hydrojod-, eller fosforsyrer og lignende, samt saltene avledet fra relativt ikke-toksiske organiske syrer som eddik-, propion-, isobutyr-, oksal-, malein-, malon-, benzo-, rav-, suberin-, fumar-, mandel-, ftal-, benzensulfon-, p-tolyl-sulfon-, sitron-, vin-, metansulfonsyre og lignende. Også inkludert er salter av aminosyrer slik som arginat og lignende, og salter av organiske syrer like glukuron- eller galaktunorsyrer og lignende (se, for eksempel, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Visse spesifikke forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder både basiske og sure funksjonaliteter som tillater forbindelsene å bli omdannet til enten base- eller syreaddisjonssalter.
De nøytrale former av forbindelsene kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en base eller syre og isolere stamforbindelsen på konvensjonell måte. Forbindelsens stamform er forskjellige fra de ulike saltformer i visse fysi-kalsk egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmid-ler, men på annen måte er saltene ekvivalente med forbindelsens stamform for formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I tillegg til saltformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser som er i en prodrogeform. Prodroger av forbindelsene beskrevet heri er de forbindelser som lett gjennomgår kjemiske endringer under fysiologiske be-tingelser for å gi forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan prodroger omdannes til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved kjemiske eller biokjemiske metoder i et ex vivo-miljø. For eksempel kan prodroger omdannes langsomt til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse når de plasseres i et transdermalt plasterreservoar med et passende enzym eller kjemisk reagens. Prodroger er ofte nyttige fordi de, i noen situasjoner, kan være lettere å administrere enn stamlegemidlet. De kan, for eksempel, være biotilgjengelige ved oral administrasjon mens derimot stamlegemidlet ikke er det. Prodrogen kan også ha forbedret løselighet i farmakologiske sammensetninger over stamlegemidlet. En bred variasjon av prodrogederivater er kjent i faget, slik som de som er avhengig av hydrolytisk spalting eller oksidativ aktivering av prodrogen. Et eksempel, uten begrensning, på en prodroge ville være en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som administreres som en ester ("prodrogen"), men så hydrolyseres metabolsk til karboksylsyren, den aktive entitet. Ytterligere eksempler inkluderer peptidylderivater av en forbindelse av oppfinnelsen.
Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan forekomme i usolvatiserte former samt solvatiserte former, inklusive hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former ekvivalente med usolvatiserte former og er ment å være omfattet innenfor rammen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan forekomme i multiple krystallinske eller amorfe former. Generelt er alle fysiske former ekvivalente for anvendelsene påtenkt ifølge den foreliggende oppfinnelse og er ment å være innenfor rammen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse har asymmetriske karbonatomer (optiske sentre) eller dobbeltbindinger; racematene, diastereomerene, de geometriske isomerer og individuelle isomerer er alle ment å være omfattet innenfor rammen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også inneholde unormale andeler av atomisotoper ved ett eller flere av atomene som utgjør slike forbindelser. For eksempel kan forbindelsene være radiomerkede med radioaktive isotoper, slik som for eksempel tritium (3H) , jod-125 (<125>I) eller karbon-14 (<14>C). Alle isotopvariasjoner av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, enten radioaktive eller ikke, er ment å være omfattet innenfor rammen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Utførelser av oppfinnelsen
En ny klasse forbindelser som modulerer PPARy har nå blitt oppdaget. Avhengig av det biologiske miljø (f.eks. celle-type, individets patologisk tilstand, etc.), disse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan aktivere eller hemme PPARy-aktivitet. Således er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen eller forebyggingen av tilstander og forstyrrelser assosiert med energihomeostase, lipidmetabolism, adipocyttdifferensiering og inflammasjon (se, Ricote et al. (1998) Nature 391:79-82 og Jiang et al.
(1998) Nature 391:82-86). For eksempel er forbindelser som aktiverer PPARy nyttige i behandlingen av metabolske forstyrrelser, slik som diabetes. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige for forebyggingen og behandlingen av komplikasjoner ved metabolske forstyrrelser, slik som diabetes, f.eks., nevropati, retinopati, glomerulosklerose og kardiovaskulære forstyrrelser.
I tillegg til sin anti-diabetiske aktivitet, fremmer mange syntetiske PPARy-ligander også økt kroppsvektsøkning, en situasjon som kan forverre den diabetiske og overvektig tilstand. Ligandene eksemplifisert heri forbedrer denne profil ved å gi effektiv senkning av serumglukosenivåer i fravær av slike inngående økninger i kroppsvekt.
Beslektede forbindelser av den mer generelle klasse har i visse tilfeller blitt modifisert for å frembringe farmako-logisk aktive metabolitter med eksponering og in vivo halv-eringstider som overgår stamforbindelsene. I behandlingen av visse kroniske tilstander har slike metabolitter blitt knyttet til uheldige tilstander. Noen av forbindelsene omfattet ifølge den foreliggende oppfinnelse unngår dannelsen av slike lengelevende metabolitter mens de fremdeles opprettholder de ønskelige farmakologiske egenskaper til den generelle klasse.
PPARy -modul a tor er
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formelen (I):
I formel I representerer symbolet Ar<1> et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen-, (Ci-C6)alkyl-, karboksyl-, (Ci-C6) alkoksykarbonyl-, (Ci-C6)- alkylsulfonyl-, (Ci-C6)-alkoksy-, (Ci-C6) alkanoyl-, CF3-, OCF3-, tetrazolyl-, CN-, NH2-, N02- eller (Ci-C6) alkyl-sulfonylamino-substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl eller halogen-, CF3-eller ( Ci- Ce)alkyl-substituert eller usubstituert kinolinyl;
X er valgt fra gruppen bestående av -0-, -CH(R<10>)-, -N (R11) - og -S(0)k-,
hvori
R<10> er hydrogen;
R<11> er hydrogen, og indeksen k er et heltall fra 0 til 2; med det forbehold at når Ar<1> er en substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl, så er X forskjellig fra -S(0)k- ;
Y er -N(R12) -S(0)2-,
hvori
R<12> er hydrogen;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C (0) NR15R16, eller benzotiazolyl eventuelt substituert med halogen;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-C8)alkyl;
R2 er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; eller R<2> er tienyl eventuelt substituert med fenylsulfonyl eller halogen; og
R3 er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og (Ci-C8) alkoksy.
Fagmannen vil forstå at flere strukturelle isomerer er representert ved formel I. I en gruppe av utførelser er isomerene de hvor gruppene på fenylringen innehar stillinger som ikke er tilstøtende. I andre utførelser er forbindelsene de som har de strukturelle orienteringer representert ved formelene (Ia-Ij):
Ar<1> er substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl
Flere foretrukne utførelser gis heri. For eksempel i en foretrukket utførelse er Ar<1> 2-benzotiazolyl eventuelt substituert med halogen-, (Ci-C6) alkyl-, karboksyl-, (Ci-C6) alkoksykarbonyl-, (Ci-C6)- alkylsulfonyl-, (d-C6) - alkoksy-, (Ci-C6) alkanoyl-, CF3-, OCF3-, tetrazolyl-, CN-, NH2-, N02- eller (Ci-C6) alkyl-sulfonylamino;
X er valgt fra gruppen bestående av -0- og -N(R<1:L>)-;
Y er NH-S (0) 2- r
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R16 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-Cs)alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; og R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (C1-C4) alkoksy.
I en videre foretrukket utførelse er R<1> valgt fra halogen, -C (0) NR15R16; R15 og R<16> er uavhengig valgt fra hydrogen og (Ci-C8) alkyl.
I enda andre foretrukne utførelser er R<1> valgt fra halogen. I enda andre foretrukne utførelser er X valgt fra -0- og NH-. I enda andre foretrukne utførelser er R<2> substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6) alkyl.
I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen er X valgt fra gruppen bestående av -0- og NH-;
R1 er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, og -C (0) NR15R16;
hvori
R15 og R16 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl;
R2 er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro,
-CF3, (Ci-C6) alkyl; og
R3 er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C4) alkoksy.
Enda videre foretrukket er de utførelser hvor forbindelsen er representert ved en formel valgt fra:
I de mest foretrukne utførelses er forbindelsen valgt fra:
Ar<1> er substituert eller usubstituert kinolinyl
I en annen gruppe foretrukne utførelser er Ar<1> en halogen-, CF3- eller (Ci-C6) alkyl-substituert eller usubstituert kinolinylgruppe;
X er valgt fra gruppen bestående av -0- og -N(R1:L)-;
hvori R<11> er hydrogen;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R16 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C8) alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; og R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C8) alkoksy.
Enda videre foretrukket er de forbindelser hvor R<1> er valgt fra halogen og -C (0) NR15R16; R<15> og R<16> er uavhengig valgt fra hydrogen og (Ci-C8) alkyl.
I enda andre foretrukne utførelser er R1 halogen.
I enda andre foretrukne utførelser er X -0- og -NH-.
I andre foretrukne utførelser er R<2> substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6) alkyl.
I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen er X -0- og -NH-;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl;
R<2> er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro,
-CF3, (Ci-C6) alkyl; og
R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C4) alkoksy.
Enda ytterligere foretrukket er de utførelser hvor forbindelsen er representert ved en formel valgt fra:
I de mest foretrukne utførelser er forbindelsen valgt fra:
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse med formelen:
hvori
A er Cl eller CF3;
C er Cl eller CF3;
D er H eller CH3;
V er F eller Cl;
X er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, CH3, COOH og C02CH3; og
Y er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, C02H og C02CH3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I de mest foretrukne utførelser:
hvori V er Cl,
hvori X og Y er hver H,
hvori A er Cl,
hvori A er CF3,
hvori D er H,
hvori A er Cl og D er H,
hvori A er Cl; C er Cl; og V er Cl,
hvori C er CF3,
hvori A er Cl; C er Cl; V er Cl, D er CH3, og X og Y er hver H,
hvori A er Cl; C er Cl; V er Cl, D er H, og X og Y er hver H, og de farmasøytiske akseptable saltene og solvatene derav.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og en forbindelse nevnt ovenfor.
I enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse derav. Anvendelsen kan gjelde for å modulere tilstander mediert av PPARy. Mer spesielt er tilstandene valgt fra ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus, fedme, tilstander assosiert med abnormale plasmanivåer av lipoproteiner eller triglyserider og inflammatoriske tilstander slik som, for eksempel, revmatoid artritt og aterosklerose.
Fremstilling av forbindelsene
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å anvende standard syntesmetoder. Skjema 1-3 illustrerer mønstergyldige metoder for fremstillingen av forbindelser med strukturformel (Ia). Fagmannen vil forstå at lignende metoder kan anvendes for syntesen av forbindelser i de andre strukturklasser.
Som vist i skjema 1, kan forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å begynne med kommersielt tilgjengelige 2-klor-5-nitrobenzonitril (i). Behandling av i med en fenol, tiofenol eller eventuelt beskyttet anilin i nærvær av base og varme tilveiebringer adduktet (ii). Reduksjon av nitrogruppen i ii med, for eksempel, H2 i nærvær av Raney-nikkelkatalysator gir et anilinderivat (iii). Sulfonylering av iii med et passende arylsulfonylhalid (Ar<1>S02Cl) i nærvær av base (typisk et tertiært amin) gir en målforbindelse (iv). Forbindelse iii kan også omdannes til en beslektet forbindelse med formel (vi) hvor orienteringen av sulfonamidbindingen er reversert. Således kan omdannelse av anilinet iii til benzensulfonylkloridet v oppnås ved å anvende metoder beskrevet i Hoffman, Organic Syntheses Collective Volum VII, s. 508-511. Etterfølgende behandling av v med et passende anilin gir målforbindelsen vi.
Skjema 2 beskriver en alternativ fremstilling av forbindelser med formel I (hvori Ar1 er substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl og X er -0-).
Skjema 3 beskriver en alternativ fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Ar1 er substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl og X er -N(R1:L)-.
Andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å begynne med, for eksempel, 3,4-difluornitrobenzen, 3-klor-4-fluornitrobenzen, 2-klor-5-nitroani-sol, 3-brom-4-fluornitrobenzen og lignende.
Analyse av forbindelsene
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan evalueres for modulering av PPARy-reseptoren ved å anvende assayer slik som de beskrevet i Jiang, et al., Nature 391:82-86 (1998), Ricote, et al., Nature 391:79-82 (1998) og Lehmann, et al., J. Biol. Chem. 270(12): 12953-12956
(1995). Alternativt kan forbindelsene evalueres for sin evne til å erstatte radiomerket BRL 4 9653 fra et PPARy-GST-fusjonsprotein som følger:
Materialer:
PPARy-GST-fusjonsprotein (fremstilt i henhold til standard-prosedyrer), [<3>H]-BRL 49653 med 50 Ci/mmol spesifikk aktivitet, Polyfiltronics Unifilter 350-filtreringsplate og glutathione-Sepharose® beads (fra Pharmacia: vasket to ganger med 10x bindingsbuffer hvor BSA og DTI kan utela-tes) .
Metode:
Bindingsbuf fer (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 rtiM KCI, 10 rtiM DTT, 0,02 % BSA og 0,01 % NP-40) tilsettes i 80 ^1 mengder til brønnene i filtreringsplaten. Testforbindelsen tilsettes deretter i 10 ^1 DMSO. PPARy-GST-fusjonsproteinet og radiomerket BRL-forbindelse forhåndsblandes i bindingsbuffer inneholdende 10 mM DTT og tilsettes i 10 ^1 mengder til brønnene på platen for å gi sluttkonsentrasjoner på 1 ^g/brønn av PPARy-GST-fusjonsprotein og 10 nM [<3>H]-BRL 49653-forbindelse. Platen inkuberes i 15 min. Glutathione-agarose bead tilsettes i 50 ^1 bindingsbuffer, og platen ristes kraftig i en time. Platen vaskes fire ganger med 200 ^l/brønn bindingsbuffer (uten BSA og DTT). Bunnen av platen forsegles og 200 ^l/brønn scintillasjonscocktail tilsettes. Toppen av platen forsegles deretter og radioaktiviteten be-stemmes .
Sammensetninger
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres via enhver passende rute, mest fortrukket oralt eller parenteralt, i et preparat passende tilpasset til den ruten. Således kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, for eksempel, intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Den foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av depotformuleringer hvor de(n) aktive ingrediens(er) frigis over en definert tidsperiode. Dessuten kan forbindelsene beskrevet heri administreres ved inhalasjon, for eksempel, intranasalt. I tillegg kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske sammensetninger omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og enten en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I.
For fremstilling av farmasøytisk sammensetninger fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan farma-søytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler (cachets), suppositorier og disper-sible granuler. En fast bærer kan være en eller flere sub-stanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdesin-tegrerende midler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et finfordelt fast stoff som er i en blanding med den finfordelte aktive komponent. I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har de nød-vendige bindingsegenskaper i passende proporsjoner og sam-menpresset i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 % eller 10 % til 70 % av den aktive forbindelse. Passende bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Begrepet "preparat" er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer som gir en kapsel hvor den aktive komponent med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er i assosiasjon med den. Likeledes er kapsler (cachets) og lozengere inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler (cachets) og lozengere kan anvendes som faste doserings-former egnet for oral administrasjon.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homo-gent deri, som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter i former av passende størrelse, tillates å avkjøle og derved å stivne.
Preparater i flytende form inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel, vann eller vann/propylen-glykolløsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløs-ning.
Vandige løsninger passende for oral bruk kan fremstilles ved å løse opp den aktive komponent i vann og tilsette passende fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer og tyk-ningsmidler som ønsket. Vandige suspensjoner egnet for oral bruk kan lages ved å dispergere den finfordelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syntetiske gummier, resiner, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspensjonsmid-ler.
Også inkludert er preparater med fast form som er ment å bli omdannet, kort tid før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrasjon. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde, i tillegg til den aktive komponent, fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtnere, dispergeringsmidler, fortyk-ningsmidler, løsningshjelpemidler og lignende.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetdose-ringsform. I slik form deles preparatet inn i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetdoseringsformen kan være et pakket preparat, pakningen inneholdende diskrete mengder med preparat, slik som pak-kede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampul-ler. Enhetdoseringsformen kan også være en kapsel, tablett, kapsel (cachet) eller lozenge selv, eller den kan være det passende antall av enhver av disse i pakket form. Mengden aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis 1,0 mg til 100 mg i overensstemmelse med den spesielle applikasjon og den aktive komponents potens. Sammensetningen kan, hvis ønsket, også inneholde andre kompatible terapeutiske midler .
I terapeutisk anvendelse for behandlingen av fedme, diabetes, inflammatoriske tilstander eller andre tilstander eller forstyrrelser mediert av PPARy, administreres forbindelsene anvendt i den farmasøytiske fremgangsmåten ved den initiale dosering på ca 0,001 mg/kg til ca 100 mg/kg daglig. En daglig dosemengde på ca 0,1 mg/kg til ca 10 mg/kg er foretrukket. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorligheten av tilstanden som behandles og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dosering for en spesiell situasjon er innenfor den praktiserende leges ferdighet. Generelt initieres behandling med mindre doseringer som er lavere enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen med små tillegg inntil den optimale effekt under omstendig-hetene nås. For bekvemmelighet kan den totale daglige dosering deles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, hvis ønsket.
Sammensetningene kan fordelaktig kombineres og/eller anvendes i kombinasjon med midler nyttige i behandlingen og/eller forebyggingen av metabolske forstyrrelser og inflammatoriske tilstander, komplikasjoner derav og patolo-gier assosiert dermed (f.eks. kardiovaskulær sykdom og hypertensjon). I mange tilfeller øker administrasjon av de foreliggende forbindelser eller sammensetninger sammen med disse alternative midler virkningen av slike midler. Følge-lig kan, i noen tilfeller, de foreliggende forbindelser, når kombinert eller administrert i kombinasjon med, f.eks. anti-diabetiske midler, anvendes i doseringer som er mindre enn de forventede mengder når de anvendes alene, eller mindre enn de beregnede mengder for kombinasjonsterapi.
Egnede midler for kombinasjonsterapi inkluderer de som for-tiden er kommersielt tilgjengelige og de som er i utvikling eller vil utvikles. Mønstergyldig midler nyttige i behandlingen av metabolske forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til: (a) anti-diabetiske midler slik som insulin, sulfonylureaer (f.eks. meglinatid, tolbutamid, klorpropa-mid, acetoheksamid, tolazamid, glyburid, glipizid og glime-pirid), biguanider, f.eks. metformin (Glucophage©), a-glu-kosidaseinhibitorer (akarbose), tiazolidinonforbindelser, f.eks. rosiglitazon (Avandia®), troglitazon (Rezulin©) og pioglitazon (Actos®); (b) p3-adrenergiske reseptorago-nister, leptin eller derivater derav og nevropeptid Y-antagonister; (c) gallesyresekvestranter (f.eks. kolestyramin og colestipol), HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, f.eks. stati-ner (f.eks. lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pra-vastatin og simvastatin), nikotinsyre (niacin), fibrinsyre-derivater (f.eks. gemfibrozil og clofibrat) og nitroglyse-rin. Mønstergyldige midler nyttige i behandlingen av inflammatoriske tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til: (a) ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDer) slik som propionsyrederivater (f.eks. alminoprofen, benok-saprofen, bukloksinsyre, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre og tioksaprofen), eddiksyrederiva-ter (f.eks. indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinsyre, fentiazac, furofe-nac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindak, tiopinac, tol-metin, zidometacin og zomepirac), fenaminsyrederivater (f.eks. flufenaminsyre, meclofenaminsyre, mefenaminsyre, nifluminsyre og tolfenaminsyre), bifenylkarboksylsyrederi-vater (f.eks. diflunisal og flufenisal), oksikamer (f.eks. isoksikam, piroksikam, sudoksikam og tenoksikan), salisyla-ter (f.eks. acetylsalisylsyre og sulfasalazin) og pyrazolo-nene (f.eks. apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyfenbutazon og fenylbutazon); (b) cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer slik som celecoksib (Celebrex®) og rofecoksib (ifioxx®) og (c) inhibitorer av fosfodiesterase type IV (PDE-IV).
Anvendelse
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av foregående forbindelser og sammensetninger for å behandle eller forebygge en metabolsk forstyrrelse eller en inflammatorisk tilstand. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av foregående forbindelser og sammensetninger for å behandle eller forebygge en tilstand eller forstyrrelse mediert av PPARy. Anvendelsen omfatter å administrere til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
I enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelse av foregående forbindelser og sammensetninger for å modulere PPARy. Anvendelsene omfatter å kontakte en celle med forbindelsen med formel I.
De følgende eksempler gis for illustrasjon.
EKSEMPLER
Reagenser og løsningsmidler anvendt under kan skaffes fra kommersielle kilder slik som Aldrich Chemical Co.
(Milwaukee, Wisconsin, USA) . 1H-NMR-spektere ble tatt opp på et Varian Gemini 400 MHz NMR-spektrometer. Signifikante topper er tabulert i rekkefølgen: antall protoner, multi-plisitet (s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvar-tett; m, multiplett; br s, bred singlett) og koblingskons-tant(er) i Hertz (Hz). Elektron-ionisasjon (EI) massespek-tere ble tatt opp på et Hewlett Packard 5989A massespektro-meter. Massespektrometriresultater er rapportert som for-holdet av masse over ladning, etterfulgt av den relative forekomst av hvert ion (i parenteser). I tabeller er en enkelt m/e-verdi rapportert for M+H-ion (eller som sett M-H) inneholdende de mest vanlige atomisotoper. Isotop-mønstere tilsvare den forventede formel i alle tilfeller. Elektrospray-ionisasjon (ESI) massespektrometrianalyse ble utført på et Hewlett-Packard 1100 MSD elektrospray-masse-spektrometer ved å anvende HP 1100-HPLC for prøvelevering. Normalt ble analytten løst i metanol ved 0,1 mg/ml og 1 ^1 ble infusert med leveringsløsningsmiddel inn i masse-spektrometeret som skannet fra 100 til 1500 dalton (D). Alle forbindelser kunne analyseres i den positive ESI-modus, ved å anvende 1:1 acetonitril/vann med 1 % eddiksyre som leveringsløsningsmidlet. Forbindelsene tilveiebrakt under kunne også analyseres i den negative ESI-modus, ved å anvende 2 mM NH4OAc i acetonitril/vann som leverings-løsningsmiddel .
Forkortelser
Trietylamin (Et3N) , metanol (MeOH), dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylmorfolin (NMM), dimetylformamid (DMF), 4-(dimetylamino)pyridin (DMAP), 3-klorperoksybenzosyre (mCPBA), etylacetat (AcOEt), etanol (EtOH), heksametylfos-foramid (HMPA), eddiksyre (AcOH), sølvbenzoat (AgOBz), tetrahydrofuran (THF), N-hydroksybenzotriazol (HOBT), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksa-fluorfosfat (HBTU), l-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HATU), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (EDCI).
Visse intermediater anvendt i fremstilling av forbindelsene under er beskrevet i samtidig svevende U.S. patent-søknad med serienr. 09/606.433, inngitt 28. juni 2000.
Eksempel 1
De følgende benzensulfonylklorider ble fremstilt ved prosedyren til R. V. Hoffman ( Org. Syn. Coll. Vol. VII, 508-511) fra de tilsvarende kommersielt tilgjengelige aniliner og anvendt for å lage de indikerte eksempler.
2-klor-4-t-butylbenzensulfonylklorid (la). Utbytte 34 %. <1>H-NMR (CDC13) 5 8, 06 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,62 (1H, s) , 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 1,37 (9H, s); Smp. 68,8 °C.
2-trifluormetyl-4-klorbenzensulfonylklorid (lb). Utbytte 76 % som et fast stoff. <1>H-NMR (CDC13) 5 8,325 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7, 966 (br s, 1H) , 7, 829 (br d, J=8,4 Hz, 1H) . Smp. 37,0 °C
2-klor-4-metylbenzensulfonylklorid (lc). Utbytte 4 7 % som en olje. <1>H-NMR (CDC13) 5 8,02 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46
(1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,47 (3H, s) .
Eksempel 2
Forbindelse 2.3. Forbindelse 2.1 ble fremstilt ved en modifikasjon av den publiserte prosedyre av Albert og Barlin ( J. Chem. Soc. 2384-2396 (1959)). 3-aminokinolin (15,0 g, 105 mmol) ble suspendert i en blanding av 10 N HC1 (40 ml), is (21 g) og vann (100 ml) ved 0-5 °C, før natriumnitritt (7,6 g, 110 mmol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble deretter tilsatt porsjonsvis til en annen løsning av kalium-etylxantat (20,8 g, 125 mmol) i vann (60 ml) ved 45 °C. Blandingen ble varmet i 1 time før avkjøling. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter. Den etereale løsning ble vasket med 2 N NaOH-løsning, vann og saltløsning før tør-king over magnesiumsulfat. Etter filtrering ga fjerningen av løsningsmidlet en brun olje (15 g), som deretter ble løst i etanol (150 ml) og refluksert med KOH (25 g) under nitrogen natten over. Etanolløsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum, og residuet ble separert mellom vann og eter. Den eterale løsning ble kastet. Den vandige løs-ning ble surgjort til pH = ~4 før den ble ekstrahert med eter. Deretter ble etereal løsning vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi råprodukt (7,5 g) som en brun olje. Etter-følgende flashkromatografi med eluent (0%-5%-10% etylacetat/diklormetan) frembrakte 3-merkaptokinolin (2.1)
(5,35 g, 32 % utbytte) som et fast stoff. <1>H-NMR (DMSO) 9,02 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,95-8,05 (2H, m) , 7, 75-8,02 (1H, m), 7, 60-7, 67 (1H, m) .
Til en blanding av 3-merkaptokinolin (2.1) (1,18 g, 7,33 mmol) og 1,2,3-klor-5-nitrobenzen (1,66 g, 7,33 mmol) løst i etanol (100 ml) ble en THF-løsning av t-BuOK (7,5 ml, 1 M) tilsatt. Blandingen ble deretter varmet ved 80 °C natten over før avkjøling. Etter fjerningen av etanolløsningsmid-del ble blandingen separert mellom etylacetat og vann. Den organiske løsning ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble deretter konsentrert for å gi et råprodukt, som deretter ble flashkromatografert med eluent (10 % heksaner/diklormetan) for å gi 2.2 (1,80 g, 70 % utbytte) som en gul olje. <1>H-NMR (DMSO) 5 8,75 (1H, d, J=2,3), 8,51 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,74-7,80 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m).
En etylacetatløsning (100 ml) av 2.2 (1,80 g, 5,1 mmol) og tinnklorid(II)dihydrat (6,88 g, 30 mmol) ble varmet ved refluks natten over før avkjøling. Løsningen ble deretter helt i 1 N NaOH-løsning (400 ml). Etter omrøring i 30 min ble blandingen separert, og den organiske løsning ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble blandet med diklormetan (10 ml) og sonikert. Etterfølgende vakuum-filtrering ga anilinet 2.3 (1,35 g, 82 % utbytte) som et offwhite fast stoff. <1>H-NMR (DMSO) 8 8,61 (1H, d, J=2,4), 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,2 Hz), 7, 67-7, 72 (1H, m) , 7, 54-7, 60 (1H, m) . Smp. 213,2 °C.
Eksempel 3
Forbindelse 3. Anilinet 2.3 (250 mg, 0,78 mmol) og 2klor-benzensufonylklorid (339 mg, 1,60 mmol) ble løst i et blandet løsningsmiddel av THF (5 ml) og diklormetan (5 ml). Til løsningen ble pyridin (0,185 ml, 2,34 mmol) og katalytisk mengde DMAP tilsatt. Løsningen ble varmet ved 50 C for å destillere av diklormetan og deretter THF ved hjelp av vakuum. Residuet ble flashkromatografert med eluent (2,5 % etylacetat/diklormetan) for å gi sulfonamid
3 (se tabell 1) (302 mg, 78 %) som et offwhite fast stoff. 1H-NMR (DMSO) 5 11,58 (1H, s) , 8,61 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,19 (1H, d, J=7,6 Hz), 7, 83-8, 00 (3H, m) , 7, 67-7, 75 (3H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,31 (2H, s). MS (M+H) 494,9. Smp.: 219,6 °C. Anal. kalk.: C 50,87, H 2,64, N 5,65; funnet C 50, 86, H 2, 62, N 5, 52 .
Eksempel 4
Forbindelsene i tabell 1 ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 3 fra forbindelse 2.3 og det tilsvarende arylsulfonylklorid.
Eksempel 4.1
<1>H-NMR (DMSO) 5 11,66 (1H, bred), 8,63 (1H, d, J= 2,3 Hz), 8,18 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,85-8,00 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m) , 7, 57-7, 62 (1H, m), 7,32 (2H, s) . MS (M+H) 529, 0. Smp. 214,0 °C. Elementanalyse: teori C 47,56, H 2,28, N 5,28; Funnet C 47,30, H 2,36, N 5,37.
Eksempel 4.2
<X>H-NMR (DMSO): 8 11,22 (1H, s) , 8,61 (1H, d, J= 2,3 Hz), 7,82-7, 98 (5H, m) , 7, 57-7, 75 (5H, m), 7,34 (2H, s) . MS (M+H) 461,0. Smp. 246,8 °C. Elementanalyse: teori C 54,67, H 3,06, N 6,07; funnet C 54,71, H 3,05, N 5,94.
Eksempel 4.3
<X>H-NMR (DMSO) 5 11, 70-12, 00 (1H, bred), 8, 60-8, 67 (1H, m) , 8,35-8,43 (1H, m), 8,20-8,25 (1H, m), 7,56-8,06 (6H, m), 7,32-7,38 (2H, m). MS (M-H) 560,9. Smp.: 225,1 °C. Elementanalyse: teori C 46,86, H 2,15, N 4,97; funnet C 47,01, H 2,26, N 4,98.
Eksempel 5
Generell prosedyre for svoveloksidasjon til sulfoksidet. En naftyltioeter fra eksempel 3 eller 4 (0,2 mmol) ble løst i et blandet løsningsmiddel av diklormetan (10 ml) og metanol (5 ml). Til løsningen ble mCPBA (120 mg, 0,7 mmol, 77 % rent) tilsatt i seks omganger over 20 min. intervaller. Deretter ble løsningen vasket med 5 % natriumtiosulfat-løsning, 1 % natriumbikarbonatløsning og saltløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter filtering ble filtratet konsentrert for å gi et råprodukt, som deretter ble flashkromatografert med eluent (5 % - 30 % etylacetat/- diklormetan) for å gi det tilsvarende sulfoksid.
Eksempel 5.1
<1>H-NMR (DMSO): 8 11,75 (1H, s) , 8,82 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,85-7,91 (1H, m) , 7, 67-7, 75 (3H, m) , 7, 57-7, 64 (1H, m), 7,17 (2H, s) . MS (M+H) 511. Smp. 239,5 C med dekomponering. Elementanalyse: teori C 49,28, H 2,56, N 5,47; funnet C 49,30, H 2,63, N 5,37.
Eksempel 5.2
<X>H-NMR (DMSO): 8 11,5-12,0 (bred), 8,83 (1H, s) , 8,68 (1H, s), 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,85-7,92 (2H, m) , 7, 55-7,75 (2H, m), 7,17 (2H, s) . MS (M-H) 542, 9. Smp.: 234,4. Elementanalyse: teori C 46,17, H 2,21, N 5,13; funnet C 45,97, H 2,26, N 4,92.
Eksempel 5.3
<X>H-NMR (DMSO) 8 11,43 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,68 (1H, s) , 8,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 7,58-7,74 (4H, m), 7,21 (2H, s). MS (M+H) 476,9. Smp. 261,8 C med dekomponering. Elementanalyse: teori C 52,83, H 2,96, N 5,87; funnet C 52,71, H 3,05, N 5,71.
Eksempel 6
2-amino-4-klor-benzentiol-hydroklorid (6). Ved prosedyren til Danley et al. (1965) Can. J. Chem. 43:2610-2612, ble natriumtetrasulfid erholdt ved å løse svovel (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) i smeltet natriumsulfidnonahydrat (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol). Denne varme væske ble tilsatt til en løsning av 2,5-diklornitrobenzen (Aldrich, 38,4 g, 200 mmol) i 95 % etanol (140 ml). Etter at den eksoterme reaksjon hadde opphørt ble blandingen refluksert i 2 timer og filtrert mens den var varm. Presipitatet ble vasket med vann (50 ml) og etanol (50 ml) for å gi 37,7 g intermediat-
trisulfid som et gult fast stoff. <1>H-NMR (CDC13) 5 8, 83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H).
Konsentrert saltsyre (125 ml) ble langsomt (natten over, 15 timer) tilsatt til en godt omrørt suspensjon av trisulfidet (37,7 g) beskrevet over og tinn (Aldrich, 88 g, 737 mmol) i 95 % etanol (200 ml). Etter filtrering av den varme løsning ble filtratet tillatt å stå ved romtemperatur natten over for å presipitere råproduktet. Presipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med 1:1 etanol/konsentrert HC1. Omkrystallisasjon fra 1:1 MeOH/konsentrert HC1 ga forbindelse 6 (13,8 g) som hvite nåler. <1>H-NMR (DMSO-d6) 5 6, 96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H).
Eksempel 7
2-amino-4-metyl-benzentiol-hydroklorid (7). Bis-(4-metyl-2-nitrofenyl)-trisulfid ble fremstilt ved å anvende metoden i eksempel 6, startende fra 4-klor-3-nitro-toluen (Aldrich, 34,3 g, 200 mmol), svovel (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) og natriumsulfidnonahydrat (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) i 95 % EtOH (150 ml). 27,7 g av trisulfidet ble erholdt som et gult fast stoff. <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,07 (br s, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H) , 2,48 (s, 3H).
Reduksjon av bis-(4-metyl-2-nitrofenyl)trisulfidet som i eksempel 6 ga forbindelse 7 (11,3 g) som en blanding etter omkrystallisasjon, men som ble anvendt direkte i etterføl-gende reaksjoner.
Eksempel 8
5-klor-2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (8). Ved en modifikasjon av prosedyren til D.L. Boger ( J. Org. Chem. 43:2296-2297 (1978)) ble en løsning av P205/MeS03H
(Aldrich, 7,5 g, 1:10, vekt:vekt) behandlet med 2-amino-4-klorbenzentiol-hydroklorid (eksempel 6, 1,96 g, 10,0 mmol) og (2,6-diklor-4-nitrofenyl)-eddiksyre (2,50 g, 10,0 mmol). Den resulterende blanding ble lagret ved romtemperatur i 1 time, deretter varmet ved 90°C natten over (15 timer). Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt på is og den resulterende blanding ble ekstrahert 3x med EtOAc (50 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsning (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Det ubearbeidede faste stoff ble kromatografert (CH2C12) for å gi 3,7 g (99 %) av forbindelse 8 som et blekt gult fast stoff. <1>H-NMR (CDC13) 8 8,28 (s, 2H), 7,98 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). MS (M+H) 373.
Forbindelsene i tabell 2 ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 8.
Eksempel 9
5-klor-2- (2-klor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (9). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 35 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,25 (dd,
J = 8,5, 2,4 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d; J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H). MS (M+H) 339.
Eksempel 10
2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-5-trifluormetyl-benzotiazol (10) . <X>H-NMR (DMSO-de) 5 8, 42 (s, 2H) , 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,28 (br s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H). MS (M+H) 407.
Eksempel 11
2-(2-klor-4-nitro-benzyl)-5-trifluormetyl-benzotiazol (11) . <X>H-NMR (CDC13) 5 8, 33 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,27 ( br s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (br d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 4,70 (s, 2H) . MS (M+H) 371.
Eksempel 12
2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (12).
<X>H-NMR (DMSO-de) 6 8,41 (s, 2H) , 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 50-7, 38 (m, 2H) , 4,94 (s, 2H). MS (M-H) 337.
Eksempel 13
2-(2-klor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (13).
<X>H-NMR (CDC13) 5 8, 35 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,25 (dd, J = 8.4, 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7,6 Hz, IH), 4,76 (s, 2H). MS (M+H) 305.
Eksempel 14
2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-5-metyl-benzotiazol (14). <X>H-NMR (DMSO-de) 6 8,41 (s, 2H) , 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H). MS (M+H) 353.
Eksempel 15
2-(2-klor-4-nitro-benzyl)-5-metyl-benzotiazol (15).
<X>H-NMR (DMSO-de) 5 8,35 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8.5, 2,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). MS (M-H) 317.
Eksempler 16-23
Forbindelsene i tabell 2 ble redusert til anilinene i tabell 3 ved å anvende en av metodene beskrevet under,
som indikert i tabell 3.
Metode A. Til en løsning av nitroforbindelsen i etylacetat (0,1 M) ved refluks ble tinn(II)diklorid-dihydrat (5 ekv.) tilsatt. Etter 0,5 til 2 timer ved refluks helles den varme blanding i en skilletrakt inneholdende 2X volumet av etylacetat og 50 ekv. 1 N KOH, nylig fremstilt og fremdeles varm. Blandingen ekstraheres hurtig og separeres. Den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over MgS04 og konsentreres for å gi anilin som vanligvis kan anvendes direkte i det neste trinn.
Metode B. Se eksempel 39.
Metode C. Til en løsning av nitroforbindelse (7 mmol) i isopropanol (50 ml)/THF (20 ml) ble en slurry (0,5 ml) av Raney-nikkel i vann tilsatt. Reaksjonen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved omgivelsestrykk og -temperatur i 24 timer. Etter filtrering gjennom en Celite-plugg ble løsningen konsentrert under vakuum for å gi det ønskede anilin. Det residuale Raney-nikkel på Celite-pluggen ble suspendert i halogenert løsningsmiddel for deaktivering.
Eksempel 16
3,5-diklor-4-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (16). <X>H-NMR (DMSO-de) 5 8, 03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,01
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (s, 2H) . MS (M+H) 343.
Eksempel 17
3-klor-4-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (17). <X>H-NMR (DMSO-de) 6 8, 05-7, 95 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H). MS (M+H) 309.
Eksempel 18
3,5-diklor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (18). <X>H-NMR (DMSO-d6) 5 8, 29 (br s, 1H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,81(s, 2H), 4,56 (s, 2H). MS (M+H) 377.
Eksempel 19
3- klor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl-amin (19). <1>H-NMR (DMSO-de) 5 8, 25 (br s, 1H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 ( dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H). MS (M+H) 343
Eksempel 20
4- benzotiazol-2-ylmetyl-3,5-diklor-fenylamin (20). <X>H-NMR (DMSO-de) 6 7, 99 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H) , 5,78(s, 2H) , 4,51 (s, 2H). MS (M+H) 309.
Eksempel 21
4-benzotiazol-2-ylmetyl-3-klor-fenylamin (21) . <1>H-NMR (DMSO-de) 6 7, 98 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,47 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H) , 7,38 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,35 (s, 2H) . MS (M+H) 275.
Eksempel 22
3,5-diklor-4-(5-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (22). <1>H-NMR (DMSO-de) 6 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 323.
Eksempel 23
3-klor-4-(5-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (23). <X>H-NMR (DMSO-de) 6 7, 84 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) , 5,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 289.
Forbindelsene i tabell 4 ble fremstilt ved å anvende konvensjonelle metoder fra forbindelser i tabell 3 og tilsvarende arylsulfonylklorid.
Eksempel 24
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)fenyl] -4-trifluormetyl-benzensulfonamid (24). <1>H-NMR (DMSO-de) 5 11,56 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H) , 7,45 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 4, 62 (s, 2H) . MS (M-H) 583.
Eksempel 25
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(5-klor-benzotiazol-2-yl-metyl)fenyl]-benzensulfonamid (25). <X>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,40 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Eksempel 26
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(5-klor-benzotiazol-2-yl-metyl)fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (26). <1>H-NMR (DMSO-de) 5 11,33 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,6,1,9 Hz, 1H) , 7,22 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (M-H) 563.
Eksempel 27
2-klor-N-[3-klor-4-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (27). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,24 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Eksempel 28
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-yImetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (28). <X>H-NMR (DMSO-de) 5 11,56 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,26 (br s, 1H) , 8,20 (br s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,2, I, 2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). MS (M-H) 617.
Eksempel 29
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-benzensulfonamid (29). <X>H-NMR (DMSO-d6) 8 II, 41 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). MS (M-H).
Eksempel 30
2-klor-N-[3-klor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-yl-metyl)fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (30). <1>H-NMR (DMSO-de) 6 11,25 (br s, 1H) , 8, 32-8, 22 (m, 3H) , 8,16 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). MS (M-H) 583.
Eksempel 31
2,4-diklor-N-[3-klor-4-(5-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-benzensulfonamid (31). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,10 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Eksempel 32
N-(4-benzotiazol-2-ylmetyl-3,5-diklor-fenyl)-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (32). <X>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 7,23 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Eksempel 33
N-(4-benzotiazol-2-ylmetyl-3,5-diklor-fenyl)-2,4-diklorben-zensulfonamid (33). <X>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (M-H) 515.
Eksempel 34
N-(4-benzotiazol-2-ylmetyl-3,5-diklor-fenyl)-2,4-diklor-5-metyl-benzensulfonamid (34). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,40 (s, 3H) . MS (M-H) 531.
Eksempel 35
N-(4-benzotiazol-2-ylmetyl-3-klor-fenyl)-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (35). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,23 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (br, s, 1H) , 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,46 (td, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H). MS (M-H) 517.
Eksempel 36
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (36). <X>H-NMR
(DMSO-de) 8 11,54 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,19 (br s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (M-H) 563.
Eksempel 37
2-klor-N-[3-klor-4-(5-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (37). <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 11,22 (br s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,15 (br s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (M-H) 529.
Eksempel 38
3-hydroksykinolin (fremstilt i henhold til prosedyren av Naumann, et. al., Synthesis, 1990, 4, 279-281)) (3 g) og 1,2,3-triklor-5-nitrobenzen (4,7 g) ble løst i DMF (80 ml) og varmet med cesiumkarbonat (7,4 g) i 2 timer ved 60°C. Reaksjonen ble helt i is/vann (500 ml). Det resulterende offwhite presipitat ble samlet ved filtrering og skyllet med heksan for å gi forbindelse 38 som et fast stoff (6,9 g) egnet for anvendelse i den neste reaksjon. <1>H-NMR i CDC13 8,863 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,360 (s, 2H), 8,106 (d,
J=8,6 Hz, 1H), 7, 646 (m, 2H) , 7, 529 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,160 (d, J=2,2 Hz, 1H) .
Eksempel 39
Til en løsning av forbindelse 38 (6,9 g) i etanol/THF/vann (forhold 40:20:10) ble ammoniumklorid (3,3 g) og pulverisert jern (3,4 g) tilsatt. Denne blanding ble varmet til refluks i 5 timer. Den varme blanding ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med mettet NaHCC>3-løsning etterfulgt av vann og deretter saltløsning. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi forbindelse 39 som et offwhite fast stoff (5,6 g). <X>H-NMR i (DMSO) 8 8,846 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,010 (m, 1H), 7,915 (m, 1H), 7,645 (m, 1H), 7,560 (m, 1H), 7,401 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,778 (s, 2H), 5,762 (s, 2H) .
Behandling av anilinet 39 med forskjellige sulfonylklorider i henhold til konvensjonelle metoder ga sulfonamidene 40-44 i tabell 5.
Eksempel 40
<1>H-NMR (DMSO) 8 11,4-11,6 (1H, bred), 8,87 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,15-8,22 (2H, m), 8, 00-8, 08 (2H, m) , 7,87 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 7,47 (1H, d, J= 2,9 Hz), 7,35 (2H, s) . MS (M-H) 545. Smp. 98,8 °C.
Eksempel 41
<1>H-NMR(DMSO) 8 11,58 (1H, s), 8,86 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,53-7,68 (2H, m), 7,46 (1H, d, J= 2,9 Hz), 7,34 (2H, s) . MS (M-H) 545,0.
Eksempel 42
<1>H-NMR(d6-aceton) 8 9,9 (1H, br s) , 8, 794 (1H, d, J= 2,9, Hz), 8,23 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,035 (1H, br d, J=8,4 Hz), 7,793 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,78 (1H, m), 7, 62-7,70 (2H, m) , 7.57 (1H, td, J= 6,8, 1,2 Hz), 7,476 (2H, s) , 7, 364 (1H, d, J=2,6 Hz). MS (M-H) 511,0.
Eksempel 43
<X>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 8 2,43(3H, s), 7,10 (1H, d, J= 3 Hz), 7,26 (2H, s), 7,48-7, 64 (4H, m), 7,96 (1H, s) ,
8,09 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,78 (1H, d, J=3 Hz). MS(M+H)
527. Smp. 233-235 °C.
Eksempel 44
<X>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 8 7,14 (1H, dd, J= 2,6 Hz, J= 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,56-7.58 (2H, m), 7,66-7,69 (2H, m), 7,87(1H, m), 7,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,00 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,80 (1H, d, J=2,9 Hz), 11,06 (1H, brs). MS (M+H)) 479. Smp. 122 °C.
Eksempel 45
3-[2,6-diklor-4-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-fenoksy]-klnolin-6-karboksylsyre-metylester (45) . En løsning av 3-(4-amino-2,6-diklorfenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (96) (0,93 mmol) og 2,4-diklorbenzensulfonylklorid (250 mg, 1,02 mmol) i pyridin (0,13 ml, 1,53 mmol) CH2C12 (3,7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Mettet
NaHCC"3 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Ubearbeidet residu ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/AcOEt = 2/1, 80 g silikagel) for å gi forbindelse 45 (237 mg, 41 %, i 3 trinn) . <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 3,90 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J= 1,8, 7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,11 (2H, s), 8,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,64 (1H, s) , 8,99 (1H, d, J=3,0 Hz), 11,42 (1H, br s). MS (M+H) 571.
Eksempel 46
3-[2,6-diklor-4-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-fenoksy]-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (46). Til en løsning av 3-(4-amino-2,6-diklor-fenoksy)-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (99) (1,26 mmol) i pyridin (0,15 ml, 1,80 mmol) og CH2C12 (5 ml) ble 2,4-diklorlbenzensulfonylklorid (381 mg, 1,55 mmol) tilsatt. Blandingen ble lagret ved romtemperatur i 12 timer. Mettet NaHC03 ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Råresiduet ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/AcOEt = 2/1, 80 g silikagel) for å gi forbindelse 46 (506 mg, 70 %) som et hvitt fast stoff. <X>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,91 (3H, s) , 7,31 (2H, s) , 7,57-7,65 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=2,l, 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (2H, d, J=2,l Hz), 8,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,94 (1H, d, J=2,l Hz), 11,4 (1H, br s), MS (M+H) 571.
Eksempel 47
3-[2,6-diklor-4-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-fenoksy]-kinolin-6-karboksylsyre (47). Til en løsning av 3-[2,6-diklor-4-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-fenoksy]-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (45) (200 mg, 0,35 mmol) i THF/MeOH (2 ml/2 ml) ble 4 N NaOH (0,1 ml, 0,4 mmol) til-
satt. Denne blanding ble refluksert i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble nøytrali-sert med 2 N HC1 og deretter konsentrert. Residuet ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert for å gi et fast stoff. Råprodukt ble omkrystallisert fra heksan/AcOEt for å gi forbindelse 47 (153 mg, 78 %). <X>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7,16 (2H, s) , 7,62 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,82 (1H, s), 8,08-8,11 (3H, m), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, d, J=2,9 Hz), 13,2 (1H, br s), MS (M+H) 557. Smp. 228-2.
Eksempel 48
3-[2,6-diklor-4-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-fenoksy]-kinolin-8-karboksylsyre (48). Til en løsning av 3-[2,6-diklor-4-(2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonylamino)-fenoksy]-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (47) (402 mg, 0,7 mmol) i THF/MeOH =0,1 ml/0,3 ml ble 4 N NaOH (0,2 ml, 0,77 mmol) tilsatt. Blandingen ble refluksert i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne uløselige materialer. Filtratet ble konsentrert og residuet ble løst i aq NH4C1 og ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløs-ning, og tørket over vannfri MgS04 og konsentrert for å gi forbindelse 48 (197 mg, 50 %) som et hvitt fast stoff. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7, 32 (2H, s) , 7,70-7,81 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,17-8,19 (1H, m) , 8,22-8,24 (1H, m), 8,38-8, 39 (1H, m), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz), 11,4 (1H, br s), 15,4 (1H, br s). MS (M+H) 557. Smp. 263-266 °C.
Eksempel 49
2.4- diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-metyl-kinolin-3-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (49). Til en løsning av 3.5- diklor-4-(6-metyl-kinolin-3-yloksy)-fenylamin (100)
(400 mg, 1,25 mmol) i pyridin (0,12 ml, 1,48 mmol)-CH2Cl2
(4 ml) ble 2,4-diklor-5-metylbenzensulfonylklorid (325 mg, 1,25 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/AcOEt = 2/1, 80
g silikagel) for å gi forbindelse (49) (453 mg, 66%) som et hvitt fast stoff. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,41 (3H, s) , 2,44 (3H, s), 7,31 (3H, s), 7,49 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,88-7,91 (2H, m), 8,19 (1H, s) , 8,74 (1H, d, J=3,0 Hz),
Eksempel 50
Del 1
3-klor-5-fluor-4-(kinolin-3-yloksy)nitrobenzen (50.1). Til en løsning av 3,4-difluornitrobenzen 1,00 g i kons. H2SO4 (20 ml) ble C120 i CCI4 (25 ml, fremstilt som beskrevet av Cady G. H. et al. i Inorg. Synth. Vol 5, s. 156 (1957)) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble helt i knust is og ekstrahert med Et20 (30 ml x 3). Kombinerte eterfaser ble vasket med 10 % Na2S03 og saltløsning, og tørket over Na2S04. Løs-ningsmidlet ble konsentrert til ca 10 ml (denne løsning inneholder 3-klor-4,5-difluornitrobenzen). Denne løsning ble fortynnet med aceton (60 ml), og deretter ble 3-hydroksykinolin 0,75 g og K2CO3 2,2 g tilsatt til denne løsning. Blandingen ble varmet til refluks i 1,5 time. Etter avkjø-ling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kort celite-pute. Filtratet ble konsentrert for å gi en olje, som deretter ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, AcOEt:heksan = 1:5) for å gi intermediatforbindelsen 50.1 (0,980 g) som en gul olje.
Del 2
3-klor-5-fluor-4-(kinolin-3-yloksy)fenylamin (50.2). Til en løsning av 3-klor-5-fluor-4-(kinolin-3-yloksy)nitrobenzen (50.1) (0,980 g) og NH4CI (1,64 g) i EtOH (50 ml)-H20 (5
ml), ble jernpulver (1,92 g) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kort celite-pute. Filtratet ble konsentrert, fortynnet med mettet NaHCC>3 og ekstrahert med AcOEt (30 ml x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning og tørket over Na2S04. Konsentrering av løsningsmiddel ga råprodukt, som ble renset ved kolonnekro-matograf i (silikagel, AcOEt:heksan = 1:3) for å gi anilin 50.2 (0,420 g) som et fargeløst fast stoff.
Del 3
N-[3-klor-5-fluor-4-(kinolin-3-yloksy)fenyl]-2,4-diklor-5-metyl-benzensulfonamid (50). Til en løsning av 3-klor-5-fluor-4-(kinolin-3-yloksy)fenylamin (50.2) (0,420 g) i pyridin (2,2 ml) ble 2,4-diklor-5-metylbenzensulfonylklorid 0,360 g tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi (silikagel, AcOEt:heksan = 1:3). Produktet ble triturert med heksan for å gi tittelforbindelsen (0,522 g). Utbytte 73 % som et fast stoff. <1>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 5
2,43 (3H, s), 7,05 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,36 (1H, brs), 7,49-7,66 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,80 (1H, brs). MS (M+H) 511. Smp. 187 °C.
Eksempel 51
3-klor-4-(kinolin-3-yloksy)nitrobenzen(51). Til en løsning av 3-hydroksykinolin (1,00 g) og 3-klor-4-fluornitrobenzen (1,21 g) i aceton (20 ml) ble K2C03 (2,86 g) tilsatt. Blandingen ble refluksert i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en kort celite-pute. Filtratet ble konsentrert for å gi forbindelse 51 (2,07 g, kvant.) som en brun olje. <X>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 8 7,02 (1H, d, J=9,l Hz), 7,61 (1H, m), 7,72-7,80 (3H, m), 8,10-8,18 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,82 (1H, d, J=2,8 Hz) .
Eksempel 52
3-klor-4-(kinolin-3-yloksy)fenylamin (52). Til en løsning av nitrobenzen 51 (2,07 g) og NH4C1 (1,84 g) i EtOH (40 ml)-H20 (10 ml) ble jernpulver (1,92 g) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kort celite-pute. Filtratet ble konsentrert, fortynnet med mettet NaHCC>3 (30 ml) og ekstrahert med AcOEt (30 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning (30 ml) og tørket over Na2S04. Konsentrering av løsningsmidlet ga anilinet 52 (1,77 g, 95 %) som et gult fast stoff. <1>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 5 3,77 (2H, brs), 6,63 (1H, dd, J=2,7 Hz, J=8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,49 (1H, m), 7, 56-7, 64 (2H, m) , 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, J=2,8 Hz)
Strukturene for eksempler 53-54 og 56-61 er illustrert i tabell 6.
Eksempel 53
Forbindelse 53. 2-amino-6-klorbenzotiazol (3,68 g, 20 mmol) og 1,2,3-triklor-5-nitrobenzen (4,53 g, 20 mmol) ble løst i vannfri DMSO (10 ml). Fast K2C03 (3,04 g, 22 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet til 150 °C i 4 timer. Lot avkjøle, deretter helt i 53 ml deionisert vann. Et fint gult fast stoff presipiterte hvilket ble samlet ved filtrering etter at forsøk på å løse produktet i etylacetat mis-lykkedes. Det gule faste stoff ble suspendert i 100 ml etylacetat og varmet til refluks. Etter avkjøling til romtemperatur, filtrering, skylling med etylacetat etterfulgt av heksaner, og tørking under vakuum ga nitroforbindelsen 53 som et gult pulver. (1,06 g) <1>H-NMR (d6-DMSO) 8 8, 37 (s, 2H); 7,76 (bs, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,23 (bs, 1H). MS (M-H) 372.
Eksempel 54
Forbindelse 54. Til en løsning av 2-klor-4-nitroanilin
(2 g) og kalium-t-butoksid (12 mmol) i THF (18 ml) ble en løsning av 2-klorbenzotiazol (2,75 g) i THF (6 ml) tilsatt. Blandingen ble varmet ved refluks natten over deretter stanset i vann (100 ml). Produktet ekstraheres med metylenklorid og renses ved flashkromatografi for å gi forbindelse 54 (300 mg) som et gult fast stoff. <X>H-NMR (d6-aceton) 5 9,74 (br s, 1H), 9,214 (br d, 1H), 8, 346 (m, 2H) , 7,891 (d,
J=8 Hz, 1H), 7,794 (d, J=8 Hz, 1H), 7,466 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,321 (t, J=7,2 Hz, 1H). MS (M-H) 304.
Eksempel 55
Forbindelse 55. Ved metoden til Abuzar et al, (Ind. J. Chem 20B, 230-233 (1981)) ble 2-klor-4-nitro-fenylisotiocyanat (Lancaster) (0,95 g) koblet med 2-amino-4-klortoluen (0,69 g) i reflukserende aceton for å danne det blandede tiourea 55 (1,5 g). <1>H-NMR (DMSO) 5 10,021 (s, 1H), 9,789 (s, 1H),
8,373 (m, 1H), 8,197 (m, 2H), 7,441 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,315 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,268 (dd, J= 8,4, 2, Hz, 1H), 2,237 (s, 3H). MS (M+H) 356. CHN kalk.: 47,20 %C, 3,11 %H, 11,80 %N. Funnet: 47,24 %C, 3,15 %N, 11,69%N.
Eksempel 56
Forbindelse 56. Til en avkjølt løsning av tiourea 55 (0,63
g) i klorform (6 ml) ble brom (0,6 g) tilsatt langsomt. Blandingen ble deretter varmet til refluks i 2 timer. Ved
avkjøling ble det faste stoff samlet ved filtrering og deretter triturert med aceton for å gi benzotiazol 56 som dens HBr-salt (0,5 g). <X>H-NMR (DMSO) 8 8,989 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 8,365 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,291 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,259 (m, 2H), 5,4 (br s), 2,557 (s, 3H). MS (M-H) 352. CHN kalk. for M+0,9HBr: 39,38 %C, 2,34 %H, 9,84 %N; Funnet: 39,44 %C, 2,35 %H, 9,66 %N.
Eksempel 57
Forbindelse 57. Ved metoden i eksempel 55 og 56 ble 2,6-diklor-4-nitrofenylisotiocyanat koblet med 3,5-dikloranilin for å danne det tilsvarende blandede tiourea som ble cykli-sert med brom for å gi benzotiazol 57 egnet for anvendelse i den neste reaksjon. MS (M-H) 406
Eksempel 58
Ved metoden i eksempel 53 ble benzotiazol 58 fremstilt i 78 % utbytte som et gult fast stoff. MS (M+H) 354.
Eksempel 59
Ved metoden i eksempel 53 ble benzotiazol 59 fremstilt i 30 % utbytte som et gult fast stoff. MS (M+H) 354.
Eksempel 60
Forbindelse 60. 2,7-diklorbenzotiazol (0,85 g, 4,2 mmol) og 2,6-diklor-4-nitroanilin (2,1 g, 10,4 mmol) ble løst i vannfri DMSO (10 ml). Fast Cs2C03 (4,1 g, 12,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen varmet til 80 °C i 16 timer. Lot avkjøle, deretter helt i 200 ml DI-vann. Overskudd cesiumkarbonat ble nøytralisert med eddiksyre. Den vandige fase ble ekstrahert 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til et gulbrunt fast stoff. Denne forbindelses uløselighet forhindret rensing, så råmaterialet ble anvendt direkte i den neste reaksjon. <X>H-NMR (400 MHz) (d6-aceton) 8 10,35 (bs, 1H); 8,36 (s,
2H); 7,37 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,21 (dd, 1H). MS (M-H) 371,9.
Eksempel 61
Ved metoden i eksempel 55 og 56 ble 2,6-diklor-4-nitrofeny-lisotiocyanat (GB1131780 (1966)) koblet med metyl-(4-amino-fenyl)-sulfon for å danne det tilsvarende blandede tiourea som ble syklisert med brom for å gi benzotiazol 61 egnet for anvendelse i den neste reaksjon. <1>H-NMR (DMSO) 5 8,44 (s, 2H) , 8,28 (br s, 2H) , 7,82 (br d, 1H) , 7,41 (br d, 1H), 3,19 (s, 3H). MS (M-H) 416.
Eksempler 62-69
Reduksjon av nitroderivatene i tabell 6 ved metode A beskrevet i eksempler 16-23 ga de tilsvarende aniliner illustrert i tabell 7.
Eksempel 62
<1>H-NMR (d6-aceton) 8 8, 78 (s, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,41 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 6,86 (s, 2H); 5,42 (s, 1H). MS (M+H) 344 .
Eksempel 65
<X>H-NMR (DMSO) 8 10,09 (s, 1H) , 7,48 (br s, 1H) , 7,31 (d, J=l,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,91 (br s, 2H). MS (M+H)
378.
Eksempel 68
Ubearbeidet 58 ble redusert med SnCl2-2H20 i henhold til metoder beskrevet heri for å gi forbindelse 68 som et grønnaktig/grått fast stoff etter omkrystallisasjon fra varm etylacetat/heksaner (1,14 g). <1>H-NMR (d6~aceton) 8 8,87 (bs, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,87 (s, 2H); 5,44 (bs, 2H). MS (M+H) 344,0.
Eksempel 69
<X>H-NMR (DMSO) 8 10,08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (d,
J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 3,17 (s, 3H). MS (M-H) 388.
Eksempler 70-91
Sulfonering av anilinene i tabell 7 ved metoden i eksempel 3 eller en av metodene under tilveiebringer forbindelsene illustrert i tabell 8.
Metode D. Til en løsning av anilin i metylenklorid (10 ml/g) ble sulfonylklorid (1,1 til 1,5 ekv.) i metylenklorid tilsatt. Deretter tilsettes pyridin (2 ekv.). Blandingen konsentreres langsomt ved plassering på en rotasjonsinndam-per ved omgivelsestrykk med badtemperatur ved 40 til 60 °C. Etter 2 til 18 timer konsentreres blandingen under vakuum og løses igjen i metylenklorid. Flashkromatografi med 0-20 % etylacetat i metylenklorid tilveiebringer det ønskede produkt som ofte kan tritureres med eter eller heksan for å gi fast produkt.
Metode E. En løsning av anilin (0,5 mmol) i aceton (3 ml) ble behandlet med arylsulfonylklorid (1 ekv.), 2,6-lutidin (1 ekv.) og katalytisk DMAP natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med 1 N HC1 og deretter saltløsning. Den organiske fase ble konsentrert deretter renset ved flashkromatografi for å gi et skum som ofte kunne krystalliseres ved triturering med eter/heksan.
Eksempel 70
<1>H-NMR (de-aceton) 5 9,19 (bs, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,74 (d, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 2,46 (s, 3H). MS (M-H) 563,9
Eksempel 71
<1>H-NMR (d6-aceton) 8 9,19 (bs, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
Eksempel 72
<X>H-NMR (de-aceton) 8 10,05 (bs, 1H); 9,22 (bs, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,98 (d, 1H) ; 7,73 (m, IH) ; 7,45 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,28 (dt, 1H). MS (M-H) 583,8.
Eksempel 73
<X>H-NMR (de-aceton) 8 9,54 (bs, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (s, 1H). MS (M-H) 482,0
Eksempel 74
<X>H-NMR (de-aceton) 8 9,67 (br s, 1H); 9,07 (bs, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,20 (t, 1H). MS (M-H) 515,9
Eksempel 75
<X>H-NMR (de-aceton) 8 9,47 (br s, 1H); 9,06 (br s, 1H); 8,55 (br s, 1H); 8,05 (br s, 1H); 7,8-7,6 (m, 3H); 7,5-7,10 (m, 4H); 2,24 (s, 3H). MS (M+H) 497,9
Eksempel 76
<X>H-NMR (DMSO) 8 10,96 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,12-8,22 (1H, bred), 8,06 (1H, d, 8,6), 7,90 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J= 8,6, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 2,44 (3H, s). MS (M-H) 529,8.
Eksempel 77
<1>H-NMR (DMSO) 8 11,11 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,27 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,16 (2H, s), 7,94 (IH, d, J= 8,6 Hz), 7,10-7,26 (4H, m), 2,43 (3H, s) . MS (M-H) 563, 9. Smp. 192,6 °C.
Eksempel 78
<X>H-NMR (DMSO) 8 11,49 (s, 1H) , 10,44 (s, 1H), 8,164 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,95 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J=8,4, 2 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,35 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H). MS (M-H) 584.
Eksempel 79
<1>H-NMR(DMSO) 8 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,368 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,20 (br s, 1H) , 8,00 (brd, J=8,4 Hz, 1H) , 7,48 (br s, 1H), 7,344 (t, J=l,6 Hz, 1H), 7,274 (d, J=l,6 Hz, 2H). MS (M-H) 618.
Eksempel 80
<X>H-NMR (DMSO) 8 11,37 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,25 (br s, 2H), 2,415 (s, 3H). MS (M-H) 598.
Eksempel 81
<1>H-NMR (d6-DMSO) 8 11,44 (1H, bred s); 9,96 (1H, bred s); 8,33 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, dd); 7,43 (1H, bred s); 7,26 (2H, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t) ; 2,35 (3H, s). MS (M-H) 529,9
Eksempel 82
<X>H-NMR (d6-DMSO) 8 11,26 (1H, bred s); 9,96 (1H, bred s); 8,12 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,69 (1H, dd); 7,43 (1H, bred s); 7,23 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,36 (3H, s). MS (M-H) 564.
Eksempel 83
<1>H-NMR (de-DMSO) 5 11,23 (1H, bred s) ; 9,96 (1H, bred s); 8.14 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,43 (1H, bred s); 7,24 (2H, s); 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,40 (3H, s) ; 2,36 (3H, s). MS (M-H) 543,9.
Eksempel 84
<1>H-NMR (de-DMSO) 8 11,02 (1H, bred s); 9,96 (1H, bred s); 8,16 (2H, d); 7,97 (2H, d); 7,43 (1H, bred s); 7,26 (1H, s); 7,07 (1H, d); 6,97 (1H, t); 2,62 (3H, s); 2,36 (3H, s) .
Eksempel 85
<X>H-NMR (de-DMSO) 8 11,28 (1H, bred s) ; 9,79 (1H, bred s); 8,13 (1H, d); 7,93 (2H, d); 7,70 (1H, dd); 7,44 (1H, bred s); 7,21 (3H, s); 7,05 (1H, d); 2,30 (3H, s). MS (M-H) 529,9.
Eksempel 86
<X>H-NMR (de-DMSO) 8 11,43 (1H, bred s); 9,79 (1H, bred s); 8,34 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, d); 7,44 (1H, bred s); 7,24 (3H, s); 7,04 (1H, d); 2,30 (3H, s). MS (M-H) 564 .
Eksempel 87
<X>H-NMR (de-DMSO) 8 11,22 (1H, bred s) ; 9,79 (1H, bred s); 8.15 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,44 (1H, bred s); 7,23 (3H, s); 7,04 (1H, d); 2,41 (3H, s); 2,31 (3H, s). MS (M-H) 543, 9 .
Eksempel 88
<1>H-NMR (d6-aceton) 8 9,92 (bs, 1H); 9,35 (bs, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,36-7,29 (m, 2H); 7,16 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
Eksempel 89
<X>H-NMR (de-aceton) 8 8,45 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,97 (d, 1H) ; 7,46 (s, 2H); 7, 33-7,29 (m, 2H); 7,16 (dd,lH). MS (M-H) 583,8.
Eksempel 90
<X>H-NMR (DMSO) 8 11,43 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,16 (d, J= 8 Hz, 1H); 7,94 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,753 (dd, J=8,2, 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 2 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,265 (s, 2H), 3,22 (s, 3H). MS (M-H) 594.
Eksempel 91
<X>H-NMR (DMSO) 8 11,55 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H) , 8,38 (m, 2H), 8,22 (br s, 1H), 8,02 (br d, 1H), 7,77 (dd, J= 8,4, 2 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,295 (s, 2H), 3,19 (s, 3H) . MS (M-H) 628.
Eksempel 92
3-hydroksy-6-metylkinolin (92). En løsning av 3-amino-6-metylkinolin [(1,21 g, 7,65 mmol), fremstilt i henhold til J. Chem. Soc. 2024-2027 (1948) Morley et al.] i 6 N H2S04 (25 ml) ble avkjølt i et isbad. Til løsningen ble NaN02 (560 mg, 8,10 mmol) i vann (2 ml) tilsatt og omrørt i 30 min ved 0 °C. Separat ble 5 % H2SO4 refluksert og Diazo-reaksjonsblandingen over ble tilsatt til denne reflukserende løsning. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og ble nøytralisert med 6 N NaOH. Det resulterende uløselige materiale ble samlet ved
filtrering. Dette faste stoff ble omkrystallisert med CHCl3/AcOEt for å gi forbindelse (92) (348 mg, 29 %). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7, 34 (1H, dd, J=l, 9, 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,50 (1H, d, J=2,8 Hz).
Eksempel 93
3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-6-metyl-kinolin (93). Til en løsning av 3-hydroksy-6-metylkinolin (92) (348 mg, 2,19 mmol) i DMF (3,5 ml) ble NaH (60 % oljesuspensjon, 90 mg, 2,25 mmol) tilsatt i en porsjon ved romtemperatur. Etter 5 min ble 3,4,5-triklornitrobenzen (509 mg, 2,25 mmol) i DMF (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved 50 °C med omrøring i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble is/vann tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble surgjort med 2 N HC1 og ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Råresidu ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/AcOEt-4/1, 80 g silikagel) for å gi forbindelse 93 (510 mg, 67 %). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,52-7,57 (2H,m), 7,61 (1H, s) , 7,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,63 (2H, s), 8,86 (1H, d, J=2,9 Hz).
Eksempel 94
3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre (94). En løsning av 3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-6-metyl-kinolin (93) (510 mg, 1,46 mmol) og krom(VI)oksid (292 mg, 2,92 mmol) i cH2S04/H20=2, 4 ml/4,7 ml ble varmet ved 100 °C mens tre 292 mg porsjoner med kromanhydrid ble tilsatt med åtte timers intervaller. Etter 32 timer ble oppvarming stoppet og tillatt å stå natten over. Uløselig materiale ble samlet ved filtrering, og dette faste stoff ble vasket med vann to ganger for å gi forbindelse (94) (443 mg, 80 %) . <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7, 94 (1H, d, J=3, 0 Hz), 8,14 (2H, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (2H, s), 9,09 (1H, d, J=3,0 Hz) .
Eksempel 95
3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (95). Til en løsning av 3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre (94) (443 mg, 0,93 mmol) i tørr THF (20 ml) ble CH2N2 i Et20-løsning tilsatt [Fremstilt fra nitrosometylurea (1,65 g) og 50 % KOH (5 ml)]. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. AcOH (1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble konsentrert. Mettet NaHC03 ble tilsatt til residuet, som ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert for å gi forbindelse 95 (415 mg). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 3, 89 (3H, s), 5,75 (2H, br s) , 6,76 (2H, s) , 7,73 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=2,9 Hz) .
Eksempel 96
3-(4-amino-2,6-diklor-fenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (96). Til en løsning av 3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-kinolin-6-karboksylsyre-metylester (95) (0,93 mmol) og NH4C1 (283 mg, 5,3 mmol) i EtOH/THF/vann (8 ml/16 ml/l ml) ble jernpulver (296 mg, 5,3 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer. Uløselige materialer ble fjernet med Celite-pute, som ble vasket med THF, aceton og deretter EtOH. Filtratet ble konsentrert, og mettet NaHC03 ble tilsatt og ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert for å gi forbindelse 96 (372 mg, over vekt). <1>H-NMR (300 MHz,DMSO-d6) 5 3, 89 (3H, s), 5,75 (2H,s), 6,76 (2H, s), 7,73 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, J=2,9 Hz).
Eksempel 97
3-hydroksy-8-kinolinkarboksylsyre-metylester (97). Til blandingen av 8-kinolinkarboksylsyre (500 mg, 2,89 mmol) i
THF (80 ml) ble CH2N2 i Et20-sol. tilsatt [Fremstilt fra nitrosometylurea (1,65 g) og 50 % KOH (5 ml)] ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer og deretter konsentrert for å gi intermediatesteren. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 3, 92 (3H, s) , 7, 60-7, 70 (2H, m) , 7,93-7,96 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 8,44-8,48 (1H, m), 8,97-8,99 (1H, m). Til en løsning av intermediatet 8-kinolinkarboksylsyre-metylester (2,89 mmol) i AcOH (4 ml) ble 30 % H202 (0,6 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 85 °C i 7,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet NaHC03, og ekstrahert seks ganger med CHC13. Organisk fase ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Råresidu ble triturert med CHCl3/toluen for å gi forbindelse 97 (256 mg, 44 %, i 2 trinn). <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 3,89 (3H, s), 7,52 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,57 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J=l,5, 6,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J=l,5, 8,1 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,5 (1 H, br s).
Eksempel 98
3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (98). Til en løsning av 3-hydroksy-8-kinolinkarboksylsyre-metylester (97) (256 mg, 1,26 mmol) og 3,4,5-triklornitrobenzen (294 mg, 1,30 mmol) i aceton (40 ml) ble K2C03 (870 mg, 6,30 mmol) tilsatt. Denne blanding ble refluksert i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og uløselige materialer ble fjernet med Celite-filtrering. Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi. (heksan/AcOEt-4/1, 80 g silikagel) for å gi forbindelse 98. <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 3,92 (3H, s), 7,67 (1H, dd, J=73 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,88 (1H, dd, J=l,5, 7,3 Hz), 9,05 (1H, d, J=2,9 Hz) .
Eksempel 99
3-(4-amino-2,6-diklor-fenoksy)-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (99). Til en løsning av 3-(2,6-diklor-4-nitro-
fenoksy)-kinolin-8-karboksylsyre-metylester (98) (1,26 mmol) og NH4C1 (370 mg, 6,91 mmol) i EtOH/THF/H20 = 8 ml/ 4 ml/2 ml ble jernpulver (386 mg, 6,91 mmol) tilsatt, reaksjonsblandingen ble refluksert i 3,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og ble uløselige materialer filtrert ved Celite-filtrering. Filtratet ble konsentrert og mettet NaHC03 ble tilsatt til residuet, som ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Råresidu ble renset ved kolonnekromatografi (heksan/AcOEt=2/l, 80 g silikagel) for å gi forbindelse 99 (543 mg). <X>H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 3,91 (3H, s), 5,77 (2H, br s), 6,78 (2H, s), 7,50 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,l Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,4, 6,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J=l,4 Hz, 6,4 Hz), 8,93 (1H, d, J=3,0 Hz).
Eksempel 100
3.5- diklor-4-(6-metyl-kinolin-3-yloksy)-fenylamin (100). Til en løsning av 3-(2,6-diklor-4-nitro-fenoksy)-6-metyl-kinolin (93) (1,30 g, 3,71 mmol) og NH4C1 (992 mg, 18,55 mmol) i EtOH/THF/H20 = 12 ml/12 ml/3 ml ble jernpulver (1,04 g, 18,55 mmol) tilsatt. Blandingen ble refluksert i 4 timer. Uløselige materialer ble fjernet ved Celite-filtrering. Filtratet ble konsentrert og mettet NaHC03 ble tilsatt til residuet, som deretter ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri MgS04 og konsentrert for å gi forbindelse 100 (1,18 g, 98 %) . <1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2, 44 (3H, s), 5,75 (2H, br 5 s) , 6,77 (2H, s) , 7,27 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,74 (1H, d, J=2,8 Hz).
Eksempel 101
2.6- diklor-benzotiazol (101). 2-amino-6-klorbenzotiazol (15,7 g, 85 mmol) i H3P04 (85 %) (470 ml) ble varmet til 100 °C og løst. Deretter ble klar løsning avkjølt og kraf-
tig omrørt med mekanisk rører. NaN02 (17,6 g, 255 mmol) i vann (30 ml) ble tilsatt langsomt hvilket holder temperatu-ren under 0 °C. Separat ble en løsning av CuS04/5H20 (85 g), NaCl (107 g) i vann (350 ml) avkjølt til -5 °C og om-rørt med mekanisk rører. Etter at kaliumjodidstivelsepapi-rets farge forsvant ble diazoniumløsning holdt kald og tilsatt langsomt til kopperkloridløsningen med kraftig omrø-ring. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme til romtemperatur. Etter 1 time ble vann (1 1) og eter (1 1) tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert to ganger. Organisk fase ble vasket med vann og tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Råresidu ble renset ved silikagelkromatografi (H/A=4/l, 180 g silikagel) for å gi tittelforbindelse 101 (7,46 g, 48 %) .
Eksempel 102
3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (102). Til løsningen av 4-amino-2,6-diklorfenol (6 g, 26,5 mmol) og 2,6-diklorbenzotiazol (101) (6 g, 29,4 mmol, 1,1 ekv.) i DMSO (25 ml) ble K2C03 (11 g, 80 mmol, 3,0 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt og varmet til 160 °C. Etter 5,5 timer ble vann (20 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble nøytralisert med 2 N HC1 og ble ekstrahert med AcOEt tre ganger. Og den organiske fase ble vasket med saltløsning og ble tørket over vannfri MgS04 og deretter konsentrert. Råresidu ble renset ved kolonnekromatografi (CHCla/aceton-9/1, 180 g silikagel) for å gi 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (102) som et svart fast stoff (4,52 g, 49 %) . <X>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 5, 86 (2H, br s), 6,74 (2H, s), 7,48 (1H, dd, J=2,l, 5,7 Hz), 7,70 (1H, d, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, 2,1 Hz).
Eksempel 103
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (103). En løsning av 3,5-diklor-4-(6-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenylamin
(102) (2,0 g, 5,79 mmol) og 3-klor-4-trifluormetylbenzen-sulfonylklorid (1,7 g, 6,08 mmol) i pyridin (10 ml) ble om-rørt ved romtemperatur. Etter 3 timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble surgjort med 2 N HC1. Reaksjonblanding ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Råresidu ble renset ved kolonnekromatografi (H/A=4/l, 80 g silikagel) for å gi tittelforbindelse 103 (2,11 g, 65 %) som et hvitt fast stoff. Smp. 82-84 °C. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 32 (2H, s) , 7,46 (1H, dd, J=2,2, 8,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,00 (1H, d, 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,20 (1H, s) , 8,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 11,6 (lH,br s). MS (M+H) 586
Eksempel 104
2.4- diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyljbenzensulfonamid (104). En løsning av 3,5-diklor-4-(6-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (102) (2,0 g, 5,79 mmol) og 2,4-diklor-benzensulfonylklorid (1,5 g, 6,08 mmol) i pyridin (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble surgjort med 2 N HC1. Reaksjonsblanding ble ekstrahert to ganger med AcOEt. Organisk fase ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert. Råresidu ble renset ved kolonnekromatografi (H/A=4/l, 80 g silikagel) for å gi tittelforbindelse (104) (1,49 g, 46 %) som et hvitt fast stoff. Smp. 73-75 °C. <X>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,29 (2H, s), 7,46 (1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 11,5 (1H, br s). MS (M+H) 553.
Eksempel 105
3.5- diklor-4-(6-metoksybenzotiazol-2-yloksy)fenylamin
(105). Til en løsning av 2-klor-6-metoksybenzotiazol (fremstilt som beskrevet av Weinstock et.al., J. Med. Chem, 30: s. 1166 (1987)) og 4-amino-2,6-diklorfenol 1,3 g (tilgjengelig fra Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) i DMSO (9 ml) ble K2C03 3,12 g tilsatt. Blandingen ble varmet ved 150 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, AcOEt : heksan= 1:2) for å gi anilinet 105 (1,43 g, 56 %). Smp. 158-160 °C. <1>H-NMR (300 MHz/CDCl3) 5 3, 84 (3H, s) , 3,85 (2H, brs), 6,69 (2H, s) 6,97 (1H, dd, J=2,6 Hz, J=8,9 Hz), 7,18(1H, d, J=2,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,9 Hz).
Eksempel 106
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-metoksybenzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (106).
Til en løsning av 3,5-diklor-4-(6-metoksybenzotiazol-2-yloksy)fenylamin (105) (1,40 g) i pyridin (5 ml) ble 2-klor-4-trifluorbenzensulfonamid 1,15 g tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi (silikagel, AcOEt : heksan = 1:3). Produktet ble triturert med heksan for å gi tittelforbindelsen 106 (1,97 g, 82%) som et far-geløst pulver. Smp. 164-165 °C. NMR (300 MHz/DMSO-d6) 5 3,79 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=2,9 Hz, J=8,8 Hz), 7,31 (2H, s), 7,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,58(1H, d, J=2,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J=l,5 Hz, J=8,l Hz), 8,20 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,37 (1H, d, J=8,l Hz), 11,59 (1H, brs). MS (M+H) 583.
Eksempel 200
6-klor-benzotiazol-2-ylamin (200). Konsentrert svovelsyre (VWR, 5,4 ml, 100 mmol) ble tilsatt over en 10-min periode til en omrørt løsning av 4-kloranilin (Aldrich, 25,52 g, 200 mmol) i 130 ml klorbenzen. En tykk suspensjon ble dannet. Til suspensjonen over ble KSCN (Aldrich, 25,3 g, 260 mmol) tilsatt og blandingen ble deretter varmet til 110 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 300 ml heksaner og filtrert. Presipitatet ble tatt opp i 500 ml vann, varmet til 80 °C i 30 min. Filtrering ga 32,0 g produkt. Til en omrørt løsning av produktet over i 120 ml CHCI3 ved 10 °C ble brom (Aldrich, 68,8 g, 430 mmol) tilsatt over en 20 min periode. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min og ble deretter refluksert i 30 min. Filtrering etterfulgt av vasking av det faste stoff med CHCI3 og eter ga et gult fast stoff, som ble suspendert i aceton. Dette fjernet den gule farge, og filtrering etterfulgt av vasking med aceton og med eter ga et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble løst i 800 ml varmt vann og den avkjølte løsning ble brakt til pH 9 med konsentrert NH4OH. Filtrering etterfulgt av vasking med vann ga 17,8 g produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 185 (M+H).
Eksempel 201
2-amino-5-klor-benzentiol (201). En løsning av 6-klorbenzotiazol-2-ylamin (eksempel 200, 17,8 g, 96,7 mmol) og KOH (EM, 87 g, 1,55 mol) i 150 ml vann ble refluksert i 2 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fortynnet med is. Løsningen ble brakt til pH 5 med konsentrert HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (300 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsningløsning (300 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 10,5 g produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 5,30 (s, 3H). MS (EI): m/ z 160 (M+H).
Eksempel 202
2-klor-6-nitro-benzentiol (202). Til en løsning av 2,3-diklornitrobenzen (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) i 300 ml DMSO ble pulverisert Na2S-9H20 (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer, ble deretter fortynnet med 2 1 vann. Blandingen ble klarnet ved filtrering og filtratet ble surgjort til pH 4 med kons. HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med Et20 (400 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsningløsning (400 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 18,4 g produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO) 8 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H) 5,06 (s, 1H). MS (EI): m/ z 188 (M-H). Eksempel 203
Benzyl 2-klor-6-nitrobenzentloleter (203). Til en løsning av 2-klor-6-nitro-benzentiol (eksempel 202, 9,5 g, 50 mmol) i 200 ml DMF ble NaH (Aldrich, 2,60 g, 60 %, 65 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min, deretter ble benzyl-bromid (Aldrich, 6,2 ml, 52 mmol) tilsatt. Etter omrørt i 3 timer ble blandingen fortynnet med 2 N HC1, ekstrahert 3x med EtOAc (200 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsning (200 ml), tørket over Na2SC"4 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert (40 %-60 % CH2Cl2/heksaner) for å gi 12,82 g (92 %) produkt. <X>H-NMR (4 00 MHz, DMSO) 5 7,87 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H) 7,24-7,18 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 2H), 4,15 (s, 2H).
Eksempel 204
2- benzylsulfanyl-3-klor-fenylamin (204). 2-benzylsulfanyl-3- klor-fenylamin (204) ble syntetisert fra benzyl 2-klor-6-nitrobenzentioleter (203, 20,0 g, 71,6 mmol) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 7,27-7,18 (m, 5H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H). Produktet ble anvendt direkte i den neste reaksjon som i eksempel 205. Eksempel 205
2-amino-6-klorbenzentlol-hydroklorld (205). Til en løsning av 2-benzylsulfanyl-3-klor-fenylamin (204) i 140 ml benzen ved 0°C ble A1C13 (Aldrich, 23,8 g, 179 mmol) tilsatt i porsjon. Blandingen gikk over til purpur. Etter omrørt ved omgivelsestemperatur natten over ble blandingen helt til is og EtOAc og omrørt i 20 min. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (500 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (400 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble behandlet med 145 ml 1 N HC1 i eter. Produktet (13,6 g) ble samlet ved filtrering og vasket med heksaner. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO) 5 7,05 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H) .
Eksempel 206
2-amino-5-metyl-benzentiol (206). 6-metyl-2-aminobenzo-tiazol (5 g) ble suspendert i en løsning av KOH (25 g) i vann (50 ml) og varmet til refluks natten over. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble løsningen justert til pH 6 med eddiksyre. Det tykke presipitat ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Residuet ble løst i metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi et gult fast stoff (4,08 g) inneholdende den ønskede 2-amino-5-metyl-benzentiol. (88 % renhet). <1>H-NMR (de-DMSO) 6,982 (d, J=2 Hz, 1H); 6,744 (dd, J = 8,2 Hz,
1H); 6, 605 (d, J=8,4 Hz, 1H); 4, 885 (br s, 2H) ; 3,32 (s, 1H); 2,103 (s, 3H). MS (EI): m/z 138 (M-H)
Forbindelsene i tabell 9 ble fremstilt ved å anvende metoden i eksempel 8.
Eksempel 207
6- klor-2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (207). <1>H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 8,41 (s, 2H) , 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). MS (EI): m/z 373 (M+H).
Eksempel 208
7- klor-2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-benzotiazol (208). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,41 (s, 2H) , 7,91 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H) . MS (EI): m/z 373 (M+H).
Eksempel 209
2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-6-metyl-benzotiazol (209). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 40 (s, 2H) , 7,84 (br s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,84 (s, 2H). MS (EI): m/z 353 (M+H).
Forbindelsene i tabell 10 ble fremstilt ved å anvende metode A beskrevet i eksempler 16-23.
Eksempel 210
3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin
(210) . <1>H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 8,16 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7,1,4 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 6,69 (s, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) . MS (EI): m/z 343 (M+H).
Eksempel 211
3,5-diklor-4-(7-klor-benzotiazol 2-ylmetyl)-fenylamin
(211) . <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 94 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). MS (EI): m/z 343 (M+H).
Eksempel 212
3,5-diklor-4-(6-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin
(212). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 82-7, 75 (m, 2H) , 7,28 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (EI): m/z 323 (M+H).
Eksempler 213-220
Forbindelsene i tabell 11 ble fremstilt fra forbindelser i tabell 10 og det tilsvarende arylsulfonylklorid ved å anvende metode D beskrevet i eksempler 70-91.
Eksempel 213
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (213). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,55 (br s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,2
Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (EI): m/z 583
(M-H).
Eksempel 214
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-benzensulfonamid (214). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,40 (br s, 1H) , 8,18-8,12 (m, 2H) , 7,93 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,60 (s, 2H). MS (EI): m/z 549 (M-H).
Eksempel 215
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yl-metyl)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (215). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,33 (br s, 1H) , 8,18-8,15 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (EI): m/z 563
Eksempel 216
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(7-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (216). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,56 (br s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). MS (EI): m/z 583 (M-H).
Eksempel 217
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(7-klor-benzotiazol-2-yl-metyl)-fenyl]-benzensulfonamid (217). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,40 (br s, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 95-7, 90 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,58-7,48 (m, 2H), 7,20 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) . MS (EI): m/z 549
(M-H).
Eksempel 218
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (218). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,53 (br s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,78-7,70 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (EI): m/z 563 (M-H).
Eksempel 219
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-metyl-benzotiazol-2-yl-metyl)fenyl]-benzensulfonamid (219). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,37 (br s, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (EI): m/z 529 (M-H) .
Eksempel 220
2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-(6-metyl-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (220). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,30 (br s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,80-7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (EI): m/ z 543
(M-H).
Eksempel 221
Kinolin-2-yl-acetonitril (221). Til en suspensjon av 2-klormetylkinolin-hydroklorid (TCI, 4,28 g, 20 mmol) i 50 ml EtOH ble en løsning av NaHC03 (EM, 3,36 g, 40 mmol) i 30 ml H20 tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min, deretter ble Kl (Aldrich, 4,5 g, 30 mmol) og KCN (Acros, 1,95 g, 30 mmol) tilsatt og den resulterende blanding ble refluksert i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble EtOH fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert 3x med EtOAc (200 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsning (200 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert (30 % EtOAc/heksaner) for å gi 2,76 g (82 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) & 8, 42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8, 05-7, 97 (m, 2H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). MS (EI): m/z 169 (M+H).
Eksempel 222
2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-kinolin (222). Til en løsning av kinolin-2-yl-acetonitril (eksempel 221, 2,76 g, 16,4 mmol) i 30 ml DMF ble NaH (Aldrich, 1,44 g, 60 %, 36,1 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 min. Til blandingen over ble 3,4,5-triklornitrobenzen (Acros, 3,71 g, 16,4 mmol) tilsatt, og den resulterende blanding ble
omrørt natten over (16 timer). Helt i 2 N HC1, råproduktet (5,50 g) ble samlet ved filtrering etterfulgt av vasking med vann. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,58 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H).
Råproduktet over (3,6 g) ble suspendert i en blanding av 50 ml kons. HC1 og 20 ml AcOH og den resulterende blanding ble refluksert natten over (18 timer). Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen brakt til pH 8 med kons. NH4OH, og deretter ekstrahert 3x med EtOAc (200 ml). De organiske faser ble kombinert og vasket to ganger med en saltløsning (200 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert (10%-15% EtOAc/heksaner) for å gi 2,66 g produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 39 (s, 2H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,69 (td, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 7,56 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H). MS (EI): m/z 333 (M+H).
Eksempel 223
3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenylamin (223). 3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenylamin (223) ble syntetisert (84 %) fra 2-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-kinolin (222) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 24 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,91 (m, 2H) , 7,72 (td, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,54 (td, J = 7,8,
1,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 6,69 (s, 2H) , 5,67 (s, 2H), 4,41 (s, 2H) . MS (EI): m/z 303 (M+H).
Eksempel 224
2-klor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (224). 2-klor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert (84 %) fra 3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenylamin (223), 2-klor-4-triflurometylbenzensulfonyl-klorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,45 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,48 (s, 2H). MS (EI): m/z 543 (M-H).
Eksempel 225
2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenyl)-benzensulfonamid (225). 2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenyl)-benzensulfonamid ble syntetisert (76 %) fra 3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenylamin (223), 2,4-diklorbenzensulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,29 (br s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,70-7,65 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 4,48(s, 2H) . MS (EI): m/z 509
(M-H) .
Eksempel 226
2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenyl)-5-metyl-benzensulfonamid (226). 2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetylfenyl)-5-metyl-benzensulfonamid ble syntetisert (76 %) fra 3,5-diklor-4-kinolin-2-ylmetyl-fenylamin (223), 2,4-diklor-5-metylbenzensulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,69 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 2,39 ( x. 3m . MS ( KT) : m/ v. 523 ( M- H) . Eksempel 227
Kinolin-3-yl-metanol (227). Til en suspensjon av kinolin-3-karboksylsyre (Aldrich, 4,85 g, 28,0 mmol) i 60 ml 10 % MeOH/THF ble en løsning av 2 M (trimetylsilyl)diazometan (Aldrich, 21 ml, 42 mmol) i heksaner tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 5,03 g råprodukt, som ble anvendt direkte i den neste reaksjon.
Til en løsning av produktet over i 100 ml THF ved -78°C ble en løsning av 1 M LiAlH4 (Aldrich, 40,3 ml, 40,3 mmol) i THF tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min, ble deretter tillatt å langsomt varme opp til 0°C. Avkjølt til -78°C, til blandingen ble 1 ml EtOAc, 1 ml H20, 1 ml 2 N NaOH og 1 ml H20 tilsatt. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur, fortynnet med EtOAc, tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert (3 % MeOH/CH2Cl2) for å gi 2,12 g (48 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 87 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,03-7,97 (m, 2H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 5,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
MS (EI): m/z 160 (M+H).
Eksempel 228
Kinolin-3-yl-acetonitril (228). En løsning av kinolin-3-yl-metanol (227, 3,1 g, 19,5 mmol) og tionylklorid (Aldrich, 16,5 ml, 195 mmol) i 50 ml benzen ble refluksert i 3 timer. Etter avkjølt til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk til tørrhet. Dette råprodukt ble anvendt direkte i den neste reaksjon. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9,20 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H). MS (EI): m/z 17 8 (M+H). Kinolin-3-yl-acetonitril ble syntetisert fra råproduktet over, KCN, NaHC03 og Kl på lignende måte som beskrevet i eksempel 221. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H). MS (EI): m/z 169
(M+H).
Eksempel 229
3- (2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-kinolin (229). 3-(2,6-diklor-4- nitro-benzyl)-kinolin ble syntetisert (71 %) fra kinolin-3-yl-acetonitril (228, 1,41 5 g, 8,4 mmol), 3,4,5-triklornitrobenzen (Acros, 1,90 g, 8,4 mmol) og NaH (Aldrich, 740 mg, 60 %, 18,5 mmol) på en lignende måte i to trinn som beskrevet i eksempel 222. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,88 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7, 92-7, 86 (m, 2H), 7,72 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H) , 7,58 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H). MS (EI): m/ z 333 (M+H). Eksempel 230
3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenylamin (230). 3,5-diklor 4-kinolin-3-ylmetyl-fenylamin (230) ble syntetisert (84 %) fra 3-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-kinolin (229) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H ), 6,70 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). MS (EI): m/z 303 (M+H).
Eksempel 231
2-klor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (231). 2-klor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert (80 %) fra 3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenylamin (230), 2-klor-4-trifluormetylbenzen-sulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende
måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,49 (br s, 1H) , 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,23(t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,24 (s, 2H) , 4,34(s, 2H) . MS (EI): m/z 543
(M-H).
Eksempel 232
2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenyl)-benzensulfonamid (232). 2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetylfenyl)-benzensulfonamid ble syntetisert (63 %) fra 3,5-diklor-4-kinolin-3-ylmetyl-fenylamin (230), 2,4-diklorbenzensulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (br s, 1H) , 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,97 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,73-7, 68 (m, 2H) , 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,21 (s, 2H), 4,34(s, 2H). MS (EI): m/z 509 (M-H).
Eksempel 233
Isokinolin-3-yl-metanol (233). Isokinolin-3-yl-metanol ble syntetisert (32 %) fra isokinolin-3-karboksylsyre (TCI, 5,0 g, 28,9 mmol) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 227. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 5,7, 0,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H). MS (EI): m/z 160 (M+H).
Eksempel 234
Isokinolin-3-yl-acetonitril (234). Isokinolin-3-yl-acetonitril ble syntetisert (80 %) fra isokinolin-3-yl-metanol (233) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 228. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9, 33 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H). MS (EI): m/z 169 (M+H).
Eksempel 235
3-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-isokinolin (235). 3-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-isokinolin ble syntetisert (79 %) fra isokinolin-3-yl-acetonitril (234, 1,22 g, 7,26 mmol), 3,4,5-triklornitrobenzen (Acros, 1,64 g, 7,26 mmol) og NaH (Aldrich, 640 mg, 60 %, 16,0 mmol) på en lignende måte i to
trinn som beskrevet i eksempel 222. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,21 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (s,lH), 4,68 (s, 2H). MS (EI): m/z 333 (M+H).
Eksempel 236
3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenylamin (236). 3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenylamin (236) ble syntetisert (84 %) fra 3-(2,6-diklor-4-nitro-benzyl)-isokinolin (235) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,37 (s, 2H). MS (EI): m/z 303 (M+H).
Eksempel 237
2-klor-N-(3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (237). 2-klor-N-(3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulf onamid ble syntetisert (65 %) fra 3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenylamin (236), 2-klor-4-trifluor-metylbenzensulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR
(400 MHz, DMSO-de) 6 11,46 (br s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,71 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,60 (td, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS (EI): m/z 543 (M-H).
Eksempel 238
2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenyl)-benzensulfonamid (238). 2,4-diklor-N-(3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenyl)-benzensulfonamid ble syntetisert (63 %) fra 3,5-diklor-4-isokinolin-3-ylmetyl-fenylamin (236), 2,4-diklorbenzensulfonylklorid (Maybridge) og pyridin (EM) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,30 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,60 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS (EI): m/z 509 (M-H). Eksempel 250
3-klor-5-hydroksy-benzosyre (250). Til en løsning av 3,5-diklorbenzosyre (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) i HMPA ble NaOMe (Aldrich, 27,0 g, 500 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 150 °C i 2 dager. Etter avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i is/vann, surgjort til pH 1 med kons. HC1, ekstrahert 3x med EtOAc (4 00 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (300 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et råprodukt.
Til en omrørt løsning av produktet over i 100 ml AcOH ved 50 °C ble 140 ml 48 % HBr (Aldrich) tilsatt. Blandingen ble deretter refluksert natten over. Etter avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt til is/vann. Det ønskede produkt ble samlet ved filtrering etterfulgt av vasking med vann. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,3 (br s, 1H) , 10,31 (s, 1H) , 7,33 (t, J =1,6 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 2,1 Hz, 1H).
Eksempel 251
3-amino-4-klor-benzonitril (251). 3-amino-4-klor-benzo-nitril ble syntetisert (98 %) fra 4-klor-3-nitro-benzo-nitril (Fluka) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8
7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (s; 2H).
Eksempel 252
2-merkapto-benzotlazol-5-karbonitrll (252). Til en løsning av 3-amino-4-klor-benzonitril (eksempel 251, 9,0 g, 59 mmol) i 90 ml DMF ble O-etylxantogensyre-kaliumsalt (Aldrich, 21,23 g, 133 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet til 115 °C i 4 timer. Etter avkjølt til romtemperatur ble blandingen fortynnet med is/vann og ble surgjort til pH 2 med 2 N HC1. Filtrering etterfulgt av vasking med vann ga et råprodukt, som ble omkrystallisert fra EtOH/vann for å gi 5,6 g (49 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 14,10 (br s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). MS (EI): m/z 191 (M-H).
Eksempler 253-262
Forbindelsene i tabell 12 ble fremstilt ved å anvende metoden beskrevet i eksempel 253 (metode A i tabell 12) eller eksempel 255 (metode B i tabell 12) under, som indikert.
Eksempel 253
2,5-diklor-benzotiazol (253). Til 5-klor-benzotiazol-2-tiol (Aldrich,10,09 g, 50 mmol) ble S02C12 tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time deretter varmet ved 60 °C i 30 min. Etter avkjølt til romtemperatur blandingen ble helt til is/vann og omrørt i 30 min. Det ønskede produkt ble samlet ved filtrering etterfulgt av vasking med vann. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H).
Eksempel 254
2-klor-benzotiazol-5-karbonitril (254). 2-klor-benzotiazol-5-karbonitril ble syntetisert fra 2-merkapto-benzotiazol-5-karbonitril (252) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 253. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8, 55 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H).
Eksempel 255
2,4-diklor-benzotiazol (255). Vannfri CuCl2 (Aldrich, 4,37 g, 32,5 mmol), t-butylnitritt (Aldrich, 4,83 ml, 40,6 mmol) og vannfri acetonitril (EM, 50 ml) ble tilsatt til en 3-halset rundkolbe utstyrt med en reflukskjøler, en tilsetningstrakt og et gassutløpsrør. Blandingen ble varmet til 65 °C og en suspensjon av 2-amino-4-klorbenzotiazol i 50 ml acetonitril. Under tilsetningen gikk reaksjonsblandingen over til svart og gass utviklet. Da gass-utviklingen var fullstendig, ble reaksjonen tillatt å nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt til 300 ml av 20 % vandig HC1, ekstrahert 3x med EtOAc (400 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (300 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi med 60 % CH2Cl2/heksaner for å gi 4,8 g produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,10 (dd, J = 8.1, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) .
Eksempel 256
2-klor-4-metyl-benzotiazol (256). 2-klor-4-metylbenzo-tiazol ble syntetisert fra 2-amino-4-metyl-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,91 (dd, J = 7,7, 1,5
Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Eksempel 257
2-klor-4-metoksy-benzotiazol (257). 2-klor-4-metoksy-benzotiazol ble syntetisert fra 2-amino-4-metoksy-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7, 62 (dd, J = 8.2, 0,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Eksempel 258
2-klor-6-metyl-benzotiazol (258). 2-klor-6-metylbenzo-tiazol ble syntetisert fra 2-amino-6-metyl-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 89 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 7,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H) , 2,73 (s, 3H).
Eksempel 259
2,6-diklor-benzotiazol (259). 2,6-diklor-benzotiazol ble syntetisert fra 2-amino-6-klor-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7, 03 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H).
Eksempel 260
2-klor-6-fluor-benzotiazol (260). 2-klor-6-fluor-benzotiazol ble syntetisert fra 2-amino-6-fluor-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 04 (dd, J = 8, 9, 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H).
Eksempel 261
2-klor-6-metoksy-benzotiazol (261). 2-klor-6-metoksybenzo-tiazol ble syntetisert fra 2-amino-6-metoksy-benzotiazol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 85 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) .
Eksempel 262
2-klor-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (262). 2-klorbenzotiazol-6-karboksylsyre-etylester ble syntetisert fra
2-amino-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (Astatech) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 80 (d, J =1,0 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 263
[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (263). Til en løsning av 3-klor-5-hydroksy-benzosyre (eksempel 250, 1,73 g, 10 mmol) i DMF ble NaH (Aldrich, 840 mg, 60 %, 21 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min, deretter ble 2,5-diklor-benzotiazol (eksempel 253, 2,03 g, 10 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 60 °C til intet startmateriale var tilbake ved TLC. Etter avkjølt til romtemperatur ble blandingen helt til is/l N HC1, ekstrahert 3x med EtOAc (100 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Det resulterende materiale ble anvendt direkte i den neste reaksj on.
Til en løsning av produktet over i 20 ml tert-butanol ble difenylfosforylazid (Aldrich, 2,16 ml, 10 mmol) og trietylamin (Aldrich, 1,4 ml, 10 mmol) tilsatt. Blandingen ble refluksert natten over, avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi med 50% - 70% CH2Cl2/heksaner for å gi 2,10 g produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9, 85 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,53 (b s, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 411 (M+H).
Forbindelsene i tabell 13 ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet i eksempel 263.
Eksempel 264
[3-klor-5-(5-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]- karbamid-syre-tert-butyl ester (264). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,87 (br s, 1H) , 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 400 (M-H).
Eksempel 265
[3-klor-5-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (265). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5
9,89 (br s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 355 (M<+->C4H8) .
Eksempel 266
[3-klor-5-(4-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (266). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.85 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 389 (M-H).
Eksempel 267
[3-klor-5-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (267). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.86 (br s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J=l,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) . MS (EI): m/z 407 (M+H).
Eksempel 268
[3-klor-5-(6-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (268). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,85 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,47 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 2,0 Hz 1H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 389 (M-H).
Eksempel 269
[3-klor-5-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (269). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,85 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) . MS (EI) : m/z 355 (M+-C4H8) .
Eksempel 270
[3-klor-5-(6-fluor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (270). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,85 (br s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H) , 7,52 (br s, 1H) , 7,49 (br s, 1H) , 7,31 (td, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) . MS (EI): m/z 355 (M+-C4H8) .
Eksempel 271
[3-klor-5-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (271). <1>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 5
9,84 (br s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,51 (br s, 1H) , 7,45 (br s, 1H) , 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) . MS (EI): m/z 407 (M+H).
Eksempel 272
2- (3-tert-butoksykarbonylamino-5-klor-fenoksy)-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (272). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,98 (br s, 1H), 8,66 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (EI) : m/z 393 (M+-C4H8) .
Eksempel 273
3- klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (273). Til [3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (263, 1,17 g, 2,85 mmol) ble trifluor-eddiksyre tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer, ved hvilken tid TLC viste at det ikke var noe startmateriale tilbake. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, løst i EtOAc. Den organiske løsning ble vasket med 1 N NaOH, vasket to ganger
med en saltløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi med CH2C12 for å gi 785 mg produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J =1,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,50 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 5,81 (s, 2H) . MS (EI): m/z 311
(M+H).
Eksempler 274-282
Forbindelsene i tabell 14 ble fremstilt fra forbindelser i tabell 13 på en lignende måte som beskrevet i eksempel 273 over.
Eksempel 274
2- (3-amino-5-klor-fenoksy)-benzotiazol-5-karbonitril
(274). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8, 25 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,59 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). MS (EI): m/z 302
(M+H).
Eksempel 275
3- klor-5-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (275). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7, 92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,60 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,76 (s, 2H) . MS (EI): m/z 311
(M+H).
Eksempel 276
3-klor-5-(4-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (276). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,57 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 6,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). MS (EI): m/z 291(M+H).
Eksempel 277
3-klor-5-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (277). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7, 49 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (EI): m/z 307 (M+H).
Eksempel 278
3-klor-5-(6-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (278). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (d, J = 0,4 Hz, 1H),
7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz,
1H) , 6,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 6,49 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) . MS (EI): m/z 291 (M+H).
Eksempel 279
3-klor-5-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (279).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,57 (t, J =1,8 Hz, 1H) , 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H). MS (EI): m/z 311 (M+H).
Eksempel 280
3-klor-5-(6-fluor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (280). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,88 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H) , 6,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J =1,9 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). MS (EI): m/z 295 (M+H).
Eksempel 281
3-klor-5-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (281). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54 (t, J =1,8 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H). MS (EI): m/z 307 (M+H).
Eksempel 282
2-(3-amino-5-klor-fenoksy)-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (282). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8, 62 (d, J
=1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,59 (t, J =1,9 Hz, IH), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,84 (s, 2H) , 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (EI): m/z 34 9
(M+H).
Eksempel 282
Forbindelsene i tabell 15 ble fremstilt fra forbindelser i tabell 14 og tilsvarende arylsulfonylklorid ved å anvende en av metodene i eksempler 70-91.
Eksempel 283
2-klor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (283). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,53 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,18
(s, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H) . MS (EI): m/ z 551 (M-H).
Eksempel 284
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]benzensulfonamid (284). <X>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) 8 11,38 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). MS (EI): m/z 517 (M-H).
Eksempel 285
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (285). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,35 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (EI): m/z 531 (M-H).
Eksempel 286
2-klor-N-[3-klor-5-(5-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (286). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,56 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,24-8,16 (m, 3H), 7,91 (dd, J= 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd,J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H). MS (EI): m/z 542 (M-H).
Eksempel 287
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (287). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J =1,5
Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,39 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H) . MS (EI): m/z 508 (M-H).
Eksempel 288
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (288). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,37 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,14 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H) , 7,36 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 7,11-7,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (EI): m/z 522 (M-H).
Eksempel 289
2-klor-N-{3-klor-5-[5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzotiazol-2-yloksy]-fenyl}-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (289). Til en løsning av 2-klor-N-[3-klor-5-(5-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (eksempel 286, 55 mg, 0,1 mmol) i 5 ml toluen ble azidotrimetylsilan (Aldrich, 26 ul, 0,2 mmol) og dibutyltinnoksid (Aldrich,3 mg, 0,01 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 90 °C natten over til det ikke var noe startmateriale tilbake ved TLC. Avkjølt til romtemperatur, 1 N HC1 og EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (30 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (300 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi, eluert med 10 % EtOAc/CH2Cl2 deretter 10 % MeOH/CH2Cl2 for å gi 50 mg (85 %) produkt.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J =1,9 Hz, 1H). MS (EI): m/z 585 (M-H).
Eksempel 290
2-klor-N-[3-klor-5-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (290). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,56 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,18 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J =1,9 Hz, 1H). MS (EI): m/z 551 (M-H).
Eksempel 291
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]benzensulfonamid (291). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H). MS (EI): m/ z 517
(M-H).
Eksempel 292
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (292). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,36 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 2,19 (s, 3H). MS (EI): m/z 531 (M-H)
Eksempel 293
2-klor-N-[3-klor-5-(4-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (293). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,53 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,18 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, IH), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J =1,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H). MS (EI): m/z 531 (M-H).
Eksempel 294
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (294). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,37 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). MS (EI): m/z 497 (M-H).
Eksempel 295
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (295). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,34 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) ,
7,74 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J =1,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). MS (EI): m/z 511 (M-H).
Eksempel 296
2-klor-N-[3-klor-5-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (296). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,53 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,18
(s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t,
J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (EI): m/z 547 (M-H).
Eksempel 297
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (297). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,38 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (EI): m/z 513 (M-H).
Eksempel 298
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (298). <1>H-NMR (400 MHz, DMSOx-d6; 5 11,33 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J =1,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H). MS (EI): m/z 527 (M-H).
Eksempel 299
2-klor-N-[3-klor-5-(6-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (299). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,53 (s, 1H) , 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,19
(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,74 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,0 9 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,4 0 (s, 3H). MS (EI): m/z 531 (M-H).
Eksempel 300
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (300). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8
11,37 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (br s, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,32 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H) . MS (EI): m/z 497 (M-H).
Eksempel 301
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-metyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (301). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,33 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,74 (br s, Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31(t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS (EI): m/z 511 (M-H).
Eksempel 302
2-klor-N-[3-klor-5-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (302). <1>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 6 11,56 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,18 (d, J =1,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J =1,9 Hz, 1H). MS (EI): m/z 551 (M-H)
Eksempel 303
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]benzensulfonamid (303). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,39 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). MS (EI): m/z 517 (M-H).
Eksempel 304
2-klor-N-[3-klor-5-(6-fluor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (304). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,54 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (br s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,31 (td, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 2,0 HZ, 1H) , 7,09 (t, J =1,9 Hz, 1H) . MS (EI): m/z 535 (M-H).
Eksempel 305
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-fluor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]benzensulfonamid (305). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,38 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H). MS (EI): m/z 501 (M-H).
Eksempel 306
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-fluor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (306). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,34 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,90 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (EI): m/z 515 (M-H).
Eksempel 307
2-klor-N-[3-klor-5-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (307). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,52 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J =8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J
= 1,9 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H). MS (EI): m/z 547 (M-H).
Eksempel 308
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (308). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 3H), 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H). MS (EI): m/z 513 (M-H).
Eksempel 309
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (309). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,32 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,58-7,55 (m, 2H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,03
(m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (EI): m/z 529
(M+H).
Eksempel 310
2-[3-klor-5-(2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonylamino)-fenoksy]-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (310). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,56 (s, 1H) , 8,63 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,00 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 (t, J =1,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H). MS (EI): m/z 589 (M-H) .
Eksempel 311
2-[3-klor-5- (2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonylamino)-fenoksy]-benzotiazol-6-karboksylsyre-etylester (311). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,41 (s, 1H) , 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J= 8,5, 1,5
Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,10 (br s, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H). MS (EI): m/z 555 (M-H).
Eksempel 312
3,5-dinitro-benzosyre-metylester (312). Til 3,5-dinitro-benzosyre (Aldrich, 21,2 g, 100 mmol) ble SOCl2 tilsatt. Blandingen ble refluksert natten over. Overskuddet av SOCl2 ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i 100 ml MeOH, avkjølt i isbad, og trietylamin (Aldrich, 21 ml, 150 mmol) ble tilsatt langsomt. Etter at blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løsnings-middel fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med EtOAc og 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (100 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (100 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga 22,0 g (97 %) produkt, som var rent nok for den neste reaksjon. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,05
(t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,1 Hz, 2H) , 3,99 (s, 3H) .
Eksempel 313
3-amino-5-nitro-benzosyre-metylester (313). 3,5-dinitro-benzosyre-metylester (eksempel 312, 13,7 g, 60,6 mmol),
Pd/C (Aldrich, 1,34 g, 10 %, 0,61 mmol), trietylamin (Aldrich, 36,4 ml, 273 mmol) ble løst i 30 ml CH3CN. Til løsningen over ble en løsning av HCOOH (Aldrich, 9,7 ml, 2 61 mmol) i 30 ml CH3CN tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter refluksert i 2 timer. Etter avkjølt til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en Celite-pute, vasket med EtOAc, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (5% - 10% EtOAc/CH2Cl2) for å gi 7,0 g (59 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,16 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) .
Eksempel 314
3-hydroksy-5-nitro-benzosyre (314). Til en løsning av 3-amino-5-nitrobenzosyre-metylester (eksempel 313, 1,96 g, 10 mmol) i 23 ml H20 og 5 ml kons. H2S04 ved 0 °C ble en løsning av NaN02 (Aldrich, 900 mg, 13 mmol) i 9 ml H20 tilsatt. Etter 50 min omrøring ble det resulterende diazoniumsalt tilsatt til en løsning av 17 ml H20 og 17 ml kons. H2S04 ved 90 °C. Etter omrørt ved 90 °C i 90 min ble blandingen avkjølt til romtemperatur og brakt til pH 3 med kons. NH4OH. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (100 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en salt-løsning (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (5% - 10% MeOH/CH2Cl2) for å gi 705 mg (39 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,64 (br s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (El): m/z 184 (M+H). Eksempel 315
3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-5-nitro-benzamid
(315). Til en løsning av 3-hydroksy-5-nitro-benzosyre (eksempel 314, 705 mg, 3,85 mmol) i DMF ble NaH (Aldrich, 340 mg, 60 %, 8,5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min, deretter ble 2,5-diklorbenzotiazol (eksempel 253, 782 mg, 3,85 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 60 °C til det ikke er startmateriale tilbake ved TLC. Etter avkjølt til romtemperatur ble blandingen helt til is/l N HC1 og filtrert. Presipitatet ble triturert med CH2Cl2/heksaner for å gi 990 mg (74 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (t, J =1,8 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H). MS (EI): m/z 351 (M+H). Til en løsning av produktet over i THF ble HOAT (385 mg, 2,83 mmol), HBTU (1,07 g, 2,83 mmol), N-metylmorfolin (Aldrich, 0,8 ml, 7,1 mmol) tilsatt etterfulgt av etylamin (Aldrich, 1,7 ml, 2 M løsning i THF, 3,4 mmol). Blandingen ble omrørt natten over. THF ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med EtOAc og 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (500 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (15% EtOAc/CH2Cl2) for å gi 625 mg (56 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 93 (br t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,68 (t, J =1,8 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,38 (t, J =1,9 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 378
(M+H).
Eksempel 316
3-amino-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-benzamid
(316). 3-amino-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-benzamid (316) ble syntetisert fra 3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-5-nitro-benzamid (315, 620 mg, 1,64 mmol) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,33 (br t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,95 (t, J =1,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 378 (M+H).
Eksempel 317
3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-5-(2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonylamino)-N-etyl-benzamid (317). 3-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-5-(2-klor-4-trifluormetylbenzen-
sulfonylamino)-N-etyl-benzamid (317) ble syntetisert (71 %) fra 3-amino-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-benzamid (316) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,41 (s, 1H), 8,51 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J =1,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 590 (M+H).
Eksempel 318
3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-5-(2,4-diklorbenzen-sulfonylamino)-N-etyl-benzamid (318). 3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-5-(2,4-diklor-benzensulfonylamino)-N-etyl-benzanmide (318) ble syntetisert (83 %) fra 3-amino-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-benzamid (316) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,26 (s, 1H) , 8,51 (br t, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7, 60-7,56 (m, 3H), 7,43 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,25 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 554 (M-H). Eksempel 319
3-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-5-(2,4-diklor-5-metyl-benzensulfonylamino)-N-etyl-benzamid (319). 3-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-5-(2,4-diklor-5-metyl-benzen-sulfonylamino)-N-etyl-benzamid (319) ble syntetisert (81 %) fra 3-amino-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-N-etyl-benzamid (316) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,24 (s, 1H) , 8,50 (br t, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,26 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H) . MS (EI) : m/z 570 (M+H) .
Eksempel 320
[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamid-syre-tert-butylester (320). [3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester (320) ble syntetisert (57 %) fra 3,5-dihydroksy-benzosyre (Aldrich, 770 mg, 5 mmol) og 2,5-diklorbenzotiazol (253, 2,03 g, 10
mmol) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 263. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,91 (br s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). MS (EI): m/z 560 (M+H).
Eksempel 321
3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (321). 3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (321) ble syntetisert (94 %) fra [3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-karbamidsyre-tert-butylester (320) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 273. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7, 99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 2,0 Hz, H), 7,40 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58-6,55 (m, 2H), 5,89 (s, 2H). MS (EI): m/z 460 (M+H).
N-[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (322). N-[3,5-bis-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulf onamid (322) ble syntetisert (58 %) fra 3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (321) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,57 (br S,1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,15-7,14 (m, 2H). MS (EI): m/z 700 (M-H).
Eksempel 323
N-[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,4-diklor-benzensulfonamid (323). N-[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,4-diklor-benzensulfonamid (323) ble syntetisert (57 %) fra 3,5-bis-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (321) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,42 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,12-7,09 (m, 2H). MS (EI): m/z 666 (M-H).
Eksempel 324
N-[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,4-diklor-5-metyl-benzensulfonamid (324). N-[3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,4-diklor-5-metyl-benzensulfonamid
(324) ble syntetisert (70 %) fra 3,5-bis-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (321) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,40 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J =1,8 Hz, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): m/z 680 (M-H)
Eksempel 325
3-klor-5-nitro-benzosyre-metylester (325). 3-klor-5-nitro-benzosyre-metylester (325) ble syntetisert (85 %) fra 3-amino-5-nitro-benzosyre-metylester (313) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 255. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,57 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,8, 1,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). Eksempel 326
3-klor-5-nitro-benzosyre (326). Til en løsning av 3-klor-5-nitrobenzosyre-metylester (325, 2,75 g, 12,76 mmol) i 60 ml MeOH ble en løsning av NaOH (EM, 5,10 g, 127,6 mmol) i 35 ml H20 tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og blandingen ble fortynnet med vann, brakt til pH 2 med kons. HC1. Filtrering etterfulgt av vasking med vann ga 2,35 g (92 %) ønsket produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,02 (s, 1H) , 8,57-8,52 (m, 2H), 8,31 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (EI): m/z 200 (M-H).
Eksempel 327
(3-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (327). Til 3-klor-5-nitro-benzosyre (326, 2,35 g, 11,7 mmol) ble S0C12 tilsatt. Blandingen ble refluksert natten over. Overskudd SOCl2 ble fjernet under redusert trykk for å gi det tilsvarende syreklorid. Syrekloridet over ble løst i 15 ml CH3CN, avkjølt til 0 °C. En blanding av TMSCHN2 (Aldrich, 11,7 ml, 2 M, 23,4 mmol) og Et3N, som også ble avkjølt til 0 °C, ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med EtOAc og 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (100 ml). De organiske faser ble
vasket to ganger med en saltløsning (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (20 % EtOAc/heksaner) for å gi 2,1 g (79 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8, 53-8,50 (m, 2H) , 8,35 (t, J = 1,7, 1H), 7,35 (s, 1H).
Til en løsning av produktet over (2,1 g, 9,29 mmol) i 45 ml MeOH ved -25 °C ble en blanding av AgOBz (Aldrich, 213 mg, 0,93 mmol) og Et3N (Aldrich, 3,9 ml, 27,9 mmol) tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt til omgivelsestemperatur ble nådd. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med EtOAc og 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (50 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (20 % EtOAc/heksaner) for å gi 925 mg (43 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,15 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Eksempel 328
(3-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre (328). Til en løsning av (3-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (327, 920 mg, 4,0 mmol) i 20 ml MeOH ble en løsning av NaOH (EM, 1,6 g, 40 mmol) i 10 ml H20 tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og blandingen ble fortynnet med vann, brakt til pH 2 med kons. HC1. Blandingen ble ekstrahert 3x med EtOAc (50 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (50 ml), tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga 810
mg (94 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,17-8,14 (m, 2H), 7,84 (br s, 1H) , 3,77 (s, 3H) .
Eksempel 329
5-klor-2-(3-klor-5-nitro-benzyl)-benzotiazol (329). 5-klor-2-(3-klor-5-nitro-benzyl)-benzotiazol (329) ble syntetisert (92 %) fra (3-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre (328, 430 mg, 2,0 mmol) og 2-amino-4-klor-benzotiazol-hydroklorid (6,392 mg, 2,0 mmol) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 8. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8, 30 (br s, 1H) , 8,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,03 (br s, 1H) , 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H). MS (EI): m/z 339 (M+H).
Eksempel 330
3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (330). 3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (330) ble syntetisert (95 %) fra 5-klor-2-(3-klor-5-nitro-benzyl)-benzotiazol (329) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8, 046 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 6,49 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 4,30 (s, 2H). MS (EI): m/z 309 (M+H).
Eksempel 331
2-klor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4- trifluormetyl-benzensulfonamid (331). 2-klor-N-[3-klor-5- (5-klorbenzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulf onamid (331) ble syntetisert (83 %) fra 3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (330) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,26 (br s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J =1,4 Hz, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,04 (t, J =1,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H). MS (EI): m/z 549 (M-H).
Eksempel 332
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-benzensulfonamid (332). 2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-benzensulfonamid (332)
ble syntetisert (78 %) fra 3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (330) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,09 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) ,
7,17 (br s, 10 1H) , 7,04-7,01 (m, 2H), 4,41 (s, 2H) . MS (EI): m/z 515 (M-H).
Eksempel 333
2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (333). 2,4-diklor-N-[3-klor-5-(5-klorbenzotiazol-2-ylmetyl)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (333) ble syntetisert (83 %) fra 3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-ylmetyl)-fenylamin (330) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (br s, 1H) , 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,48 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,04 (d, J =1,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (EI): m/z 529 (M-H).
Eksempel 334
Biblioteksforbindelser. Til en løsning av 3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (273, 31 mg, 0,1 mmol) i 1 ml pyridin ble det tilsvarende sulfonylklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C natten over. Pyridinen ble fjernet ved å anvende Genevac-vakuumsystem. Residuet ble renset ved kromatografi ved å anvende en silikapatron (Varian, 2 g) og Vacmaster-system, eluert med passende løsningsmiddelsystem (50 % - 80 % CH2Cl2/heksaner eller 5 % - 25 % EtOAc/heksaner). Produktenes renhet ble sjekket med HPLC og LCMS.
5-nitro-benzotiazol-2-tiol (400). 5-nitro-benzotiazol-2-tiol ble syntetisert fra 2-klor-5-nitro-anilin (Lancaster) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 252. Dette produkt uten ytterligere rensing ble anvendt direkte i eksempel 409. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,95 (br s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J =1,8 Hz, 1H).
Eksempel 401
2-klor-5-metansulfonyl-benzosyre (401). Til en løsning av 2-klor-5-metylsulfanyl-benzosyre (Aldrich, 10,15 g, 50 mmol) i 100 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH ble m-CPBA (Aldrich, 37,83 g, 57-87 %, 125 mmol) tilsatt i porsjoner. Blandingen ble omrørt natten over. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet renset ved kromatografi, ved å eluere med 50 % EtOAc/heksaner, deretter 10 % MeOH/CH2Cl2, for å gi 8,5 g (70 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5
8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,29 (s, 3H) .
Eksempel 402
(2-klor-5-metansulfonyl-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester
(402). (2-klor-5-metansulfonyl-fenyl)-karbamidsyre-tert-butylester ble syntetisert (79 %) fra 2-klor-5-metan-sulfonyl-benzosyre (401) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 263. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9, 02 (S, 1H) , 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). MS (EI) : m/z 304 (M-H) .
Eksempel 403
2-klor-5-metansulfonyl-fenylamin (403). 2-klor-5-metan-sulfonyl-fenylamin ble syntetisert fra (2-klor-5-metan-sulfonylfenyl)-karbamidsyre-tert-butylester (402) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 273. Dette produkt uten videre rensing ble anvendt direkte i eksempel 404. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,14 (s, 3H). Eksempel 404
5-metansulfonyl-benzotiazol-2-tiol (404). 5-metansulfonyl-benzotiazol-2-tiol ble syntetisert fra 2-klor-5-metan-sulfonyl-fenylamin (403) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 252. Dette produkt uten videre rensing ble anvendt direkte i eksempel 410. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,25 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J =1,7 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H).
Eksempel 405
6-trifluormetoksy-benzotlazol-2-ylamin (405). Til en løsning av 4-trifluormetoksyanilin (Aldrich, 4,83 g, 30 mmol) i 50 ml AcOH ble KSCN (Aldrich, 11,64 g, 120 mmol) tilsatt. Etter at blandingen var omrørt i 30 min ble en løsning av brom (Aldrich, 1,55 ml, 30 mmol) i 20 ml AcOH tilsatt over 30 min periode, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt natten over. Blandingen ble fortynnet med is/vann, brakt til pH 8 med kons. NH4OH. Blandingen ekstrahert 3x med EtOAc (300 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (300 ml), tørket over
Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (40%-45% EtOAc/heksaner) for å gi 6,0 g (85 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H). MS (EI): m/z 235 (M+H).
Eksempel 406
1-(2-amino-benzotiazol-6-yl)-etanon (406). l-(2-amino-benzotiazol-6-yl)-etanon ble syntetisert fra 4'-aminoaceto-fenon (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 405 unntatt opparbeidingen. Etter at blandingen var brakt til pH 8, ble presipitat dannet. Filtrering etterfulgt av vasking med vann ga et gult fast stoff, som ble triturert med CH2Cl2/heksaner. Dette produkt uten videre rensing ble anvendt direkte i eksempel 415. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8, 32 (d, J =1,7 Hz, 1H) , 7,91 (s,
2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). MS (EI): m/z 193(M+H).
Eksempel 407
6-trifluormetyl-benzotiazol-2-ylamin (407). 6-trifluor-metylbenzotiazol-2-ylamin ble syntetisert fra 4-trifluor-metylanilin (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 405. <1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 8, 70 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,2 HZ, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) .
Eksempel 408
2-amino-benzotiazol-6-karbonitril (408). 2-amino-benzotiazol-6-karbonitril ble syntetisert fra 4-amino-benzonitril (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 406. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8, 28 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 7,62 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS (EI): m/z 176 (M+H).
Forbindelsene i tabell 17 ble fremstilt ved å
anvende metoden A som beskrevet i eksempel 253 eller metode B som beskrevet i eksempel 255.
Eksempel 409
2-klor-5-nitro-benzotiazol (409). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H).
Eksempel 410
2-klor-5-metansulfonyl-benzotiazol (410) . <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 47 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H) .
Eksempel 411
2-klor-6-nitro-benzotiazol (411). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H) .
Eksempel 412
2-klor-6-metansulfonyl-benzotiazol (412) . <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 82 (d, J =1,8 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H).
Eksempel 413
2-klor-6-trifluormetoksybenzotiazol (413) . <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 28 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8, 9, 1, 5 Hz, 1H) .
Eksempel 414
2-klor-6-trifluormetylbenzotiazol (414). <X>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 6 8, 64 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H).
Eksempel 415
1-(2-klor-benzotiazol-6-yl)-etanon (415). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,81(d, J =1,6 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
Eksempel 416
2-klor-6-cyanobenzotiazol (416). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8, 70 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Eksempel 417
3,5-diklor-4-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (417). Til løsning av 2,4-diklorbenzotiazol (255, 2,23 g, 11 mmol) og 4-amino-2,6-diklorfenol (Aldrich, 1,78 g, 10 mmol) i 10 ml DMSO ble K2C03 (Aldrich, 4,14 g, 30 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 145 °C i 4 timer. Etter avkjølt til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (300 ml) og filtrert gjennom en pute av silikagel og aktivert karbon etterfulgt av vasking med EtOAc (500 ml). Filtratet ble konsentrert og residuet ble renset ved kromatografi (20 % - 30 % EtOAc/heksaner) for å gi 1,15 g (33 %) produkt. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7, 92 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,93 (s, 2H). MS (EI): m/z 345 (M+H). Eksempel 418
3,5-diklor-4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin
(418). 3,5-diklor-4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy) - fenylamin ble syntetisert (21 %) fra 2-klor-4-metoksy-benzotiazol (257) og 4-amino-2,6-diklorfenol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 417. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7, 48 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). MS (EI): m/z 341 (M+H).
Eksempel 419
3,5-diklor-4-(6-trifluormetoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (419). 3,5-diklor-4-(6-trifluormetoksybenzo-tiazol-2-yloksy)fenylamin ble syntetisert (76 %) fra 2-klor-6-trifluormetoksybenzotiazol (413) og 4-amino-2,6-diklorfenol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 417. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,10 (d, J =1,6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (ddd, J = 8,8, 1,6,
0,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 5,87 (s, 2H). MS (EI): m/z 395
(M+H).
Eksempel 420
3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin
(420). 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl-amin ble syntetisert (65 %) fra 2,6-diklorbenzotiazol
(259) og 4-amino-2,6-diklorfenol (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 417. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H) , 5,88 (s, 2H). MS (EI): m/z 345 (M+H).
Eksempel 421
2-klor-N-(3,5-diklor-4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (421). Til en løsning av 4-amino-2,6-diklorfenol (Aldrich, 5,9 10 g, 33 mmol) i 30 ml THF ble 2-klor-4-trifluormetylbenzensulfonylklorid (4,19 g, 15 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med EtOAc.
Filtratet ble vasket med 2 N HC1, to ganger med en saltløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet
ble renset ved kromatografi (20%-25% EtOAc/heksaner) for å gi 5,7 g (90 %) produkt. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7,06 (s, 2H). MS (EI): m/z 418 (M+H).
Eksempel 422
2-klor-N-(3-klor-4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulf onamid (422). 2-klor-N-(3-klor-4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetylbenzensulfonamid ble syntetisert (92 %) fra 4-amino-2-klorfenol (Aldrich) og 2-klor-4-trifluormetylbenzensulfonylklorid på en lignende måte som beskrevet i eksempel 421. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,7 Hz, 1H). MS (EI): m/z 384
(M+H).
Eksempel 423
2-klor-N-(4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetylbenzensulfonamid (423). 2-klor-N-(4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulf onamid ble syntetisert (98 %) fra 4-aminofenol
(Aldrich) og 2-klor-4-trifluormetylbenzensulfonylklorid på en lignende måte som beskrevet i eksempel 421. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,30 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89
(m, 2H), 6,61 (m, 2H). MS (EI): m/z 384 (M+H).
Eksempler 424-432
Forbindelsene i tabell 18 ble fremstilt ved å anvende metode D beskrevet i eksempler 70-91 og det tilsvarende arylsulfonylklorid.
Tabell 18
Eksempel 424
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (424). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,65 (s, 1H) , 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (s, 2H) . MS (EI): m/z 585 (M-H).
Eksempel 425
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (425). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,50 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 98-7, 94 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H). MS (EI): m/z 551 (M-H).
Eksempel 426
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(4-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (426). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,43 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,36 (t,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (EI): m/z 565 (M-H).
Eksempel 427
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (427). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,65 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). MS (EI): m/z 581 (M-H).
Eksempel 428
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)fenyl]-benzensulfonamid (428). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,49 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,28 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). MS (EI): m/z 547 (M-H).
Eksempel 429
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (429). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,29 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H). MS (EI): m/z 561 (M-H).
Eksempel 430
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-trifluormetoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (430). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,63 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H ), 7,77 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H). MS (EI): m/z 635 (M-H).
Eksempel 431
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-trifluormetoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid (431). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,49 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H). MS (EI): m/z 601 (M-H).
Eksempel 432
2,4-diklor-N-[3,5-diklor-4-(6-trifluormetoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-5-metyl-benzensulfonamid (432). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,41 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,14 (d, J =1,7 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) . MS (EI): m/z 615 (M-H).
Eksempel 433
4-brom-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-trifluormetoksy-benzensulfonamid (433). 4-brom-N-[3,5-diklor-4-(6-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-trifluormetoksy-benzensulfonamid ble syntetisert (83 %) fra 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin
(420) og 4-brom-2-trifluormetoksybenzensulfonylklorid (Maybridge) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,37 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H ), 7,47 (d, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). MS (EI): m/z 645 (M-H).
Eksempel 434
N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetoksy-benzensulfonamid (434). N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetoksy-benzensulf onamid ble syntetisert (83 %) fra 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (420) og 4tri-fluormetoksybenzensulfonylklorid (Maybridge) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,16 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). MS (EI): m/z 567 (M-H).
Eksempel 435
N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-nitro-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (435). N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-nitro-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert (48 %) fra 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (420) og 2-nitro-4-trifluormetylbenzensulfonylklorid (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (br s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,32-8,28 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H). MS (EI): m/z 596 (M-H).
Eksempel 436
4-acetyl-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]benzensulfonamid (436). 4-acetyl-N-[3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-benzensulfonamid ble syntetisert (36 %) fra 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (420) og 4-acetyl-benzensulfonylklorid (Fluka) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,24 (br s, 1H) , 8,18 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). MS (EI): m/z 525 (M-H).
Eksempel 437
Forbindelse 437 ble syntetisert på en lignende måte som beskrevet i eksempel 334 fra 3,5-diklor-4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenylamin (420) og tilsvarende arylsulfonylklorid.
Eksempel 438
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (438). Til en løsning av 2-klor-N-(3,5-diklor-4-hydroksy-fenyl)-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (421, 1,52 g, 3,41 mmol) i 10 ml DMF ble NaH (Aldrich, 288 mg, 60 %, 7,2 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 min, deretter ble 2-klor-6-nitrobenzotiazol (411, 765 mg, 3,56 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil ingen 421 var igjen ved TLC. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og 2 N HC1, ekstrahert 3x med EtOAc (100 ml). De organiske faser ble vasket to ganger med en saltløsning (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi (15%-20% EtOAc/heksaner) for å gi 1,5 g (74 %) produkt. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,69 (s, 1H) , 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). MS (EI): m/z 596 (M-H).
Eksempler 439-459
Forbindelsene listet i tabell 19 ble fremstilt fra forbindelser 421-423 og 409-416 på en lignende måte som beskrevet i eksempel 438. Eksempel 439
N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (439). N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid (438) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,99 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H). MS (EI): m/z 568 (M+H).
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid
(440). 2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (439) og metansulfonylklorid (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,64 (s, 1H) , 9,87
(s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,00
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,31 (s, 2H) , 7,23 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H). MS (EI): m/z 644 (M-H).
Eksempel 441
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(6-metandsulfonyl-benzotiazol^-yloksy) -fenyl] -4-trif luormetyl-benzensulf onamid (441). 1ti-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H) , 8,67 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). MS (EI): m/z 629 (M-H).
Eksempel 442
2-klor-N-[3-klor-4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (442) . <X>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 5 11,43 (s, 1H) , 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,34
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H ), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H). MS (EI): m/z 562 (M-H).
Eksempel 443
N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3-klor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (443). N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3-klor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulf onamid ble syntetisert fra 2-klor-N-[3-klor-4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulf onamid (442) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,18 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 7,30 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H). MS (EI): m/z 534 (M+H).
Eksempel 444
2-klor-N-[3-klor-4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (444). 2-klor-N-[3-diklor-4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3-klor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (443) og metansulfonylklorid (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,37 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J =1,9 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) . MS (EI): m/z 610 (M-H) .
Eksempel 445
2-klor-N-[3-klor-4-(6-metansulfonyl-benzotiazol-2-yl-oksy)fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (445) . <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,42 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H). MS (EI): m/z 595 (M-H).
Eksempel 44 6
2-klor-N-[4-(6-metansulfonyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (446). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,13 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). MS (EI): m/z 561 (M-H).
Eksempel 447
2-klor-N-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (447). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,15 (s, 1H) , 9,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H). MS (EI): m/z 528 (M-H).
Eksempel 448
N-[4- (6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (448). N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-klor-N-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid
(447) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,02 (br s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 2H) , 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H). MS (El): m/z 500 (M+H).
Eksempel 449
2-klor-N-[4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (449). 2-klor-N-[4-(6-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra N-[4-(6-amino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulf onamid (448) og metansulfonylklorid (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 11,07 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H). MS (EI): m/z 576 (M-H) .
Eksempel 450
2-klor-N-[4-(6-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (450). <1>H-NMR(400 MHz, DMSO-de) 5 11,10 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H). MS (EI): m/z 517 (M-H).
Eksempel 451
2-klor-N-[4-(6-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (451). <1>H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) 6 11,06 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,16 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). MS (EI): m/z 513 (M-H).
Eksempel 452
2-klor-N-[4-(4-metoksy-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (452). <1>H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) 6 11,07 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,16
(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H) , 6,99 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (EI): m/Z 513 (M-H).
Eksempel 453
2-klor-N-[4-(6-trifluormetyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (453). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,12 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 8,28
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H). MS (EI): m/z 551(M-H).
Eksempel 454
2-klor-N-[4-(6-cyano-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (454). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,13 (s, 1H) , 8,50 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H). MS (EI): m/z 508 (M-H).
Eksempel 455
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (455). <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,66 (s, 1H) , 8,48 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H). MS (EI): m/z 596 (M-H).
Eksempel 456
N-[4-(5-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (456). N-[4-(5-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid ble syntetisert fra 2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-nitro-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (455) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 16-23 (metode A). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 8, 37 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8.00 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,6, 2.1 Hz, 1H). MS (EI): m/z 568 (M+H).
Eksempel 457
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (457). 2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-metansulfonylamino-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid ble syntetisert fra N-[4-(5-amino-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid
(456) og metansulfonylklorid (Aldrich) på en lignende måte som beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,63 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H) , 7,21 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H). MS (EI): m/z 644 (M-H).
Eksempel 458
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(5-metansulfonyl-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (458). <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,65 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,19 (d, J=l,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). MS (EI): m/z 629 (M-H).
Eksempel 459
N-[4-(6-acetyl-benzotiazol-2-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-2-klor-4-trifluormetyl-benzensulfonamid (459). <1>H-NMR (4 00 MHz, DMSO-de) 5 11,62 (s, 1H), 8,68 (d, J =1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,7 6 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 7,32 (s, 2H), 2, 61(s, 3H) . MS (EI): m/z 629 (M-H).
Eksempel 501
4-tert-butyl-N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)]-benzensulfonamid (501). 4-tert-butyl-N-[3-klor-5-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-benzensulfonamid ble syntetisert (62 %) fra anilin 273 ved å anvende metode D beskrevet i eksempler 70-91. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,9 (s, 1H), 8,3 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J =1,9, 1,9 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J =1,9, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J =1,8, 1,8 Hz, 1H), 1,3 (s, 9H). MS (EI): m/z 505 (100, M-H), 506 (33, M-H), 507 (94, M-H), 508 (30, M-H), 509 (15, M-H).
N-[3-klor-5-(5-klor-benzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,5-dimetoksybenzensulfonamid (502). N-[3-klor-5-(5-klorbenzotiazol-2-yloksy)-fenyl]-2,5-dimetoksybenzensulfonamid ble syntetisert (55 %) fra anilin 273 ved å anvende metode D beskrevet i eksempler 70-91. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,8 (s, 1H), 8,1 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,15-7,1 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (s, 3H). MS (EI): m/z 509 (100, M-H), 510 (28, M-H), 511 (64, M-H), 512 (22, M-H), 513 (18, M-H).
Eksempel 503
2-klor-N-[3-klor-4-(4-klor-benzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid (503). 2-klor-N-[3-klor-4-(4-klor-benzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid ble syntetisert (84 %) på en lignende måte som beskrevet i eksempel 424. <X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,4 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H). MS (EI): m/z 551 (92, M-H), 552 (23, M-H), 553 (100, M-H), 554 (25, M-H), 555 (40, M-H). Eksempel 504
2-klor-N-[3-klor-4-(4-metyl-benzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid (504). 2-klor-N-[3-klor-4-(4-metylbenzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid ble syntetisert (45 %) fra fenol 422 på en lignende måte som beskrevet i eksempel 438. <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,4 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,3, Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,3-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,4, Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). MS (EI): m/z 531 (100, M-H), 532 (28, M-H), 533 (75, M-H), 534 (16, M-H), 535 (15,
M-H) .
Eksempel 505
2-klor-N-[3,5-diklor-4-(4-metyl-benzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid (505). 2-klor-N-[3,5-diklor-4-(4-metylbenzotiazol-2-oksy)-fenyl]-4-trifluormetylbenzensulfonamid ble syntetisert (16 %) fra fenol 421 på en lignende måte som beskrevet i eksempel 438. <1>H-NMR
(400 MHz, DMSO-de) 6 11,6 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,3, Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (EI): m/z 565 (100, M-H), 566 (28, M-H), 567 (75, M-H), 568 (16, M-H), 569 (15, M-H).
Eksempel 600
Ved å anvende metoder lignende Lehmann, et al., ibid, foreviste valgt forbindelser de følgende IC50-verdier i et PPARy-ligandbindingsassay som anvender [<3>H]-BRL 49653 som radioliganden. ICso-verdier er definert som konsentrasjonen av testforbindelser krevet for å redusere med 50 % den spesifikke binding av [<3>H]-BRL 4 9653 og er representert ved (+) < 30 uM; (++) < 10 uM; (+++) < 1 uM.
Claims (37)
1. Forbindelse med formelen (I):
hvori
Ar<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen-, (Ci-C6) alkyl-, karboksyl-, (Ci-C6) alkoksykarbonyl-, (Ci-C6)-alkylsulf onyl-, (Ci-C6) alkoksy-, (Ci-C6) alkanoyl-, CF3-, OCF3-, tetrazolyl-, CN-, NH2-, N02- eller (Ci-C6) alkyl-sulfonylamino-substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl eller halogen-, CF3- eller (Ci-C6) alkyl-substituert eller usubstituert kinolinyl;
X er valgt fra gruppen bestående av -0-, -CH(R<10>)-, -N (R11) - og -S(0)k-,
hvori
R<10> er hydrogen;
R<11> er hydrogen, og indeksen k er et heltall fra 0 til 2; med det forbehold at når Ar<1> er en substituert eller usubstituert 2-benzotiazolyl, så er X forskjellig fra -S(0)k- ;
Y er -N (R12) -S(0)2-,
hvori
R<12> er hydrogen;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C (0) NR15R16, eller benzotiazolyl eventuelt substituert med halogen;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller (Ci-C8)alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; eller R<2> er tienyl eventuelt substituert med fenylsulfonyl eller halogen; og
R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og (Ci-C8) alkoksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
Ar<1> er 2-benzotiazolyl eventuelt substituert med halogen-, (Ci-C6) alkyl-, karboksyl-, (Ci-C6) alkoksykarbonyl-, (Ci-C6)-alkylsulf onyl-, (Ci-C6) alkoksy-, (Ci-C6) alkanoyl-, CF3-, OCF3-, tetrazolyl-, CN-, NH2-, N02- eller (Ci-C6) alkyl-sulfonylamino;
X er valgt fra gruppen bestående av -0- og -N(R<1:L>)-;
Y er NH-S (0) 2- r
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C8)alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; og R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C4) alkoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R<1> er valgt fra gruppen bestående av halogen, -C (0) NR15R16; R<15> og R<16> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R<1> er halogen.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvori X er valgt fra gruppen bestående av -0- og -NH-.
6. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R<2> er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6)alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2, hvori X er valgt fra -0-og -NH-;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, og -C (0) NR15R16;
hvori
R15 og R16 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl;
R2 er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6) alkyl; og
R3 er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C4) alkoksy.
8. Forbindelse ifølge krav 2, representert ved en formel valgt fra gruppen bestående av
9. Forbindelse ifølge krav 2, valgt fra gruppen bestående av
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
Ar<1> er en halogen-, CF3- eller (Ci-Ce) alkyl-substituert eller usubstituert kinolinylgruppe;
X er valgt fra gruppen bestående av -0- og -N(R1:L)-;
hvori R<11> er hydrogen;
R<1> er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R16 er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-C8) alkyl;
R<2> er fenyl eventuelt substituert med halogen, CF3, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, N02 eller (Ci-C6) alkoksy; og R<3> er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C8) alkoksy.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori R<1>er valgt fra gruppen bestående av halogen og -C (0) NR15R16; R<15> og R<16> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 10, hvori R<1>er halogen.
13. Forbindelse ifølge krav 10, hvori X er -0- og-NH-.
14. Forbindelse ifølge krav 10, hvori R<2> er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6) alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 10, hvori X er -0- og -NH-; R1 er et medlem valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen og -C (0) NR15R16;
hvori
R<1>5 og R1<6> er medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-C8) alkyl;
R2 er substituert fenyl som har fra 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, -CF3, (Ci-C6) alkyl; og
R3 er et medlem valgt fra gruppen bestående av halogen og (Ci-C4) alkoksy.
16. Forbindelse ifølge krav 10, representert ved en formel valgt fra gruppen bestående av
17. Forbindelse ifølge krav 10, valgt fra gruppen bestående av
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er representert ved en formel valgt fra gruppen bestående av
19. Forbindelse med formelen:
hvori
A er Cl eller CF3;
C er Cl eller CF3;
D er H eller CH3;
V er F eller Cl;
X er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, CH3, COOH og C02CH3; og
Y er et medlem valgt fra gruppen bestående av H, C02H og C02CH3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvori V er Cl.
21. Forbindelse ifølge krav 19, hvori X og Y er hver H.
22. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er Cl.
23. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er CF3.
24. Forbindelse ifølge krav 19, hvori D er H.
25. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er Cl og D er H.
26. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er Cl; C er Cl; og V er Cl.
27. Forbindelse ifølge krav 19, hvori C er CF3.
28. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er Cl; C er Cl; V er Cl, D er CH3, og X og Y er hver H.
29. Forbindelse ifølge krav 19, hvori A er Cl; C er Cl; V er Cl, D er H, og X og Y er hver H, og de farmasøytiske akseptable saltene og solvatene derav.
30. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og en forbindelse ifølge krav 1-29.
31. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-29, for fremstilling av et medikament egnet for behandling og forebygging av metabolske forstyrrelser eller en inflammatorisk tilstand.
32. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstillling av et oralt medikament.
33. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstilling av et parenteralt medikament.
34. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstilling av et topisk medikament.
35. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstilling av et medikament egnet for behandling av en metabolsk forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av diabetes, fedme, hyperkolestrolemi, hyperlipidemi, dyslipidemi, hypertriglylseridemi, hyperglykemi, insulinresistens og hyperinsulinisme.
36. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstilling av et medikament egnet for behandling av en inflammatorisk tilstand valgt fra gruppen bestående av revmatoid artritt og aterosklerose.
37. Anvendelse ifølge krav 31, for fremstilling av et medikament egnet for behandling av en metabolsk forstyrrelse eller en inflammatorisk tilstand mediert av PPARy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21481000P | 2000-06-28 | 2000-06-28 | |
PCT/US2001/020756 WO2002000633A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-27 | Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20026156D0 NO20026156D0 (no) | 2002-12-20 |
NO20026156L NO20026156L (no) | 2003-02-25 |
NO325448B1 true NO325448B1 (no) | 2008-05-05 |
Family
ID=22800496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20026156A NO325448B1 (no) | 2000-06-28 | 2002-12-20 | Kinolinyl og benzotiazolyl ppar-gamma modulatorer, sammensetning omfattende forbindelsen og anvendelse derav |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1296967B1 (no) |
JP (1) | JP4515026B2 (no) |
KR (1) | KR100771286B1 (no) |
CN (1) | CN1243741C (no) |
AT (1) | ATE327984T1 (no) |
AU (2) | AU2001271637B2 (no) |
BR (1) | BRPI0112115B8 (no) |
CA (1) | CA2412723C (no) |
CY (1) | CY1105126T1 (no) |
CZ (1) | CZ302982B6 (no) |
DE (1) | DE60120163T2 (no) |
DK (1) | DK1296967T3 (no) |
EA (1) | EA005976B1 (no) |
ES (1) | ES2265435T3 (no) |
HK (1) | HK1052351B (no) |
HU (1) | HUP0301482A3 (no) |
IL (2) | IL153461A0 (no) |
MX (1) | MXPA02012708A (no) |
NO (1) | NO325448B1 (no) |
NZ (1) | NZ523229A (no) |
PL (1) | PL214670B1 (no) |
PT (1) | PT1296967E (no) |
SK (1) | SK288236B6 (no) |
WO (1) | WO2002000633A1 (no) |
ZA (1) | ZA200210283B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7041691B1 (en) | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
WO2001082916A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and methods of use |
US20030171399A1 (en) | 2000-06-28 | 2003-09-11 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
JP4269052B2 (ja) | 2001-09-14 | 2009-05-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | 連結ビアリール化合物 |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
EP2399903A1 (en) | 2002-05-24 | 2011-12-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
ES2286502T3 (es) | 2002-11-18 | 2007-12-01 | Chemocentryx, Inc. | Sulfonamidas de arilo. |
US7227035B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2513092C (en) | 2003-02-13 | 2011-11-01 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
WO2004091496A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | The University Of Tennessee Research Foundation | Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation |
CA2527691C (en) | 2003-05-30 | 2013-01-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed ring compound |
JP4805552B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2011-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合環化合物 |
US7223761B2 (en) * | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
DE602005020313D1 (de) | 2004-08-12 | 2010-05-12 | Amgen Inc | Bisaryl-sulfonamide |
NZ569728A (en) | 2006-01-25 | 2010-11-26 | Wellstat Therapeutics Corp | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
EP1976377A4 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-23 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
US20090176885A1 (en) | 2006-02-02 | 2009-07-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
US20070219258A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-09-20 | Keyes Robert F | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome |
BRPI0717106A2 (pt) * | 2006-09-21 | 2013-10-08 | Piramal Life Sciences Ltd | Compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos |
WO2012162463A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzothiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation |
EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
CN109651208B (zh) * | 2017-10-10 | 2022-01-04 | 中国科学院上海药物研究所 | N-芳基磺酰胺类化合物,其药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
EP1053227B1 (en) * | 1998-01-29 | 2008-11-05 | Amgen Inc. | Ppar-gamma modulators |
NZ516455A (en) * | 1999-06-30 | 2004-03-26 | Tularik Inc | Compounds for the modulation of PPARgamma activity |
-
2001
- 2001-06-27 KR KR1020027017927A patent/KR100771286B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-27 AU AU2001271637A patent/AU2001271637B2/en not_active Expired
- 2001-06-27 CN CNB018120172A patent/CN1243741C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 NZ NZ523229A patent/NZ523229A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CA CA2412723A patent/CA2412723C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 MX MXPA02012708A patent/MXPA02012708A/es active IP Right Grant
- 2001-06-27 DE DE60120163T patent/DE60120163T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 AU AU7163701A patent/AU7163701A/xx active Pending
- 2001-06-27 IL IL15346101A patent/IL153461A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-27 BR BRPI0112115A patent/BRPI0112115B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 CZ CZ20024197A patent/CZ302982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 WO PCT/US2001/020756 patent/WO2002000633A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-27 JP JP2002505381A patent/JP4515026B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 HU HU0301482A patent/HUP0301482A3/hu unknown
- 2001-06-27 DK DK01950669T patent/DK1296967T3/da active
- 2001-06-27 ES ES01950669T patent/ES2265435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 EA EA200300078A patent/EA005976B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 AT AT01950669T patent/ATE327984T1/de active
- 2001-06-27 SK SK1835-2002A patent/SK288236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 PL PL359996A patent/PL214670B1/pl unknown
- 2001-06-27 PT PT01950669T patent/PT1296967E/pt unknown
- 2001-06-27 EP EP01950669A patent/EP1296967B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-16 IL IL153461A patent/IL153461A/en unknown
- 2002-12-19 ZA ZA2002/10283A patent/ZA200210283B/en unknown
- 2002-12-20 NO NO20026156A patent/NO325448B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-26 HK HK03104574.3A patent/HK1052351B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-07 CY CY20061101099T patent/CY1105126T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6583157B2 (en) | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators | |
NO325448B1 (no) | Kinolinyl og benzotiazolyl ppar-gamma modulatorer, sammensetning omfattende forbindelsen og anvendelse derav | |
US6770648B2 (en) | Compounds for the modulation of PPARγ activity | |
CA2377309C (en) | Compounds for the modulation of ppar.gamma. activity | |
US7960408B2 (en) | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators | |
AU2001271637A1 (en) | Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators | |
US20060264481A1 (en) | Therapeutic modulation of PPARgamma activity | |
AU779730B2 (en) | Compounds for the modulation of PPARgamma activity | |
MXPA06010180A (en) | Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |