CZ20024197A3 - Chinolinylové a benzothiazolylové PPAR-gama modulátory - Google Patents

Chinolinylové a benzothiazolylové PPAR-gama modulátory Download PDF

Info

Publication number
CZ20024197A3
CZ20024197A3 CZ20024197A CZ20024197A CZ20024197A3 CZ 20024197 A3 CZ20024197 A3 CZ 20024197A3 CZ 20024197 A CZ20024197 A CZ 20024197A CZ 20024197 A CZ20024197 A CZ 20024197A CZ 20024197 A3 CZ20024197 A3 CZ 20024197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
compound
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
CZ20024197A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302982B6 (cs
Inventor
Lawrence R. Mcgee
Jonathan B. Houze
Steven M. Rubenstein
Atsushi Hagiwara
Noboru Furukawa
Hisashi Shinkai
Original Assignee
Tularik Inc.
Japan Tobacco, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tularik Inc., Japan Tobacco, Inc. filed Critical Tularik Inc.
Publication of CZ20024197A3 publication Critical patent/CZ20024197A3/cs
Publication of CZ302982B6 publication Critical patent/CZ302982B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které modulují PPARy receptor a jsou použitelné při diagnóze a při léčbě diabetů typu II (a komplikací s ním souvisejících), hypercholesterolemie (a chorob souvisejících s abnormálně vysokými nebo nízkými hladinami lipoproteinů nebo triglyceridů v plasmě) a při diagnóze a při léčbě zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Receptory aktivované proliferátorem peroxisomem (PPAR) jsou transducerovými proteiny, které patří do nadrodiny steroidových/thyroidových/retinoidových receptorů. Receptory PPAR byly původně, identifikovány jako „sirotčí receptory bez známých ligandů, nicméně jméno získaly na základě své schopnosti mediovat pleiotropické účinky peroxisomových proliferátorů mastných kyselin. Tyto receptory působí jako ligandem regulované transkripční faktory, které regulují expresi cílových genů navázáním na jejich příslušnou DNA sekvenci jako heterodimery s RXR. Cílové geny kódují enzymy, které se podílejí na metabolismu lipidů a diferenciaci adipocytů. Takže objev transkripčních faktorů, které se podílejí na řízení metabolismu lipidů, poskytl proniknutí do podstaty regulace energetické homeostázy u obratlovců a rovněž poskytl cíle pro vývoj terapeutických činidel pro léčbu onemocnění, jakými jsou například obezita, diabetes a dyslipidemie.
) í } ’ ϊ ) ϊ >
> > ) )
01-3668-02-Če
PPARy je jedním z členů nadrodiny jaderných receptorů transkripčních faktorů aktivovaných ligandy a ukázalo se, že se exprimuje pro adipózovou tkáň specifickým způsobem. Jeho exprese je indukována v raném stádiu diferenciace několika preadipocytových buněčných linií. Další výzkum nyní ukazuje, že PPARy hraje klíčovou úlohu v adipogenní PPARy Rovněž reguluje ob/leptin gen, ia regulaci energetické homeostázy, a diferenciaci adipocytů, která, jak se ukázalo, je kritickým krokem pro dosažení anti-obezity a diabetických stavů.
signální kaskádě, který se podílí
Ve snaze pochopit úlohu PPARy v diferenciaci adipocytů se několik investorů zaměřilo na identifikaci PPARy aktivátorů. 0 jedné třídě sloučenin, konkrétně o thiazolidindionech, je známo, že mají adipogenní účinky na preadipocyty a mesenchymální kmenové buňky in vitro a rovněž byly demonstrovány antidiabetické účinky PPARy-selektivních ligandů ve zvířecích modelech non-inzulinově dependentního diabetes mellitus (NIDDM). Nedávno se ukázalo, že sloučeniny, které selektivně aktivují myší PPARy, vykazují in vivo antidiabetickou aktivitu u myší.
Navzdory pokrokům, které byly v případě thiazolidindionové třídy antidiabetických činidel provedeny, omezily jejich nepřijatelné vedlejší účinky klinické použití. Je tedy patrné, že stále přetrvává potřeba vyvinout účinné selektivní aktivátory PPARy, které by byly použitelné při léčbě NIDDM a dalších onemocnění souvisejících s metabolismem lipidů a energetickou homeostázou. Dále přetrvává poptávka po sloučeninách, které blokují PPARy aktivitu a které by byly použitelné pro interferaci zrání preadipocytů na adipocyty a byly by tak použitelné pro léčbu obezity a příbuzných onemocnění souvisejících s nežádoucím zráním adipocytů. Překvapivě se zjistilo, že > » > » ) ) 1 7 > » J )
01-3668-02-Če vynález poskytuje sloučeniny, aktivátory, a stejně tak jako kompozice obsahující tyto s použití.
které jsou použitelné jako antagonisty PPARy aktivity, loučeniny a způsoby jejich
Podstata vynálezu
V jednom aspektu poskytuje vynález způsoby léčby nebo prevence metabolických onemocnění nebo zánětlivých stavů. Tyto způsoby obecně zahrnují podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém
Ar1 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou
2-benzothíazolylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu; X znamená dvouvalenční vazbu zvolenou z -0-, -C(0)-, -CH(R10)-, -N(Rn)-, a — S(0)k—, kde se R10 zvolí z atomu vodíku, kyanoskupiny a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, R11 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a dolní index k znamená celé číslo od 0 do 2; pod podmínkou, že pokud je Ar1 substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinou, potom je X jiný než -S(0)k-.
) ) ) )
01-3668-02-Če
Písmeno Y reprezentuje dvouvalenční vazbu obecného vzorce -N (R12) -S (0) 2-, kde R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Symbol R1 reprezentuje atom vodíku, heteroalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -C(O)R14, -CO2R14, -C (0) NR15R16, -S(O)p-R14,
-S (0) qNR15Rls, -0-C (0)-R17 nebo -N (R14)-C (0)-R17; kde se R14 zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří Sčlenný, 6členný nebo 7členný kruh; R17 se zvolí z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; dolní index p znamená celé číslo od 0 do 3; a dolní index q znamená celé číslo od 1 do 2.
R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; a
R3 se zvolí z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
V dalším aspektu poskytuje vynález způsoby léčby nebo prevence stavu nebo onemocnění medíovaných PPARy a způsoby modulace PPARy.
01-3668-02-Če , , J > > i » ’ ’ * » ) i i > > ’ 1 ’ J * } > > J ) i 1 > 1 ’ * *
V ještě dalším aspektu poskytuje vynález sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce I.
Zkratky a definice
Není-li stanoveno jinak, mají zde použité zkratky běžný význam. Výraz „diabetes označuje diabetes mellitus typu I (juvenilní diabetes) nebo diabetes mellitus typu II (non-inzulinově dependentní diabetes mellitus neboli NIDDM), výhodně diabetes mellitus typu II.
Výraz „léčba a „léčení označují způsob zmírnění nebo ukončení onemocnění a/nebo,jeho doprovodných příznaků.
Výraz „prevence označuje způsob snížení pravděpodobnosti neboli eliminace možnosti, že onemocnění propukne.
Výraz „PPARy-mediovaný stav nebo onemocnění, jak je zde použit apod., označuje stav nebo onemocnění charakteristické nepatřičnou, např. nižší než nebo vyšší než normální, PPARy aktivitou. PPARy Mediovaný stav nebo onemocnění mohou být zcela nebo částečně mediovány nepatřičnou aktivitou PPARy. Nicméně PPARy-mediovaný stav nebo onemocnění je stavem, u kterého modulace PPARy určitým způsobem ovlivňuje daný stav (například PPARy antagonisty vedou k určitému zlepšení zdravotní kondice u alespoň některých pacientů). Příklady PPARy-mediovaných stavů a nemocí zahrnují onemocnění metabolismu, například diabetes, obezitu, hyperglykémii, rezistenci inzulínu, hyperinzulinemii, hypercholesterolemii, hypertenzi, hyperlipoproteinemii, hyperlipidemii, hypertriglylceridemii a
01-3668-02-Če ’ ’ . ί ) ) J » >
’ · 8 . > Í > ’ ’ . y , 1 ’ y i ; ) ’ >
dyslipidemii a rovněž zánětlivé stavy, například kloubní revmatismus a aterosklerózu.
Výraz „modulovat označuje schopnost sloučeniny zvyšovat nebo snižovat funkci nebo aktivitu PPARy. Modulace, jak je zde popsána, zahrnuje inhibici nebo aktivaci PPARy buď přímo, nebo nepřímo. Inhibitory jsou sloučeniny, které jsou například spojovány s částečnou nebo úplnou stimulací blokace, snížením, prevencí, aktivací prodlevy, inaktivací, znecitlivěním nebo snížením transdukce signálu, např. antagonistů. Aktivátory jsou sloučeniny, které jsou například spojeny se stimulací, zvýšením, otevřením, aktivací, zmírněním, zesílením účinku, zcitlivěním nebo zesílením transdukce signálu, například agonistů.
Výraz „terapeuticky účinné množství označuje množství podané sloučeniny, které je dostatečné pro zastavení vývoje nebo pro dosažení určité míry zmírnění jednoho nebo více symptomů léčeného stavu nebo onemocnění.
Výraz „subjekt, jak je zde definován, zahrnuje živočichy, jakými jsou například savci včetně, ale bez omezení, primátů (například lidí), krav, ovcí, koz, koňů, psů, koček, králíků, krys, myší apod. U výhodných provedení je subjektem člověk.
Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina samotný nebo jako součást dalšího substituentu znamená, není-li stanoveno jinak, uhlovodíkový radikál s přímým, větveným nebo cyklickým řetězcem nebo jejich kombinaci, který může být zcela nasycený, mono- nebo polynasycený a může zahrnovat dvouvazný a vícevazný radikál mající označený počet atomů uhlíku (tj. Ci-Cio znamená jeden až deset atomů
01-3668-02-Če skupina, deriváty definovány uhlíku). Příklady nasycených uhlovodíkových radikálů zahrnují skupiny, jakými jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terc.butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, cyklohexylová skupina, (cyklohexyl)ethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina a jejich homology a isomery, například n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina apod. Nenasycenou alkylovou skupinou je skupina mající jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Příklady nenasycených alkylových skupin zahrnují vinylovou skupinu,
2-propenylovou skupinu, krotylovou skupinu, 2-isopentenylovou skupinu, 2-(butadienylovou skupinu), 2,4-pentadienylovou skupinu, 3-(1,4-pentadienylovou skupinu), ethynylovou skupinu, 1-propynylovou skupinu a 3-propynylovou skupinu, 3-butynylovou skupinu a jejich vyšší homology a isomery. Výraz „alkyl, resp. „alkylová není-li stanoveno jinak, rovněž zahrnuje ty alkyiové skupiny, níže jako podrobněj i skupina, které budou ,heteroalkýlová ,cykloalkylová skupina' a „alkylenová skupina. Výraz „alkylen nebo „alkylenová skupina, samotný nebo jako součást dalšího substituentu, označuje dvouvazný radikál odvozený z alkanu, jako příklad lze například uvést -CH2CH2CH2CH2-. Zpravidla bude mít alkylová skupina 1 až 24 atomů uhlíku, přičemž za výhodné jsou podle vynálezu které mají 10 nebo méně atomů alkylová skupina nebo „nižší alkylenová skupina označují alkylovou nebo alkylenovou skupinu s kratším řetězcem, zpravidla skupiny mající 8 nebo méně atomů uhlíku.
považovány ty skupiny, uhlíku. Výrazy „nižší
01-3668-02-Če
Výraz „heteroalkyl 8 nebo „heteroalkylové skupina
samostatně nebo v kombinaci s dalším výrazem, znamená,
není-li stanoveno jinak, stabilní uhlovodíkový řetězec s
přímým nebo větveným nebo cyklickým řetězcem nebo jejich kombinaci obsahující uvedený počet atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny sestávající z atomu kyslíku, atomu dusíku, atomu křemíku a atomu síry, přičemž atomy dusíku a síry jsou případně oxidovány a dusíkový heteroatom může být případně kvarternizován. Heteroatom(y) kyslíku, dusíku a síry se mohou nacházet v libovolné vnitřní poloze heteroalkylové skupiny. Heteroatom křemíku se může nacházet v libovolné poloze heteroalkylové skupiny včetně polohy, přes kterou je alkylová skupina navázána na zbytek molekuly. Příklady zahrnují -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -ch2-ch2-n (ch3) -ch3, -CH2-S-CH2-CH3, -ch2-ch2-s (0) -CH3,
-CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -SÍ(CH3)3, -CH2-CH N-OCH3 a
-CH=CH-N(CH3) -CH3. Za sebou mohou následovat až dva heteroatomy, jakým je například -CH2-NH-OCH3 a -CH2-O-Si (CH3) 3. Výraz „heteroalkylové skupina rovněž zahrnuje ty radikály, které budou podrobně popsány níže jako „heteroalkylenová skupina a „heterocykloalkylenová skupina. Výraz „heteroalkylenová skupina, samotný nebo jako součást dalšího substituentu, znamená dvouvazný radikál odvozený z heteroalkylové skupiny, přičemž jako příklad lze zmínit -CH2-CH2-S-CH2CH2- a -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. U heteroalkylenových skupin mohou heteroatomy obsazovat jeden nebo oba konce řetězce. Ještě dále, u alkylenových a heteroalkylenových vazebných skupin, a stejně tak u všech dalších vazebných skupin podle vynálezu, není předepsána žádná orientace vazebné skupiny.
Výrazy „cykloalkylová skupina a „heterocykloalkýlová skupina, jako takové nebo v kombinaci s dalšími výrazy,
01-3668-02-Če cyklické verze skupiny. Kromě reprezentují, není-li stanoveno jinak, „alkylové skupiny, resp. „heteroalkylové toho se v případě heterocykloalkylu může heteroatom nacházet v poloze, ve které je heterocyklus navázán na zbytek molekuly. Příklady cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-cyklohexenylovou skupinu, 3-cyklohexenylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu apod. Příklady heterocykloalkylové skupiny zahrnují 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridylovou skupinu) , 1-piperidinylovou skupinu, 2-piperidinylovou skupinu,
3-piperidinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu,
3-morfolinylovou skupinu, tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu, tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu, tetrahydrothien-2-ylovou skupinu, tetrahydrothien-3-ylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 2-piperazinylovou skupinu apod.
Výrazy „halogen nebo „atom halogenu, jako takový nebo jako součást dalšího substituentu, znamenají, není-li stanoveno jinak, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Kromě toho výrazy, jako například „fluoralkylová skupina, zahrnují monofluoralkylovou skupinu a polyfluoralkylovou skupinu.
Výraz „aryl nebo „arylová skupina, použitý samostatně nebo v kombinaci s dalšími výrazy (například aryloxy-skupinou, arylthioxyskupinou, arylalkylovou skupinou), znamená, není-li stanoveno jinak, aromatický substituent, který může být tvořen jedním kruhem nebo množinou kruhů (maximálně tři kruhy), které jsou kondenzované nebo spojené pomocí kovalentní vazby. Každý z kruhů může obsahovat 0 až 4 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry, kde jsou atom dusíku a atom síry případně oxidovány a atom(y) dusíku jsou případně kvarterizovány. Arylové skupiny, které obsahují hetero01-3668-02-Če atomy, lze označit jako „heteroarylové skupiny a mohou být navázány na zbytek molekuly přes heteroatom. Neomezující příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu,
1- naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 4-bifenylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu,
3-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu,
2- fenyl-4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu,
3- isoxazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu,
3- thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3 pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidylovou skupinu,
4- pyrimidylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu,
5- benzothiazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 5-benzoxazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, 1-isochinolinylovou skupinu, 5-isochinolinylovou skupinu,
2- chinoxalinylovou skupinu, 5-chinoxalinylovou skupinu,
3- chinolinylovou skupinu a β-chinolinylovou skupinu. Substituenty pro každý z výše popsaných arylových kruhových systémů se zvolí z množiny níže popsaných přijatelných substituentů. Výraz „arylalkylová skupina' radikály, ve kterých je arylová skupina zahrnuje ty navázána na alkylovou skupinu (např. benzylová skupina, fenethylová skupina, pyridylmethylová skupina apod.) nebo heteroalkylovou skupinu (např. fenoxymethylová skupina, 2-pyridyloxymethylová skupina, 3-(1-naftyloxy)propylová skupina apod.).
01-3668-02-Če
Každý z výše uvedených výrazů (např. „alkyl, „heteroalkyl a „aryl) zahrnují jak substituovanou, tak nesubstituovanou formu označeného radikálu. Výhodné substituenty pro každý typ radikálu jsou uvedeny níže.
Substituenty pro alkylové a heteroalkylové radikály (včetně těch skupin, které jsou často označovány jako alkylenová skupina, alkenylová skupina, heteroalkylenová skupina, heteroalkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a heterocykloalkenylová skupina) mohou být různé skupiny zvolené z: -OR', =0, NR', =N-0R', -NR'R, -SR', -halogen, -SiR'RR', -OC(O)R', -C(O)R', -C02R', -C0NR'R, -0C(0)NR'R, -NRC(0)R', -NR '-C(O)NR'R', -NRC(0)2R', -NH-C (NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR', -S(O)R', -S(O)2R\ -S(O)2NR'R, -CN a -N02 v počtu od 0 do (2N+1), kde N znamená celkový počet atomů uhlíku v takovém radikálu. Substituenty R', R a R' každý nezávisle označují atom vodíku, nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a heteroalkylovou skupinu, nenasycenou arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, nenasycenou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkoxyskupinu nebo arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Pokud jsou R' a R navázány na stejný atom dusíku, potom mohou společně s tímto atomem dusíku tvořit 5členný, 6 členný nebo 7členný kruh. Například -NR'R zahrnuje 1-pyrrolidinylový kruh a
4-morfolinylový kruh. Z výše uvedené diskuse týkající se substituentu může být odborníkům v daném oboru zřejmé, že výraz „alkylová skupina zahrnuje skupiny, jakými jsou například halogenalkylová skupina (např. -CF3 a -CH2CF3) a acylová skupina (např. -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 apod.). Výhodně jsou alkylové skupiny (a odvozené alkoxy01-3668-02-Če skupiny, heteroalkylové skupiny atd.) nenasycené nebo mají 1 až 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující atom halogenu, -0R', =0, -NR'R, -SR', -OC(O)R', -C(O)R',
-CO2R', -CONR'R, -NRC(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R; -CN a
-N02. Výhodněji mají alkylová skupina a odvozené skupiny 0, nebo 2 substituenty zvolené z atomu halogenu, -0R', =0, -NR'R, -SR', -C02R', -C0NR'R, -NRC(O)R', -CN a -N02.
Podobně různé jsou substituenty pro arylové skupiny a zvolí se z atomu halogenu, -0R', -OC(O)R', -NR'R, -SR',
-R', -CN, -NO2-, -CO2R', -C0NR'R, -C(O)R', -OC(O)NR'R,
-NRC(O)R', -NRC(O)2R', -NR'-C(0)NRR', -NH-C (NH2) =NH,
-NR'C (NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR ', -S(O)R', -S(O)2R',
-S(O)2NR'R, -N3z -CH(Ph)2, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a perf luoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, v počtu 0 až celkový počet otevřených vazeb na aromatickém kruhovém systému; a kde jsou R', R a R ' nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a heteroalkylové skupiny, nenasycené arylové skupiny, (nenasycené aryl)alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a (nenasycené aryl)oxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Výhodně jsou arylové skupiny nenasycené nebo mají 1 až 3 substituenty zvolené z atomu halogenu, -0R', -OC(O)R', -NR'R, -SR', -R', -CN,
-N02- -C02R', -C0NR'R, -C(O)R', -NRC(O)R', -S(O)2R',
-S(O)2NR'R, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a perfluoralkýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Ještě výhodněji mají arylové skupiny 0, 1 nebo 2 substituenty zvolené z atomu halogenu, -0R', -NR'R, -SR', -R', -CN,
-N02-, -CO2R', -CONR'R, -NRC(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
01-3668-02-Če > ; ϊ 1 < , ) i } i j ) > ) ' > » ' 1 >
> í ! i ) » > > > *
Dva substituenty na sousedících atomech arylového kruhu mohou být případně nahrazeny substituentem obecného vzorce, kde T a U nezávisle znamenají -NH-, -0-, -CH2- nebo jednoduchou vazbu a q znamená celé číslo od 0 do 2. Alternativně mohou být dva substituenty na sousedících atomech arylového kruhu případně nahrazeny substituentem obecného vzorce -A-(CH2)rB-, kde A a B znamenají nezávisle -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2NR'- nebo jednoduchou vazbu a r znamená celé číslo od 1 do 3. Jedna z jednoduchých vazeb takto vytvořeného kruhu může být případně nahrazena dvojnou vazbou. Alternativně mohou být dva substituenty na sousedících atomech arylového kruhu případně nahrazeny substituentem obecného vzorce - (CH2) s-X- (CH2) t-/ kde s a t nezávisle znamenají celé číslo od 0 do 3, a X znamená -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2nebo -S(O)2NR'-. Substituent R' v NR'- a -S(O)2NR'- se zvolí z atomu vodíku nebo nenasycené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výraz „heteroatom, jak je zde použit, zahrnuje atom kyslíku (0), atom dusíku (N), atom síry (S) a atom křemíku (Si) .
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli účinných sloučenin, které se připraví s relativně netoxickými kyselinami nebo bázemi, v závislosti na konkrétních substituentech, které se nacházejí na zde popsaných sloučeninách. Pokud obsahují sloučeniny podle vynálezu relativně kyselé funkční skupiny, lze adiční soli bází získat uvedením neutrální formy takových sloučenin do kontaktu s dostatečným množstvím požadované báze buď čistým, nebo ve vhodném inertním rozpouštědle. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí bází zahrnují sodné, draselné, vápenaté, amonné, organické amino nebo
01-3668-02-Če ) i horečnaté soli, nebo podobné soli. Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují relativně bazické funkční skupiny, potom lze získat adiční soli kyselin uvedením neutrální formy takových sloučenin do kontaktu s dostatečným množstvím požadované kyseliny buď čisté, nebo ve vhodném inertním rozpouštědle. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin zahrnují soli odvozené z anorganických jakými jsou například kyselina chlorovodíková, dusičná, kyselina kyselina bromovodíková, kyselina uhličitá, kyselina hydrogenuhličitá, kyselina fosforečná, kyselina hydrogenfosforečná, kyselina dihydrogenfosforečná, kyselina sírová, kyselina hydrogensírová, kyselina jodovodíková nebo kyselina fosforitá apod., a stejně tak soli odvozené z relativně netoxických organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina propionové, kyselina isobutyrová, kyselina oxalová, kyselina maleinové, kyselina malonové, kyselina benzoová, kyselina sukcinová, kyselina fumarové, kyselina mandlová, kyselina benzensulfonové, kyselina kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina methansulfonové apod. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají soli aminokyselin, jako je například argínát apod., a soli organických kyselin, například kyseliny glukuronové nebo kyseliny galaktunoriové apod. (viz například Berge, S.M. a kol., „Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: str. 1 až 19J. Některé konkrétní sloučeniny podle vynálezu obsahují jak zásadité, tak kyselinové funkční skupiny, které umožňují sloučeninám konvertovat jak na adiční sůl báze, tak na adiční sůl kyseliny.
kyselina korková, kyselina ftalová, p-tolylsulfonové,
Neutrální formy sloučenin lze opět získat uvedením soli do kontaktu s bází nebo kyselinou a izolací této » » ) » ) > i
01-3668-02-Če > ) > > ) > > ) ) y y >
j i y » i ) > I » > » v > >
> » >
y y y » n »o > >
» >
> y í > i » y y y t y > } základní sloučeniny běžným způsobem. Základní forma sloučeniny se liší od různých solných forem určitými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, nicméně pro účely vynálezu jsou soli základních sloučenin považovány za ekvivalenty těchto sloučenin.
Kromě solných forem vynález poskytuje i sloučeniny ve formě meziproduktů neboli proléčiv. Proléčivy zde popsaných sloučenin jsou sloučeniny, které za fyziologických podmínek snadno podléhají chemickým změnám a poskytují sloučeniny podle vynálezu. Rovněž lze proléčiva převést na sloučeniny podle vynálezu chemickými nebo biochemickými metodami v ex vivo prostředí. Proléčiva lze například pozvolna převést na sloučeniny podle vynálezu, pokud se umístí do zásobníku transdermálních náplastí s vhodným enzymem nebo chemickým reakčním činidlem. Proléčiva jsou často využívána, protože v některých situacích může být jejich podání snazší než podání základní účinné látky. Mohou být například biologicky dostupná orální cestou, zatímco základní účinná látka nikoliv. Proléčivo může rovněž vykazovat vyšší rozpustnost ve farmakologických kompozicích než základní účinná látka. V daném oboru je známa celá široká škála různých proléčiv, například proléčiva, která se opírají o hydrolytické štěpení nebo oxidační aktivaci proléčiva. Příkladem proléčiva podle vynálezu by mohla být sloučenina podle vynálezu, která se podá ve formě esteru („proléčivo), ale následně se metabolicky hydrolyzuje na karboxylovou kyselinu neboli aktivní složku. Další příklady zahrnují peptidylové deriváty sloučeniny podle vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpuštěných formách, a stejně tak v rozpuštěných formách včetně hydratovaných forem. Obecně platí, že rozpuštěné
01-3668-02-Če formy jsou ekvivalentem nerozpuštěných forem, a jako takové spadají do rozsahu vynálezu. Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v několika krystalických nebo amorfních formách. Obecně platí, že všechny fyzikální formy jsou ekvivalentní pro účely vynálezu, a jako takové spadají do rozsahu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku (optická centra) nebo dvojné vazby; přičemž do rozsahu vynálezu spadají veškeré racemáty, diastereomery, geometrické isomery a jednotlivé isomery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž obsahovat v jednom nebo několika atomech, které tvoří sloučeniny, nepřirozená zastoupení atomových isotopů. Sloučeniny mohou být například radiologicky označeny radioaktivními isotopy, jakým je například tritium (3H) , jod-125 (125I) nebo uhlík14 (14C). Všechny isotopické varianty sloučeniny podle vynálezu, bez ohledu na to, zda jsou radioaktivní či nikoliv, spadají do rozsahu vynálezu.
Provedení vynálezu
Nyní byla nalezena nová třída sloučenin, které modulují PPARy. V závislosti na biologickém prostředí (například v závislosti na buněčném typu, patologickém stavu subjektu atd.j mohou tyto sloučeniny podle vynálezu aktivovat nebo inhibovat PPARy aktivitu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné při léčbě nebo prevenci stavů a poruch souvisejících s energetickou homeostázou, metabolismem lipidů, diferenciací adipocytů a zánětem (viz Ricote a kol., (1998) Nátuře 391: str. 79 až 82 a Jiang a kol. (1998) Nátuře 391: str. 82 až 86). Sloučeniny, které > 1 ί * ί ϊ ;
01-3668-02-Če , ί » > > > ) > > * * ) > ί > ->-> > > 1 ‘ '
PPARy aktivují, jsou například použitelné při léčbě poruch metabolismu, například při léčbě diabetů. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále použitelné při prevenci a léčbě komplikací souvisejících s poruchami metabolismu, jakou je například diabetes, jedná se například o neuropatii, retinopatii, glomerulosklerózu a kardiovaskulární poruchy.
Mnoho syntetických PPARy ligandů kromě toho, že vykazují anti-diabetickou aktivitu, rovněž podporují zvýšený přírůstek tělesné hmotnosti, což je situace, která může zhoršit diabetický a obézní stav. Ligandy, jejichž příklady jsou zde uvedeny, účinně snižují hladinu glukózy v séru bez závažnějšího zvýšení tělesné hmotnosti.
V určitých případech byly modifikovány odvozené sloučeniny obecnější třídy a připravily se tak farmakologicky účinné metabolity, které mají delší expozici a in vivo dobu života než základní sloučeniny. Při léčbě určitých chronických stavů se tyto metabolity váží k těmto neobvyklým stavům. Některé sloučeniny spadající do rozsahu vynález sice netvoří tyto dlouhodobě přežívající metabolity, ale zachovávají si požadované farmakologické vlastnosti sloučenin obecné třídy.
PPARy Modulátory
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:
Ϊ
01-3668-02-Če ) >
V obecném vzorci I reprezentuje symbol Ar1 substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu. Písmeno X reprezentuje dvouvaznou vazbu zvolenou z -0-, -C(0)-z -CH(R10)-, -N(RU)~, a -S(0)k-, kde R10 reprezentuje atom vodíku, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R11 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a dolní index k znamená celé číslo od 0 do 2; pod podmínkou, že pokud Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu, potom X znamená jinou skupinu než —S(0)k-.
Písmeno Y reprezentuje dvouvaznou vazbu obecného vzorce -N (R12)-S (0) 2-, kde R12 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku. Symbol R1 reprezentuje atom vodíku, heteroalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -C(O)R14, -CO2R14, -C (0) NR15R16, -S(O)p-R14, -S (0) q-NRlsR16, -O-C(O)-R17 nebo -N (R14)-C (0)-R17, kde se R14 zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; R15 a R16 znamenají substituenty nezávisle zvolené z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 . atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh; R17 se zvolí z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy
01-3668-02-Če
A -> , i y ? > i i j } > > > : > '· > > ; ) i > · ’ > ’ uhlíku v alkylovém zbytku; dolní index p znamená celé číslo od 0 do 3; a dolní index q znamená celé číslo od 1 do 2.
Symbol R2 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; a R3 reprezentuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Odborníkům v daném oboru je známo, že obecný vzorec I reprezentuje určitý počet strukturních isomerů. U jedné skupiny provedení jsou těmito isomery ty sloučeniny, u kterých se skupiny na fenylovém kruhu nacházejí v polohách, které spolu vzájemně nesousedí. U dalších provedení jsou těmito sloučeninami ty, které mají strukturní orientace reprezentované obecnými vzorci Ia až Ij:
Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou thiazolylovou skupinu
2-benzo01-3668-02-Če
Zde je prezentován určitý počet výhodných provedení. U jednoho výhodného provedení Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu; X znamená -0- nebo -NÍR11)-; Y znamená -NH-S(O)2~; R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 nebo —C (0) NR15R16, kde R14 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný, 6členný nebo 7členný kruh; R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu; a R3 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
U dalšího výhodného provedení se R1 zvolí z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 a
-C (0) NR15R16, kde R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný nebo 6členný kruh.
U ještě dalších výhodných provedení se R1 zvolí z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkyiové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. U ještě dalších výhodných provedení se X zvolí z -0- a -NH-. U ještě dalších výhodných provedení R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle
01-3668-02-Če zvolené z atomu halogenu, kyanoskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
nitroskupiny, atomy uhlíku,
U zvláště výhodného provedení vynálezu Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu; X znamená -0- nebo -NH-; Y znamená -NH-S(0)2~; R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 nebo -C (0) NR15R16, kde R14 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný, 6členný nebo 7členný kruh; R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; a R3 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Ještě další výhodná jsou ta provedení, u kterých je sloučenina reprezentována obecným vzorcem zvoleným z:
U nejvýhodnějších provedení se sloučenina zvolí z:
01-3668-02-Če
Cl
Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu
U druhé skupiny výhodných provedení Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu; X se zvolí z -0-, -S- a N(RU)-; Y znamená -N (R12)-S (0) 2~ r kde se R12 zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku; R1 se zvolí z atomu vodíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, -CO2R14 a —C (0) NR15R16, kde se R14 zvolí z atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, heteroalkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy vodíku, a R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy vodíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy vodíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný, 6členný nebo 7členný kruh; R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu; a R3 se zvolí z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy vodíku.
01-3668-02-Če
Ještě dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, u kterých se R1 zvolí z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, -CO2R14 a -C (0) NR15R16, kde R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy vodíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný nebo 6členný kruh.
U ještě dalších výhodných provedení se R1 zvolí z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku. U ještě dalších výhodných provedení se X zvolí z -0-, -S- a -NH-. U ještě dalších výhodných provedení Y znamená -NH-S(O)2-. U dalších výhodných provedení R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
U zvláště výhodného provedení podle vynálezu Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu; X znamená -0-, -S- nebo -NH-; Y znamená -NH-S(O)2; R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 nebo -C (0) NR15R16, kde R14 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, mohou tvořit 5členný, 6členný nebo 7členný kruh; R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
01-3668-02-Če
-CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; a R3 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Ještě další výhodná provedení jsou ta provedení, u kterých je sloučenina reprezentována obecným vzorcem zvoleným z:
Cl
V dalším aspektu poskytuje vynález farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu z výše definovaných sloučenin ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipientem.
V ještě dalším aspektu poskytuje vynález způsoby modulace stavů mediovaných PPARy. Konkrétněji se stavy zvolí z non-inzulinově dependentního diabetes mellitus, obezity, stavů souvisejících s hladinami lipoproteinů nebo triglyceridů v plasmě a ze zánětlivých stavů, jakými jsou například kloubní revmatismus a ateroskleróza.
01-3668-02-Če
Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit za použití standardních syntetických metod. Reakční schémata 1 až 3 ilustrují příkladné metody pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že podobné metody lze použít pro syntézu sloučenin v dalších strukturních třídách.
Jak ukazuje reakční schéma 1, lze sloučeniny podle vynálezu připravit z komerčně dostupného 2-chlor-5-nitrobenzonitrilu obecného vzorce i. Ošetření benzonitrilu obecného vzorce i fenolem, thiofenolem nebo případně chráněným anilinem v přítomnosti báze a tepla poskytuje adukt obecného vzorce ii. Redukce nitroskupiny v aduktu B, například dusíkem v přítomnosti Raneyho niklu jako katalyzátoru, poskytne derivát anilinu obecného vzorce iii. Sulfonylace derivátu anilinu obecného vzorce iii vhodným arylsulf onylhalogenidem (Ar1SO2Ci) v přítomnosti báze (zpravidla v přítomnosti terciálního aminu) poskytuje cílovou sloučeninu obecného vzorce iv. Sloučeninu obecného vzorce iii lze rovněž převést na příbuznou sloučeninu obecného vzorce vi, ve které je orientace sulfonamidové vazby opačná. Konverzi anilinu obecného vzorce iii na benzensulfonylchlorid obecného vzorce v lze tedy realizovat za použití metod popsaných v Hoffman, Organic Syntheses Collective Volume VII, str. 508 až 511. Následné ošetření benzensulfonylchloridu obecného vzorce v vhodným anilinem poskytuje cílovou sloučeninu obecného vzorce vi.
01-3668-02-Če
Reakční schéma 1
vi
Raney Ni
Reakční schéma 2 znázorňuje alternativní přípravu sloučenin obecného vzorce I (kde Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu a X znamená -0-).
01-3668-02-C
Reakční schéma 3 znázorňuje alternativní přípravu sloučenin obecného vzorce I (kde Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu a X znamená -N(RU)-).
Reakční schéma 3
NCS
01-3668-02-Če
Další sloučeniny podle vynálezu lze připravit například ze 3,4-difluornitrobenzenu, 3-chlor-4-fluornitrobenzenu, 2-chlor-5-nitroanisolu, 3-brom-4-fluornitrobenzenu apod.
Analýza sloučenin
U sloučenin podle vynálezu lze hodnotit modulaci PPARy receptorů za použití testů, jakými jsou například testy, které popsal Jiang a kol., Nátuře 391: str. 82 až 86 (1998), Ricote a kol., Nátuře 391: str. 79 až 82 (1998) a Lehmann a kol., J. Biol. Chem 270(12); str. 12953 až 12956 (1995). Alternativně lze u sloučenin hodnotit jejich schopnost vytěsnit radiologicky značeným BRL 49653 z PPARy-GST fúzního proteinu níže uvedeným způsobem.
Materiály
PPARy-GST Fúzní protein (připravený standardními postupy), [3H]-BRL 49653 mající 50 Ci/mmol specifickou účinnost, filtrační plotna Polyfiltronics Unifilter 350 a korálky glutathion-Sepharose (od Pharmacia: dvakrát propláchnuté lOx vazebným pufrem, ve kterém BSA a DTI mohou být vynechány).
Způsob
Vazebný pufr (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 mM KC1, 10 mM DTT, 0,02% BSA a 0,01% NP-40) se přidá v 80μ1 množstvích do jamek filtrační plotny. Testovaná sloučenina se následně
01-3668-02-Če přidá v 10 μΐ DMSO. PPARy-GST Fúzní protein a radiologicky značená BRL sloučenina se smísí ve vazebném pufru obsahujícím 10 mM DTT a přidají se v 10μ1 množstvích do jamek plotny, čímž se získají finální koncentrace lpg/jamka PPARy-GST fúzního proteinu a 10 nM [3H]-BRL 49653 sloučeniny. Plotna se 15 min inkubuje. Korálky Glutathion-agarózy se přidají v 50 μΐ vazebného pufru a plotna se
-i λ V* ·» 5 z-J T V\ 1 1 í—» Λ 1 -Jí
JCUilU lluQlilU JJGU1.
vě protřepává. Plotna se čtyřikrát propláchne 200 μΐ/jamku vazebného pufru (bez BSA a DTT) . Dno plotny se uzavře a přidá se 200 μΐ/jamku scintilačního koktejlu. Horní strana plotny se následně uzavře a stanoví se radioaktivita.
Kompozice
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným vhodným způsobem, nejvýhodněji orálně nebo parenterálně, v přípravku vhodně přizpůsobenému danému podání. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat pomocí injekce, například intravenózně, intramuskulárně, intrakutánnš, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá použití depotních formulací, ze kterých se účinná složka(y) uvolňují během určité časové periody. Zde popsané sloučeniny lze rovněž podávat inhalací, například intra-nazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze dále podávat transdermálně. Vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient a buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu lze použít pevný nebo kapalný farmaceuticky
I
01-3668-02-Če ί ) přijatelný nosič. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a disperzní granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž působit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační činidla, tablety dezintegrující činidla nebo zapouzdřující materiál.
U prášků je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a lisuje se do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 5 % nebo 10 % až 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek zahrnuje formulace účinné sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, které mají formu kapsle, ve které je účinná složka, případně s dalšími nosiči, obklopena nosičem, který je tímto způsobem s účinnou složkou spojen. Podobně je tomu u oplatek a pastilek. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy, které jsou vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla, a do něj se, například mícháním, homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se následně nalije do forem majících běžné rozměry, nechá ochladit, a tak nechá ztuhnout.
01-3668-02-Če i ) ; ί ) ) til i > ) ) i ) í i 1 , i ti i ) } ) ) >
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například, vodné nebo vodné/propylenglykolové roztoky. V případě parenterální injekce lze kapalné přípravky formulovat v roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním, podle potřeby, vhodných barviv, ochucovadel, stabilizátorů a zahušťovadel. Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jakým jsou například přirozené nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza a další známá suspendační činidla.
Do rozsahu vynálezu spadají i pevné formy přípravků, které lze krátce před použitím převést na přípravek kapalné formy vhodný pro orální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, rozpouštěcí činidla apod.
Farmaceutický přípravek má výhodně jednotkovou dávkovou formu. U takové formy je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být zabalený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka, nebo vhodný počet některé z nich ve formě balení.
01-3668-02-Če
Množství účinné složky v jednotkovém dávkovém přípravku se může pohybovat v rozmezí od 0,1 mg do 1000 mg, výhodně od 1,0 mg do 100 mg, v závislosti na konkrétní aplikaci a účinnosti účinné složky. Kompozice rovněž může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelné terapeutické látky.
Při terapeutickém použití při léčbě obezity, diabetů, zánětlivých stavů nebo dalších stavů nebo poruch mediovaných PPARy se sloučeniny použité při farmaceutickém způsobu podle vynálezu podávají v iniciační dávce 0,001 mg/kg až přibližně 100 mg/kg denně. Denní dávka, která se pohybuje v rozmezí od 0,1 mg/kg do přibližně 10 mg/kg, se jeví jako výhodná. Nicméně dávky lze upravit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného stavu a použité sloučenině. Určení správné dávky pro konkrétní situaci je v kompetenci praktického lékaře. Léčba je zpravidla zahajována nižšími dávkami, které jsou nižší než optimální dávka sloučenin. Potom se dávka zvyšuje po malých přírůstcích, dokud se nedosáhne za daných okolností optimálního účinku. Z praktických důvodů lze, pokud je to žádoucí, celkovou denní dávku rozdělit a podat po částech v průběhu dne.
Kompozice lze výhodně kombinovat a/nebo použít v kombinaci s látkami použitelnými při léčbě a/nebo prevenci poruch metabolismu a zánětlivých stavů a s nimi souvisejících komplikací a patologických mechanismů (např. kardiovaskulární onemocnění a hypertenze). V mnoha případech podání sloučenin nebo kompozic subjektu ve spojení s těmito alternativními látkami zvyšuje účinnost takových látek. V některých případech mohou být sloučeniny podle vynálezu, pokud se kombinují nebo podají v kombinaci, například s antidiabetickými látkami, použity v dávkách,
01-3668-02-Če > ) ) ) ) >
) ) > ) ) » i y > > » > > ) 5 > » i i ) ) '>
které jsou nižší než množství, která by bylo třeba použít, pokud by se tyto látky použily samotné, nebo nižší než množství vypočtená pro kombinovanou terapii.
Vhodné látky pro kombinovanou terapii zahrnují ty látky, které jsou současně komerčně dostupné a ty látky, které jsou ve vývoji nebo které budou teprve vyvinuty. Příkladnými látkami, které lze použít při léčbě onemocnění metabolismu zahrnují neomezujícím způsobem: (a) antidiabetická činidla, jako například inzulín, sulfonylmočoviny (např. meglinatide, tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, tolazamide, glyburide, glipizide a glimepiride), biguanidy, například metformin (Glucophage), α-glukosidázové inhibitory (akarbóza), thiazolidinonové sloučeniny, například rosiglitazon (Avandia), troglitazon (Rezulin) a pioglitazon (Actos) ; (b) agonisty p3-adrenergických receptorů, leptin nebo jejich deriváty a antagonisty neuropeptidu Y; (c) činidla oddělující žlučové kyseliny (například cholestyramin a colestipol), HMG-CoA reduktázové inhibitory, například statiny (například lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin a simvastatin), kyselinu nikotinovou (níacin), deriváty kyseliny fibrová (například gemfibrozil a clofibrat) a nitroglycerin. Příkladná činidla použitelná při léčbě zánětlivých stavů zahrnují neomezujícím způsobem: (a) nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID), například deriváty kyseliny propionové (například alminoprofen, benoxaprofen, kyselina „bucloxic, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fiuprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenová kyselina a tioxaprofen), deriváty kyseliny octové (například indomethacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac,
I
01-3668-02-Če fenclofenac, kyselina fenclozová, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin a zomepirac), deriváty kyseliny fenamové (například kyselina flufenamová, kyselina meklofenamová, kyselina mefenamová, kyselina niflumová a kyselina tolfenamová), deriváty kyseliny bifenylkarboxylové (například diflunisal a flufenisal), oxicamy (například isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxican), salicyláty (například kyselina acetylsalicylová a sulfasalazin) a pyrazolony (například apazone, bezpiperylon, feprazone, mofebutazone, oxyfenbutazone a fenylbutazone); (b) inhibitory cyklooxygenázy-2 (COX-2), jako například celecoxib (Celebrex) a rofecoxib (Vioxx); a (c) inhibitory fosfodiesterázy typu IV (PDE-IV).
Způsoby použití
Vynález sloučenin a metabolismu výše popsaných prevenci poruch Vynález rovněž poskytuje způsoby použití kompozic při léčbě nebo nebo zánětlivého stavu, poskytuje způsoby použití výše popsaných sloučenin a kompozic při léčbě nebo prevenci stavu nebo onemocnění mediovaných PPARy. Tyto způsoby zahrnují podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I subjektu, který to potřebuje.
V ještě další kategorii vynález poskytuje způsoby použití výše popsaných sloučenin a kompozic při modulaci PPARy. Tyto způsoby zahrnují uvedení buňky do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce I.
01-3668-02-Če
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Níže použitá reakční činidla a rozpouštědla lze získat z komerčních zdrojů, například od ALdrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . 1H NMR spektra se zaznamenávala na NMR spektrometr Varian Gemini 400 MHz. Významné píky jsou do tabulek zařazeny v pořadí: počet protonů, multipiicita (s, sínglet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br s, široký singlet) a vazebná konstanta(y) v hertzích (Hz). Hmotnostní spektra elektronové ionizace (El) se zaznamenávala na hmotnostním spektrometru Hewlett Packard 5989A. Výsledky hmotnostní spektrometrie jsou zaznamenané jako poměr hmoty ku náboji, načež následuje relativní výskyt každého iontu (v závorkách). V tabulkách je uvedena jedna m/e hodnota pro M+H (nebo pro M-H) iont obsahující nejběžnější atomové isotopy. Vzory isotopů odpovídají ve všech případech očekávanému vzorci. (Ionizace elektrosprejem) ESI Hmotnostní spektrometrická analýza se prováděla na elektrosprejovém hmotnostním spektrometru Hewlett-Packard 1100 MSD za použití HP 1 100 HPLC pro dopravu vzorku. Analyt se zpravidla rozpustil v methanolu v koncentraci 0,1 mg/ml a 1 μΐ se zavedl v dopravním rozpouštědle do hmotnostního spektrometru, který scannoval v rozmezí molekulových hmotností od 100 do 1500 daltonů (Da) . Všechny sloučeniny bylo možné analyzovat v pozitivním ESI režimu, a to za použití 1:1 acetonitrilu a vody s 1% kyselinou octovou jako dopravním rozpouštědlem. Níže poskytnuté sloučeniny bylo
01-3668-02-Če možné rovněž analyzovat v negativním ESI režimu, a to za použití 2mM NH40Ac v acetonitrilu a vodě jako dopravním rozpouštědle.
Zkratky
Triethylamin (Et3N) , methanol (MeOH), dimethylsulfoxid (DMSO), N-methylmorfolin (NMM), 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP), benzoová (mCPBA), ethylacetát dimethylformamid (DMF), kyselina 3-chlorperoxyhexamethylfosforamid benzoát stříbrný W-hydroxybenzotriazol (AcOEt), ethanol kyselina octová tetrahydrofuran (EtOH), (AcOH), (THF) ,
2-(lH-benzotriazol-l-yl)(HMPA), (AgOBz), (HOBT),
-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-Ν, Ν, Ν' , Ν’ -1etrámethy1uroňiumhexafluorfosfát (HATU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI).
Určité meziprodukty, použité při přípravě níže uvedených sloučenin, jsou popsány v patentové přihlášce US 09/606,433, podané 28. června 2000.
Příklad 1
Následující benzensulfonylchloridy se připravily způsobem podle R. V. Hoffmana (Org. Syn. Coll. sv. VII, str. 508 až 511) z odpovídajících komerčně dostupných anilinů a použily se k přípravám naznačeným v následujících příkladech.
01-3668-02-Če
2-Chlor-4-fc-butylbenzensulfonylchlorid (la)
Výtěžek J = 8,4 Hz) , (9H, s) ; t.t
%. XH NMR (CDC13) δ 8,06 (1H,
7,62 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz),
68,8 °C.
d,
1,37
2-Trifluormethyl-4-chlorbenzensulfonylchlorid (1b)
Výtěžek 76 % ve formě pevné látky. XH NMR (CDCI3) δ
8,325 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,966 (br s, 1H, 7,829 (br d,
J = 8,4 Hz, 1H); t.t. 37,0 0 C.
2-Chlor-4-methylbenzensulfonylchlorid (lc)
Výtěžek 47 % ve formě oleje. NMR (CDC13) δ 8,02 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (1H, s) , 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,47 (3H, s).
Příklad 2
2.1
2.2
2.3
01-3668-02-Če
Sloučenina 2.3
Sloučenina 2.1 se připravila modifikací publikovaného postupu podle Alberta a Barlina (J. Chem. Soc. str. 2384 až 2396 (1959)). 3-Aminochinolin (15,0 g, 105 mmol) se před tím, než se pozvolna přidal dusičnan sodný (7,6 g, 110 mmol), při 0 °C až 5 °C suspendoval ve směsi ION roztoku kyseliny chlorovodíkové (40 ml), ledu (21 g) a vody (100 ml) . Směs se následně po částech přidala do dalšího roztoku ethylxantátu draselného (20,8 g, 125 mmol) ve vodě (60 ml) při 45 °C. Směs se před ochlazením 1 h ohřívala. Následně se směs extrahovala etherem. Etherový roztok se před vysušením nad bezvodým síranem sodným propláchl 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou. Po odstranění rozpouštědla filtrací vznikl hnědý olej (15 g) , který se následně rozpustil v ethanolu (150 ml) a pod dusíkem se přes noc vařil s hydroxidem draselným (25 g) pod zpětným vařičem. Ethanolové rozpouštědlo se následně odstranilo za vakua a zbytek se separoval mezi vodu a ether. Etherický roztok zlikvidoval. Vodný roztok se před tím, než se extrahoval etherem, okyselil na hodnotu pH přibližně 4,. Potom se etherický roztok propláchl solankou, vysušil nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltroval a po zahuštění za vakua poskytl surový produkt (7,5 g) ve formě hnědého oleje. Následná mžiková chromatografie eluentem (0% až 5% až 10% ethylacetát/dichlormethan) poskytla 3-merkaptochinolin (sloučenina 2.1) (5,35 g, 32% výtěžek) ve formě pevné látky. 1H NMR (DMSO) δ 9,02 (1H, d, J= 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95-8,05 (2H, m), 7,75-8,02 (1H, m) , 7, 60-7, 67 (1H, m) .
Do směsi se přidal 3-merkaptochinolin (sloučenina 2.1) (1,18 g, 7,33 mmol) a 1,2,3-chlor-5-nitrobenzen (1,66 g,
01-3668-02-Če
7,33 mmol) rozpuštěný v ethanolu (100 ml) a THF roztok t-BuOK (7,5 ml, 1M). Směs se následně přes noc ohřívala na 80 °C před tím, než se ochladila. Po odstranění ethanolového rozpouštědla se směs separovala mezi ethylácetát a vodu. Organický roztok se propláchl solankou, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltroval. Filtrát se následně zahustil a poskytl surový produkt, který se následně podrobil mžikové chromatografii eluentem (10% hexany/dichlormethan) a poskytl sloučeninu 2.2 (1,80 g, 70% výtěžek) ve formě žlutého oleje. 1H NMR (DMSO) δ 8,75 (1H, d, J = 2,3), 8,51 (1H, s) , 8,22 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7, 74-7, 80 (1H, m) , 7,60-7,66 (1H, m) .
Ethylacetátový roztok (100 ml) sloučeniny 2.2 (1,80 g,
5,1 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (6,88 g, 30 mmol) se vařil přes noc pod zpětným chladičem před tím, než se ochladil. Roztok se následně nalil do IN roztoku hydroxidu sodného (400 ml) . Po 30min míchání se směs separovala a organický roztok se propláchl vodou, nasytil hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se roztok přefiltroval a zahustil za vakua. Zbytek se smísil s dichlormethanem (10 ml) a sonikoval. Následná vakuová filtrace poskytla anilin 2.3 (1,35 g, 82% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky. 1H NMR (DMSO) δ 8,61 (1H, d, J = 2,4), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,67-7,72 (1H, m), 7,54-7,60-(1H, m) ; t.t. 213,2 °C.
I
01-3668-02-Če
Příklad 3
Sloučenina 3
Anilin 2.3 (250 mg, 0,78 mmol) a 2-chlorbenzensulfonylchlorid (339 mg, 1,60 mmol) se rozpustily ve směsi rozpouštědel THF (5 ml) a dichlormethanu (5 ml). Do roztoku se přidal pyridin (0,185 ml, 2,34 mmol) a katalytické množství DMAP. Roztok se ohřál na 50 °C ve snaze oddestilovat dichlormethan, a potom za pomoci podtlaku ve snaze oddestilovat THF. Zbytek se podrobil mžikové chromatografii eluentem (2,5% ethylacetát/dichlormethan) za vzniku sulfonamidu 3 (viz tabulka 1) (302 mg, 78% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky. XH NMR(DMSO) δ 11,58 (1H, s), 8,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,19' (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83-8,00 (3H, m) , 7,67-7,75 (3H, m) ,
7,56-7,65 (2H, m) , 7,31 (2H, s). MS (M+H) 494, 9; t.t. 219,6 °C. Elementární analýza: vypočteno: C 50,87, H 2,64, N 5,65; nalezeno: C 50,86, H 2,62, N 5,52.
Tabulka 1
01-3668-02-Ce
Sloučenina k Ra Rb Rc Rd m/e (M+H)
3 0 Cl H H H 495
4 . 1 0 Cl H Cl H 529
4.2 0 H H H H 461
4.3 0 Cl H cf3 H 561 (M-H)
5.1 1 Cl H H H 511
5.2 1 Cl H Cl H 543 (M-H)
5.3 1 H H H H 477
Příklad 4
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připravily způsobem popsaným v příkladu 3 ze sloučeniny 2.3 a odpovídajícího arylsulfonyl-chloridu.
Příklad 4.1 XH NMR(DMSO) δ 11,66 (1H, br), 8,63 (1H, d,
J= 2,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-8,00 (4H, m) ,
7,70-7,75 (2H, m) , 7,57-7,62 (1H, m) , 7,32 (2H, s). MS (M+H) 529,0; t.t. 214,0 °C. Elementární analýza:
vypočteno: C 47,56, H 2,28, N 5,28; nalezeno: C 47,30, H 2,36, N 5,37.
Příklad 4.2 XH NMR(DMSO): δ 11,22 (1H, s), 8,61 (1H, d,
J = 2,3 Hz), 7,82-7, 98 (5H, m) , 7,57-7,75 (5H, m) , 7,34 (2H, s) . MS (M+H) 461,0; t.t. 246,8 °C. Elementární
I
01-3668-02-Če ,., (
2 analýza: vypočteno: C 54,67, H 3,06, N 6,07; nalezeno: C 54,71, H 3,05, N 5,94.
Příklad 4.3 XH NMR (DMSO) δ 11,70-12,00 (1H, br) , 8,60-8,67 (1H,
m) , 8,35-8,43 (1H, m) , 8,20-8,25 (1H, m) , 7,56-8,06 (6H,
m), 7,32-7,38 (2H, m). MS (M-H) 560,9; t.t. 225,1 °C.
Elementární analýza: vypočteno: C 46,86, H 2,15, N 4,97; nalezeno: C 47,01, H 2,26, N 4,98.
Příklad 5
Obecný postup pro oxidaci síry na sulfoxid
Naftylthioether z příkladu 3 nebo 4 (0,2 mmol) se rozpustil ve směsi rozpouštědel dichlormethanu (10 ml) a methanolu (5 ml). Do roztoku se v šesti dávkách během 20min intervalů přidala mCPBA (120 mg, 0,7 mmol, 77% čistota). Potom se roztok propláchl 5% roztokem thiosulfátu sodného, 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež se vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování se filtrát zahustil a poskytl surový produkt, který se následně podrobil mžikové chromatografii eluentem (5% až 30% ethylacetát/dichlormethan) za vzniku odpovídajícího sulfoxidu.
Příklad 5.1 3H NMR (DMSO): δ 11,75 (1H, s), 8,82 (1H, s) , 8,68 (1H, s), 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J= 8,5 Hz),
01-3668-02-Ce
7,85-7,91 (1H, m) , 7, 67-7,75 (3H, m) , 7,57-7,64 (1H, m) , 7,17 (2H, s) . MS (M+H) 511; t.t. 239, 5 °C za rozkladu. Elementární analýza: vypočteno: C 49,28, H 2,56, N 5,47; nalezeno: C 49,30, H 2,63, N 5,37.
Příklad 5.2
A NMR (DMSO): δ 11,5-12,0 (br) , 8,83 (1H, s) , 8,68
(1H, s) , 8,15-8,20 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,85 -7,92 (2H, m), 7,55-7,75 (2H, m) , 7,17 (2H, s).
MS (M-H) 542,9; t.t. 234,4. Elementární analýza: vypočteno: C 46,17, H 2,21, N 5,13; nalezeno: C 45,97, H 2,26, N 4,92.
Příklad 5.3
XH NMR (DMSO) δ 11,43 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,68 (1H,
s), 8,18 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz) ,
7,82-7,90 (3H, m), 7,58- 7,74 (4H, m) , 7,21 (2H, s) .
MS (M+H) 476,9; t.t. 261 ,8 ° C za rozkladu. Elementární
analýza: vypočteno: C 52, 83, H 2,96, N 5,87; nalezeno:
C 52,71, H 3,05, N 5,71.
Příklad 6
2-Amino-4-chlorbenzenthiol hydrochlorid (6)
Postupem podle Danleyho a kol., (1965) Can. J. Chem. 43: str. 2610 až 2612, se rozpuštěním síry (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) v roztaveném nonahydrátu sulfidu sodného (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) získal tetrasulfid sodný. Tato horká kapalina se přidala do roztoku 2,5-dichlor01-3668-02-Ce nitrobenzenu (Aldrich, 38,4 g, 200 mmol) v 95% roztoku ethanolu (140 ml). Po ukončení exotermické reakce se směs vařila 2 h pod zpětným chladičem a ještě horká přefiltrovala. Získaná sraženina se propláchla vodou (50 ml) a ethanolem (50 ml) a poskytla 37,7 g trisulfidu ve formě žluté pevné látky jako meziproduktu. XH NMR (CDCI3) δ
8,83 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H) .
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (125 ml) se pozvolna (přes noc, 15 h) přidala do dobře míchané suspenze výše získaného trisulfidu (37,7 g) a cínu (Aldrich, 88 g, 737 mmol) v 95% roztoku ethanolu (200 ml) . Po filtraci horkého roztoku se filtrát nechal stát přes noc při pokojové teplotě a během této doby došlo k vysrážení surového produktu. Sraženina se jímala filtrací, propláchla 1:1 ethanol/koncentrovaná HC1. Rekrystalizace z 1:1 MeOH/koncentrovaná HC1 poskytla sloučeninu 6 (13,8 g) ve formě bílých jehliček. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,96 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,86 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H) .
Příklad 7
2-Amino-4-methylbenzenthiol hydrochlorid (7),
Bis- (4-Methyl-2-nitrofenyl)trisulfid se připravil za použití postupu z příkladu 6, kdy se jako výchozí produkty použily 4-chlor-3-nitrotoluen (Aldrich, 34,3 g, 200 mmol), síra (Aldrich, 9,6 g, 300 mmol) a nonahydrát sulfidu sodného (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol) v 95% roztoku EtOH (150 ml). Získalo se 27,7 g trisulfidu ve formě žluté pevné látky. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,21 (d, J= 8,3 Hz, 1H) ,
01-3668-02-Če
8,07 (br s, 1H), 7,58 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 1H) , 2,48 (s,
3H) .
Redukce bis-(4-methyl-2-nitrofenyl)trisulfidu z příkladu 6 poskytla sloučeninu 7 (11,3 g) jako směs po rekrystalizaci, a ta se použila přímo v následných reakcích.
Příklad 8
5-Chlor-2-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (8)
Za použití modifikovaného způsobu podle D.L. Bogera (J. Org. Chem. 43: str. 2296 až 2297 (1978)) se roztok P2C>5/MeSO3H (Aldrich, 7,5 g, 1:10, hmotnhmotn. ) ošetřil 2amino-4-chlorbenzenthiol hydrochloridem (příklad 6, 1,96 g, 10,0 mmol) a kyselinou (2,6-dichlor-4-nitrofenyl)octovou (2,50 g, 10,0 mmol). Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě lha následně temperovala při 90 °C přes noc (15 h) . Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led a výsledná směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Surová pevná látka se analyzovala chromatografií (CH2C12) a poskytla 3,7 g (99% výtěžek) sloučeniny 8 ve formě bledě žluté pevné látky. XH NMR (CDC13) δ 8,28 (s, 2H) , 7,98 (d, J= 1,9 Hz, 1H) ,
7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H) ,
4,87 (s, 2H). MS (M+H) 373.
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se připravily za použití metody popsané v příkladu 8.
01-3668-02-Če
I
Tabulka 2
NO2
B V XI /Λ
A·
Sloučenina A B
8 Cl Cl
9 Cl H
10 cf3 Cl
11 cf3 H
12 H Cl
13 H H
14 Me Cl
15 Me 1H
Příklad 9
5-Chlor-2-(2-chlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (9)
•6) δ 8, 35 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ,
1H) , 8, 10 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
7,89 (d, J = 8,5 Hz 1H) , 7, 48
(dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H) . MS (M+H) 339
01-3668-02-Če
Příklad IQ
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)-5-trifluormethylbenzothiazol (10) XH NMR (DMSO-dg) δ 8,42 (s, 2H) , 8,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H) , 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) . MS (M+H) 407.
Příklad 11
2-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)-5-trifluormethylbenzothiazol (11) XH NMR (CDC13) δ 8,33 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 8,27 (br s, 1H) , 8,14 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H) , 7,96 (br d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 8,5 Hz, 2H) 4,70 (s, 2H) . MS (M+H) 371.
Příklad 12
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (12) XH NMR (DMSO-dg) δ 8,41 (s, 2H) , 8,06 (d, J= 8,0 Hz,
1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 4,94 (s,
2H). MS (M-H) 337.
01-3668-02-Če « i ’ i
Příklad 13
2-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (13)
1H NMR (CDC13) δ 8 ,35 (d, J = 2,2 Hz , 1H) , 8,25 (dd,
J = 8, 4 , 2, 2 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 7, 93 (d,
J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,3 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,49 (t,
J = 7, 9 Hz, 1H) , 7, 42 (t, 7 = 7,6 Hz, 1H) , 4,76 (s, 2H) .
MS (M+H) 305.
Příklad 14
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)-5-methylbenzothiazol (14) XH NMR (DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H) , 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,71 (br s, 1H) , 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 4,85 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (M+H) 353.
Příklad 15
2-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)-5-methylbenzothiazol (15)
3H NMR (DMSO- d6) δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,24
J = 8,5, 2,3 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,85
J = 8,5 Hz, 1H), 7, 7 4 (br s, 1H) , 7 ,25 (dd, J =
1,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H) , 2 ,42 (s, 3H) . MS (M-H) 317 .
Příklady 16 až 23
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se redukovaly na aniliny uvedené v tabulce 3 za použití jedné z níže popsaných metod, jak naznačuje tabulka 3.
01-3668-02-Če
Metoda A
Do roztoku nitrosloučeniny v ethylacetátu (0,1 M) se při varu pod zpětným chladičem přidal dihydrát chloridu cínatého (5 ekviv.). Po 0,5 h až 2 h varu pod zpětným chladičem se horká směs nalila do dělicí nálevky obsahující dvojnásobný objem ethylacetátu a 50 ekviv. IN roztoku čerstvě připraveného a stále ještě teplého hydroxidu draselného. Směs se rychle extrahovala a separovala. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla anilin, který se mohl zpravidla přímo použít v následujícím kroku.
Metoda B
Viz příklad 39.
Metoda C
Do roztoku nitrosloučeniny (7 mmol) v isopropanolu (50 ml)/THF (20 ml) se přidala suspenze (0,5 ml) Raneyho niklu ve vodě. Reakční směs se míchala za pokojové teploty pod vodíkovou atmosférou a 24 h temperovala. Po přefiltrování přes vložku Celite se roztok zahustil za vakua a poskytl požadovaný anilin. Za účelem deaktivace se reziduální Raneyho nikl suspendoval na vložce Celite v halogenovaném rozpouštědle.
01-3668-02-Ce
Sloučenina A B Metoda
16 Cl Cl A
17 Cl H B
18 cf3 Cl A
19 cf3 H B
20 H Cl B
21 H H B
22 Me Cl B
23 Me H B
Příklad 16
3,5-Dichlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (16) XH NMR (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 8,01 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H) , 6,70 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). MS (M+H) 343.
01-3668-02-Če
Přiklad 17
3-Chlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (17)
3Η NMR (DMSO-dg) δ 8, 05-7,95 (m, 2H) (dd
J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 66 (d
J = 2,2 Hz, 1H) , 6, 53 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5, 44 (s
2H) , r 4,36 (s, 2H). MS (M+H) 309.
Příklad 18
3,5-Dichlor-4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (18) 3H NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (br s, 1H) , 8,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 5,81 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). MS (M+H) 377.
Příklad 19
3-Chlor-4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (19)
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,25 (br s, 1H) t 8,26 (d,
J = = 8,4 Hz, 1H), 7,72 ( dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H) , 7,19 (d,
J = = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J -- = 2,2 Hz, 1H) , 6, 54 ( dd,
J = = 8,2 , 2 ,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H) , 4, 40 (s, 2H) .
MS (M+H) 343.
ί ) >
01-3668-02-Če
Příklad 20
4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorfenylamin (20)
1H NMR (DMSO-dg) δ 7,99 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H) ,
7, 92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,45 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H) ,
7,38 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,78 (s, 2H) ,
4,51 (s, 2H). MS (M+H) 309.
Příklad 21
4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3-chlorfenylamin (21)
XH NMR (DMSO-d5) i 5 7,98 í (d, J - = 8,0 Hz, 1H), 7, 92 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7 1,2 Hz, 1H), 7,38 (td,
J = 7,9 , 1, 0 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6, 66 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 5,44 (s,
2H) , , 4, 35 ( s, 2H). MS (M+H) 275.
Příklad 22
3,5-Dichlor-4-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (22) XH NMR (DMSO-d6) δ 7,84 (d, <J = 8,2 Hz, 1H) , 7,73 (br s, 1H) , 7,21 (dd, J= 8,2, 1,0 Hz, 1H) , 6,69 (s, 2H) ,
5,77 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 323.
01-3668-02-Če
Přiklad 23
3-Chlor-4-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (23)
XH NMR (DMSO-dg) δ 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,73 (s,
1H) , 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
6, 65 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,52 ( dd, J = 8,2 , 2,1 Hz, 1H) ,
5,41 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). MS (M+H) 289.
Sloučeniny uvedené v tabulce 4 se připravily ze
sloučenin uvedených v tabulce 3 a odpovídajícího arylsulfonylchloridu za použití konvenčních metod.
Tabulka 4
Sloučenina A B D E
24 Cl Cl cf3 H
25 Cl Cl Cl H
26 Cl Cl Cl Me
27 Cl H cf3 H
28 cf3 Cl cf3 H
29 cf3 Cl Cl H
30 cf3 H cf3 H
I ) ί 5
01-3668-02-Če ’> ’ )
> '· > ί >
Sloučenina A B D E
31 cf3 H Cl H
32 H Cl cf3 H
33 H Cl Cl H
34 H Cl Cl Me
35 H H cf3 H
36 Me Cl cf3 H
37 Me H cf3 H
Přiklad 24
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (24)
XH NMR (DMSO-dg) δ 11,56 (br s, 1H) , 3,35 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,03
(d, J = 8, 6 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6,
2,1 Hz, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H). MS (M-H) 583.
Příklad 25
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (25)
1H NMR (DMS o-d6) δ 11, 40 (br s, 1H) , 8,14 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 8, 05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8, 02 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 94 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,70 (dd,
J = 8,6, 2, 1 Hz, 1H) , 7,4 6 (dd, J = 8 z 6, 2,0 Hz, 1H) , 7,20
(s, 2H), 4, 62 (s, 2H) . MS (M-H) 549.
)
01-3668-02-Če
Příklad 26
2,4-Dichlor-W-[3,5-dichlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (26) XH NMR (DMSO-dg) δ 11,33 (br s, 1H) , 8,28 (s, 1H) ,
8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d,
J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,45 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz,
1H) , 7,22 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) .
MS (M-H) 563.
Příklad 27
2-Chlor-N-[3-chlor-4-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (27)
3Η NMR (DM ISO-d6) δ 11,24 (br s, 1H) , 8,29 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 8,16 (br s, 1H), 8,02 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) ,
8,00 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,45
(d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H). MS (M-H) 549.
Příklad 28
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(5-trifluormethylbenzothiazoi-2-ylmethyl)fenyl-4-trifluormethylbenzensulfonamid (28) 3Η NMR (DMSO-dg) δ 11,56 (s, 1H) , 8,35 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,99 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,2,
1,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 4,67 (s, 2H). MS (M-H) 617.
01-3668-02-Če
Přiklad 29
2,4-Dichlor-W- [3,5-dichlor-4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (29)
3H NMR (DMSO-d6) δ 11 ,41 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H) ,
8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,94
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7, 73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7,70
(dd, J = 8, 6, 2,0 Hz, 1H) , 7, 21 ( s, 2H) , 4,67 (s, 2H) .
MS (M-H).
Přiklad 30
2-Chlor-W- [3-chlor-4-(5-trifluormethylbenzothíazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (30)
3Η NMR (DMSO· -d6) δ 11,25 (br s, 1H), 8,32-8,22 (m,
3H), 8, 16 (br s, 1H) , 7,96 (d, , J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,
J = 8, 4 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H) ,
7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H). MS (M-H) 583.
Přiklad 31
2,4-Dichlor-N- [3-chlor-4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (31)
NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (br s, 1H) , 8,28 (br s, 1H) ,
8,26 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 89
(d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 7, 65
(dd, J = 8,6, 2 ,1 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18
(d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 4,52
(s, 2H). MS (M-H) 549.
01-3668-02-Če : ‘ . ’ ' - ’ ' ? i ’ ’ 5 ; j i · ’ '
Příklad 32
N-(4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorfenyl)-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid {32)
XH NMR (DMSO- -d6) δ 11,54 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 8,3 Hz,
1H) , 8, 20 (br s, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7, 88 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 8 ,0, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (td,
J = 7,8 , 0,9 Hz, 1H), 7,23 1 (S, 2H), 4,61 (s, 2H) .
MS (M-H) 549.
Příklad 33
W-(4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3,5-dichlorfenyl)-2, 4-dichlorbenzensulfonamid (33) 3H NMR (DMSO-dg) δ 11,38 (s, 1H) , 8,14 (d, J = 8,6 Hz,
1H) , 8,00 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, 2,0 Hz, 1H) ,
7, 90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H) ,
7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 4,60 (S, 2H) .
MS (M-H) 515.
Příklad 34
N- (4-Benzothiazol-2-ylmethyi-3,5-dichlorfenyl)-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (34) ]H NMR (DMSO-dg) δ 11,32 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,00
(d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,88 (s,
1H) , 7,46 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H) ,
7,16 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H). MS (M-H) 531.
01-3668-02-Če ϊ } ·, i ϊ í ϊ ) )( ř
Příklad 35
N- (4-Benzothiazol-2-ylmethyl-3-chlorfenyl·)-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (35)
3H NMR (DMSO-dg) δ 11,23 (br s, 1H), 8,29 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) ,
7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,46
(td, J = 7, 9, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 7,38
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd,
J = 8,3, 2, 1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H). MS (M-H) 517.
Příklad 36
2-Chlor-N-[3,5-dichlor-4-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (36) XH NMR (DMSO-de) δ 11,54 (s, 1H) , 8,36 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 8,19 (br s, 1H), 8,00 (dd, J= 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,84
(d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H) ,
4,58 (s, 2H), 2,40 (s, 3H) . MS (M-H) 563.
Příklad 37
2-Chlor-N- [3-chlor-4-(5-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (37) XH NMR (DMSO-d6) δ 11,22 (br s, 1H) , 8,19 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3,
1,1 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,71 (br s, 1H) ,
7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7, 19 (m, 2H) , 7 ,05 (dd,
J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) , 4,43 (s, 2H), 2,41 ( s, 3H) .
MS (M-H) 529.
5
01-3668-02-Če
Přiklad 38
3-Hydroxychinolin (připravený postupem podle Naumanna a kol., Synthesis, 1990, 4, str. 279 až 281)) (3 g) a
1,2,3-trichlor-5-nitrobenzen (4,7 g) se rozpustil v DMF (80 ml) a 2 h ohříval společně s uhličitanem česným (7,4 g) na 60 °C. Reakční směs se nalila do směsi ledu a vody (500 ml). Výsledná, ne zcela bílá sraženina se jímala filtrací a propláchla hexanem, čímž se získala sloučenina 38 ve formě pevné látky (6,9 g) , která byla vhodná pro použití v následující reakci. 1H NMR v CDCI3
8,863 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,360 (s, 2H), 8,106 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7, 646 (m, 2H) , 7,529 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
7,160 (d, J =2,2 Hz, 1H).
Příklad 39
Do roztoku sloučeniny 38 (6, 9 g) ve směsi ethanolu,
THF a vody (poměr 40:20: 10) se přidal chlorid amonný
(3,3 g) a práškové železo ( :3,4 g). Tato směs se vařila 5 h
pod zpětným chladičem. Horká směs se následně přefiltrovala přes Celíte a zahustila. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a propláchl nasyceným roztokem NaHCO3, potom vodou a na závěr solankou. Roztok se vysušil nad bezvodým síranem
01-3668-02-Ce
horečnatým a zahustil za vzniku sloučeniny 39 ve formě ne
zcela bílé pevné látky (5,6 g). 1H NMR v (DMSO) δ 8,846 (d,
J = 2,9 Hz, 1H), 8,010 (m, 1H) , 7,915 (m, 1H) , 7,645 (m,
1H), 7,560 (m, 1H) , 7,401 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 6,778 (s,
2H) , 5,762 (s, 2H).
Působení různých sulfonylchloridů na anilin 39
konvenčními způsoby poskytlo sulfonamidy 40 až 44 uvedené v tabulce 5.
Tabulka 5
Y
Sloučenina X Y V A B C D
40 H H Cl cf3 H Cl H
41 H H Cl Cl H cf3 H
42 H H Cl Cl H Cl H
43 H H Cl Cl H Cl Me
44 H H H Cl H Cl H
45 CO2Me H Cl Cl H Cl H
46 H CO2Me Cl Cl H Cl H
47 H Cl Cl H Cl H
48 H co2h Cl Cl H Cl H
49 Me H Cl Cl H Cl Me
50 H H F Cl H Cl Me
01-3668-02-Če
Příklad 40
XH NMR (DMSO) δ 11,4-11,6 (1H, br) , 8,87 (1H, d,
J = 2, 9 Hz) , 8,15-8,22 (2H, m) , 8,00-8,08 (2H, m) , 7,87
(1H, d, , J = 8,0 Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 7,47 (1H, d,
J = 2,9 Hz) , 7,35 (2H, s). MS (M-H) 545; t.t. 98,8 °C.
Příklad 41
XH NMR (DMSO) δ 11,58 (1H, s) , 8,86 (1H, d,
J = 2, 9 Hz) , 8,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, s) , 8,01
(1H, d, J = 8, 4 Hz) , 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,53-7,68
(2H, m) , 7,46 (1H, d, J= 2,9 Hz) , 7,34 (2H, s) .
MS (M-H) 545,0.
Přiklad 42
1H NMR (cřg-aceton) δ 9,9 (1H, br s), 8,794 (1H, d,
J = 2,9 Hz) , 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8, 035 (1H, br d,
J = 8,4 Hz) , 7,793 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 7,78 (1H, m) ,
7,62-7,70 (2H, m) , 7,57 (1H, td, <7=6,8, 1,2 Hz), 7, 476
(2H, s) , 7, 364 (1H, d, J = 2,6 Hz). MS (M-H) 511,0.
Příklad 43 1H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 2,43 (3H, s) , 7,10 (1H, d, J= 3 Hz), 7,26 (2H, s), 7, 48-7,64 (4H, m) , 7,96 (1H, s), 8,09 (1H, d, J= 8,7 Hz),. 8,78 (1H, d, J = 3 Hz) .
MS(M+H) 527; t.t. 233 °C až 235 °C.
I
01-3668-02-Če
Příklad 44
XH NMR ( 300 MHz/CDCl3) δ 7,14 (1H, dd, J = 2,6 Hz,
J = 8, 9 Hz) , 7,26 (1H, d, J = 8,9 Hz 7 , 33 (1H, d,
J = 2, 6 Hz) , 7,56-7,58 (2H, m) , 7,66-7,69 (2H, m) , 7,87
(1H, m) , 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8,00 (1H, m) , 8,09 (1H,
d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 11,06 (1H, br s). MS(M+H) 479; t.t. 122 °C.
Příklad 45
Methylester kyseliny 3-[2,6-dichlor-4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-6-karboxylové (45)
Roztok methylesteru kyseliny 3-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)chinolin-6-karboxylové (sloučenina 96) (0,93 mmol) a (250 mg, 1,02 mmol) v CH2C12 (3,7 ml) se 12 h
2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu pyridinu (0,13 ml, 1,53 mmol) a míchal při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, který se následně dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem a zahustila. Surový produkt se purifikoval chromatografií (hexan/AcOEt =2:1, 80 g za vzniku sloučeniny 45 (237 mg, 41% výtěžek, ve třech krocích). 1H NMR (300 MHz,DMSO-dg) δ 3,90 (3H, s) , 7,31 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,79 (1H, d,
J= 3,0 Hz), 7,96 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,11 (2H, s), 8,18 (1H, d, J= 7,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, d,
J= 3,0 Hz), 11,42 (1H, br s). MS (M+H) 571.
hořečnatým sloupcovou silikagelu)
01-3668-02-Če
Příklad 46
Methylester kyseliny 3-[2,6-dichlor-4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8-karboxylové (46)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(4-amino-2r 6-dichlorfenoxy)chinolin-8-karboxylové (sloučenina 99) (1,26 mmol) v pyridinu (0,15 ml, 1,80 mmol) a CH2C12 (5 ml) se přidal 2,4-dichlorlbenzensulfonylchlorid (381 mg,
1,55 mmol). Směs se 12 h míchala při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se následně dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt =2:1, 80 g silikagelu) a poskytl slouče-ninu 46 (506 mg, 70% výtěžek)
ve formě ! bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91
(3H, s) , . 7,31 (2H, s), 7,57-7,65 (2H, m) , 7,72 ( :ih, dd,
J = 2,1, 8,6 Hz), 7 ,83 (1H, d, O = 8,6 Hz), 7,96 (2H, .d,
0=2,1 Hz), 8,03 (1H, d, O = 8,6 Hz), 8,18 (1H, d,
0=8,6 Hz), 8,94 i (1H, d, 0=2, 1 Hz) , 11,4 (1H, br s) .
MS (M+H) 571 .
Příklad 47
Kyselina 3-[2,6-dichlor-4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy] chinolin-6-karboxylová (47)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-[2,6-dichlor-4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-6-karboxylové (sloučenina 45) (200 mg, 0,35 mmol) v THF/MeOH (2 ml/2 ml) se přidal 4N roztok NaOH (0,1 ml, 0,4 mmol). Tato směs se 2,5 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční
01-3668-02-Če směs se ochladila na pokojovou teplotu a neutralizovala 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom se zahustila. Zbytek se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla pevnou látku. Surový produkt se rekrystalizoval hexanem/AcOEt za vzniku sloučeniny 47 (153 mg, 78% výtěžek). XH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 7,16 (2H, s) , 7,62 (1H, dd, J= 2,0, 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,82 (1H, s), 8,08-8,11 (3H, m) , 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2,9 Hz), 13,2 (1H, br s). MS (M+H) 557; t.t. 228 °C až 222 °C.
Příklad 48
Kyselina 3-[2,6-dichlor-4-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8-karboxylová (48)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-[2,6-dichlor-4-(2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylamino)fenoxy]chinolin-8-karboxylové (sloučenina 47) (402 mg, 0,7 mmol) v THF/MeOH (0,1 ml/0,3 ml) se přidal 4N roztok NaOH (0,2 ml, 0,77 mmol) . Směs se 12 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se ve snaze odstranit nerozpustné materiály reakční směs přefiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil ve vodném roztoku NH^Cl a dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila za vzniku sloučeniny 48 (197 mg, 50% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (2H, s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,17-8,19 (1H, m) , 8,22-8,24 (1H, m) , 8,38-8,39 (1H, m) , 9,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,4 (1H,
01-3668-02-Če br s) , 15,4 (1H, br s). MS (M+H) 557; t.t. 263 °C až
266 °C.
Přiklad 49
2,4-Díchlor-W- [3,5-dichlor-4-(6-methylchinolin-3-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (49)
Do roztoku 3,5-dichlor-4-(6-methylchinolin-3-yloxy)fenylaminu (sloučenina 100) (400 mg, 1,25 mmol) v pyridinu (0,12 ml, 1,48 mmol) a CH2C12 (4 ml) se přidal 2,4-dichlor5-methylbenzensulfonylchlorid (325 mg, 1,25 mmol). Směs se 12 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zahustila a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt =2:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 49 (453 mg, 66% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (3H, s) , 2,44 (3H, s),
7,31 (3H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, s), 7,887,91 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 11,3 (1H, br s), MS (M+H) 541; t.t. 228 °C až 230 °C.
Příklad 50
Část 1
3-Chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yloxy)nitrobenzen (50.1)
Do roztoku 3,4-difluornitrobenzenu 1,00 g v koncentrované kyselině sírové (20 ml) se po částech přidal C12O v CC14 (25 ml, připravený způsobem podle Cadyho G. H. a kol., popsaném v Inorg. Synth. sv. 5, str. 156 (1957)).
Směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. Směs se
01-3668-02-Če nalila do rozlámaného ledu a extrahovala Et2O (30 ml, 3x). Sloučené etherové vrstvy se propláchly 10% roztokem siřičitanu sodného a solankou a sušily přes noc nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpařilo až do objemu přibližně 10 ml (tento roztok obsahuje 3-chlor-4,5-difluornitrobenzen). Tento roztok se naředil acetonem (60 ml) a následně 3-hydroxychinolinem (0,75 g) a potom se do roztoku přidalo 2,2 g uhličitanu draselného. Směs se vařila 1,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil a poskytl olej, který se následně purifikoval sloupcovou chromatografií (silikagel, AcOEt/hexan =1:5) a poskytl sloučeninu 50.1 (0,980 g) jako meziprodukt ve formě žlutého oleje.
Část 2
3-Chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yloxy)fenylamin (50.2)
Do roztoku 3-chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yloxy)nitrobenzenu (sloučenina 50.1) (0,980 g) a NH4C1 (1,64 g) v EtOH (50 ml) a H2O (5 ml) se přidalo práškové železo (1,92 g) . Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil, naředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval AcOEt (30 ml, 3x). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Zahuštění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který se purifikoval sloupcovou chromatografií (silikagel, AcOEt:hexan = 1:3) za vzniku anilinu 50.2 (0,420 g) ve formě bezbarvé pevné látky.
01-3668-02-Ce
Část 3
W-[3-Chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yloxy)fenyl]-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (50)
Do roztoku 3-chlor-5-fluor-4-(chinolin-3-yloxy)fenylaminu (sloučenina 50.2) (0,420 g) v pyridinu (2,2 mi) se přidal 2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylchlorid (0,360 g). Směs se 1 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs přímo purífikovala sloupcovou chromatografií (silikagel, AcOEt:hexan = 1:3). Produkt se trituroval hexanem za vzniku titulní sloučeniny (0,522 g). 73% Výtěžek ve formě pevné látky. XH NMR (300 MHz/CDCl3) δ 2,43 (3H, s), 7,05 (1H, d,
J= 2,6 Hz), 7,09-7,11 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J= 2,6 Hz),
7,36 (1H, br s), 7,49-7,66 (4H,.m), 7,96 (1H, s) , 8,10 (1H, d, <J = 8,2 Hz), 8,80 (1H, br s). MS (M+H) 511; t.t. 187 °C.
Příklad 51
3-Chlor-4-(chinolin-3-yioxy)nitrobenzen (51)
Do roztoku 3-hydroxychinolinu (1,00 g) a 3-chlor~4-fluornitrobenzenu (1,21 g) v acetonu (20 ml) se přidal K2CO3 (2,86 g) . Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil a poskytl sloučeninu 51 (2,07 g, kvant.) ve formě hnědého oleje. 1H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,61 (1H, m) ,
7,72-7,80 (3H, m) , 8,10-8,18 (2H, m) , 8,45 (1H, d, J= 2,7 Hz), 8,82 (10, d, J = 2,8 Hz).
01-3668-02-Če
Příklad 52
3-Chlor-4-(chinolin-3-yloxy)fenylamin (52)
Do roztoku nitrobenzenu 51 (2,07 g) a NH4C1 (1,84 g) v EtOH (40 ml) a H2O (10 ml) se přidalo práškové železo (1,92 g) . Směs se vařila 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs přefiltrovala přes krátkou vložku Celíte. Filtrát se zahustil, naředil nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a extrahoval AcOEt (30 ml). Sloučené organické vrstvy se propláchly solankou (30 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Zahuštění rozpouštědla poskytlo anilin 52 (1,77 g, 95% výtěžek) ve formě žluté pevné látky. XH NMR (300 MHz/CDCl3) δ 3,77 (2H, br s), 6,63 (1H, dd, J= 2,7 Hz, J= 8,6 Hz), 6,83 (1H, d,
J= 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, J= 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1H, m), 7,56-7, 64 (2H, m) , 8,08 (1H, m) ,
8,86 (1H, J = 2,8 Hz).
Struktury pro příklady 53 až 54 a 56 až 61 ilustruje tabulka 6.
Tabulka 6
N02
ci
H
01-3668-02-Ce
Sloučenina V w X Y Z MS
53 Cl H Cl H H 372 (M-H)
54 H H H H H 304 (M-H)
56 H Cl H H Me 352 (M-H)
57 Cl Cl H Cl H 406 (M-H)
58 Cl H H H Me 354 (M+H)
59 Cl H Me H H 354 (M+H)
60 Cl Cl H H H 372 (M-H)
61 Cl H SO2Me H H 416 (M-H)
Příklad 53
Sloučenina 53
2-Amino-6-chlorbenzothiazol (3,68 g, 20 mmol) a 1,2,3-trichlor-5-nitrobenzen (4,53 g, 20 mmol) se rozpustil ve vodném roztoku DMSO (10 ml). Přidal se K2CO3 (3,04 g, 22 mmol) v pevném stavu, reakční směs se ohřála na 150 °C a při této teplotě se udržovala 4 h. Potom, co se nechala ochladit, se nalila do 53 ml deionizované vody. Vysrážela se jemná žlutá pevná látka, která se jímala filtrací po nezdařených pokusech rozpustit produkt v ethylacetátu. Žlutá pevná látka se suspendovala ve 100 ml ethylacetátu a ohřála na refluxní teplotu. Po ochlazení na pokojovou teplotu, filtraci, propláchnutí ethylacetátem a následně hexany a po vysušení za vakua se získala nitrosloučenina 53 ve formě žlutého prášku (1,06 g) . 1H NMR (dg-DMSO) δ 8,37 (s, 2H) , 7,76 (bs, 1H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 7,23 (bs, 1H) . MS (M-H) 372.
01-3668-02-Če
Příklad 54
Sloučenina 54
Do roztoku 2-chlor-4-nitroanilinu (2 g) a t-butoxidu draselného (12 mmol) v THF (18 ml) se přidal roztok
2-chlorbenzothiazolu (2,75 g) v THF (6 ml). Směs se ohřála na refluxní teplotu a přes noc míchala ve vodě (100 ml) . Produkt se extrahoval z methylenchloridu, vyčistil pomocí bleskové chromatografie a poskytl sloučeninu 54 (300 mg) ve formě žluté pevné látky. 1H NMR (d6-aceton) δ 9,7 4 (br s, 1H) , 9,214 (br d, 1H) , 8,346 (m, 2H) , 7,891 (d, J= 8 Hz,
1H) , 7,794 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,466 (t, J = 7,2 Hz, 1H) ,
7,321 (t, .J = 7,2 Hz, 1H). MS (M-H) 304.
Příklad 55
56
Sloučenina 55
Za použití metody podle Abuzara a kol. (Ind. J. Chem
20B, str. 230 až 233 (1981)) se ve vařícím acetonu sloučil
2-chlor-4-nitrofenylisothiokyanát (Lancaster) (0,95 g) s
01-3668-02-Če
2-amino-4-chlortoluenem (0,69 g) za vzniku směsi thiomočoviny 55 (1,5 g) . XH NMR (DMSO) δ 10,021 (s, 1H) ,
9, 789 (s, 1H), 8,373 (m, 1H) , 8,197 (m, 2H) , 7,441 (d,
J = 1,6 Hz, 1H), 7,315 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,268 (dd, J= 8,4, 2. Hz, 1H) , 2,237 (s, 3H) . MS (M+H) 356. Elementární analýza CHN: vypočteno: 47,20 % C, 3,11 % H, 11,80 % N; nalezeno: 47,24 % C, 3,15 % N, 11,69 % N.
Příklad 56
Sloučenina 56
Do ochlazeného roztoku thiomočoviny 55 (0,63 g) v chloroformu (6 ml) se pomalu přidal brom (0,6 g) . Směs se vařila 2 h. Po ochlazení se pevná látka vysrážela filtrací, triturovala s acetonem a poskytla benzothiazol 56 ve formě HBR soli (0,5 g). XH NMR (DMSO) δ 8,989 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,365 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,291 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,259 (m, 2H) , 5,4 (br s), 2,557 (s, 3H) .
MS (M-H) 352. Elementární analýza CHN: vypočteno pro
M+0,9HBr: 39,38 % C, 2,34 % H, 9,84 % N; nalezeno:
39,44 % C, 2,35 % H, 9,66 % N.
Příklad 57
Sloučenina 57
Za použití metod z příkladů 55 a 56 se 2,6-dichior-4-nitrofenylisothiokyanát sloučil s 3,5-dichloranilinem za vzniku odpovídající směsi thiomočoviny, která se cyklovala s bromem za vzniku benzothiazoiu 57 použitelného v další reakci. MS (M-H) 406.
01-3668-02-Če
Příklad 58
Za použití metody z příkladu 53 se připravil
benzothiazol 58 v 78% výtěžku, ve formě žluté pevné látky.
MS (M+H) 354.
Přiklad 59
Za použití metody z příkladu 53 se připravil benzothiazol 59 ve 30% výtěžku, ve formě žluté pevné látky. MS (M+H) 354.
Příklad 60
Sloučenina 60
2,7-Dichlorbenzothiazol (0,85 g, 4,2 mmol) a 2,6-dichlor-4-nitroanilin (2,1 g, 10,4 mmol) se rozpustil v bezvodém DMSO (10 ml) . Přidal se pevný CS2CO3 (4,1 g, 12,5 mmol) a reakční směs se 16 h ohřívala při 80 °C. Po ochlazení se směs přelila přes 200 ml deionizované vody. Zbytek uhličitanu česného se neutralizoval kyselinou octovou. Vodné vrstvy se dvakrát extrahovaly 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy se propláchly a zahustily solankou, vysušily nad MgSO4, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly žlutohnědou pevnou látku. Nerozpuštěný zbytek této sloučeniny se preventivně vyčistil, aby se surový materiál mohl použít přímo v další reakci. XH NMR (400 MHz) (dg-aceton) δ 10,35 (bs, 1H) ; 8,36 (s, 2H) ; 7,37 (t, 1H); 7,30 (dd,1H) ; 7,21 (dd, 1H). MS (M-H) 371,9.
01-3668-02-Ce
Příklad 61
Podle metod použitých v příkladech 55 a 56 se
2,6-dichlor-4-nitrofenylisothiokyanát (GB1131780 (1966)) sloučil s methyl-(4-aminofenyl)sulfoněm za vzniku odpovídající směsi thiomočoviny a cyklizovaného bromu tak vznikl benzothiazol 61, který byl vhodný pro použití v další reakci. NMR (DMSO) δ 8,44 (s, 2H) , 8,28 (br s,
2H), 7,82 (br d, 1H) , 7,41 (br d, 1H) , 3,19 (s, 3H) .
MS (M-H) 416.
Příklady 62 až 69
Metodou A, popsanou v příkladech 16 až 23, se provedla redukce nitroderivátů uvedených v tabulce 6, čímž se získaly odpovídající aniliny uvedené v tabulce 7.
Tabulka 7
01-3668-02-Če
Sloučenina V w X Y Z MS (M+H)
62 Cl H Cl H H 344
63 H H H H H 276
64 H Cl H H Me 324
65 Cl Cl H Cl H 378
66 . Cl H H H Me 324
67 Cl H Me H H 324
68 Cl Cl H H H 344
69 Cl H SO2Me H H 388
Příklad 62
1H NMR (dg-aceton) δ 8,78 (s, 1H); 7,29 (d, 1H) ; 7,41
(d, 1H); 7,27 (d, 1H); 6,86 1 )s, 2H) ; 5,42 (s, 1H) .
MS (M+H) 344.
Příklad 65
XH NMR (DMSO) δ 10,09 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31
(d, J -- = 1,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 5,91 (br s, 2H) .
MS (M+H) 378.
Příklad 68
V souladu s výše popsanými metodami se surový benzothiazol 58 redukoval SnCl2-2H2O, čímž se po rekrystalizaci z vařícího ethylacetátu/hexanů (1,14 g) získala sloučenina 68 ve formě zelenošedé pevné látky. 1H NMR (d6-aceton) δ 8,87 (bs, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,30 (t,
01-3668-02-Ce
1H) ; 7,11 (d, 1H) ; 6,87 (s, 2H) ; 5,44 (bs, 2H) .
MS (M+H) 344,0.
Příklad 69
XH NMR (DMSO) δ 10 , 08 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,76 (d
J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,73 (s, 2H)
5,90 (s , 2H) , 3,17 (s, 3H) . MS (M-H ) 388 .
Příklady 70 až 91
Provedla se sulfonace anilinů uvedených v tabulce 7, a to metodou uvedenou v příkladu 3 nebo jednou z metod použitou pro získání níže uvedených sloučenin, jak ilustruje tabulka 8.
Metoda D
Do roztoku anilinu v methylenchloridu (10 ml/g) se přidal sulfonylchlorid (1,1 ekviv. až 1,5 ekviv.) v methylenchloridu. Následně se přidal pyridin (2 ekviv.). Směs umístěná v rotační odparce se pomalu zahustila při okolním tlaku v lázni s teplotou 40 °C až 60 °C. Po 2 h až 18 h se směs zahustila ve vakuu a znovu rozpustila v methylenchloridu. Blesková chromatografie s 0% až 20% ethylacetátem v methylenchloridu poskytla požadovaný produkt, který se následně trituroval s etherem nebo hexanem za vzniku produktu ve formě pevné látky.
01-3668-02-Če
Metoda E
Na roztok anilinu (0,5 mmol) v acetonu (3 ml) se přes noc při teplotě okolí působilo arylsulfonylchloridem (1 ekviv.), 2,6-lutidinem (1 ekviv.) a katalytickým DMAP. Reakční směs se naředila methylenchloridem, propláchla IN HC1 a následně solankou. Organické vrstvy se zahustily a následně vyčistily pomocí bleskové chromatografie čímž se získala pěna, které se dále krystalizovala pomocí triturace s etherem/hexanem.
Tabulka 8
V
01-3668-02-Če
Sloučenina A B C D V w X Y Z MS (M-H)
70 Cl H Cl Me Cl H Cl H H 564
71 Cl H Cl H Cl H Cl H H 550
72 Cl H cf3 H Cl H Cl H H 584
73 Cl H Cl H H H H H H 482
74 Cl H cf3 H H H H H H 516
75 Cl H Cl Me H H H H H 496
76 Cl H Cl H Cl H Cl H Me 530
77 Cl H cf3 H Cl H Cl H Me 564
78 Cl H Cl H Cl Cl H Cl H 584
79 Cl H cf3 H Cl Cl H Cl H 618
80 Cl H Cl Me Cl Cl H Cl H 598
81 Cl H Cl H Cl H H H Me 530
82 Cl H cf3 H Cl H H H Me 564
83 Cl H Cl Me Cl H H H Me 544
84 H H COMe H Cl H H H Me -
85 Cl H Cl H Cl H Me H H 530
86 Cl H cf3 H Cl H Me H H 564
87 Cl H Cl Me Cl H Me H H 544
88 Cl H Cl H Cl Cl H H H 550
89 Cl H CF3 H Cl Cl H H H 584
90 Cl H Cl H Cl H SO2Me H H 594
91 Cl H cf3 H Cl H SO2Me H H 628
01-3668-02-Če
Příklad 70 XH NMR (d6-aceton) δ 9,19 (bs, 1H) ; 8,51 (s, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,43 (s, 2H) ; 7,37 (d, 1H) ; 7,28 (dd, 1H); 2,46 (s, 3H). MS (M-H) 563,9.
Příklad 71 XH NMR (d6-aceton) δ 9,19 (bs, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,74 (d, 1H) ; 7,67 (dd, 1H) ; 7,43 (s, 2H) ; 7,37 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
Příklad 72 XH NMR (d6-aceton) δ 10,05 (bs, 1H) ; 9,22 (bs, 1H) ;
8.45 (d, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 7,73 (m, 1H) ;
7.45 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,28 (dt,lH). MS (M-H) 583,8.
Příklad 73 1H NMR (d6-aceton) δ 9,54 (bs, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,12 (s, 1H) ; 7,78 (m, 2H) ; 7,61 (nt, 2H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,36 (t, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (s, 1H). MS (M-H) 482,0.
Příklad 74 XH NMR (cř6-aceton) δ 9,67 (br s, 1H) ; 9,07 (bs, 1H) ;
8,59 (d, 1H) ; 8,34 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7, 91 (d, 1H) ;
7,77 (d, 1H) ; 7,61 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,36 (t, 1H) ;
7,32 (dd, 1H) ; 7,20 (t, 1H). MS (M- -H) 515,9.
01-3668-02-Če ) 1
Příklad 75 XH NMR (d6-aceton) δ
9,47 (br s,
8,55 (br s, 1H); 8,05 (m, 4H); 2,24 (s, 3H) (br s, 1H) ; 7,8-7,6 MS (M+H) 497,9.
9,06 (br s, 1H) ; (m, 3H); 7,5-7,10
Příklad 76 XH NMR (DMSO) δ 10,96 (1H, s) , 10,11 (1H, s), 8,12-8,22 (1H, br), 8,06 (1H, d, 8,6), 7,90 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J= 8,6, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J= 3,5 Hz), 7,10-7,20 (3H, m) , 2,44 (3H, s) .
MS (M-H) 529,8.
Příklad 77
1H NMR (DMSO) δ 11, 11 (1H, s) , 10,11 (1H, s) , 8,27
(1H , d, J = 8,0 Hz), 8, 16 (2H, s), 7,94 (1H, d,
J = MS 8,6 Hz), 7,10-7,26 (M-H) 563,9; t.t. 192, 6 (4H, °C. m) , 2,43 (3H, s) .
Příklad 78
1H NMR (DMSO) δ 11,49 (s, 1H) , 10,44 (s, 1H), 8,164
(d, J = 8, 4 Hz, 1H) 7,95 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,71 (dd,
J = 8,4, 2 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H) (d, J = 1,6 Hz,
1H), 7,25 (s, 2H). MS (M-H) 584.
01-3668-02-Če
Přiklad 79
XH NMR (DMSO) δ 11,59 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 8, 368
(d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,00 (br d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H) , 7,344 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,274
(d, J = 1,6 Hz, 2 H). MS (M-H) 618.
Příklad 80
3Η NMR (DMSO) δ 11,37 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) , 8,19
(br s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7 ,53 (br s, 1H), 7, 35 (br s, 1H),
7,25 (br s, 2H), 2,415 (s, 3H) . MS (M- -H) 598.
Příklad 81
XH NMR (dú-DMSO) δ 11,44 (1H, br s) ; 9, 96 (1H, br s) ;
8,33 (1H, d) ; 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, dd) ; 7,43 (1H, br s);
7,26 (2H, s); 7,07 (1H, d) ; 6,97 (1H, t); 2,35 (3H, s).
MS (M-H) 529,9.
Příklad 82
XH NMR (d6-DMSO) δ 11,26 (1H, br s) ; 9, 96 (1H, br s) ;
8,12 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7, 69 (1H, dd); 7,43 (1H, br s) ;
7,23 (2H, s); 7,08 (1H , d) ; 6,97 (1H, t); 2, 36 (3H, s) .
MS (M-H) 564.
01-3668-02-Če
Příklad 83 XH NMR (J6-DMS0) δ 11,23 (1H, br s); 9,96 (1H, br s) 8,14 (1H, s); 7,88 (1H, s); 7,43 (1H, br s) ; 7,24 (2H, s) 7,08 (1H, d); 6,97 (1H, t) ; 2,40 (3H, s) ; 2,36 (3H, s)
MS (M-H) 543,9.
Příklad 84
XH NMR (d6-DMSO) δ 11,02 (1H, br s) ; 9, 96 (1H, br s
8,16 (2H, d) ; 7,97 (2H, d) ; 7 ,43 (1H, br s) ; 7 ,26 (1H, s
7,07 (1H, d) ; 6,97 (1H, t) ; 2, 62 (3H, s) ; 2,36 (3H, s).
Příklad 85
XH NMR (d6-DMSO) δ 11,28 (1H, br s) ; 9,7 9 (1H, br s)
8,13 (1H, d) ; 7,93 (2H, d) ; 7,70 (1H, dd); 7,44 (1H, br s)
7,21 (3H, s) ; 7,05 (1H, d) ; 2,30 (3H, s). MS (M-H) 529,9.
Příklad 86
1H NMR (dď-DMSO) δ 11,43 (1H, br s); 9,79 (1H, br s
8,34 (1H, d) ; 8,19 (1H, s); 7,99 (1H, d); 7,44 (1H, br s
7,24 (3H, s) ; 7,04 (1H, d) ; 2,30 (3H, s). MS (M-H) 564.
Příklad 87
XH NMR (d6-DMSO) δ 11,22 (1H , br s); 9,79 (1H , br s
8,15 (1H, s) ; 7,8 9 (1H, s); 7,44 (1H, br s); 7,23 (3H, s
7,04 (1H, d) ; 2,41 (3H, s) ; 2,31 (3H, s) . MS (M-H) 543,9.
01-3668-02-Če
Přiklad 88 1H NMR (d6-aceton) δ 9,92 (bs, 1H) ; 9,35 (bs, 1H) ;
8,23 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,67 (dd, 1H) ; 7,45 (s, 2H) ;
7,36-7,29 (m, 2H) ; 7,16 (dd, 1H). MS (M-H) 549,8.
Příklad 89 1H NMR (<d6-aceton) δ 8,45 (d, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,97 (d, 1H) ; 7,46 (s, 2H) ; 7,33-7,29 (m, 2H) ; 7,16 (dd, 1H) . MS (M-H) 583,8.
Příklad 90
XH NMR (DMSO) δ 11,43 (br s, 1H) , 10,40 (br s, 1H) ,
8,33 (br s, 1H) , 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 2 Hz,
1H) , 7,753 (dd, J = 8,2, 2 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,4, 2
Hz, 1H) , 7,55 (br s, 1H) , 7,265 (s, 2H) , 3,22 (s, 3H) .
MS (M-H) 594.
Příklad 91
XH NMR (DMSO) δ 11,55 (br s, 1H) , 10,40 (br s, 1H) ,
8,38 (m, 2H) , 8,22 (br s, 1H) , 8,02 (br d, 1H), 7,77 (dd,
8,4, 2 Hz, 1H) , 7,55 (br s, 1H) , 7,295 (s, 2H), 3,19 (s,
3H). MS (M-H) 628.
01-3668-02-Če
Příklad 92
3-Hydroxy-6-methylchinolin (92)
Roztok 3-amino-6-methylchinolinu [(1,21 g, 7,65 mmol), připravený podle J. Chem. Soc. str. 2024 až 2027 (1948)
Morley a kol.] v 6N roztoku H2SO4 (25 ml) se ochladil v ledové lázni. Přidal se do roztoku NaNO2 (560 mg,
8,10 mmol) ve vodě (2 ml) a 30 min míchal při 0 °C. Pod zpětným chladičem se samostatně vařila 5% H2SO4 a do tohoto vroucího roztoku se přidala výše připravená Diazo reakční směs. Po 30 min se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a neutralizovala 6N roztokem NaOH. Výsledný nerozpustný materiál se jímal filtrací. Tato pevná látka se rekrystalizovala pomocí CHCl3/AcOEt za vzniku sloučeniny 92
(348 mg, 29% výtěžek) . . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,34
(1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz) , 7,42(1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55
(1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8,50 (1H, d,
j = ; 2,8 Hz) .
Příklad 93
3-(2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)-6-methylchinolin (93)
Do roztoku 3-hydroxy-6-methylchinolinu 92 (348 mg,
2,19 mmol) v DMF (3,5 ml) se při pokojové teplotě najednou přidal NaH (60% olejová suspenze, 90 mg, 2,25 mmol). Po 5 min se přidal 3,4,5-trichlornitrobenzen (509 mg, 2,25 mmol) v DMF (2 ml) a reakční směs se za stálého míchání ohřívala 2 h při 50 °C. Potom se ochladila na pokojovou teplotu. Do reakční směsi se přidal led/voda, směs se následně okyselila 2N roztokem HC1 a dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou,
01-3668-02-Ce vysušila nad bezvodým síranem horečnatým a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt =4:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 93 (510 mg, 67% výtěžek) . 3Η NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 7,52-7,57 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,94 (1H, d, J= 8,6 Hz),
8,63 (2H, s), 8,86 (1H, d, J = 2,9 Hz) .
Příklad 94
Kyselina 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylová (94)
Roztok 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-6-methylchinolinu (sloučenina 93) (510 mg, 1,46 mmol) a oxidu chromového (292 mg, 2,92 mmol) v CH2SO4/H2O = 2,4 ml/4,7 ml se ohříval na 100 °C, zatímco se v osmihodinových intervalech přidaly tři 292mg díly anhydridu kyseliny chromové. Po 32 h se ohřev zastavil a směs se nechala přes noc stát. Nerozpustný materiál se jímal filtrací a získaná pevná látka se dvakrát propláchla vodou a poskytla sloučeninu 94 (443 mg,
80% výtěžek). 3H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (1H, d,
J=3,0Hz), 8,14 (2H, s), 8,56 (1H, s), 8,65 (2H, s), 9,09 (1H, d, J = 3, 0 Hz) .
Příklad 95
Methylester kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylové (95)
Do roztoku kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylové (sloučenina 94) (443 mg, 0,93 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se přidal CH2N2 v Et2O roztoku
01-3668-02-Če [připravený z nitrosomethylmočovíny (1,65 g) a 50% KOH (5 ml)]. Tato směs se 1 h míchala při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal AcOH (1 ml) a směs se následně zahustila. Do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla sloučeninu 95 (415 mg) .
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 5,75 (2H, br s),
6,76 (2H, s) , 7,73 (1H, d, J- 2,9 Hz), 8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s), 8,94 (1H, d, 7 = 2,9 Hz).
Příklad 96
Methylester kyseliny 3-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)chinolin-6-karboxylové (96)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(2,6-dichlor
-4-nitrofenoxy)chinolin-6-karboxylové (sloučenina 95) (0,93 mmol) a NH4C1 (283 mg, 5,3 mmol) v EtOH/THF/voda (8 ml/16 ml/1 ml) se přidalo práškové železo (296 mg,
5,3 mmol) . Reakční směs se vařila 4 h pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes vložku Celíte, která se propláchla THF, acetonem a následně EtOH. Filtrát se zahustil, přidal se nasycený roztok NaHCO3 a dvakrát se extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění poskytla sloučeninu 96
(372 mg, přebytek) . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,89 (3H,
s), 5,75 (2H,s) , 6,76 (2H, s) , 7,73 (1H, d, J = 2,9 Hz) ,
8,09 (2H, s), 8,67 (1H, s) , 8, 94 (1H, d, J = 2, 9 Hz) .
01-3668-02-Če
Přiklad 97
Methylester kyseliny 3-hydroxy-8-chinolinkarboxylové (97)
Do směsi kyseliny 8-chinolinkarboxylové (500 mg,
2,89 mmol) v THF (80 ml) se při pokojové teplotě přidal CH2N2 v rozpuštěném Et2O [připravený z nitrosomethylmočoviny (1,65 g) a 50% KOH (5 ml)]. Reakční směs se 12 h míchala a po zahuštění poskytla jako meziprodukt ester. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 3,92 (3H, s), 7,60-7,70 (2H, m) ,
7,93-7,96 (1H, m) , 8,14-8,17 (1H, m) , 8,44-8,48 (1H, m) , 8,97-8,99 (1H, m).
Do roztoku meziproduktu methylesteru kyseliny
8-chinolinkarboxylové (2,89 mmol) v AcOH (4 ml) se přidal 30% H2O2 (0,6 ml) . Reakční směs se 7,5 h ohřívala při 85 °C. Reakční směs se ošetřila nasyceným roztokem NaHCO3 a šestkrát extrahovala CHC13. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Surový zbytek se trituroval s CHCl3/toluenem a poskytl sloučeninu 97
(256 mg, 44% výtěžek, ve dvou krocích). XH NMR (300 MHz,
DMSO- -d6) δ 3,89 (3H, s) , 7,52 (1H, d, J = 6,9 Hz) , 7,57
(1H, d, J = 1,5 Hz), 7, 66 (1H, dd, J = 1,5, 6,9 Hz) , 7,95
(1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz) , . 8,63 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 10,5
(1H, br s).
Příklad 98
Methylester kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-8-karboxylové (98)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-hydroxy-8-chinolinkarboxylové (sloučenina 97) (256 mg, 1,26 mmol) a 3,4,501-3668-02-Ce
-trichlornitrobenzenu (294 mg, 1,30 mmol) v acetonu (40 ml) se přidal K2CO3 (870 mg, 6,30 mmol). Tato směs se vařila 3,5 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes Celíte. Filtrát se zahustil, zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt = 4:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 98. *Η NMR (300 MHz,
DMSO- -d6) δ 3,92 (3H, s) , 7,67 (1H, dd, J = 7,3 Hz) , 7,79
(1H, d, J = 2,9 Hz) , 7,88 (1H, dd, 0=1,5, 7,3 Hz), 9,05
(1H, d, J = 2,9 Hz) .
Příklad 99
Methylester kyseliny 3-(4-amino-2,6-dichlorfenoxy)chinolin-8-karboxylové (99)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)chinolin-8-karboxylové (sloučenina 98) (1,26 mmol) a NH4C1 (370 mg, 6,91 mmol) v
EtOH/THF/H2O = 8 ml/4 ml/2 ml se přidalo práškové železo (386 mg, 6,91 mmol). Reakční směs se vařila 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se nerozpustné materiály přefiltrovaly přes Celíte. Filtrát se zahustil a do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan/AcOEt =2:1, 80 g silikagelu) a poskytl sloučeninu 99 (543 mg). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (3H, s) ,
5,77 (2H, br s), 6,78 (2H, s) , 7,50 (1H, d, J = 3,0 Hz) ,
7,61 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,4, 6,4 Hz),
8,08 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 6,4 Hz), 8,93 (1H, d, J= 3,0 Hz).
01-3668-02-Če
Příklad 100
3,5-Dichlor-4-(6-methylchinolin-3-yloxy)fenylamin (10 0)
Do roztoku 3-(2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)-6-methylchinolinu (sloučenina 93) (1,30 g, 3,71 mmol) a NH4C1 (992 mg, 18,55 mmol) v EtOH/THF/H2O = 12 ml/12 ml/3 ml se přidalo práškové železo (1,04 g, 18,55 mmol). Směs se vařila 4 h pod zpětným chladičem. Nerozpustné materiály se odstranily filtrací přes Celíte. Filtrát se zahustil a do zbytku se přidal nasycený roztok NaHCO3, který se dvakrát extrahoval AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou,
vysušila nad bezvodým MgSO4 a po zahuštění poskytla
sloučeninu 100 (1,18 g, 98% v ýtěžek) . XH NMR (300 MHz,
DMSO-dg) δ 2,44 (3H, s), 5,75 (2H, br s), 6,77 (2H, s) ,
7,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,67
(1H, s), 7,89 (1H, d, J = = 8,6 Hz), 8,74 (1H, d,
J = 2,8 Hz) .
Příklad 101
2,6-Dichlorbenzothiazol (101)
2-Amino-6-chlorbenzothiazol (15,7 g, 85 mmol) v H3PO4 (85%) (470 ml) se ohřál na 100 °C a rozpustil. Čirý roztok se následně ochladil a intenzívně míchal pomocí mechanického míchadla. Pozvolna se přidal NaNO2 (17,6 g, 255 mmol) ve vodě (30 ml) a teplota se udržovala pod 0 °C. Roztok CuSO4/5H2O (85 g) a NaCl (107 g) se samostatně ochladil ve vodě (350 ml) na -5 °C a míchal pomocí mechanického míchadla. Po vymizení škrobového papíru na bázi jodidu draselného se diazoniový roztok udržoval chladný a pozvolna se za intenzivního míchání přidal do
01-3668-02-Ce roztoku chloridu měďnatého. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 h se do reakční směsi přidala voda (1 1) a ether (1 1) a provedly se dvě extrakce. Organická vrstva se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový zbytek se purifikoval chromatografií na silikagelu (H/A = 4:1, 180 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 101 (7,46 g, 48% výtěžek).
Příklad 102
3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (102)
Do roztoku 4-amino-2,β-dichlorfenolu (6 g, 26,5 mmol) a 2,6-dichlorbenzothiazolu (101) (6 g, 29,4 mmol,
1,1 ekviv.) v DMSO (25 ml) se přidal K2C03 (11 g, 80 mmol, 3,0 ekviv.). Směs se ohřála na 160 °C a míchala. Po 5,5 h se do reakční směsi přidala voda (20 ml) , která se neutralizovala 2N roztokem HC1 a třikrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, načež se zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (CHCl3/aceton = 9:1, 180 g silikagelu) a poskytl 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (sloučenina 102) ve formě černé pevné látky (4,52 g, 49% výtěžek). A NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,86 (2H, br s), 6,74 (2H, s) , 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 5,7 Hz), 7,70 (1H, d, 8,7 Hz), 8,10 (1H, d, 2,1 Hz).
01-3668-02-Če
Přiklad 103
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy) fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (103)
Roztok 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 102) (2,0 g, 5,79 mmol) a 3-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu (1,7 g, 6,08 mmol) v pyridinu (10 ml) se míchal při pokojové teplotě. Po 3 h se do reakční směsi přidala voda, která se následně okyselila 2N roztokem HC1. Reakční směs se dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (H/A =4:1, 80 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 103 (2,11 g, 65% výtěžek) ve
formě bílé pevné látky; t. t . 82 °C až 84 °C. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 ( 2H, s) , 7,46 (1H, dd, J = 2,2,
8,7 Hz] ) , 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, 8,0 Hz) ,
8,14 1 ;1H, d, J = 2,2 Hz), 8, 20 (1H, s), 8,38 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 11,6 (1H, br s). MS (M+H) 586.
Příklad 104
2,4-Dichlor-N-[3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (104)
Roztok 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 102) (2,0 g, 5,79 mmol) a 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu (1,5 g, 6,08 mmol) v pyridinu (10 ml) se při pokojové teplotě míchal 12 h. Do reakční směsi se přidala voda, která se následně okyselila 2N roztokem HC1. Reakční směs se dvakrát extrahovala AcOEt. Organická vrstva se propláchla solankou, vysušila nad
01-3668-02-Ce bezvodým MgSO4 a zahustila. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (H/A =4:1, 80 g silikagelu) a poskytl titulní sloučeninu 104 (1,49 g, 46% výtěžek) ve
formě bílé pevné látky; t.t. 73 °C až 75 ’C. XH NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 7 ,29 (2H, s), 7,46 (1H, dd, J = 2,2,
8, 8 Hz) , 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,2,
8,4 Hz) , 7,95 ( 1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, d,
J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 11,5 (1H, br s) . MS
(M+H) 553.
Příklad 105
3,5-Dichlor-4-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (10 5)
Do roztoku 2-chlor-6-methoxybenzothiazolu (připraveného způsobem, který popsal Weinstock a kol., J. Med. Chem, 30: str. 1166 (1987)) a 4-amino-2,6-dichlorfenolu (1,3 g) (od společnosti Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) v DMSO (9 ml) se přidal K2CO3 (3,12 g) . Směs se ohřála na teplotu 150 °C a při této teplotě se udržovala 3 h. Reakční směs se purifikovala sloupcovou chromatografií (silikagel, AcOEt/hexan =1:2) a poskytla anilin 105 (1,43 g, 56% výtěžek); t.t. 158 °C až 160 °C. 1H NMR (300 MHz/CDCl3) δ 3,84 (3H, s), 3,85 (2H, br s) , 6,69 (2H,
s) 6,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, = 2,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,9 Hz).
01-3668-02-Ce
Příklad 106
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (106)
CF
3'
Cl o O C1
106
Do roztoku 3,5-dichlor-4-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 105) (1,40 g) v pyridinu (5 ml) se přidal 2-chlor-4-trifluorbenzensulfonamid (1,15 g). Směs se 2 h míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se purifikovala přímo sloupcovou chromatografií (silikagel, AcOEt/hexan = 1:3). Produkt se trituroval s hexanem a poskytl titulní sloučeninu 106 (1,97 g, 82% výtěžek) ve formě bezbarvého prášku; t.t. 164 °C až 165 °C. 1H NMR (300 MHz/DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s) , 7,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 11,59 (1H, br s). MS (M+H) 583.
Příklad 200
N y~NH2
200
01-3668-02-Ce
6-Chlorbenzothiazol-2-ylamin (200)
Během 10 min se do míchaného roztoku 4-chloranilinu (Aldrich, 25,52 g, 200 mmol) ve 130 ml chlorbenzenu přidala koncentrovaná kyselina sírová (VWR, 5,4 ml, 100 mmol). Vytvořila se lepivá suspenze. Do výše uvedené suspenze se přidal KSCN (Aldrich, 25,3 g, 260 mmol) a směs se 6 h ohřívala při 110 °C. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, naředila 300 ml hexanů a filtrovala. Sraženina se vyjmula v 500 ml vody a 30 min ohřívala při 80 °C. Filtrace poskytla 32,0 g produktu.
Při 10 °C se během 20 min do míchaného roztoku výše uvedeného produktu ve 120 ml CHCI3 přidal brom (Aldrich,
68,8 g, 430 mmol). Při pokojové teplotě se směs míchala 30 min a následně se 30 min vařila. Filtrace a následné promytí pevným CHC13 a etherem poskytlo pevnou žlutou látku, která se suspendovala v acetonu. Žlutá barva se odstranila filtrací a následným promytím v acetonu a etheru, což poskytlo bílou pevnou látku. Pevná látka se rozpustila v 800 ml vařící vody a ochlazený roztok se při pH 9 zahustil NH4OH. Filtrace a následné promytí vodou poskytlo 17,8 g produktu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,76 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,29 <d, J= 8,5 Hz,
1H) , 7,21 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H) . MS (El): m/z 185 (M+H).
Příklad 201
Χ^γ-ΝΗ2
Ash
201
01-3668-02-Ce
2-Amino-5-chlor-benzenthiol (201)
Roztok 6-chlorbenzothiazol-2-ylaminu (příklad 200,
17,8 g, 96,7 mmol) a hydroxidu draselného (EM, 87 g,
1,55 mol) ve 150 ml vody se 2 h vařil pod zpětným chladičem. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a naředila ledem. Roztok se při pH 5 zahustil HC1. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (300 ml). Organické vrstvy se sloučily, dvakrát promyly roztokem solanky (300 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 10,5 g produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,20 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H) , 6,69 (d, J= 8,6 Hz, 1H) 5,30 (s, 3H). MS (El): m/z 160 (M+H).
Příklad 202
Cl 202
2-Chlor-6-nitrobenzenthiol (202]
Do roztoku 2,3-dichlornitrobenzenu (Aldrich, 19,2 g, 100 mmol) ve 300 ml DMSO se přidal práškový Na2S·9H2O (Aldrich, 24,0 g, 100 mmol). Směs se 24 h míchala při pokojové teplotě a následně naředila 2 1 vody. Směs se vyčeřila filtrací a filtrát se okyselil na hodnotu pH 4 koncentrovanou HC1. Směs se třikrát extrahovala Et2O (400 ml). Organické vrstvy se sloučily, dvakrát promyly roztokem solanky (400 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo
01-3668-02-Ce
18,4 g produktu, XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,11 (dd,
J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,40
(td, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H) 5,06 (s, 1H) .
MS (El): m/z 188 (M-H).
Příklad 203
Cl
203
Benzyl 2-chlor-6-nitrobenzenthiolether (203)
Do roztoku 2-chlor-6-nitrobenzenthiolu (Příklad 202, 9,5 g, 50 mmol) ve 200 ml DMF se přidal NaH (Aldrich,
2,60 g, 60%, 65 mmol). Směs se míchala 20 min a následně se přidal benzylbromid (Aldrich, 6,2 ml, 52 mmol). Po 3h míchání se směs naředila 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát extrahovala EtOAc (200 ml) . Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (200 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek se vyčistil pomocí chromatografie (40% až 60% CH2Cl2/hexany) a získalo se 12,82 g (92% výtěžek) produktu. 3H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,87
1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,0, 1,3 Hz,
J= 8,1 Hz, 1H) 7,24-7,18 (m, 3H), 7,10-7,06 (m, 2H), 4,15 (s, 2H).
(dd, J = 8,1, 1H), 7,59 (t,
01-3668-02-Ce
Příklad 204
Cl
204
2-Benzylsulfany1-3-chlorfenylamin (204)
2-Benzylsulfanyl-3-chlorfenylamin (sloučenina 204) se syntetizoval z benzyl-2-chlor-6-nitrobenzenthioletheru (sloučenina 203, 20,0 g, 71,6 mmol) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,27-7,18 (m, 5H) , 7,00 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 3,91 (s, 2H) . Produkt se použil přímo pro další reakci, která je uvedena jako příklad 205.
Příklad 205 x^5^NH2.HCI
T SH
Cl
205
2-Amino-6-chlorbenzenthiol hydrochlorid (205)
Do roztoku 2-benzylsulfanyl-3-chlorfenylaminu (sloučenina 204) ve 140 ml benzenu se při 0 °C po částech přidal A1C13 (Aldrich, 23,8 g, 179 mmol). Směs přešla do nachové barvy. Po míchání při pokojové teplotě přes noc se směs nalila na led a EtOAc a 20 min míchala. Směs se
01-3668-02-Če třikrát extrahovala EtOAc (500 ml) . Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (400 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Surový produkt se ošetřil 145 ml 1N HC1 v etheru. Produkt (13,6 g) se jímal filtrací a propláchnul hexany. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,05 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Přiklad 206
206
2-Amino-5-methylbenzenthiol (206)
6-Methyl-2-aminobenzothiazol (5 g) se suspendoval roztokem hydroxidu draselného (25 g) ve vodě (50 ml) a vařil přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pH hodnota roztoku nastavila na pH 6 pomocí kyseliny octové. Hustá sraženina se jímala filtrací a propláchla vodou. Zbytek se rozpustil v methylenchloridu, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala žlutá pevná látka (4,08 g) obsahující požadovaný 2-amino-5-methylbenzenthiol (88% čistota). 3Η NMR (dg-DMSO) 6,982 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6, 7 44 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6, 605 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 4,885 (br s, 2H) ; 3,32 (s, 1H) ; 2,103 (s, 3H). MS (El): m/z 138 (M-H).
01-3668-02-Če
Tabulka 9 no2
Sloučenina X
207 6-C1
208 7-C1
209 6-Me
Sloučeniny uvedené v tabulce 9 se připravily za použití metody popsané v příkladu 8.
Přiklad 207
6-Chlor-2-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (207) XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H) , 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H) . MS (El): m/z 373 (M+H).
01-3668-02-Če
Příklad 208
7-Chlor-2-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)benzothiazol (208)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 2H) , 7,91 (dd,
J = 7,8 , 1, 0 Hz, 1H) , 7,56 (t , J = 7,7 Hz, 1H) , 7,53 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H). MS (El) : m/z 373 (M+H).
Příklad 209
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)-6-methylbenzothiazol (209) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s,
1H), 7,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,28 (d,
4,84 (s, 2H). MS (El): m/z 353 (M+H).
2H) , 7,84 (br s, = 8,3 Hz, 1H),
Tabulka 10 nh2 cr y ci
6 7
Sloučenina X
210 6-C1
211 7-C1
212 6-Me
Sloučeniny použití metody A uvedené v tabulce 10 popsané v příkladech 16 se připravily až 23.
za
01-3668-02-Če
100
Příklad 210
3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (210)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ,
7,92 (dd, J = 8,7, 1, 4 Hz, 1H) , 7,50 (dt, J = 8,7 , 2, 0 Hz,
1H) , 6,69 (s, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H) . MS (El) : m/z
343 (M+H).
Příklad 211
3,5-Dichlor-4-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (211) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (t, J= 6,8 Hz, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 6,70 (s, 2H) , 5,82 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) . MS (El): m/z 343 (M+H).
Příklad 212
3,5-Dichlor-4-(6-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (212) XH NMR (400 MHz, DMSO~d6) δ 7,82-7,75 (m, 2H) , 7,28 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 4,48 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) . MS (El): m/z 323 (M+H).
S > S » > } ) 5
01-3668-02-Če
101
Příklady 213 až 220
Sloučeniny uvedené v tabulce 11 se připravily z sloučenin uvedených v tabulce 10 a odpovídajícího aryl sulfonylchloridu za použití metody D popsané v příkla dech 70 až 91.
Tabulka 11
θ 7
Sloučenina X A B
213 6-C1 cf3 H
214 6-C1 Cl H
215 6-C1 Cl Me
216 7-C1 cf3 H
217 7-C1 Cl H
218 6-Me cf3 H
219 6-Me Cl H
220 6-Me Cl Me
I
01-3668-02-Če i i ji
102
Přiklad 213
2-Chlor-N-[3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (213) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (br s, 1H) , 8,35 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 8, 19 (s, 1H) , 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H) ,
7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7, 49
(dt, 8,7, 1, 9 Hz, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 4, 60 (s, 2H). MS (El) :
m/z 583 (M-H).
Příklad 214
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (214) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (br s, 1H) , 8,18-8,12 (m, 2H) , 7,93 (t, J= Ύ,Ί Hz, 1H) , 7,90 (dd,
J= 8,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,69 (dt, J= 8,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,49 (dt, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) .
MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 215
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (215) *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (br s, 1H) ,
8,18-8,15 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,87 (d,
J = 1,7 Hz , 1H) , 7,49 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (s,
2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H). MS (El): m/z 563 .
01-3668-02-Če
103
Příklad 216
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4- (7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (216) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (br s, 1H) , 8,35 (d,
J= 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,99 (d, J= 8,2 Hz, 1H) ,
7,90 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,23 (s,
2H), 4,64 (s, 2H). MS (El): m/z 583 (M-H).
Příklad 217
2,4-Dichlor-N-[3,5-dichlor-4-(7-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (217)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (br s, 1H) , 8,14 (d,
J = 8, 6 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6,
2,0 Hz, 1H) , 7,58-7, 48 (m, 2H), 7,20 (s, 2H) , 4, 64 (s, 2H) .
MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 218
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-methylbenzothiazol-2-ylmethyl) fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (218) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (br s, 1H) , 8,35 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,99 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,78-7,70 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 8,8,4 Hz, 1H) , 7,22 (s,
2H), 4,56 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (El): m/z 563 (M-H).
01-3668-02-Če
104
Příklad 219
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (219)
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 11,37 (br s, 1H), 8,14 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7, 93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,79- 7,74 (m,
2H) , 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5,
2,0 Hz, 1H) , 7,20 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 2, 40 (s, 3H) .
MS (El): m/z 529 (M-H).
Příklad 220
2,4-Dichlor-W-[3,5-dichlor-4-(6-methylbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (220)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (br s , 1H), 8,16 (s,
1H), 7,87 ( :s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2, 40 (s, 3H), 2,38 (s,
3H). MS (El): m/z 543 (M-H).
Příklad 221
Chinolin-2-ylacetonitril (221)
Do suspenze 2-chlormethylchinolin hydrochloridu (TCI, 4,28 g, 20 mmol) v 50 ml EtOH se přidal a roztok NaHCO3 (EM, 3,36 g, 40 mmol) ve 30 ml H2O. Směs se 15 min míchala,
01-3668-02-Če
105 následně se přidal KI (Aldrich, 4,5 g, 30 mmol) a KCN (Acros, 1,95 g, 30 mmol) a výsledná směs se 4 h vařila pod zpětným chladičem, potom se ochladila na pokojovou teplotu a EtOH se odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se třikrát extrahoval EtOAc (200 ml) . Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (200 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek po použití chromatografie (30% EtOAc/hexany) poskytl 2,76 g (82% výtěžek) produktu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,05-7, 97 (m, 2H) , 7,85-7,76 (m, 1H) , 7,67-7,60 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) . MS (El) : m/z 169 (M+H) .
Příklad 222
2-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)chinolin (222)
Do roztoku chínolin-2-ylacetonitrilu (příklad 221, 2,76 g, 16,4 mmol) ve 30 ml DMF se přidal NaH (Aldrich, 1,44 g, 60%, 36,1 mmol) a směs se 15 min míchala. Do výše uvedené směsi se přidal 3,4,5-trichlornitrobenzen (Acros, 3,71 g, 16,4 mmol) a výsledná směs se míchala přes noc (16 h) . Přidala se 2N HC1, surový produkt (5,50 g) se zahustil filtrací a následně promyl vodou. TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,58 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,60
01-3668-02-Če
106 (d, J= Ί,7 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m,
J= 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H).
1H) , 7,35 (d,
Výše získaný surový produkt (3,6 g) se suspendoval ve směsi 50 ml koncentrované HC1 a 20 ml AcOH a výsledná směs se vařila přes noc (18 h). Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs alkalizovala na pH 8 koncentrovaným NH4OH a následně třikrát extrahovala EtOAc (200 ml). Organické vrstvy se sloučily a dvakrát promyly roztokem solanky (200 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily ve vakuu. Zbytek po použití chromatografie (10% až 15% EtOAc/hexany) poskytl 2,66 g produktu. 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 2H) , 8,33 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (td, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H) , 7,56 (td, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H). MS (El): m/z 333 (M+H).
Příklad 223
223
3,5-Dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenylamin (223)
3,5-Dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenylamin (223) se syntetizoval (84%) z 2-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)chinolinu (222) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
01-3668-02-Ce 1 ’ * , . > | , ’ ' , , 1 ) > > 11
107
7,91 (m, 2H) , 7,72 (td, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,54 (td,
J= 7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6,69 (s, 2H) , 5,67 (s, 2H), 4,41 (s, 2H) . MS (El): m/z 303 (M+H).
Příklad 224
224
2-Chlor-N-(3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (224)
2-Chlor-N- (3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (84%) z
3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenylaminu (sloučenina 223), 2-chlor-4-trifluromethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,45 (br s, 1H) , 8,34 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,24 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,00 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (td,
J= 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 7,54 (td, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) . MS (El):
m/z 543 (M-H).
01-3668-02-Če
108
Příklad 225
2, 4-Dichlor-V-(3, 5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)benzensulfonamid (225)
2,4-Dichlor-W- (3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)benzensulfonamid se syntetizoval (76%) z 3,5-dichlor4-chinolin-2-ylmethylfenylaminu (223), 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (br s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,13
(d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = = 2,0 Hz, 1H) , 7,91 (d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70- -7,65 (m,
2H) , 7,54 ( t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7, 22 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
7,20 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) . MS (El) : m/z 509 (M-H)
Příklad 226
226
01-3668-02-Če
109
2.4- Dichlor-W- (3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-5-methylbenzensulfonamid (226)
2, 4-Dichlor-N- (3,5-dichlor-4-chinolin-2-ylmethylfenyl)-5-methylbenzensulfonamid se syntetizoval (76%) z
3.5- díchlor-4-chinolin-2-ylmethylfenylaminu (223), 2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-dg ) δ 11,22 (br s, 1H) , 8 ,25 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H),
7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,69 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,54
(t, J = 7 ,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s,
2H) , 4,48 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) . MS (El) : m/z 523 (M-H).
Příklad 227
227
Chinolin-3-ylmethanol (227)
Do suspenze kyseliny chinolin-3-karboxylové (Aldrich,
4,85 g, 28,0 mmol) v 60 ml 10% MeOH/THF se po kapkách přidal roztok 2M (trimethylsilyl)diazomethanu (Aldrich, 21 ml, 42 mmol) v hexanech. Směs se 4 h míchala při pokojové teplotě. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 5,03 g surového produktu, který se přímo použil v další reakci.
Do roztoku výše uvedeného produktu ve 100 ml THF se při teplotě -78 °C přidal roztok 1M LiAlH4 (Aldrich,
40,3 ml, 40,3 mmol) v THF. Směs se 30 min míchala při
01-3668-02-Če
110 teplotě -78 °C a následně se pozvolna nechala ohřát až na 0 °C. Do ochlazené směsi (-78 °C) se přidal 1 ml EtOAc, 1 ml H2O, 1 ml 2N NaOH a 1 ml H20. Teplota směsi se zvedla na pokojovou teplotu, směs se naředila EtOAc, vysušila nad bezvodým síranem sodným použití chromatografie a zahustila ve vakuu. Zbytek po (3% MeOH/CH2Cl2) poskytl 2,12 g
(48% výtěžek) pr oduktu. XH NMR (400 MHz,
(d, <7=2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H) , 8,03
7,75· -7,70 (m, 1H) , 7,62-7,58 (m, 1H) , 5,48
1H) , 4,73 (d, 7 = = 5,2 Hz, 2H). MS (El) : m/z
(m, 2H),
Příklad 228
228
Chinolin-3-ylacetonitril (228)
Roztok chinolin-3-ylmethanolu (sloučenina 227, 3,1 g,
19,5 mmol) a thionylchloridu (Aldrich, 16,5 ml, 195 mmol) v 50 ml benzenu se 3 h vařil pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se odpařením za sníženého tlaku rozpouštědlo odstranilo do sucha. Tento surový produkt se použil přímo v další reakci. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,20 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H), 8,21 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H) , 7,97 (t, 7 = 7,4 Hz, 1H) , 7,81 (t,
J= 1,5 Hz, 1H) , 5,09 (s, 2H) . MS (El): m/z 178 (M+H). Chinolin-3-ylacetonitril se syntetizoval z výše získaného surového produktu, KCN, NaHCO3 a KI podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 221. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,87 (d, 7 = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H) , 8,05 (d, J= 8,3 Hz,
01-3668-02-Če
111
1Η) , 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31
7,79 (t, 7 = 7,3 Hz, 1H) , (s, 2H) . MS (El) : m/z 169 (M+H).
Příklad 229
3-(2,6-Dichlor-4-nítrobenzyl)chinolin (229]
3-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)chinolin se syntetizoval (71%) z chinolin-3-ylacetonitrilu ( sloučenina 228, 1,41 g, 8,4 mmol), 3,4,5-trichlornitrobenzenu (Acros, 1,90 g, 8,4 mmol) a NaH (Aldrich, 740 mg, 60%, 18,5 mmol) podobným které jsou popsány v DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1H) ,
způsobem ve dvou krocích,
příkladu 222. XH NMR (400 MHz,
8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,00
7,86 (m, 2H) , Λ72 (td, J = 7
J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 4,59 (s, :
01-3668-02-Če
112
Příklad 230
230
3,5-Dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenylamin (230)
3,5-Dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenylamin (sloučenina 230) se syntetizoval (84%) z 3-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)chinolinu (sloučenina 229) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A) . 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) ,
1,0 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 7,5 Hz, ÍH]
7,70 (td, J = Ί,8, 6,70 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,27 (s, 2H). MS (El): m/z 303 (M+H)
Příklad 231
2-Chlor-W-(3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (231)
01-3668-02-Če
113
2-Chlor-N- (3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (80%) z
3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 230), 2-chlor-4-trifluromethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 az 91. H NMR s, 1H), 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 8,19 (s, 1H), 7,98 (d,
J = 7,7 Hz, 1H) , 7,86 (d, ,
7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) . MS (E) (400 MHz, DMSO-ds) δ 11,49 (br
1H) , 8, 34 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
J = 7, 0 Hz, 1H) , 7,96 (d,
7 = 8,0 Hz, 1H) , 781 (s, 1H) ,
,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24
:): m/z 543 (M-H).
Přiklad 232
2,4-Díchlor-N- (3,5-díchlor-4-chinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid (232)
2,4-Dichlor-N- (3,5-dichlor-4-chinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid se syntetizoval (63%) z 3,5-dichlor4-chinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 230), 2,4-dichlorbenzensulf onylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (br s, 1H) , 8,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 8,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 1H) ,
01-3668-02-Če
114
7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,80
(s, 1H) , 7,73-7,68 (m, 2H) , 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,21
(s, 2H) , 4,34 (s, 2H). MS (El): m/z 509 (M-H)
Příklad 233
7IU
Isochinolin-3-ylmethanol (233)
Isochinolin-3-ylmethanol se syntetizoval (32%) z kyseliny isochinolin-3-karboxylové (TCI, 5,0 g, 28,9 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 227. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H) , 8,10 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,75 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,50 (td, J = 5,7, 0,7 Hz, 1H) , 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H). MS (El): m/z 160 (M+H).
Příklad 234
234
Isochinolin-3-ylacetonitril (234)
Isochinolin-3-ylacetonitril se syntetizoval (80%) z isochinolin-3-ylmethanolu (sloučenina 233) podobným způsobem jako v příkladu 228. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ
9,33 (s, 1H) , 8,25 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,98 (d,
01-3668-02-Če
115
J= 8,2 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,81 (td, J = 7,6, 1,0 Hz,
1H), 7,70 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H). MS (El): m/z 169 (M+H).
Příklad 235
3-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)isochinolin (235)
3-(2,6-Dichlor-4-nitrobenzyl)isochinolin se syntetizoval (79%) z isochinolin-3-ylacetonitrilu (sloučenina 234, 1,22 g, 7,26 mmol), 3,4,5-trichlornitrobenzenu (Acros,
1,64 g, 7,26 mmol) a NaH (Aldrich, 640 mg, 60%, 16,0 mmol) podobným způsobem ve dvou krocích, jako je popsáno v
příkladu 222 . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9, 21 (S, 1H) ,
8,38 (s, 2H) , 8,07 (d, <7=8,2 Hz, 1H) t 7,89 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 7,5 Hz, ih; 7, 64 (t,
J = 7,5 Hz, 1H) , 7,57 (s, 1H), 4,68 (s, 2H) . MS (El) : m/z
333 (M+H).
01-3668-02-Če
116
Příklad 236
3,5-Dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenylamin (236)
3,5-Dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenylamin (sloučenina 236) se syntetizoval (84%) z 3-(2,6-dichlor-4-nitrobenzyl)isochinolinu (235) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H) , 8,07 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,85 (d, J= 8,2 Hz,
1H) , 7,70 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 5,65 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H). MS (El): m/z 303 (M+H).
Přiklad 237
2-Chlor-N- (3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)-4 -trifluormethylbenzensulfonamid (237)
01-3668-02-Če
117
2-Chlor-7V- (3, 5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (65%) z 3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 236), 2-chlor-4-trifluromethylbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu (EM) podobným způsobem jako
v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46
(br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,35 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H) , 8,19
(d, J = 1, 1 Hz, 1H) , 8,04 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 7, 99 (dd,
J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (td,
J = 7,5, 1,0Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22
(s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS (El): m/z 543 (M-H).
Příklad 238
2,4-Dichlor-N- (3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid (238)
2,4-Dichlor-W- (3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenyl)benzensulfonamid se syntetizoval (63%) z 3,5-dichlor-4-isochinolin-3-ylmethylfenylaminu (sloučenina 236),
2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu (Maybridge) a pyridinu
(EM) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H) , 8,14
(d, 7 = 8,6 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,74-7,68 (m,
01-3668-02-Če
118
2H), 7,60 (td, J= 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (s,
2H), 4,42 (s, 2H). MS (El): m/z 509 (M-H).
Přiklad 250
OH
250
Kyselina 3-chlor-5-hydroxybenzoová (250)
Do roztoku kyseliny 3,5-dichlorbenzoové (Aldrich,
19,2 g, 100 mmol) v HMPA se přidal NaOMe (Aldrich, 27,0 g, 500 mmol). Směs se 2 dny ohřívala při 150 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led/vodu, koncentrovanou HC1 okyselila na hodnotu pH 1 a třikrát extrahovala EtOAc (400 ml) . Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získal se surový produkt.
Do míchaného roztoku výše získaného produktu ve 100 ml AcOH se při 50 °C přidalo 140 ml 48% HBr (Aldrich). Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs nalila na led/vodu. Požadovaný produkt se zahustil filtrací a následně promyl vodou. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H) , 10,31 (s, 1H), 7,33 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J= 2,2,
1,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 2,1 Hz, 1H).
01-3668-02-Če
119
Příklad 251
251
3-Amino-4-chlorbenzonitril (251)
3-Amino-4-chlorbenzonitril se syntetizoval
98! ze
4-chlor-3-nitrobenzonitrilu (Fluka) podobným způsobem jako
Έ NMR (400 MHz,
A) v příkladech 16 až 23 (metoda DMSO-dg) δ 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 2,0 Hz,
1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H).
Příklad 252
252
2-Merkaptobenzothiazol-5-karbonitril (252)
Do roztoku 3-amino-4-chlorbenzonitrilu (příklad 251, 9,0 g, 59 mmol) v 90 ml DMF se přidala draselná sůl kyseliny O-ethylxanthanové (Aldrich, 21,23 g, 133 mmol). Směs se 4 h ohřívala při 115 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs se naředila ledem/vodou a okyselila na hodnotu pH 2 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Následnou filtrací a promytím vodou se získal surový produkt, který se rekrystalizoval z EtOH/vody a poskytl 5,6 g (49% výtěžek) produktu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 14,10
01-3668-02-Ce
120 (br s, 1H) , 7,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J= 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H). MS (El): m/z 191 (M-H).
Příklady 253 až 262
Sloučeniny z tabulky 12 se připravily pomocí metody popsané v příkladu 253 (metoda A v tabulce 12) nebo v příkladu 255 (metoda B v tabulce 12), jak je uvedeno níže.
Tabulka 12
Sloučenina X Metoda
253 5-C1 A
254 5-CN A
255 4-C1 B
256 4-Me B
257 4-OMe B
258 6-Me B
259 6-C1 B
260 6-F B
261 6-OMe B
262 6-COOEt B
01-3668-02-Če
121
Příklad 253
2,5-Dichlorbenzothiazol (253)
Do 5-chlorbenzothiazol-2-thiolu (Aldrich, 10,09 g, 50 mmol) se přidal SO2C12, směs se 1 h míchala při pokojové teplotě a následně se 30 min ohřívala při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/vodu a 30 min míchala. Požadovaný produkt se zahustil filtrací a následným promytím vodou. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H) .
Příklad 254
2-Chlorbenzothiazol-5-karbonitril (254)
2-Chlorbenzothiazol-5-karbonitril 2-merkaptobenzothiazol-5-karbonitrilu způsobem jako v příkladu 253. 1H NMR 8,55 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,35 (d, J (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H).
se syntetizoval z (252) (400 MHz, = 8,4 Hz, podobným DMSO-dg) δ 1H) , 7,92
Příklad 255
2,4-Dichlorbenzothiazol (255)
Do trojhrdlé kulaté baňky opatřené zpětným chladičem, nálevkou a trubicí na únik plynu se přidal bezvodý CuCl2 (Aldrich, 4,37 g, 32,5 mmol), terč.butylnitrit (Aldrich, 4,83 ml, 40,6 mmol) a bezvodý acetonitril (EM, 50 ml). Směs se ohřála na 65 °C a přidala se suspenze 2-amino-401-3668-02-Ce
122
-chlorbenzothiazolu v 50 ml acetonitrilu. V průběhu přidání reakční směs zčernala a vyvíjel se plyn. Po kompletním uvolnění plynu se reakční směs nechala dosáhnout pokojové teploty. Reakční směs se nalila na 300 ml 20% vodné HC1 a třikrát extrahovala EtOAc {400 mi). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval chromatografií za použití 60% CH2Cl2/hexany a poskytl 4,8 g produktu. 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (dd, J= 8,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
Příklad 256
2-Chlor-4-methylbenzothiazol (256)
2-Chlor-4-methylbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-4-methylbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H) , 7, 42-7,38 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) .
Příklad 257
2-Chlor-4-methoxybenzothiazol (257)
2-Chlor-4-methoxybenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (dd, J= 8,2, 0,7 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
01-3668-02-Ce
123
Příklad 258
2-Chlor-6-methylbenzothiazol (258)
2-Chlor-6-methylbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-methylbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H).
Příklad 259
2,6-Dichlorbenzothiazol (259)
2,6-Dichlorbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-chlorbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H).
Příklad 260
2-Chlor-6-fluorbenzothiazol (260)
2-Chlor-6-fluorbenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-fluorbenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v
příkladu 255. XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,04 (dd,
J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 8,01 ( dd, J = = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,45
(td, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H) .
01-3668-02-Ce
124
Přiklad 261
2-Chlor-6-methoxybenzothiazol (261)
2-Chlor-6-methoxybenzothiazol se syntetizoval z 2-amino-6-methoxybenzothiazolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 255. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d,
J= 8,6 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,14 (d, J= 8,1 Hz, 1H) ,
3, 82 (s, 3H) .
Příklad 262
Ethylester kyseliny 2-chlorbenzothiazol-6-karboxylové (262)
Ethylester kyseliny 2-chlorbenzothiazol-6-karboxylové se syntetizoval z ethylesteru kyseliny 2-aminobenzothiazol-6-karboxylové (Astatech) podobným způsobem jako v příkladu 255. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J= 1,0 Hz, 1H) , 8,09 (dd,.J= 8,6, 1,6 Hz, 1H) , 8,06 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,35 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 1,35 (t,
J= 7,1 Hz, 3H).
Příklad 263
Terč.butylester kyseliny [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (263)
Do roztoku kyseliny 3-chlor-5-hydroxybenzoové (příklad 250, 1,73 g, 10 mmol) v DMF se přidal NaH (Aldrich, 840 mg, 60%, 21 mmol) . Směs se 10 min míchala a následně se přidal 2,5-dichlorbenzothiazol (příklad 253, 2,03 g, 10 mmol) . Směs se ohřívala při 60 °C, dokud TLC
01-3668-02-Če
125 neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/ΙΝ HC1 a třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Výsledný materiál byl použit přímo pro další reakci.
Do roztoku výše uvedeného produktu ve 20 ml terč.butanolu se přidal difenylfosforylazid (Aldrich,
2,16 ml, 10 mmol) a triethylamin (Aldrich, 1,4 ml, 10 mmol) . Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem, ochladila na pokojovou teplotu a zahustila za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se purifikoval chromatografií za použití 50% až 70% CFbCls/hexany a poskytl 2,10 g produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H) , 8,01 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (b s, 1H),
7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H),
7,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 411
(M+H).
Tabulka 13
NHBoc
01-3668-02-Če
126
Sloučenina X
263 5-C1
264 5-CN
265 4-C1
266 4-Me
267 4-OMe
268 6-Me
269 6-C1
270 6-F
271 6-OMe
272 6-COOEt
Sloučeniny uvedené v tabulce 13 se připravily podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 263.
Příklad 264 terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (264) XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,87 (br s, 1H) , 8,26 (d,
J = 1,5 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd,
J = 8,3, 1, 6 Hz, 1H), 7, 53 ' ( :t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (t,
J = 1, 9 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 1,47 (s, 9H) .
MS (El) : m/z 400 (M-H).
01-3668-02-Če terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (265)
127
Příklad 265
XH NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) δ 9,89 (br s, 1H), 7, 95 (dd,
J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,52
(t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,35- 7,31
(m, 2H), 1,47 (s , 9H) . MS (El): m/z 355 (M+-C4H8) .
Příklad 266 terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl)karbamové (266) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H) , 7,76 (dd, J= 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,56 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,53 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 1,47 (s,
9H). MS (El): m/z 389 (M-H).
Příklad 267 terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(4-methoxybenzo-
thiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (267)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,86 (br s, 1H), 7,52-7,50
(m, 2H) , 7,45 (t, J = 1, 9 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 8,1 Hz,
1H) , 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,03 (d, J =8,1 Hz, 1H),
3,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 407 (M+H).
01-3668-02-Če terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (268)
128
Příklad 268
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s , 1H), 7,76 (s,
1H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (br S, , 1H), 7,47 (t,
J = 1,9 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz , 1H), 7,22 (t,
J = 2,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H) r 1, 47 (s, 9H) .
MS (El): m/z 389 (M-H).
Příklad 269 terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (269)
XH NMR (400 MHz, DMSO· -d6) δ 9,85 (br s, 1H) , 8,14 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H) , 7,53-7,45 (m,
3H), 7,26 (t, J = 2, 0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) .
MS (El): m/z 355 (M+-C4H8) .
Přiklad 270 terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (270) XH NMR (400 MHz, ,DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H) , 7,52 (br s, 1H) , 7,49 (br s, 1H) , 7,31 (td, J = 9,0, 2,7 Hz,
1H), 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) .
MS (El) : m/z 355 (M+-C4H8) .
01-3668-02-Če terč.Butylester kyseliny [3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (271)
129
Příklad 271
3H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (br s, 1H) , 7,62 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,51 (br s, 1H) ,
7,45 (br s, 1H), 7,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd,
J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) .
MS (El): m/z 407 (M+H).
Přiklad 272
Ethylester kyseliny 2-(3-terč.butoxykarbonylamino-5-chlorfenoxy)benzothiazol-6-karboxylové (272)
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9, 98 (br s, 1H) , 8,66 (d,
J = 1, 6 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 8,5 , i ,6 Hz, 1H) , 7,81 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) , 7,54 (br s, 1H), 7 ,52 (br s, 1H) , 7,30 (t,
J = 1,8 Hz, 1H) , 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 1,47 (s, 9H) ,
1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H) . MS (El): m/z 393 (M+-C4H8) .
Příklad 273
3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (273)
Do terč.butylesteru kyseliny [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (sloučenina 263, 1,17 g,
2,85 mmol) se přidala kyselina trifluoroctová. Směs se 5 h míchala pří pokojové teplotě, dokud TLC neprokázala odstranění výchozího materiálu. Směs se zahustila vysušením za sníženého tlaku a rozpustila v EtOAc. Organický roztok se propláchl IN NaOH, dvakrát promyl roztokem solanky,
01-3668-02-Če
130
vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se
purifikoval chromatografií za použití CH2C12 a poskytl
7 85 mg produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d,
J = 8, 6 Hz, 1H), 7, 82 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,40 ( dd,
J = 8,6, 2, 0 Hz, 1H) , 6, 62 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6, 58 (t,
J = 1,8 Hz, 1H) , 6,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). MS
(El): m/z 311 (M+H).
Příklady 274 až 282
Sloučeniny uvedené v tabulce 14 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 13 podobným způsobem, jaký je uveden v příkladu 273, víz výše.
Tabulka 14
7
Sloučenina X
273 5-C1
274 5-CN
275 4-C1
276 4-Me
277 4-OMe
278 6-Me
279 6-C1
280 6-F
281 6-OMe
282 6-COOEt
01-3668-02-Če ,5 Í ? < ' ; > > ' ' , >
131
Příklad 274
2-(3-Amino-5-chlorfenoxy)benzothiazol-5-karbonitril (274)
XH NMR (400 MHz, DMSO· -d6) δ 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H) ,
7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) ,
6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,59 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,52
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H) . MS (El): m/z 302 (M+H).
Příklad 275
3-Chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (275)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz,
1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,33 (t, J = 8,0 Hz,
1H), 6, 66 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 60 (t, J = 1, 9 Hz, 1H) ,
6,52 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H). MS (El): m/z 311 (M+H).
Příklad 276
3-Chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (276)
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,74 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz,
1H) , 7,27 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,23 (t, J = 7,5 Hz,
1H) , 6, 62 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 57 (t, J - 1,9 Hz, 1H) ,
6, 51 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,82 (s, 2H), 2, 50 (s, 3H) . MS
(El): m/z 291 (M+H).
01-3668-02-Če i > ) > ; - >
, > ) ) >
132
Příklad 277
3-Chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (277)
A NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,49 (dd, J = 8,0, 0, 9 Hz,
1H) , 7, 29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) ,
6, 57 (t , J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6, 46
(t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,80 ( (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) .
MS (El): m/z 307 (M+H).
Příklad 278
3-Chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (278)
A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 0,4 Hz, 1H) ,
7,60 (d, J = : 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H) ,
6,58 (t, J = = 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,49
(t, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,76 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) .
MS (El) : m/z 291 (M+H)
Příklad 279
3-Chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (279)
- A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 <d, J = 2,2 Hz, 1H) ,
7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H) ,
6,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,50
(t, J= 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H). MS (El): m/z 311 (M+H).
01-3668-02-Če
133
Příklad 280
3-Chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (280) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H) , 7,30 (td, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,50 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 5,81 (s, 2H).
MS (El): m/z 295 (M+H).
Příklad 281
3-Chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (281)
XH NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ 7,62 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) ,
7,56 (dd, J = 2,7 Hz, 1H) , 7, 03 (dd, J = 8,8 , 2,6 Hz, 1H) ,
6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 54 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 6, 47
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H) . MS (El): m/z 307 (M+H).
Příklad 282
Ethylester kyseliny 2 -(3-amino-5-chlorfenoxy)benzothiazol-6-karboxylové (282)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) ,
8,00 (dd, J = 8,5, 1, 8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,5 Hz , 1H) ,
6, 65 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 59 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,52
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 5, 84 (s, 2H) , 4,33 (q, J = 7, 1 Hz,
2H), 1,33 (t, J= Ί,Ι Hz, 3H). MS (El): m/z 349 (M+H).
01-3668-02-Če
134
Přiklad 282
Sloučeniny uvedené v tabulce 15 se připravily ze sloučenin uvedených v tabulce 14 a odpovídajícího arylsulfonylchloridu za použití jedné z metod uvedených v příkladech 70 až 91.
Tabulka 15
Sloučenina X A B
283 5-C1 cf3 H
284 5-C1 Cl H
285 5-C1 Cl Me
286 5-CN cf3 H
287 5-CN Cl H
288 5-CN Cl Me
290 4-C1 cf3 H
291 4-C1 Cl H
292 4-C1 Cl Me
293 4-Me cf3 H
294 4-Me Cl H
295 4-Me Cl Me
296 4-OMe cf3 H
297 4-OMe Cl H
298 4-OMe Cl Me
01-3668-02-Če
135 pokračování
Sloučenina X A B
299 6-Me cf3 H
300 6-Me Cl H
301 6-Me Cl Me
302 6-C1 cf3 H
303 6-C1 Cl H
304 6-F cf3 H
305 6-F Cl H
306 6-F Cl Me
307 6-OMe CF3 H
308 6-OMe Cl H
309 6-OMe Cl Me
310 6-COOEt cf3 H
311 6-COOEt Cl H
Přiklad 283
2-Chlor-W- [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (283)
XH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11 , 53 (s, 1H), 8,31 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H), 8,0 0 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7, 43
(dd, J = 8, 6, 2 , 1 Hz , 1H ), 7,38 (t, J = 1,9 Hz, 1H) ,
7,12 -7,10 (m, 2H) . MS (El) : m/z 551 (M-H)
01-3668-02-Če
136
Přiklad 284
2,4-Dichlor-W- [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (284)
NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,38 (s, 1H) , . 8,10 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d,
J = 2, 1 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd,
J = 8, 6 , 2,1 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,36
(t, J = 2,0 . Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H).
MS (El) : m/z 517 (M-H).
Příklad 285
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (285)
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 11,35 (s, 1H) , 8, 11 (s,
1H) , 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,73 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,34 (t,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) . MS (El):
m/z 531 (M-H).
Příklad 286
2-Chlor-W- [3-chlor-5-(5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (286)
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H) , 8,32 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,24-8,16 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 8,3,
1,2 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 8,3 , 1,6 Hz, 1H) , 7,41 (t,
01-3668-02-Če
137
J= 2,0 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H). MS (El): m/z 542 (M-H).
Příklad 287
2,4-Dichlor-N- [3-chlor-5-(5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (287)
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 ( s, 1H), 8,22 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,10 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,79 (dd,
J = 8,3 , 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,39
(t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H) .
MS (El) : m/z 508 (M-H).
Přiklad 288
2,4-Dichlor-ΛΖ- [3-chlor-5- (5-kyanobenzothiazol-2-yloxy) fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (288)
3H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,37 (s, 1H), 8,21 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) ,
7,87 (s, 1H) , 7,79 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t,
J = 1,9 Hz, 1H), 7, 11-7,06 (m, 2H) , 2,16 (s, 3H) .
MS (El): m/z 522 (M-H).
01-3668-02-Če
138
Příklad 289
2-Chlor-N-{3-chlor-5-[5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzothiazol-2-yloxy]-fenyl}-4-trifluormethylbenzensulfonamid (289)
Do roztoku 2-chlor-W-[3-chlor-5-(5-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (příklad 286, 55 mg, 0,1 mmol) v 5 ml toluenu se přidal azidotrimethylsilan (Aldrich, 26 μΐ, 0,2 mmol) a dibutylcín oxid (Aldrich, 3 mg, 0,01 mmol). Směs se ohřívala přes noc při 90 °C, dokud TLC neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidala IN HC1 a EtOAc. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (30 ml) . Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie, kdy se jako eluční soustava použil nejprve 10% EtOAc/CH2Cl2 a následně 10% MeOH/CH2Cl2, a poskytl 50 mg (85% výtěžek) produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 8,2 Hz,
1H) , 8,30 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,21 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ,
8,19 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,93 (d,
J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,18 (t,
J= 2,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 1,9 Hz, 1H). MS (El): m/z 585 (M-H).
01-3668-02-Ce
139
Příklad 290
2-Chlor-N- [3-chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (290)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H) , 8, 32 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,93 (dd,
J = 8,1, 1,0 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,56
(dd, J = 7,9 , 1,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,36
(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,13 (t,
J = 1,9 Hz, 1H). MS (El): m/z 551 (M-H).
Příklad 291
2,4-Dichlor-N- [3-chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (291)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H), 8,10 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, , 1H), 7,91 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd,
J = 8,0, 1, 0 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 2,0 Hz / 1H), 7,10 (t,
J = 1,9 Hz, 1H) . MS (El): m/z 517 (M-H).
Příklad 292
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (292)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 36 (S, 1H) , 8,12 (s,
1H) , 7,93 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) r 7,84, (s, 1H) , 7,56
(dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,38 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,36
I
01-3668-02-Če
140 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,14 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
Přiklad 293
2-Chlor-U-[3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]4-trifluormethylbenzensulfonamid (293)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H) , 8,29 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,1 8 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd,
J = 8,3. , 1,2 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J= 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,37
(t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,30-7,24 (m, 2H) , 7,21 (t,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H) . MS
(El) : m/z 531 (M-H) .
Přiklad 294
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy) fenyl]benzensulfonamid (294)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H) , 8,07 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (dd,
J = 7,0 , 2,2 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,6, 2 , 0 Hz, 1H) , 7,35
(t, J = 2, C 1 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H) , 7,16 (t,
J = 2,0 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 2,46 (s, 3H) .
MS (El) : m/z 497 (M-H).
01-3668-02-Ce
141
Příklad 295
2,4-Dichlor-W- [3-chlor-5-(4-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (295) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, J= 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,30-7,24 (m, 2H) , 7,16 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) . MS (El): m/z 511 (M-H).
Příklad 296
2-Chlor-W- [3-chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (296)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 8,33 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
7,50 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,11 (t,
J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). MS (El): m/z 547 (M-H).
Příklad 297
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (297) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H) , 8,11 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd,
J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,33 (t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,08 (t,
01-3668-02-Ce
142
J= 1,9 Hz, 1H) , 7,08-7,03 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) .
MS (El): m/z 513 (M-H).
Příklad 298
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (298)
XH NMR (400 MHz, DMSOx-d6) δ 11,33 (s, 1H) , 8,12 (s,
1H) , 7, 85 ( s, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 32 (t,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,10 (t,
J = 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,04 (t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) .
MS (El) : m/z 527 (M-H).
Příklad 299
2-Chlor-N-[3-chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]4-trifluormethylbenzensulfonamid (299) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H) , 8,30 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,34 (t, 2,0 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz,
1H ), 7,11 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 1,9 Hz, 1H),
2,40 (s, 3H). MS (El): m/z 531 (M-H).
01-3668-02-Ce
143
Příklad 300
2,4-Dichlor-W-[3-chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (300)
XH NMR (400 MHz, DMSO· -dg) δ 11,37 (s, 1H), 8,08 (d
J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J r = 2,0 Hz, 1H) , 7,76 (b r s, 1H)
7,58 (dd, J = 8,6, 2, 1 Hz, 1H) , 7,57 (d, 7=8,3 Hz, 1H)
7,32 (t, 7 = = 1, 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, 7=8,3, 1,5 Hz, 1H)
7,09 -7,05 (m , 2H), 2,40 (s, 3H). MS (El): m/z 497 (M-H)
Příklad 301
2, 4-Dichlor-W-[3-chlor-5-(6-methylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (301)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,33 (s, 1H), 8,09,(s,
1H) , , 7,86 (s, 1H) , 7,74 (br s, Hz, 1H) , 7,54 (d,
7 = 8,2 Hz, 1H) , 7, 31 (t, 7 = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (dd,
7 = 8,4, 1,3 Hz, 1H) , 7,09-7,05 (m , 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20
(s, 3H). MS (El) : m/z 511 (M-H).
Příklad 302
2-Chlor-W- [3-chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (302)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 11,56 (s, 1H) , 8,31 (d,
7 = 8,2 Hz, 1H) , 8,: 18 (d, 7 = 1,1 Hz , 1H) , 8, 12 (d,
7 = 2,2 Hz, 1H) , 7, 91 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,68 (d,
7 = 8, 6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, 7 = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7, 38 (t,
01-3668-02-Ce
J = 1,9 Hz, 1H) , 7,13 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,10 (t,
J= 1,9 Hz, 1H). MS (El): m/z 551 (M-H).
144
Přiklad 303
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (303)
NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,39 ( s, 1H), - 8,13 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 93 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7, 60 (dd,
J = 8,5 , 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,36
(t, J = 1,6 . Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H) .
MS (El) : m/z 517 (M-H).
Příklad 304
2-Chlor-W-[3-chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (304)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 5 11,54 (s, 1H) , 8,31 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H) , 7,70
(dd, J = 8,9, 4 , 9 Hz , 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,31 (td,
J = 9, 1 , 2,7 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (t,
J = 1,9 Hz, 1H). MS (El): m/z 535 (M-H).
01-3668-02-Ce
145
Příklad 305
2,4-Dichlor-Aí- [3-chlor-5- ( 6-f luorbenzothiazol-2-yloxy) fenyl]benzensulfonamid (305) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H) , 8,09 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,91 (dd,
J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H) , 7,59
(dd, J = 8,6, , 2,1 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,32
(td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,10-7,06 (m, 2H).
MS (El): m/z 501 (M-H) *
Příklad 306
2,4-Dichlor-W- [3-chlor-5-(6-fluorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (306) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,90 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,68 (dd, J= 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (El): m/z 515 (M-H).
Příklad 307
2-Chlor-N-[3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (307)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H) , 8,29 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7, 90 (dd, J = 8,4,
1,3 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 2,7 Hz,
1H) , 7,33 (t, J = 1, 9 Hz, 1H) , 7, 10 (t, J = 2,0 Hz, 1H) ,
01-3668-02-Če
146
7,08 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H) ,
3,80 (s, 3H). MS (El): m/z 547 (M-H).
Příklad 308
2,4-Dichlor-W-[3-chlor-5-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (308)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H) , 8,08 (d
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 -7,57 (m
3H) , 7,30 (t , J = 2,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H) , 3,80 (s
3H). MS (El): m/z 513 (M-H).
Příklad 309
2,4-Dichlor-N- [3-chlor-5- ( β-me thoxyben z o thiazol- 2-yl oxy) fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (309)
TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H) , 8,09 (s,
7,86 (s, 1H) , 7,58-7, 55 (m, 2H) , 7,29 (t, J = 2,0 Hz,
7,08-7,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) .
MS (El): m/z 529 (M+H).
Příklad 310
Ethylester kyseliny 2-[3-chlor-5-(2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylamino)fenoxy]benzothiazol-6-karboxylové (310)
4H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 11,56 (s, 1H), 8,63 (d,
J = 1 , 5 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 8 , 2 Hz, 1H) , 8, 18 (s, 1H) ,
8,00 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ,
7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H) , 7 , 16
01-3668-02-Ce
147 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 4,33 (q,
J= 7,1 Hz, 1H) , 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 1H).
MS (El): m/z 589 (M-H).
Přiklad 311
Ethylester kyseliny 2-[3-chlor-5-(2-chlor-4-trifluormethylbenzensulf onylamino)fenoxy]benzothiazol-6-karboxylové (311)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, 1H) , 8,65 (d,
J = 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,01 (dd,
J = 8,5, , 1,5 Hz, 1H) , 7,93 (d, J ' = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d,
J = 8,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 8, 5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (br
S, 1H) , 7,12 (br s, 1H), 7,10 (br s, 1H) , 4,34 (qz
J = 7,1 Hz, 1H) , 1,34 (t, J = 7, 1 Hz, 1H) 1 .
MS (El) : m/z 555 (M-H).
pří: klad 312
Methylester kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (312)
Do kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (Aldrich, 21,2 g, 100 mmol) se přidal SOCI2. Směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Přebytek SOC12 se odstranil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ve 100 ml MeOH, ochladil v ledové lázni a pozvolna se přidal triethylamin (Aldrich, 21 ml, 150 mmol) . Potom se směs míchala 3 h při pokojové
01-3668-02-Če
148 teplotě a za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se naředil EtOAc a IN roztokem HCl. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a po odstranění rozpouštědla poskytly 22,0 g (97% výtěžek) produktu, který byl dostatečně čistý pro následující reakci. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,05 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 8,92 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H).
Přiklad 313
Methylester kyseliny 3-amino-5-nitrobenzoové (313)
Methylester kyseliny 3,5-dinitrobenzoové (příklad 312, 13,7 g, 60,6 mmol), Pd/C (Aldrich, 1,34 g, 10%, 0,61 mmol) a triethylamin (Aldrich, 36,4 ml, 273 mmol) se rozpustily ve 30 ml CH3CN. Do tohoto roztoku se po kapkách přidal roztok HCOOH (Aldrich, 9,7 ml, 261 mmol) ve 30 ml CH3CN. Směs se následně 2 h vařila pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladila na pokojovou teplotu a přefiltrovala přes vložku Celite, propláchla EtOAc a filtrát se zahustil. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (5% až 10% EtOAc/CH2Cl2) a poskytl 7,0 g (59% výtěžek) produktu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,59 (t, J= 2,2 Hz, 1H) , 7,55 (t, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,16 (s, 2H) ,
3,87 (s, 3H).
01-3668-02-Če
Příklad 314
Kyselina 3-hydroxy-5-nitrobenzoová (314)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-amino-5-nitrobenzoové (příklad 313, 1,96 g, 10 mmol) ve 23 ml H2O a 5 ml koncentrované H2SO4 se při 0 °C přidal roztok NaNO2 (Aldrich, 900 mg, 13 mmol) v 9 ml H2O. Po 50min míchání se při 90 °C výsledná diazoniová sůl přidala do roztoku 17 ml H2O a 17 ml koncentrované H2SO4. Po 90min míchání při 90 °C se směs ochladila na pokojovou teplotu a na hodnotu pH 3 se nastavila pomocí koncentrovaného NH4OH. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (5% až 10% MeOH/CH2Cl2) a poskytl 705 mg (39% výtěžek) produktu. 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
13,64 (br s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,08 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,75 (t, J= 2,2 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 2,2, 1,3 Hz, 1H) ,
6,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). MS (El): m/z 184 (M+H).
01-3668-02-Če
150
Příklad 315
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-N-ethyl-5-nitrobenzamid (315)
Do roztoku kyseliny 3-hydroxy-5-nitrobenzoové (příklad 314, 705 mg, 3,85 mmol) v DMF se přidal NaH (Aldrich, 340 mg, 60%, 8,5 mmol). Směs se 10 min míchala a následně se přidal 2,5-dichlorbenzothiazol (příklad 253, 782 mg, 3,85 mmol) . Směs se ohřívala při 60 °C, dokud TLC neprokázala odstranění veškerého výchozího materiálu. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalila na led/ΙΝ HC1 a přefiltrovala. Sraženina se triturovala CH2Cl2/hexany a poskytla 990 mg (74% výtěžek) produktu. XH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) č > 8, 67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 ( :t, j = 2,0 Hz,
1H) , 8,41 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 8,06 i (d, J = 8, 6 Hz,
1H) , 7,82 (d, <7=2,1 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz,
1H) . MS (El) : na/z 351 (M+H) . Do roztoku výše uvedeného
produktu v THF ’ se přidal HOAT (385 mg, 2, 83 mmol ) , HBTU
(1,07 g, 2,83 mmol), N-methylmorfolin (Aldrich, 0,8 ml,
7,1 mmol) a následně ethylamin (Aldrich, 1,7 ml, 2M roztok v THF, 3,4 mmol). Směs se míchala přes noc. THF Se odstranil za sníženého tlaku a zbytek se naředil EtOAc a IN HC1. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (500 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily.
01-3668-02-Če
152 > >
> 1 > >
) ) ) >
» ) » » ) >
í » > » > » » 1 ) » ) » >
Ϊ » >
) > > >
) » >
Příklad 317
317
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylamino)-N-ethylbenzamid (317)
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylamino)-N-ethylbenzamid (sloučenina 317) se syntetizoval (71%) z 3-amino-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)-N-ethylbenzamidu (sloučenina 316) podobným způsobem
jako v příkladech 70 až 91. A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11,41 (s, 1H), 8,51 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H), 7,99 ( d, 7 = 8,6 Hz, 1H) ,
7,91 (d, 7=8,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, 7=2, .1 Hz, 1H), 7, 60
(m, 2H), 7,42 (dd, J -- = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t,
J = 1,9 Hz, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,07 (t, 7 = 7,2 Hz, 1H) .
MS (El): m/z 590 (M+H)
01-3668-02-Če
153 ) >
) Ϊ ) i > >
) i ) ) ) J
Ϊ ) > >
> ) » ) » > »
1 » » ) ) ) > >
) í > >
> > ) ’
Příklad 318
318
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino)-W-ethylbenzamid (318)
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlorbenzensulfonylamino) -N-ethylbenzamid (sloučenina 318) se syntetizoval (83%) z 3-amino-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy) -N-ethylbenzamidu (sloučenina 316) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H) , 8,51 (br t, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,77
(d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,60-7,56 (m, 3H] 1, 7,43 (dd, J = 8,6,
2,1 Hz, 1H) , Ί, 25 (t, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,23 (m, 2H) , 1,07
(t, J = 7,2 Hz, 1H) . MS (El): m/z 554 (M-H).
01-3668-02-Če
154
Příklad 319
319
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylamino)-N-ethylbenzamid (319)
3-(5-Chlorbenzothiazol-2-yloxy)-5-(2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonylamino)-N-ethylbenzamid (sloučenina 319) se syntetizoval (81%) z 3-amino-5-(5-chlorbenzothiazol-2yloxy)-N-ethylbenzamidu (sloučenina 316) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,24 (s, 1H) , 8,50 (br t, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,73 (d,
J= 2,1 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 2,1 Hz, 1H) , 3,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H). MS (El): m/z 570 (M+H).
) > ) )
01-3668-02-Če
155
Přiklad 320
terč.Butylester kyseliny [3,5-bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (320) terč.Butylester kyseliny [3,5-bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karbamové (sloučenina 320) se syntetizoval (57%) z kyseliny 3,5-dihydroxybenzoové (Aldrich, 770 mg, 5 mmol) a 2,5-dichlorbenzothiazolu (sloučenina 253, 2,03 g, 10 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 263. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (br s, 1H) , 8,02 (d,
J= 8,6 Hz, 2H) , 7,84 (d, J= 2,1 Hz, 2H) , 7,54-7,51 (m,
2H) , 7,42 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 2H) , 7,34 (t, J= 2,2 Hz,
1H), 1,47 (s, 9H). MS (El): m/z 560 (M+H).
Příklad 321
3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (321)
01-3668-02-Če
156
3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (sloučenina 321) se syntetizoval (94 %) z terč.butylesteru kyseliny [3,5-bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]karba-
mové (sloučenina 320) podobným způsobem jako v
příkladu 273. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,99 (d,
J = 8,6 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,40 (dd,
J = 8,6, 2,1 Hz, 2H) r 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H) ,
6,58-6,55 (m, 2H), 5,89 (s, 2H). MS (El): m/z 460 (M+H) •
Příklad 322
322
N-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (322)
N- [3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (sloučenina 322) se syntetizoval (58%) z 3,5-bis(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 321) podobným způsobem jako v 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,01
H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,78 (d,
7,45-7,41 (m, 3H), 7,15-7,14 (m, 2H).
příkladech 70 až
(br s, 1H), 8,32
(d, J = 8,6 Hz,
J = 2,0 Hz, 2H) ,
MS (El) : m/z 700
01-3668-02-Če
157 » ) ) ) \ ' ) i > y ) t
J l > 1 Ϊ i ) ) J > > > > » v >
> > , * > 1 1 ‘
Příklad 323
N-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,4-dichlorbenzensulfonamid (323)
N-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,4-dichlorbenzensulfonamid (sloučenina 323) se syntetizoval (57%) ze 3,5-bis(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 321) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,42 (br s, 1H) ,
8,11 i íd, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,95
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 7,53 (d,
J = 8, 6, 1, 9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,12-7,09 (m, 2H) .
MS (El): m/z 666 (M-H).
Příklad 324
324
01-3668-02-Če
158
N- [3,5-Bis(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy) fenyl]-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (324)
N-[3,5-Bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,4-dichlor-5-methylbenzensulfonamid (sloučenina 324) se syntetizoval (70%) z 3,5-bis-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 321) podobným způsobe až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 7,43 (dd, , (t, J= 1,8 Hz, 2H), 7,12-7,09
MS (El): m/z 680 (M-H).
jako v příkladech
11,40 (br s, 1H) ,
7,88 (s, 1H) , 7,76
1,9 Hz, 1H) , 7,39
1), 2,09 (s, 3H) .
(m,
Příklad 325 no2
COOMe
325
Methylester kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (325)
Methylester kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (sloučenina 325) se syntetizoval (85%) z methylesteru kyseliny 3-amino-5-nitrobenzoové (sloučenina 313) podobným způsobem jako v příkladu 255. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (t,
J= 2,1 Hz, 1H) , 8,53 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H) , 8,33 (dd, J = 1,8, 1,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) .
01-3668-02-Če
Příklad 326
326
ϊ 7
Kyselina 3-chlor-5-nitrobenzoová (326)
Do roztoku methylesteru kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (sloučenina 325, 2,75 g, 12,76 mmol) v 60 ml MeOH se přidal roztok NaOH (EM, 5,10 g, 127,6 mmol) v 35 ml H2O. Směs se 2 h míchala. MeOH Se odstranil za sníženého tlaku, a směs se naředila vodou a přidáním koncentrované HC1 se převedla na hodnotu pH 2. Filtrace a následné propláchnutí vodou poskytly 2,35 g (92% výtěžek) požadovaného produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,02 (s, 1H) , 8,57-8,52 (m, 2H), 8,31 (dd, J= 1,9, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). MS (El): m/z 200 (M-H).
Příklad 327
Methylester kyseliny (3-chlor-5-nitrofenyl)octové (327)
Do kyseliny 3-chlor-5-nitrobenzoové (sloučenina 326, 2,35 g, 11,7 mmol) se přidal SOC12. Směs se vařila přes noc ) > 5 ) ) >
} ) ) ) > 5
01-3668-02-Če
160 pod zpětným chladičem. Přebytek SOC12 se odstranil za sníženého tlaku a získal se odpovídající chlorid kyseliny. Výše uvedený chlorid kyseliny se rozpustil v 15 ml CH3CN a ochladil na 0 °C. Přidala se směs TMSCHN2 (Aldrich, 11,7 ml, 2M, 23,4 mmol) a Et3N, který se ochladil na 0 °C. Výsledná směs se 4 h míchala. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo a zbytek se naředil EtOAc a IN HC1. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20% EtOAc/hexany) a poskytl 2,1 g (79% DMSO-d6) δ 8,53-8,50 7,35 (s, 1H).
výtěžek) produktu. 1H NMR (400 MHz, (m, 2H) , 8,35 (t, J= 1,7 Hz, 1H) ,
Do roztoku výše uvedeného produktu (2,1 g, 9,29 mmol) v 45 ml MeOH se při -25 °C po kapkách přidala směs AgOBz (Aldrich, 213 mg, 0,93 mmol) a Et3N (Aldrich, 3,9 ml,
27,9 mmol). Výsledná směs se míchala, dokud nedosáhla pokojové teploty. Za sníženého tlaku se odstranilo rozpouštědlo a zbytek se naředil EtOAc a IN HC1. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml) , vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20% EtOAc/hexany) a poskytl 925 mg (43% výtěžek) produktu. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,15 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,63 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
> ; .
01-3668-02-Ce
Příklad 328
Kyselina (3-chlor-5-nitrofenyl)octová (328)
Do roztoku methylesteru kyseliny (3-chlor-5-nitrofenyl) octové (sloučenina 327, 920 mg, 4,0 mmol) ve 20 ml
MeOH se přidal roztok NaOH (EM, 1,6 g, 40 mmol) v 10 ml H2O. Směs se 2 h míchala. MeOH Se odstranil za sníženého tlaku a směs se naředila vodou a přidáním koncentrované HC1 převedla na pH 2. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (50 ml) . Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (50 ml) a vysušily nad bezvodým síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získalo 810 mg (94% výtěžek) produktu. 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17-8,14 (m, 2H) ,
7,84 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H).
Příklad 329
5-Chlor-2-(3-chlor-5-nitrobenzyl)benzothiazol (329)
329 ) i
01-3668-02-Če
162
5-Chlor-2- (3-chlor-5-nitrobenzyl)benzothiazol (sloučenina 329) se syntetizoval (92% výtěžek) z kyseliny ( 3-chlor-5-nitrofenyl)octové (sloučenina 328, 430 mg, 2,0 mmol) a 2-amino-4-chlorbenzothiazolu hydrochloridu (6,392 mg, 2,0 mmol) podobným způsobem jako v příkladu 8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (br s, 1H), 8,22 (t,
J = 2,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 <d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 8,03 (br s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6,
2,0 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) . MS (El): m/z 339 (M+H).
Příklad 330
330
3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (330)
3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylamin (sloučenina 330) se syntetizoval (95%) z 5-chlor-2-(3-chlor-5-nitrobenzyl)benzothiazolu (sloučenina 329) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,046 (d,
J= 2,0.Hz, 1H) , 7,46 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 6,49 (t, J= 1,9 Hz, 1H) , 6,46 (br s, 1H) , 4,30 (s, 2H). MS (El): m/z 309 (M+H).
01-3668-02-Če
163
Přiklad 331
2-Chlor-N- [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (331)
2-Chlor-N-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (sloučenina 331) se syntetizoval (83%) z 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylaminu (sloučenina 330) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (br s, 1H), 8,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 3H), 7,69 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H),
7,19 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,09 (br s, 1H), 7,04 (t,
J= 1,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H). MS (El): m/z 549 (M-H).
Příklad 332
332
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (332)
2,4-Dichlor-N-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]benzensulfonamid (sloučenina 332) se syntetizoval (78%) z 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)) »
01-3668-02-Če
164 fenylaminu (sloučenina 330) příkladech 70 až 91. XH NMR s, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, podobným způsobem jako v (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (br 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
(dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H) ,
7,17 (br s, 1H), 7, 04 -7,01
m/z 515 (M-H).
7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,50
7,34 (dd, J = 8,6 , 2, 1 Hz, 1H) ,
(m, 2H) , 4,41 (s, 2H) . MS (El) :
Příklad 333
333
2,4-Dichlor-W-[3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (333)
2,4-Dichlor-W- [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (skupina 333) se syntetizoval (83%) z 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)fenylaminu (sloučenina 330) podobným způsobem jako v
pří kl adec h 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 1 .1,03 (br
s, 1H ) , 8 , 05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
8,01 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, <J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) ,
7,17 (br s, 1 H), 7,07 (br s, 1H), 7,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H) ,
4,42 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H). MS (E I): m/z 529 (M -H)
01-3668-02-Če
165
Přiklad 334
Knihovna sloučenin
Do roztoku 3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 273, 31 mg, 0,1 mmol) v 1 ml pyridinu se přidal odpovídající sulfonylchlorid. Směs se míchala přes noc při teplotě 40 °C. Pyridin se odstranil za použití vakuového systému Genevac. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie s křemíkovou náplní (Varian, 2 g) a systémem Vacmaster, při které se jako eluční činidlo použil vhodný rozpouštědlový systém (50% až 80% CH^Cls/hexany nebo 5% až 25% EtOAc/hexany). Čistota produktů se kontrolovala pomocí HPLC a LCMS.
Produkt 50 mg
MS 501 (M+H) mg 602(M+H) mg 502(M+H) mg 485(M+H)
Ar
f3<
Produkt
MS mg 613(M+H) mg 519(M+H) mg 519(M+H) mg 457(M+H)
01-3668-02-Če
Ar
F
C
Cl
Produkt 38 mg 44 mg 50 mg 40 mg
MS 469(M+H) 510(M+H) 4S5(M+H) 519(M+H)
Ar
Produkt
MS mg 5 01 (M+H)
C1 Me
mg 40 mg
499(M+H) 470(M+H)
Ar
Produkt
MS
Produkt 40 mg 38 mg MS 535(M+H) 535(M+H) mg 666(M+H) mg 605(M+H)
01-3668-02-Ce
167
Me^
Ar
Produkt
MS
N AcHN
•Cl ^X mg mg mg
455(M+H) 542(M+H) 487(M+H) mg 622(M+H)
Ar
NC
Produkt
MS
CsHn
mg 25 mg 45 mg 60 mg
474(M+H) 487(M+H) 521 (M+H) 581 (M+H)
Ar
Produkt
MS
Cl
X
CF,
NO,
mg mg 45 mg mg
553(M+H) 496(M+H) 519(M+H) 68S(M+H)
Ar
Produkt
MS
BrAr
mg
mg mg
mg
465(M+H) 559(M+H) 700(M+H) 567(M+H)
Me
M,
NO2
01-3668-02-Če
168
Produkt 25 mg mg mg
MS
567(M+H) 555(M+H) 523(M+H) mg 510(M+H)
Ar °2^ X-Y mZCl C
/
X
N
Z
Produkt 12 mg mg mg
MS
496(M+H) 503(M+H) 624(M+H) mg 509(M+H)
Ar
Produkt
MS
496(M+H) 564(M+H) 527(M+H) 545(M+H)
MS
X.
CN mg
509(M+H) 476(M+H) 502(M+H) 481(M+H)
Ar
OMe
Produkt 45 mg
MS
MeOO
515(M+H)
mg 469(M+H) :+3-
Ar h i H o 4v AcHN
Produkt 30 mg 25 mg
MS 493 (M+H) 529(M+H).
c
mg 15 mg 10 mg
4S9(M+H) 525 (M+H) 603(M+H)
Příklad 400
400
5-Nitrobenzothiazol-2-thiol (400)
5-Nitrobenzothiazol-2-thiol s syntetizoval z 2-chlor-5-nitroanilinu (Lancaster) za stejných podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 252. Tento produkt se následně purifikoval a použil přímo v příkladu 409. 3H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 13,95 (br s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,8 Ηζ,ΙΗ).
Příklad 401 .Cl
'COOH
Kyselina 2-chlor-5-methansulfonylbenzoová (401)
401
01-3668-02-Ce
170
Do roztoku kyseliny 2-chlor-5-methylsulfanylbenzoové (Aldrich, 10,15 g, 50 mmol) ve 100 ml 3:1 CH2Cl2/MeOH se po částech přidal m-CPBA (Aldrich, 37,83 g, 57% až 87%, 125 mmol) . Směs se přes noc míchala. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek purifikoval chromatografií, eluoval 50% EtOAc/hexany a následně 10% MeOH/CH2Cl2 a poskytl 8,5 g (70% výtěžek) produktu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H),3,29 (s, 3H).
Příklad 402 terč.Butylester kyseliny (2-chlor-5-methansulfonylfenyl)karbamové (402) terč.Butylester
kyseliny (2-chlor-5-methansulfony1fenyl)karbamové se syntetizoval (79%) -5-methansulfonylbenzoové (sloučenina z kyseliny 2-chlor401) podobným způso-
bem jako v příkladu 263. 1H NMR (400 MHz,
(S, 1H), 8 ,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,75
1H), 7,65 ( dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 3 ,23
9H). MS (El ): m/z 304 (M-H).
DMSO-de) δ 9,02 (d, J = 8,4 Hz, s, 3H), 1,48 (s,
01-3668-02-Če
171
Příklad 403
NH2
2-Chlor-5-methansulfonylfenylamin (403)
2-Chlor-5-methansulfonylfenylamin se syntetizoval z terc.butylesteru kyseliny (2-chlor-5-methansulfonylfenyl)karbamové (sloučenina 402) podobným způsobem jako v příkladu 273. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 404. 1 NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,45 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, 7 = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7 = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,14 (s, 3H).
Příklad 404
404
5-Methansulfonylbenzothiazol-2-thio1 (404)
5-Methansulfonylbenzothiazol-2-thiol se syntetizoval z 2-chlor-5-methansulfonylfenylaminu (sloučenina 403) podobným způsobem jako v příkladu 252. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 410. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,25 (br s, 1H) , 7,98 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H) , 7,81 (dd, 7= 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,72 (d, 7= 1,7 Hz, 1H) , 3,26 (s, 3H) .
01-3668-02-Če
172
Přiklad 405
NH2
FsCO
405
6-Trifluormethoxybenzothiazol-2-ylamin (4 05;
Do roztoku 4-trifluormethoxyanilinu (Aldrich, 4,83 g, 30 mmol) v 50 ml AcOH, se přidal KSCN (Aldrich, 11,64 g, 120 mmol) . Potom, co se směs míchala 30 min, se během 30 min přidal roztok bromu (Aldrich, 1,55 ml, 30 mmol) ve 20 ml AcOH a výsledná reakční směs se míchala přes noc. Směs se naředila ledem/vodou, její pH hodnota se přidáním koncentrovaného NH4OH upravila na pH 8. Směs se třikrát extrahovala EtOAc (300 ml) . Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (300 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (40% až 45% EtOAc/hexany) a poskytl 6,0 g (85% výtěžek) produktu. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd,
7,63 (s , 2H) ,
J = 8,7, 2,4 Hz,
7,36 (d,
1H), 3,23 (s, 3H). MS (El): m/z 235 (M+H).
01-3668-02-Če
173
Příklad 406
1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)ethanon (406)
1-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)ethanon se syntetizoval z 4'-aminoacetofenonu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 405 s výjimkou konečného zpracování. Po převedení směsi na hodnotu pH 8 se vytvořila sraženina. Filtrace a následné promytí vodou poskytlo žlutou pevnou látku, která se triturovala s CH2Cl2/hexany. Tento produkt se bez dalšího čištění použil přímo v příkladu 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (s, 2H), 7,83 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd,
J= 8,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). MS (El): m/z 193 (M+H).
Příklad 407
407
6-Trif1uormethylbenzothiazol-2-ylamin (407)
6-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylamin se syntetizoval z 4-trifluormethylanilinu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 405. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H) ,
8,16 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H).
01-3668-02-Če
174
Příklad 408
2-Aminobenzothiazol-6-karbonitril (408)
2-Aminobenzothiazol-6-karbonitril se syntetizoval z
4-aminobenzonitrilu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 406. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d,
J = 1,7 Hz, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 7,62 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz,
1H) , 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 1H) . MS (El): m/z 176 (M+H).
Tabulka 17
Sloučenina X Metoda
409 5-NOz A
410 5-SO2Me A
411 6-NO2 B
412 6-SO2Me B
413 6-OCF3 B
414 6-CF3 B
415 6-COMe B
416 6-CN B
Sloučeniny uvedené použití metody A, jak je metody B, jak je popsána v tabulce 17 se připravily za popsána v příkladu 253 nebo pomocí v příkladu 255.
01-3668-02-Če
175
Příklad 409
2-Chlor-5-nitrobenzothiazol (409) 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J= 2,2 Hz, 1H) ,
8,42 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J= 8,9, 2,2 Hz, 1H) .
Příklad 410
2-Chlor-5-methansulfonylbenzothiazol (410)
XH NMR (400 MHz, 8,42 (d, J = 8,6 Hz, DMSO-d6) δ 1H), 8,03 8,47 (dd, (d, J = 1, 6 Hz, 1H) , 1H) ,
J = 8,5, 1,8 Hz,
3,31 (s, , 3H) .
Příklad 411
2-Chlor· -6-nitrobenzothiazol (411)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ,
8,37 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 9,0 Hz, 1H).
Příklad 412
2-Chlor-β-methansulfonylbenzothiazol (412) 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 3,28 (s, 3H) .
01-3668-02-Če
176
Příklad 413
2-Chlor-6-trifluormethoxybenzothiazol (413) 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J= 1,
8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J= 8,9, 1,5
Příklad 414
2-Chlor-6-trifluormethylbenzothiazol (414) 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H) ,
J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H).
Příklad 415
1-(2-Chlorbenzothiazol-6-yl)ethanon (415) ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,81 (d, J = 1
8,11 (dd, J= 8,6, 1,7 Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8 2,66 (s, 3H).
Příklad 416
2-Chlor-6-kyanobenzothiazol (416) 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H)
J= 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Hz, 1H), Hz, 1H).
8,16 (d,
Hz, 1H), 6 Hz, 1H), , 8,16 (d,
01-3668-02-Če
177
Příklad 417
3,5-Dichlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (417)
Do roztoku 2,4-dichlorbenzothiazolu (sloučenina 255, 2,23 g, 11 mmol) a 4-amino-2,6-dichlorfenolu (Aldrich,
1,78 g, 10 mmol) v 10 ml DMSO se přidal K2CO3 (Aldrich, 4,14 g, 30 mmol) . Směs se ohřála na 145 °C a při této teplotě se udržovala 4 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila EtOAc (300 ml) a přefiltrovala přes silikagelovou vložku a aktivní uhlí, načež se propláchla EtOAc purifikoval za EtOAc/Hexany) a (500 ml). Filtrát se zahustil a zbytek se použití chromatografie (20% až 30% poskytl 1,15 g (33% výtěžek) produktu.
LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J '·, 0 Hz, 1H) , 7, 55 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,34 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,75 (s, 2H), 5,93 (s, 2H). MS (El): m/z 345 (M+H).
01-3668-02-Če
178
Přiklad 418
3,5-Dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (418)
3,5-Dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin se syntetizoval (21%) z 2-chlor-4-methoxybenzothiazolu (sloučenina 257) a 4-amino-2,6-dichlorfenolu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladu 417. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,28 (t, J= 8,1 Hz,
1H) , 7,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,73 (s, 2H) , 5,86 (s, 2H),
3,85 (s, 3H). MS (El): m/z 341 (M+H).
Přiklad 419
3,5-Dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy) fenylamin (419)
01-3668-02-Če
179
3,5-Dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenylamin se syntetizoval (76%) z 2-chlor-6-trifluormethoxybenzothiazolu (sloučenina 413) a 4-amino-2,6dichlor-fenolu (Aldrich) podobným způsobem jako v
příkladu 417 . TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8, 10 (d,
J = 1, 6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H ) , 7,44 (ddd,
J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H) , 6 ,74 (s, 2H), 5, 87 (s, 2H ) . MS
(El): m/z 395 (M+H).
Příklad 420
420
3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin (420)
3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamin se syntetizoval (65%) z 2,6-dichlorbenzothiazolu (slouče-
nina 259) a 4-amino-2,β-dichlorfenolu (Aldrich) podobným
způsobem jako v příkladu 417. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47
(dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H) , 6, 73 (s, 2H ) , 5,88 (s, 2H) . MS
(El) : : m/z 345 (M+H).
01-3668-02-Če } 5 ’ .< >
> > 1 ' ϊ ’
180
Přiklad 421
2-Chlor-řZ- (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl) -4-trifluormethylbenzensulfonamid (421)
Do roztoku 4-amino-2,6-dichlorfenolu (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) ve 30 ml THF se přidal 2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylchlorid (4,19 g, 15 mmol). Směs se míchala přes noc. Reakční směs se přefiltrovala a propláchla EtOAc. Filtrát se propláchl 2N HC1, dvakrát roztokem solanky, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (20% až 25% EtOAc/hexany) a poskytl 5,7 g (90% výtěžek) produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) ,
8,19 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,16 (d, J= 1,1 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7,06 (s, 2H) . MS (El):
m/z 418 (M+H).
01-3668-02-Če
181
Příklad 422
2-Chlor-N- (3-chlor-4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (422)
2-Chlor-W-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (92%) ze 4-amino-2-chlorfenolu (Aldrich) a 2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu podobným způsobem jako v příkladu 421. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H), 8,14 (d,
J = 1,0 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd,
J = 8,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,88 (dd,
J = 8,7, m/z 384 2,5 (M+H) Hz, 1H) , 6, 82 (d, J = 8,7 Hz, 1H) . MS (El) :
01-3668-02-Če
182
Příklad 423
423
2-Chlor-N-(4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid (423)
2-Chlor-W- (4-hydroxyfenyl)-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (98%) ze 4-aminofenolu (Aldrich) a 2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonylchloridu podobným
způsobem jako v příkladu 421. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
10,30 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,06 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89 (m, 2H),
6,61 (m, 2H). MS (El) : m/z 384 (M+H).
Příklady 424 až 432
Sloučeniny uvedené v tabulce 18 se připravily za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91 a za použití odpovídájícího arylsulfonylchloridu.
01-3668-02-Če
183
Tabulka 18
Sloučenina X A B
424 4-C1 cf3 H
425 4-C1 Cl H
426 4-C1 Cl Me
427 4-OMe cf3 H
428 4-OMe Cl H
429 4-OMe Cl Me
430 6-OCF3 cf3 H
431 6-OCF3 Cl H
432 6-OCE3 Cl Me
Přiklad 424
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (424)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,65 (s, 1H) , 8,37 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 8,00 (dd,
J = 8,3, 1, 1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H) , 7,55
(dd, , J = 8, 0, 0,9 Hz, 1H) , 7,36 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,33
(s, 2H). MS (El): m/z 585 (M-H).
01-3668-02-Če
2,4-Dichlor-N-[3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (425)
184
Příklad 425
3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, 1H) , 8,16 (d,
J = 8, 6 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H) , 7,70 (dd, J = 8, 6,
2,1 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,9, . 0,8 Hz, 1H) , 7, 36 (t,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H). MS (El) : m/z 551 (M -H) .
Příklad 426
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (426)
TH NMR (400 MHz, DMSO· -d6) δ 11, 43 (s, 1H) , 8,19 (s,
1H) , 7,96 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) Z 7,90 (s, 1H) , 7,55 (d,
J = 7,9 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) , 7,31 (s, 2H),
2,40 (s, 3H) . MS (El) : m/z 565 (M- -H) .
Příklad 427
2-Chlor-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (427)
NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,65 (s, 1H) , 8,38 (d,
8,3 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,00 (dd, J = 8, 3, 0,8 Hz,
7, 51 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 7,30 (t,
8,1 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) . MS
(El): m/z 581 (M-H).
01-3668-02-Če
2,4-Dichlor-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (428)
185
Přiklad 428
3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (s, 1H), 8, 17 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 7,96 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7 ,71 (dd,
J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,30 (t,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7,28 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
3,81 (s, 3H) . MS (El) : m/z 547 (M-H).
Příklad 429
2,4-Dichlor-N-[3,5-dichlor-4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (429)
3H NMR (400 MHz, DMSO· -dg) δ 11,42 (s, 1H) , 8,20 (s
1H) , 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 30 (t
J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H) , 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
3,81 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) . MS (El): m/z 561 (M-H)
Příklad 430
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (430)
3H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,63 (s, 1H), 8,38 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 8, 20 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,14 (d,
J = 1,6 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 11-1), 7,77 (d,
J = 8,8 Hz, 1H) , 7, 42 (dd, J =8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s,
2H). MS (El) : m/z 635 (M-H).
01-3668-02-Če
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid (431)
186
Příklad 431
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,49 (s, 1H) , 8,18 (d,
J = 8,6 Hz, 1H) , 8, 15 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,96 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 7, 79 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,71 (dd,
J = 8, 6 Z 2,1 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,29
(s, 2H) . MS (El) : m/z 601 (M-H).
Příklad 432
2,4-Dichlor-N- [3,5-dichlor-4-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-5-methylbenzensulfonamid (432)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,41 (s, 1H) , 8,20 (s,
8, 14 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,79 (d,
8,9 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8, 8, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (s,
2H) , 2,41 (s, 3H). MS (El): m/z 615 (M-H).
Příklad 433
433
01-3668-02-Če
187
4-Brom-Μ- [3,5-dichlor-4-{6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-trifluormethoxybenzensulfonamid (433)
4-Brom-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-trifluormethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (83%) ze 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a 4-brom-2-trifluormethoxybenzensulf onylchloridu (Maybridge) podobným způsobem jako v
příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,37 (s,
1H) , 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ,
7,91-7,87 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H ), 7,47 (d,
J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H). MS (El): m/z 645 (M-H).
Příklad 434
N- [3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid (434)
N- [3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (83%) z
3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylamínu (sloučenina 420) a 4-trifluormethoxybenzensulfonylchloridu (Maybridge) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H) , 8,15 (d,
01-3668-02-Če
188
J = 2,2 Hz, 1H) , 8,03-7,98 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz,
1H) , 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,46 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H) . MS (El): m/z 567 (M-H).
Příklad 435
AIS
N-[3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-nitro-4-trifluormethylbenzensulfonamid (435)
N-[3,5-Dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-nitro-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (48%) z 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a 2-nitro-4-trifluormethylbenzensulf onylchloridu (Aldrich) podobným způsobem jako v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 8,15 (d,
J= 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,46 (dd,
J = 3,1, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H). MS (El): m/z 596 (M-H).
01-3668-02-Če
189
Příklad 436
4-Acetyl-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy) fenyl]benzensulfonamid (436)
4-Acetyl-N- [3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]benzensulfonamid se syntetizoval (36%) z 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina
420) a 4-acetylbenzensulfonylchloridu
způsobem jako v příkladech 70 až 91.
DMSO-d6) δ 11, 24 (br s, 1H) , 8,18 (dd,
2H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d,
2H), 7,67 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd,
1H), 7,32 (s, 2H) , 2,63 (s, 3H). MS (El):
(Fluka) XH NMR J = 7,8, J = 7,8, J = 8,7, m/z 525 podobným (400 MHz, 1,7 Hz, 1,7 Hz, 2,2 Hz, (M-H).
Příklad 437
437
01-3668-02-Ce
190
Sloučenina 437 se syntetizovala podobným způsobem jako v příkladu 334 ze 3,5-dichlor-4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenylaminu (sloučenina 420) a odpovídajícího arylsulfonylchloridu.
Ar
Cl
cf3
Produkt
MS mg 10 mg 10 mg
585(M-H) 601(M-H) 567(M-H)
Ar
Produkt
MS
528(M-H)
547(M-H)
Příklad 438
2-Chlor-W-[3,5-dichlor-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (438)
Do roztoku 2-chlor-N-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-4 -trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 421, 1,52 g
01-3668-02-Ce
191
3,41 mmol) v 10 ml DMF, se přidal NaH (Aldrich, 288 mg, 60%,7,2 mmol). Směs se míchala po dobu 10 min, načež se přidal 2-chlor-6-nitrobenzothiazol (sloučenina 411, 765 mg, 3,56 mmol). Reakční směs se míchala, dokud TLC neprokázala žádný zbytek sloučeniny 421. Směs se naředila EtOAc a 2N HC1, třikrát extrahovala EtOAc (100 ml). Organické vrstvy se dvakrát propláchly roztokem solanky (100 ml), vysušily nad bezvodým síranem sodným a zahustily. Zbytek se purifikoval za použití chromatografie (15% až 20% EtOAc/hexany) a poskytl 1,5 g (74% výtěžek) produktu. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H) ,
J = 2,4 Hz
596 (M-H).
MHz, , DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,08 (d,
1H) , 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (dd,
Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 8,4 Hz,
= 9,0 Hz, 1H) , 7,33 (s, 2H) . MS (El) : m/z
až 459
Sloučeniny uvedené v tabulce 19 se připravily ze sloučenin 421 až 423 a 409 až 416 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438.
01-3668-02-Če
192
Tabulka 19
7
Sloučenina X A B
438 6-NO2 Cl Cl
441 6-SO2Me Cl Cl
442 6-NO2 Cl H
445 6-SO2Me Cl H
446 6-SO2Me H H
447 6-NO2 H H
450 6-C1 H H
451 6-OMe H H
452 4-OMe H H
453 6-CF3 H H
454 6-CN H H
455 5-NO2 Cl Cl
458 5-SO2Me Cl Cl
459 6-COMe Cl Cl
01-3668-02-Če
193
Přiklad 439
N- [4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (439)
N-[4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z 2-chlor-7\7- [3, 5-dichlor-4- (6-nitrobenzothiazol-2-yloxy) fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 438) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,20
(s, 1H) , 7,99 (dd, J= 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (d,
J= 8,6 Hz, 1H) , 7,28 (s, 2H) , 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ,
6,64 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H). MS (El): m/z 568 (M+H)
01-3668-02-Ce
194
Příklad 440
Δάη
2-Chlor-N-[3,5-dichlor-4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (440)
2-Chlor-W-[3,5-dichlor-4-(β-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z N- [4-(6-aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 439) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký popisují příklady 70 až 91. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-dg) δ 11,64 (s, 1H), 9,87 (s, 1H) , 8,38 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) , 7,31
(s, 2H), 7,23 (dd , J = 8,8, 1,5 Hz, 1H). MS (El) : m/z 644
(M-H).
Příklad 441
2-Chlor-W-[3, 5-dichlor-4-(6-methansulfonylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (441)
01-3668-02-Ce
195 3Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H) , 8,67 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,36 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J= 8,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,29 (s, 2H) , 3,24 (s, 3H) MS (El): m/z 629 (M-H).
Příklad 442
2-Chlor-N- [3-chlor-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4 -trifluormethylbenzensulfonamid (442)
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H) , 9,04 (d
J = = 2,4 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd
J - = 9,0 , 2, 5 Hz, 1H) , 8,20 (d, J= 1,0 Hz, 1H ), 7,99 (dd
J = = 8,3 , i, 1 Hz, 1H) , 7,85 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,62 (d
J = = 8,9 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd
J = = 8,9 , 2, 6 Hz, 1H). MS (El): m/z 562 (M-H).
Příklad 443
H2N
443
N- [4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor-4 -trifluormethylbenzensulfonamid (443)
01-3668-02-Če
Ν-[4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z
2-chlor-N- [3-chlor-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4196
-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 442) podobným způsobem jako v příkladech 16 až 23 (metoda A) . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,31 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H) ,
J = 1,1 Hz, 1H) , 7,97 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, 1H) ,
7=8,9 Hz, 1H) , 7,30 (d, 7=1, 9 Hz, 1H) ,
7=8,7 Hz, 1H) , 7,15 (dd, 7 = 8,9, 2,6 Hz, 1H) ,
7=2,2 Hz, 1H) , 6, 64 (dd, 7 = 8,7, 2,3 Hz, 1H) .
m/z 534 (M+H).
8,18 (d
7,49 (d
7,28 (d
6, 94 (d
MS ( El)
Příklad 444
2-Chlor-N-[3-chlor-4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (444)
2-Chlor-N-[3-dichlor-4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z N- [4-(6-aminobenzothiazol-2-yloxy)-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 443) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způso01-3668-02-Če
197
bem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91. 1H NMR (400 MHz,
DMSO -dg) δ 11,37 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,32 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H) , 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H) ,
7,13 (d, J = = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, O = 8,7 Hz, 1H) , 7,55
(d, J = 8 ,8 Hz, 1H) , 7,32 (d, O = 1,9 Hz, 1H) , 7,23 (dd,
J = 8,7, 1, 5 Hz, 1H), 7,18 (dd, 0 = 8,9, 1,9 Hz, 1H) .
MS (El): m/z 610 (M-H).
Příklad 445
2-Chlor-TV- [3-chlor-4- ( 6-methansulf onylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (445)
ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,42 (s, 1H) , 8,63 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,20 (d,
J = 1,1 Hz, 1H) , 7, 99 (dd, 0=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7, 93 (dd,
0=8,6, 1, 9 Hz, 1H) , 7,88 (d, 0=8,5 Hz, 1H) , 7, 61 (d,
J = 8,9 Hz, 1H) , 7,35 (d, O = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd,
O = 8,9, 2, 6 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H). MS (El): m/z 595 (M -H) .
Příklad 446
2-Chlor-N- [4-(6-methansulfonylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (446)
3H NMR (400 MHz, DMSO· -d6) δ 11,13 (s, 1H) , 8,59 (d,
0=1 ,3 Hz, 1H) , 8,28 (d, O = 8,3 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) ,
7,96 (d, O = 8,2 Hz, 1H) , 7,93 (dd, O = 8,6 , 1,9 Hz, 1H) ,
7,87 (d, O = 8,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, O = 9,0 Hz, 2H), 7,23
(d, J = 8,9 Hz, 2H) , 3,2 3 (s, 3H) . MS (El) : m/z 561 (M-H) .
01-3668-02-Če
198
Příklad 447
2-Chlor-77- [4 - (6-nitrobenzothiazol-2-yloxy) fenyl] - 4-trifluormethylbenzensulfonamid (447)
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11, 15 (s, 1H), 9,00 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,26 (dd,
J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,3,
1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , , 7,24 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) . MS (El ) : m/z 528 (M-H).
Příklad 448
448
N- [4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (448)
N- [4-(6-Aminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z 2-chlor-N- [4-(6-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 447) podobným způsobem, jaký
je popsán v příkladech 16 až 23 (metoda A). 1H NMR
(400 MHz, DMSO- d6) δ 11,02 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz,
1H) , 8,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz,
1H) , 7,32 -7,27 (m, 3H), 7, 20-7,15 (m, 2H) , 6,93 (d,
01-3668-02-Če
199
J= 2,2 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 5,25 (br s, 2H). MS (El): m/z 500 (M+H).
Příklad 449
2-Chlor-N- [4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (449)
2-Chlor-N- [4-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z N-[4-(6-aminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 448) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,26 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,16
(d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,75
(d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 62 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,37 -7, 34
(m, 2H), 7,24 ( dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H) .
MS (El): m/z 576 (M-H).
01-3668-02-Če
200
Příklad 450
2-Chlor-W- [4-(6-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (450)
XH NMR (400 MHz, DMSO -dg) δ 11, 10 (s, 1H) , 8,27 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,07 (d, 7=2,2 Hz, 1H) ,
7,96 (dd, J = 8, 3, 1,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, 7=8,7 Hz, 1H) ,
7,44 (dd, 7 = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,40-7,35 (m, 2H) ,
7,23-7,19 (m, 2H). MS (El): m/z 517 (M-H).
Příklad 451
2-Chlor-N-[4-(6-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (451)
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,06 (s, 1H), 8,26 (d,
7 = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, 7 = 1,2 Hz , 1H) , 7,95 (dd,
7=8,3, 1, 2 Hz, 1H) , 7,55 (d, 7=8,9 Hz, 1H), 7,52 (d,
7 = 2,6 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,22 -7,17 (m, 2H) , 7,00
(dd, 7 = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) .
MS (El) : m/z 513 (M-H)..
Příklad 452
2-Chlor-W-[4-(4-methoxybenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (452) XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,07 (s, 1H) , 8,26 (d,
7 = 8,2 Hz, 1H) , 8, 16 (d, 7=1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd,
7=8,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,45 (dd, 7 = 8,0, 0,8 Hz, 1H) ,
7,36-7,31 (m, 2H), 7,27 (t, 7=8,1 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m,
01-3668-02-Če
2H) , 6,99 (dd, J= 8,1, 0,6 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H) m/z 513 (M-H).
201 ) >
> * > ) i » , » ) >
) >
> >
> >
t y ) » ϊ >
i >
; >
J » y y i
>
) > y y
MS (El):
Příklad 453
2-Chlor-W-[4 —(6-trifluormethylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]4-trifluormethylbenzensulfonamid (453) (s, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H) , 8,44
1H) , 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H)
7,96 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
7,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,43-7,37 (m, 2H)
7,26- 7,20 (m, 2H). MS (El): m/z 551 (M· -H) .
Příklad 454
2-Chlor-N- [4-(6-kyanobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (454)
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H) , 8,50 (d,
7 = 1,5 Hz, 1H), 8, 28 (d, 7 = 8,2 Hz Z 1H) , 8, 17 (d,
J = 0,9 Hz, 1H) , 7,96 (dd, 7 = 8,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,84 (dd,
7=8,5, 1, 6 Hz, 1H) , 7,81 (d , 7=8,5 Hz, 1H) , 7,43- 7,37
(m, 2H), 7, 26-7,20 (m , 2H). MS (El): m/z 508 í (M-H)
Příklad 455
2-Chlor-N- [3,5-dichlor-4-(5-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (455) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H) , 8,48 (d, 7 = 1,8 Hz, 1H) , 8,30 (d, 7 = 8,9 Hz, 1H) , 8,25-8,20 (m,
01-3668-02-Če
2Η) , 8,22 (s, 1Η), 8,01 (d,
MS (El) : m/z 596 (Μ-Μ) .
J = 8,2 Hz, 1H) , 7,33 (s, 2H).
202 ϊ >
) ί » >
) » > >
» »
Příklad 456
N-[4-(5-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (456)
N-[4-(5-Aminobenzothiazol-2-yloxy)-3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z 2-chlor-W- [3,5-dichlor-4-(5-nitrobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 455) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 16 až 23
(metoda A) • XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d,
J = 8,2 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,00 (dd, J = 8, 3, 1,1 Hz,
1H), 7, 49 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H) , 6,77 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) . MS (El) :
m/z 568 (M+H).
01-3668-02-Če » >
i >
> ) > i
203
Příklad 457
457
2-Chlor-V- [3,5-dichlor-4-(5-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (457)
2-Chlor-W- [3,5-dichlor-4-(5-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval z N-[4-(5-aminobenzothiazol-2-yloxy)3,5-dichlorfenyl]-2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamidu (sloučenina 456) a methansulfonylchloridu (Aldrich) podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 70 až 91.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) ,
8,38 ( d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,00 (d,
J = 8,3 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,44 (d,
J = 1,7 Hz, 1H) , 7,32 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 8,7,
1,6 Hz, 1H) . MS (El): m/z 644 (M-H).
Příklad 458
2-Chlor-W- (3,5-dichlor-4-(5-methansulfonylbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (458)
01-3668-02-Če
204
3H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,65 (s, 1H), 8,38 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H) ,
8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H) ,
7,88 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 3,24 (s, 3H) .
MS (El): m/z 629 (M-H).
Příklad 459
77- [4- (6-Acetylbenzothiazol-2-yloxy) -3,5-dichlorfenyl] -2-chlor-4-trifluormethylbenzensulfonamid (459) 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H) , 8,68 (d, J= 1,7 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,02-7,97 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,32 (s, 2H) ,
2,61 (s, 3H). MS (El): m/z 629 (M-H).
Příklad 501
501
4-terč. Butyl-77- [3-chlor-5- (5-chlorbenzothiazol-2-yloxy) ] benzensulfonamid (501)
4- terč. Butyl-TV- [3-chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)]benzensulfonamid se syntetizoval (62%) z anilinu 273 za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,9 (s, 1H), 8,3 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,63 í i ’
01-3668-02-Če
205
(d, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8 , 6, 2,1 Hz, 1H), 7,38
(dd, J = 1 ,9, 1, 9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H) ,
7,12 (dd, J = i, 8, 1,8 Hz, 1H) , 1,3 (s, 9H) . MS (El) : : m/z
505 (100, M-H) , 506 (33, M-H) , 507 (94 , M-H), 508 (30,
M-H) , 509 (15, M -H) .
Příklad 502
N- [3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid (502)
N- [3-Chlor-5-(5-chlorbenzothiazol-2-yloxy)fenyl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid se syntetizoval (55%) z anilinu 273 za použití metody D popsané v příkladech 70 až 91. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,8 (s, 1H) , 8,1 (d,
J= 8,6 Hz, 1H), 7,8 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,45 (dd,
J = 8,6, 2,1 Hz, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 9,0,
3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 7,15-7,1 (m, 2H) ,
3,9 (s, 3H), 3,6 (s, 3H). MS (El): m/z 509 (100, M-H), 510 (28, M-H), 511 (64, M-H), 512 (22, M-H), 513 (18, M-H).
? ) -> i
01-3668-02-Če
Příklad 503
2-Chlor-N- [3-chlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-oxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (503)
2-Chlor-N- [3-chlor-4-(4-chlorbenzothiazol-2-oxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (84%) podobným způsobem, jaký
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
J = 8,9 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H),
7,93 (d, J -- = 8,0 Hz, 1H), 7,62
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,32
2,5 Hz, 1H) . MS (El): m/z 551 (
(100, M-H), 554 (25, M-H), 555
je popsán v příkladu 424 .
11,4 (s, 1H), 8,33 (d,
7,99 (d, J = 8,3, Hz, 2H) ,
(d, J = 9,0, Hz, 1H), 7,54
(m, 2H), 7,22 (dd, J = 9,0,
2, M-H), 552 (23, M-H), 553
40, M-H).
Příklad 504
504
I
01-3668-02-Če
207
2-Chlor-N-[3-chlor-4-(4-methylbenzothiazol-2-oxy)fenyl]-4trifluormethylbenzensulfonamid (504)
2-Chlor-W- [3-chlor-4-(4-methyl-benzothiazol-2-oxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (45%) z fenolu 422 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (s, 1H) ,
8,33 (d, 8,2 Hz, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,99 (d,
J= 8,3, Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 7,2, 1,9 Hz, 1H) , 7,6 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,3-7,28 (m,
1H) , 7,25 (d, J = 7,4, Hz, 1H) , 7,2 (d, J= 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) . MS (El): m/z 531 (100, M-H), 532 (28, M-H), 533 (75, M-H), 534 (16, M-H), 535 (15, M-H).
Příklad 505
2-Chlor-W-[3,5-dichlor-4-(4-methylbenzothiazol-2-oxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid (505)
2-Chlor-W- [3,5-dichlor-4-(4-methylbenzothiazol-2-oxy)fenyl]-4-trifluormethylbenzensulfonamid se syntetizoval (16%) z fenolu 421 podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 438. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,6 (s, 1H) , 8,38 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,0 (d,
J= 8,3, Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) . MS (El): m/z 565
01-3668-02-Če
208 (100, M-H), 566 (28, M-H), 567 (75, M-H), 568 (16, M-H),
569 (15, M-H).
Příklad 600
Za použití podobných metod, jaké popsal Lehmann a kol., viz výše, vykazovaly zvolené sloučeniny při testu navázání PPARy ligandu, při kterém se jako radioligand použil [3H]-BRL 49653, následující hodnoty IC50. Hodnoty IC50 jsou definovány jako koncentrace testovaných sloučenin, potřebná pro 50% snížení specifického navázání [3H]-BRL 49653, a jsou vyjádřeny následujícím způsobem: (+)<30 μΜ; (++)<10 μΜ; (+++)<! μΜ.
Tabulka 20
Sloučenina PPARy navázání IC50
3 +++
4.1 +++
4.2 +++
4.3 +++
5.2 +++
5.3 ++
40 +++
41 ++
42 +++
43 +++
44 + + +
45 +++
46 +++
47 + + +
48 +++
49 +++
50 + + +
71 + + +
72 +++
01-3668-02-Če
209
Sloučenina PPARy navázání IC50
73 ++ +
74 +++
75 + + +
76 ++
77 ++
78 +++
79 +++
80 +++
81 +++
82 +++
83 +++
84 +++
85 +++
86 +++
87 ++ +
88 +++
89 +++
90 +++
91 + + +
103 +++
104 + +
106 +++
224 + + +
225 + + +
226 + + +
231 ++ +
232 +++
237 ++ +
238 + + +
283 ++
284 + + +
285 +++
286 ++
287 + + +
01-3668-02-Če í >
>
i > :
210
Sloučenina PPARy navázání IC50
288 +++
289 +++
290 +
291 +
292 + +
293 +++
294 +
295 ++
296 + +
297 + +
298 +++
299 +++
300 +++
301 +++
302 +++
303 +++
304 +++
305 +++
306 +++
307 ++
308 +++
309 +++
310 +++
311 + + +
322 + +
323 + +
324 + + +
331 4- + +
332 +++
333 +++
424 ++
424 + +
01-3668-02-Če
211
Sloučenina PPARy navázání IC50
425 ++
425 ++
426 +++
426 +++
427 + + +
427 +++
428 + + +
428 +++
429 +++
429 +++
433 +++
434 + +
435 +++
436 ++
438 +++
440 +++
441 +++
442 +++
444 +++
445 + + +
455 + +
457 +++
458 +++
501 -
502 -
503 +
504 +
505 +
01-3668-02-Če

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    kde
    Ar1 je substituent zvolený z množiny sestávající z nasycené nebo nenasycené 2-benzothiazolylové skupiny a substituované nebo nesubstituované chinolinylové skupiny;
    X se zvolí z množiny sestávající z -0-, -C(0)-,
    -CH(R10)-, -N(RU)-, a -S(O)k-, kde
    R10 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, kyanoskupiny a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R11 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, a dolní index k je celé číslo od 0 do 2; pod podmínkou, že pokud Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu, potom X znamená jinou skupinu než -S(0)k-;
    Y znamená -N (R12)-S (0) 2-,
    I
    01-3668-02-Če
    213 kde
    R12 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R1 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -C(O)R14, -CO2R14, -C (0) NR15R16, -S(O)p-R14,
    -S (0) q-NR15R16, -0-C(0)-R17a -N (R14)-C (0)-R17, kde
    R14 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R15 a R16 jsou substituenty nezávisle zvolenými z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh;
    R17 je substituent zvolený z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny, a arylalkylové
    01-3668-02-Če
    214 skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; dolní index p je celé číslo od 0 do 3; a dolní index q je celé číslo od 1 to 2;
    R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu; a
    R3 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou 2-benzothiazolylovou skupinu;
    X se zvolí z množiny sestávající z -0- a N(R11)-;
    Y znamená -NH-S(O)2-,
    R1 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 a -C (0) NR15R16;
    kde
    R14 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R15 a R16 jsou substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1
    I
    01-3668-02-Če
    215 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh;
    R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu; a
    R3 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde se R1 zvolí z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 atomy uhlíku, -CO2R14 a -C (0) NR1SR16, az kde R >15 znamena alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný nebo 6členný kruh.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde se R1 zvolí z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
    01-3668-02-Če
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, kde se X zvolí z množiny sestávající z -0- a -NH-.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, kde
    X se zvolí z množiny sestávající z -0- a -NH-;
    R1 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 a -C (0) NR15R16;
    kde
    R14 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R15 a R16 jsou substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh;
    R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3,
    01-3668-02-Če
    217
    -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; a
    R3 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2 mající obecný vzorec zvolený z množiny sestávající z
  9. 9. Sloučenina podle nároku 2 zvolená z množiny sestávající z:
    Cl
    01-3668-02-Če
    218
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde
    Ar1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou chinolinylovou skupinu;
    X se zvolí z množiny sestávající z -0-, -S- a -NÍR11)-;
    kde se R12 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R1 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -C02R14 a -C (O) NR15R16;
    kde
    R14 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíovém zbytku;
    R15 a R16 jsou substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, heteroalkylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny a arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyíovém zbytku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh;
    R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu; a
    R3 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
    01-3668-02-Če
    219
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde se R1 zvolí z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 a -C (O)NR15R16, kde R14 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku; R15 a R16 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný nebo 6členný kruh.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, kde se R1 zvolí z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10, kde se X zvolí z množiny sestávající z -0-, -S- a -NH-.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 10, kde se zvolí z množiny sestávající z -0-, -S- a -NH-;
    01-3668-02-Če
    220
    R1 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, -CO2R14 a -C (O) NR15R16;
    kde
    R14 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
    R15 a R16 jsou substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, tvoří 5členný, 6členný nebo 7členný kruh;
    R2 znamená substituovanou fenylovou skupinu mající 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené z množiny sestávající z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OCF3, -OH, -O-alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CF3, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku; a
    R3 je substituent zvolený z množiny sestávající z atomu halogenu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 10, reprezentovaná obecným vzorcem zvoleným z množiny sestávající z:
    (Ij)
    01-3668-02-Če
    221
  17. 17. Sloučenina podle nároku 10 zvolená z množiny sestávající z:
  18. 18. Sloučenina podle sloučenina reprezentovaná množiny sestávající z:
    nároku 1, kde obecným vzorcem je uvedená zvoleným z
    R3 ffi)
    01-3668-02-Če
    222
  19. 19. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient a sloučeninu podle nároku 1 až 18.
  20. 20. Způsob léčby nebo prevence poruchy metabolismu nebo zánětlivého stavu, vyznačující se tím, že se subjektu podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 18 .
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že subjektem je člověk.
  22. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že podání je orální.
  23. 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že podání je parenterální.
  24. 24. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že podání je topické.
  25. 25. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se porucha metabolismu zvolí z množiny sestávající z diabetes, obezity, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglylceridemie, hyperglycemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemie.
    I
    01-3668-02-Če ) ί i ’ ) 1 ' . i i - ) i
    223
  26. 26. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se zánětlivý stav zvolí z množiny sestávající z kloubního revmatismu a aterosklerózy.
  27. 27. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že porucha metabolismu nebo zánětlivý stav jsou mediovány PPARy.
  28. 28. Způsob léčby nebo prevence stavu nebo poruchy mediovaných PPARy, vyznačující se tím, že se subjektu podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 18 .
  29. 29. Způsob podle nároku subjektem je člověk.
  30. 30. Způsob podle nároku podání je orální.
  31. 31. Způsob podle nároku podání je parenterální.
  32. 32. Způsob podle nároku podání je topické.
    28, vyznačující se tím, že
    28, vyznačující se tím, že
    28, vyznačující se tím, že
    28, vyznačující se tím, že
    01-3668-02-Če
    224 ) 1 ) ί ) ί >
    > ) ) i i ) ? 1 ) ' >
    > i '
    1 > ί ί 1 > >
    ϊ 1 > » i ) » ϊ > ί
  33. 33. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že stavem nebo poruchou je porucha metabolismu nebo zánětlivý stav.
  34. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že porucha metabolismu se zvolí z množiny sestávající z * diabetes, obezity, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, dyslipidemie, hypertriglylceridemie, hyperglycemie, inzulínové rezistence a hyperinzulinemie.
  35. 35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že zánětlivý stav se zvolí z množiny sestávající z kloubního revmatismu a aterosklerózy.
  36. 36. Způsob modulace PPARy, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedení buňky do kontaktu se sloučeninou podle nároků 1 až 18.
  37. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že , sloučeninou je PPARy antagonist.
  38. 38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučeninou je PPARy agonist.
CZ20024197A 2000-06-28 2001-06-27 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva CZ302982B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21481000P 2000-06-28 2000-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024197A3 true CZ20024197A3 (cs) 2003-06-18
CZ302982B6 CZ302982B6 (cs) 2012-02-01

Family

ID=22800496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024197A CZ302982B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-27 3-Chinolinylfenylsulfonamidová sloucenina, tato sloucenina pro použití jako lécivo a použití této slouceniny pri výrobe léciva

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1296967B1 (cs)
JP (1) JP4515026B2 (cs)
KR (1) KR100771286B1 (cs)
CN (1) CN1243741C (cs)
AT (1) ATE327984T1 (cs)
AU (2) AU2001271637B2 (cs)
BR (1) BRPI0112115B8 (cs)
CA (1) CA2412723C (cs)
CY (1) CY1105126T1 (cs)
CZ (1) CZ302982B6 (cs)
DE (1) DE60120163T2 (cs)
DK (1) DK1296967T3 (cs)
EA (1) EA005976B1 (cs)
ES (1) ES2265435T3 (cs)
HK (1) HK1052351B (cs)
HU (1) HUP0301482A3 (cs)
IL (2) IL153461A0 (cs)
MX (1) MXPA02012708A (cs)
NO (1) NO325448B1 (cs)
NZ (1) NZ523229A (cs)
PL (1) PL214670B1 (cs)
PT (1) PT1296967E (cs)
SK (1) SK288236B6 (cs)
WO (1) WO2002000633A1 (cs)
ZA (1) ZA200210283B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
BR0212512A (pt) 2001-09-14 2004-10-26 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para tratar um distúrbio, condição ou doença, elevar os nìveis do colesterol hdl, reduzir os nìveis de triglicerìdeo, tratar diabete, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão arterial e modular a ppardelta
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
EP1798223B2 (en) 2002-11-18 2014-07-30 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2005128501A (ru) 2003-02-13 2006-04-27 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн (Us) Соединение для лечения метаболических расстройств
JP2007525449A (ja) * 2003-04-11 2007-09-06 ザ ユニバーシティー オブ テネシー リサーチ ファウンデーション リゾホスファチジン酸アナログおよび新生内膜形成の阻害方法
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
US7820837B2 (en) 2003-05-30 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7223761B2 (en) * 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2576993C (en) * 2004-08-12 2013-09-24 Amgen Inc. Bisaryl-sulfonamides
EP2305674A1 (en) 2005-07-09 2011-04-06 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
CN101374414A (zh) 2006-01-25 2009-02-25 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
JP2009531280A (ja) 2006-01-25 2009-09-03 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害を処置するための化合物
WO2007092729A2 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1996567B1 (en) * 2006-02-15 2013-09-18 AbbVie Inc. Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
TW200820970A (en) * 2006-09-21 2008-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2012162463A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Benzothiazolyl inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
CN109651208B (zh) * 2017-10-10 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DK1192137T3 (da) * 1999-06-30 2013-11-11 Amgen Inc Forbindelser til modulering af PPAR-gamma aktivitet

Also Published As

Publication number Publication date
DK1296967T3 (da) 2006-10-02
EA200300078A1 (ru) 2003-08-28
CY1105126T1 (el) 2010-03-03
NO325448B1 (no) 2008-05-05
JP2004501905A (ja) 2004-01-22
BRPI0112115B8 (pt) 2021-05-25
ES2265435T3 (es) 2007-02-16
BR0112115A (pt) 2003-04-29
SK18352002A3 (sk) 2003-04-01
BRPI0112115B1 (pt) 2016-07-26
CZ302982B6 (cs) 2012-02-01
KR20030024713A (ko) 2003-03-26
MXPA02012708A (es) 2003-09-22
CA2412723A1 (en) 2002-01-03
ATE327984T1 (de) 2006-06-15
CN1243741C (zh) 2006-03-01
JP4515026B2 (ja) 2010-07-28
NO20026156D0 (no) 2002-12-20
NZ523229A (en) 2004-10-29
HK1052351A1 (en) 2003-09-11
ZA200210283B (en) 2005-09-28
CA2412723C (en) 2010-12-14
EP1296967B1 (en) 2006-05-31
HUP0301482A2 (hu) 2003-09-29
AU7163701A (en) 2002-01-08
KR100771286B1 (ko) 2007-10-29
DE60120163D1 (de) 2006-07-06
HK1052351B (en) 2006-11-03
WO2002000633A1 (en) 2002-01-03
NO20026156L (no) 2003-02-25
IL153461A (en) 2007-10-31
CN1438998A (zh) 2003-08-27
SK288236B6 (sk) 2015-01-07
EP1296967A1 (en) 2003-04-02
PL214670B1 (pl) 2013-08-30
DE60120163T2 (de) 2007-04-12
PT1296967E (pt) 2006-10-31
HUP0301482A3 (en) 2005-12-28
AU2001271637B2 (en) 2006-05-04
EA005976B1 (ru) 2005-08-25
PL359996A1 (en) 2004-09-06
IL153461A0 (en) 2003-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6583157B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CZ20024197A3 (cs) Chinolinylové a benzothiazolylové PPAR-gama modulátory
US6770648B2 (en) Compounds for the modulation of PPARγ activity
US7960408B2 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
AU2001271637A1 (en) Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators
CA2377309C (en) Compounds for the modulation of ppar.gamma. activity
US20060264481A1 (en) Therapeutic modulation of PPARgamma activity
AU6064300A (en) Compounds for the modulation of ppargamma activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210627