HU201304B - Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201304B
HU201304B HU884066A HU406688A HU201304B HU 201304 B HU201304 B HU 201304B HU 884066 A HU884066 A HU 884066A HU 406688 A HU406688 A HU 406688A HU 201304 B HU201304 B HU 201304B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
gastric
Prior art date
Application number
HU884066A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47906A (en
Inventor
Matsukubo Hiroshi
Matsumoto Toyomi
Miyashita Mitsutomo
Okamura Kyuya
Taga Fukutaro
Sekiguchi Haruo
Hamada Katsuhiro
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT47906A publication Critical patent/HUT47906A/hu
Publication of HU201304B publication Critical patent/HU201304B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új karbamidszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ezek a vegyületek erős gyomorsav-elválasztást gátló és gyomor-citoprotektív hatásúak. A vegyületk alkalmasak a gyomorfekély kezelésére.
Ismert, hogy a hisztamin által kiváltott gyomorsav-elválasztást a hisztamin-H2 receptorok közvetítik és ezeknek a receptoroknak az antagonistáik által való blokádja csökkenti állatoknál és embereknél a gyomorsav-elválasztást (Brimblecome, R.W. és munkatársai, J. Int. Med. Rés,, 3, 86-92, 1975). Számos ilyen típusú gyógyszer, például a cimetidin, kereskedelmi forgalomban van.
Ismert, hogy azok a vegyületek, amelyek nekrotizáló szerek, így például a sósav vagy az abszolút etanol által kiváltott gyomorsav-bántalmakat megakadályozzák, illetve gyógyítják, gyomor-citoprotektív hatásúak is (Róbert A. és munkatársai Gastroenterology, 77, 433-443, 1979). A gyomor-citoprotektív hatást a gyomorsav elválasztást gátló hatástól függetlenül lehet elérni. Az eddig ismert hisztamin-Ho-receptor antagonisták visszaszorítják az abszolút etanol vagy a 0,6 n sósav-oldat által kiváltott gyomorbántalmak keletkezését.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületeket írt le az Allén & Hanburys Limited cég (1604 674 és 1 604 675 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat). Az itt említett karbamidszármazékok azonban csak dimetil-amino-metíl-fenoxicsoportot tartalmaznak, a piperidino-metil-fenoxicsoportra nem történik utalás. Az említett publikációkban csak a hisztamin-H2-receptor antagonista hatást említik, a gyomor citoprotektív hatásról nem történik említés.
Számos hisztamin-Hí-receptor antagonistát fejlesztettek ki és ezek a gyógyászatban kiválóan alkalmazhatók fekélyek gyógyítására. Fellép azonban ezekkel kapcsolatban az a komoly probléma, hogy a gyomorfekély gyakran ismétlődik és újul ki néhány héten vagy néhány hónapon belül azt követően, hogy a hisztamin-H2-reccptor antagonista adagolását megszüntették. Ennek a problémának a kiküszöbölésére a hisztamin-H2-receptor antangonistával együtt gyomor citoprotektív szert is adagoltak.
Ismert, hogy a gyomor citoprotektív hatással rendelkező fekélyellenes szerek sokkal hatásosabbak a gyomorfekélyre, mint a nyombélfekélyre, míg a hisztamin-H2-receptor antagonisták hatásosabbak a nyombélfekélyre, mint a gyomorfekélyre.
Ezért az várható, hogy az olyan új típusú hisztamin-H2-receptor antagonista, amely nemcsak erős gyomorsav-elválasztást gátló hatással, hanem gyomor citoprotektív hatással is rendelkezik, csökkentheti a gyomorfekély ismétlődésének vagy kimúlásának a lehetőségét és így javíthatja a gyomorfekély gyógyításának az esélyeit.
A hisztamin-H2-receptor antagonisták eddig ismert hátrányainak, azaz annak kiküszöbölésére, hogy a gyomorfekély ismétlődik, illetve kiújul, tanulmányokat folytattunk új típusú hisztamin-H2receptor antagonisták kifejlesztésére. Ilyen új hisztamin-H2-receptor antagonisták a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek erős gyomorsav-elválasztást gátló és erős gyomor citoprotektív hatásúak.
A találmányunk tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű karbamidszármazékok - a képletben
Rl jelentése piperidino- vagy pirrolidinocsoport, amelyek hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve,
A jelentése etilén-, propilén-, butilén- vagy buteniléncsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 vagy 16-20 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport vagy 1-21-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, amino-, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom -, valamint hidrátjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyűleteket különböző módon állítjuk elő.
(1) Az (I) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1 jelentése a megadott - egy (III) általános képletű izocianát-származékkal - a képletben R2 és X jelentése a megadott - reagáltatunk. Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy a (III) általános képletű izocianát-származékot a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, benzolban, kloroformban vagy diklór-metánban. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti. A reakcióban katalizátort, így például trietil-amint is alkalmazhatunk.
(2) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyűleteket a képletben R‘, R2 és A jelentése a megadott úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános kcpletű vegyületet - a képletben R2 jelentése a megadott egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk úgy, hogy közvetlenül reagáltatjuk a (IV) általános képletű amint az imidazol-karbonilamiddal, amelyet N.N’-karbonil-diimidazoIból aminnal nyerünk. A vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű amint imidazoikarbonil-amiddal reagáltatjuk, amelyet a (IV) általános képletű aminból N,N’-karbonil-díimidazollal nyertünk. Az imidazol-karbonil-amidot izolálhatjuk vagy izolálás nélkül alakíthatjuk tovább. A reakcióban célszerűen szerves oldószert, így benzol, tetrahidrofurán, kloroformot, vagy diklór-metánt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet.
(3) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a dó csoport - és egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót lefolytathatjuk úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet először uretán-származékává alakítjuk egy (V) általános képletű vegyület jelenlétében, majd az uretánt rea-2HU 201304 Β gáltatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel. A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet először uretán-származékává alakítjuk egy (V) általános képletű vegyület jelenlétében, majd a kapott uretánt reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A kapott terméket izolálhatjuk vagy izolálás nélkül alakíthatjuk tovább. Megfelelő oldószerek a szerves oldószerek, így a benzol, a tetrahidrofurán, a kloroform, a diklór-metán, a dimetil-formamid. A rcakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet, előnyösen a reakcióban katalizátort, így piridint vagy trietil-amint is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletben Y1 jelentésében a lehasadócsoport előnyösen halogénatom, így klór- vagy brómatom, és Y jelentésében a lehasadócsoport előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport.
(4) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, A és X jelentése a megadott és Y3 jelentése lehasadócsoport reagáltatunk.
A reakcióban megfelelő oldószerek a szerves oldószerek, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a 3-metoxi-propanol. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A reakcióban előnyösen katalizátort, így bázisos katalizátort, például nátriumot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátrium-karbonátot is alkalmazhatunk. A (VII) általános képletben az Y3 lehasadócsoport előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb köret képező (le) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, A és X jelentése a megadott és
R3 jelentése amino-fenil-csoport úgy állíthatjuk elő, hogy az (1b) általános képletű vegyületet - a képletben R1, A és X jelentése a megadott és
R4 jelentése nitro-fenil-csoport hidrogénezzük.
A redukciós eljárást fémmel, így például vassal, ónnal folytatjuk le, sav, így például sósav, ecetsav jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, így ctanolban, izopropanolban vagy dioxánban. A re4 akcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. A redukciót lefolytathatjuk.katalitikus hidrogénezésscl csontszénre felvitt palládiumot alkalmazva inért oldószerben, így etanolban, izopropanolban, 3-metoxi-butanolban, dioxánban vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek ismert módon alakíthatók gyógyászatilag elfogadható sóikká. A sav lehet szervetlen sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy szerves sav, így ecetsav, propionsav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav.
Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi körünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
N-(4-Metoxi-fenil)-N’-[3-(3-piperidino-metil-f enoxi)-propil]-karbamid előállítása
3-(3-pipcridino-metil-fenoxi)-propil-aminnak (3,1 g) és etanolnak (31 ml) az elegyéhez jeges vizes fürdő alkalmazásával történő hűtés közben lassan hozzácsepegtetünk 4-metoxi-fenil-izocianátot (1,9 g). A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (50 ml), híg sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott nyers terméket (3,3 g; 66%) etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerint vegyületet (2,1 g) kapjuk, op.:
111-112’C.
Elcmanalízis a C23H31N3O3 összegképlet alapján:
számítolt: C 69,49; H 7,86; N 10,57 kapott: C 69,28; H 7,86; N 10,54.
2-50. példa
A következő 1. táblázatban felsorolt vegyülcteket az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. A
2-50. számú vegyületek analitikai jellemzőit a táblázat tartalmazza.
-3HU 201 304 Β
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
ΤΓ péld szá ma 3 - Ri A X R2 op. CC) Összeg- képlet. ílemanalizis tott*’ Kapott
c H N
2 c- -CH2CH2CH2~ 0 G 109-111 'ζΛ-Μ 71,90 71,94 7,95 8,00 11,43 11,39
3 G- -CH2CH2CH2- 0 OCH3 103-105 C23H31N3°2 72,41 72,31 8,19 8,15 11,01 10,92
4 G- -ch2ch2ch2- 0 GG 114-116 C23H28F3N3°2 63,43 •63,41 . 6,48 6,50 9,65 '9,58
5 G -ch2ch2ch2- 0 Gc_ Cr-i oily C H F N 0 23 28 3 3 2 tömeg-«35 (« spektrum ♦ )
6 G- -ch2ch2ch2- 0 -Oci 131-133 C„H,oClK,0, 22 28 32 65,74 65,76 7,02 6,94 10,45 10,49
7 G- -ch2ch2ch2- 0 G Cl 58- 61 C__H„„C1N,O_ 22 28 32 tömeg- 402 (H spektrum )
8 G- -CHCHCH2 2.2 0 -ch2ch2ch3 99-101 C19H31N3°2 68,43 68,40 9.37 9.38 12,60 12,61
9 G- -ch2ch2ch2- 0 -ch2Q 109-112 C23H31N3°2 72,41 72,47 8,19 8,18 11,01 10,98
10. G- -ch2ch2ch2- 0 G 0CH3 92- 94 C23R31N3°3 69,49 69,61 7.86 7.87 10,57 10,54
11 G- -CH2CH2CH2- 0 CG3 0CH3 80- 83 C24H33N3°4 67,42 67,34 7,78 7,74 9,83 9,83
12 G- -ch2cr2ch2- 0 C' 95- 98 C24H33N3°4 67,42 67,28 7,78 7,73 9,83 9,81
13 G- -ch2ch2ch2- 0 G OCH? 114-118 C23H31N3°3 •HC1-H20 61,12 61,33 7,58 7,36 9,30 9,30
14 G- ^h2ch2ch2- 0 G N0? 64- 66 C-,-,Η NO, 22 28 4 4 ;ömeg- 412 (H spektrum *)
15 G- -ch2ch2ch2- 0 Ό·Ν°2 •oi-l-y GGG, 22 28 4 4 •1/2 H20 62,69 62,89 6,93 6,81 13,29 13,31
16 G- -ch2ch2ch2- 0 -CHCH 2 3 80-81 5 C18H29N3°2 67,68 67,61 9,15 9,13 13, 15 13,12
1 7 G- -ch2ch2ch2- 0 1 -ch2ch2ch3 88- 91 69,13 69,18 9,57 9,57 12,09 12,12
-4HU 201 304 Β
1. táblázat (folytatás) (I) általános képletű vegyületek
A pél szá da r A X R2 op.CO Összegképlet ilemanalizis Számi(X) tntt C HKapOt1U
1 8 G- -CH CH CH 2 2 2 0 -<^2\7CH3 100-102 C34H61N3°2 75,09 11,31 7,73 75,19 11,33 7,75
19 G- -CHCH.CH2 2 2 0 Ό 94- 96 C22H35N3°2 70,74 9,44 11,25 70,91 9,45 11,30
20 G- -ch2ch2ch2- s 0°% 114-116 C23H31N3°2S 66,80 7,56 10,16 66,60 7,60 10,05
21 ! O 1 -ch2ch2ch2- 0 -CH3 73- 75 C17H27N3°2 66,85 8,91 13,76 66,81 8,82 13,69
í - j i < G- -CH CH CH 2 2 2 0 -c(ch3)3 94- 95 C20H33N3°2 69,13 9,57 12,09 69,24 9,59 12,12
23 ! G- -ch2ch2ch2- s ~CH2CH2CH3 126-130 C19H31N3°S HC1 59,12 8,36 10,89 59,14 8,35 10,93
24 í I 1 G- -ch2ch2ch2- s -CHCHCH, “3 69- 71 C20H33N3°S 66,07 5,15 11,56 66,13 9,15 11,57
r_ |25 D- ' -<ch2)z’ 0 G^0CH3 90- Pl C23H31N3°2 tömeg- 3g7 spektrum
í pó D- -(CH2>G 0 -CH-CH-CH. 2 2 3 73-74^5 C Η N 0 19 31 3 2 d 68,43 9,37 12,60 68,05 9,30 12,56
27 G- -CH.CH CH 2 2 2 s -O-°CH3 107-108 C23H31N3°S 66,80 7,56 10,16' 66,60 7,60 10,05
28 G- -ch2ch=chch2- transz. 0 -ch3 91- 94 C18H27N3°2 63,11 8,57 13,24 67,83 8,70 13,07
29 G- -CHCH«CHCH2 2 cisz. 0 -CH3 65- 67 C18H27N3°2 68,11 8,57 13,24 68,09 8,66 13,20
30 G- -CHCH-CHCH 2 2 transz 0 -ch2ch3 66- 69 C,.H NO 19 29 3 2 68,85 8,82 12,68 68,45 8,92 12,40
31 G- -ch2ch=chch2- cisz. 0 -ch2ch3 72- 74 C19H29N3°2 68,85 8,82 12,68 68,85 8,88 12,62! ’ i
32 G- -CHCHcCHCH 2 2 transz 0 -ch2ch2ch3 87- 89 C20H31N3°2 69,53 9,04 12,16! 69,70 9,10 12,17
33 G- -ch2ch=chch2- cisz. 0 -CH2CH2CH3 70- 73 1 C20H31N3°2 tömeg- 345 (tt+) spektrum
-5HU 201 304 Β
1. táblázat (folytatás)
0) általános képletű vegyületek
A pél da . S73 *1 na A X R2 Op. Összegképlet . Számiilemanalizis tott C ll'n Kap°y
34 G- -CH2CH«CHCH2- transz 0 -c(ch3)3 100-102 C21H33N3°2 70,16 9,25 11,69 70,23 9,15 11,70
35 G- -ch2ch-chch2- transz. 0 G-°CH3 101-103 C24H31N3°3 70,39 7,63 10,26 70,11 7,61 10,23
36 G- -CH_CH-CHCH 2 , 2 cisz. 0 G; 88- 90 C24H31N3°3 70,39 7^63 10,26 70,44 7,67 10,23
37 ko-(Q\- -ch2ch2ch2- 0 -ch3 106-108 C17H27N3°3 63,53 8,47 13,07 63,47 8,49 13,00
35 Ch3£}- -ch2ch2ch2- 0 -CH3 73- 76 C18H29N3°2 tömeg-319 (»+) spektrum
39 „o-O·- -ch2ch2ch2- 0 -CH(CH3)2 114-117 C19H31N3°3 65,30 8,94 12,02 65,27 8,94 12,07
40 “G -CH2CH2CH2- 0 -CH(CH3)2 92- 95 C20H33N3°2 tömeg-347 spektrum
41 ’uG'- -CK_CH CH 2 2 2. 0 -ch2ch2ck, 83- 85 C20H33N3°2 tömeg-347 ζΜ +) spektrum
42 -CHCHCH2 2 2 0 -ch2ch3 61- 64 C19H31N3°2 tömeg- 333 (M ) spektrum
43 “O- -ch2ch2ch2- 0 -CH2CH3 81- 83 C18H29N3°3 tömeg-335 (H ) spektrum
44 O -ch2ch2ch2- 0 Q-°ch3 126-128 C23H31N3°4 66,81 7,56 10,16 66,79 7,58 10,10
45 G- 0 -ch2ch3 57- 58 C19H31N3°2 tömeg-333 spektrum
4 6 G- -<CH2>4- 0 -ch2ch2ch3 87- 88 C20H33N3°2 tömeg- 347 (M ) spektrum
47 G- -(CH2>4- 0 -CH(CH3)2 54- 57 C20H33N3°2 tömeg-34? (M+j spektrum
48 G- -(ch2>«- 0 -ch3 52-53.5 C18H29N3°2 tömeg- 319 (M+) spektrum
49 G- -<ch2>2- 0 -ch2ch3 olajos C17H27N3°2 tömeg- 305 (M*) spektrum
50 G- -(ch2>2- 0 - ch2ch2c„3 65- 66 18 29 3 2 3 ömeg- 319 (G) pektrum
-6HU 201304 Β
51. példa
N-(4-Etoxi-fenil)-N’-[3-piperidino-metil-fenox i)-propil]-karbamid előállítása (1) 4-Fenetidin (4,6 g) és trietil-amin (3,4 g) diklór-metánban (46 ml) készített elegyéhez jeges 5 \izes fürdővel való hűtés közben hozzácsepegtetünk etil-klór-karbonátot (3,6 g). A kapott reakcióelegyet szobahőméréskleten keverjük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett 10 nyomáson bepároljuk. A kiváló csapadékot petroléierbcn szuszpendáljuk és szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk az etil-N-(4-etoxi-fenil)-karbamátot (4,0 g; 56,9%), op.: 90-92’C.
(2) 3-(3-Piperidino-metil-íenoxi)-propil-amin 15 (4,7 g) és etiI-N-(4-etoxi-fenil)-karbamát (4,0 g)
3-metoxi-2-butanolban (20 ml) készített elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban, vízzel, híg só- 20 sav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon flash- 25 kromatografáljuk, így csapadékot (0,9 g; 11,4%) kapunk. A kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,5 g), op.: 109-111 ’C.
Elemanalízis a C24H3N3O3 összegképlet alapján:
számított: C 70,04; H 8,08; N 10,21;
kapott: C 70,18; H 8,06; N 10,20.
52. példa
N-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-N’-[3-(3-piperÍdÍn o-metil-feno»)-propil]-karbamid előállítása
Ν,Ν’-karbonil-diimidázolnak (4,0 g) diklór-metánban (60 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük 0-5 ’C hőmérsékleten 3,4-metilén-dioxi-anilinnek (3,4 g) diklór-metánban (20 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-aminnak (6,1 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (60 ml) adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot éterben szuszpendáljuk és szűréssel összegyűjtjük a nyers terméket (6,7 g; 67,0%). A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,0 g) kapjuk, op.: 128-130 ’C.
Elemanalízis a C23H29H3O4 összegképlet alapján:
számított: C 67,13; H 7,10; N 10,21;
kapott: C 67,13; H 7,08; N 10,17.
53-60. példa
Az 52. példában leírtak szerint állítjuk elő az 53-60 számú vegyületeket, amelyeket a 2, táblázatban sorolunk fel.
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Λ Pé. da : z a - Ri a A X RZ CC) op. Összsgképle r, ... Számi- Elemanalízis c (I)H KaP°V
53 0 -CH2CH'2CHz- 0 Ό·°ει 109-111 C2?33N3°3 70,04 8,0B 10,21 70,02 8,08 10,21
54 G- -ch2ch2ch2- 0 -CH(CH3)2 93- 95 C19H31N3°2 68,43 9,37 12,60 68,38 9,37 12,60
55 G- -CH2CH2CH2- 0 -CHCH-CH ch3 2 3 68- 71 C2OH33N3°2 •HC1 :ömeg- 347 {«*) spektrum
56 G- -ch2ch2ch2- 0 -CH CHCH ch3 68- 71 C2OH33N3°2 tömeg- 347 (m’) spektrum
57 G- -CH2CH2CHz- 0 75- 77 C19H29N3°2 tömeg- 331 (ti) spektrum
55 G- -CH2CH-CHCH2- transz 0 -CH(CH3)2 64- 86 C2O«3lV2 69,53 9,04 12,16 69,34 9,11 12,15
59 O- -CH2CH-CHCH2- transi 0 <3 75- 77 C20H29N3°2 69,94 8,51 12,33 69,82 8,63 12,19
60 O- -ch2ch-chch2- transz. 0 117-119 C25H33N3°3 70,89 7,85 9,92 70,65 7,77 9,82
-7HU 201304 Β
61. példa
N-(3-Amino-fenil)-N’-[3-(3-piperidino-metil-f enoxi)-propil]-karbamid előállítása
N-(3-nitro-feniI)-N’-[3-(3-piperidino-metil-fe noxi)-propil]-karbamidnak (4,6 g) etanolban (46 5 ml) készített elegyéhez hozzáadunk ónt (2,6 g). A reakcióelegyhez ezután tömény sósav-oldatot (1,9 ml) adunk szobahőmérsékleten keverés közben, majd vízfürdőn történő melegítés közben további tömény sósav-oldatot (18,2 ml) adagolunk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel (100 ml) hígítjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldaltal meglúgosítjuk és diklór-metánnal (200 ml) extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers csapadékot (3,8 g; 88,4%) kapjuk. A kapott csapadékot kétszer etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (1,8 g) kapjuk, op.: 2
116-118 °C.
Elemanalízis a C22H30N4O2 összegképlet alapján:
számított: C 69,08; H 7,91; N 14,65;
kapott: C 68,91; H 7,90; N 14,54. 25
62. példa
N-Metil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-pro pilj-karbamid előállítása
Dimetil-formamidhoz (10 ml) hozzáadunk hűtés közben részletekben nátrium-hidridet (0,7 g, 60%os olajos), majd hozzácsepegtetjük 3-piperidinofenol (3,3 g) és dimetil-formamid (7 ml) elegyét és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk N-(3-klór-propil)-N’-metilkarbamidot (2,6 g) és a kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterben szuszpendáljuk és szűréssel összegyűjtjük, így a nyers csapadékot (2,8 g, 52,8%) kapjuk. A kapott csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,5 g) kapjuk.
A kapott vegyület azonos a 21. példa szerinti vegyülettel.
63. példa
A 3. táblázatban megadott vegyületet a 62, példa szerint állítjuk elő.
3. táblázat (I) általános képletű vegyület
A pél- da szán S a A X R2 (°C) op. Összagképlet -ς . . Elemanalizis toli Kapott C Η N
63 -CH.CH.CH_- 2 2 2 0 142-144 C24H33N3°4 67,42 7,78 9,83 67,23 7,86 9,74
64. példa
N-Etíl-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propi lj-karbamid előállítása
Dimetil-formamidhoz (5 ml) nátrium-hidridet (0,5 g, 60%-os olajos) adunk jéghűtés közben részletekben, majd 3-piperidino-fenol (2,3 g) és dime- <5() til-formamid (7 ml) elegyét csepegtetjük a reakcióelegyhez és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten N-(3-klór-propil)N’-metil-karbamidot (2,0 g) adunk és a reakcióele- 55 gyet a megadott hőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomá- 60 són bepároljuk. A kapott visszamaradó anyagot petroléterből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti vegyületet (0,6 g) kapjuk. A szűrletet bepároljuk, szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószerként acetont alkalma- 65 zunk) és így további cím szerinti vegyületet (0,8 g) kapunk.
A kapott vegyület azonos a 16. példa szerinti vegyülettel.
A találmány szerint előállított vegyületek hisztamin-Hi-receptor antagonisták és erős gyomorsavelválasztást gátlók és gyomor-citoprotektív hatásúak. Ezeket a hatásokat a következő kísérleti példákban mutatjuk be.
1. kísérleti példa
Gyomorsav-elválasztott gátló hatás
Hím, mintegy 200 g tömegű Donryu patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával éheztetünk. Uretánnal való altatás közben (1,25 g/kg, i.p.) a hasukat felmetszettük és a gyomorkaput eltávolítottuk. Az clőgyomorba gyomorkanült implantáltunk (akut fisztula módszer). A kanülön keresztül a gyomorsavai vizsgálati csövekbe gyűjtöttük óránként és titráltuk a kapott sav mennyiségét. Az első
-8HU 201304 Β gyomorsav-összegyújtés után intramuszkulárisan hisztamint (10 mg/kg) adagoltunk. A hatóanyagokat intraduodenálisan adagoltuk a második gyomorsav-összegyűjtás után. Az eredményeket a 4, táblázat tartalmazza.
4. táblázat
A példa száma dózis (mg/kg, i.d.) gátlás (%)
1. 12,5 70,7
25 98,5
1 49,5
8. 3 77,5
6 81,3
16. 5 49,5
10 77,2
29. 3 39,1
5 80,8
1 29,0
51. 6 52,7
25 97,1
2 16,1
54. 5 68,2
10 78,8
12,5 51,9
Cimctidin 25 80,0
50 100,0
2. kísérleti példa
Hisztamin-H2-receptor antagonizáló hatás 300 és 400 g tömegű hím Hartley tengerimalacokat alkalmaztunk a kísérletben. A jobb pitvarukat felboncoltuk és 0,5 g terhelés mellett 10 ml szervfürdőben szuszpendáltuk, amely Krebs-Henseleitoldatot tartalmazott és 32 ± 1 °C hőmérsékleten tartottuk, majd gázelegyet (95% oxigén és 5% szénhidoxid) buborékoltattunk át rajta. Az összehúzódást erőátvivő szerkezettel regisztráltuk. A hisztaminnak a szívre kifejtett pozitív kronotróp hatására jellemző kumulatív koncentráció-válaszgörbéket elmozdítottuk jobbra a hatóanyagokkal párhuzamosan és a hatóanyagok hatását a pA2-értékekként számítottuk. A hatóanyagokat a szervfürdőbe a hisztamin kezelés előtt 5 perccel adagoltuk. Az eredményeket az 5. táblázat tartlmazza.
5. táblázat
A példa száma pA2
1. 6,58
8. 7,38
16. 7,18
A példa száma pA2
29. 7,45
51. 6,60
54. 7,56
Cimetidin 6,58
3. kísérleti példa
Gyomor-citoprotektív hatás (0,6 n sósav-oldat által inkubált gyomorsebek)
Mintegy 200 g tömegű Dontryu hím patkányoktól 4 órán át megvontuk az élelmet és a vizet. Az állatoknak orális 1 ml 0,6 n sósav-oldatot adtunk, majd egy óra elteltével megöltük őket. Az állatok gyomrát eltávolítottuk és 0,5%-os semleges formalin-oldatban rögzítettük Brodie és Hanson (Gastroenterology 38, 353-360, 1960) módszere szerint. A gyomorsebek hosszát (mm) felbontó mikroszkóppal mértük, összeadtuk, és az értékelés indexeként alkalmaztuk. A hatóanyagokat a 0,6 n sósavoldattal való kezelést megelőzően 1 órával adagoltuk. Az eredményeket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
A példa száma dózis (mg/kg, p.o.) gátlás (%)
25 30,1
1. 50 45,1
100 67,4
1 26,4
8. 6 55,4
16 67,4
6 52,6
16. 25 78,0
50 89,4
29. 5 49,3
25 73,8
51. 50 63,4
6 36,1
36. 25 73,0
50 70,1
Cimetidin 100 22,0
Az előzőekben ismertetett adatok mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hisztamin-H2-receptor antagonisták és erős gyomorsav elválasztást gátló és gyomor citoprotektív hatásúak. A vegyületek gyomorsav-elválasztást gátló hatása sokkal erősebb, mint a cimetidiné. A találmány szerint előállított vegyületek tehát potenciálisabb fekélygátló aktivitással rendelkeznek a gyomorfekélynek a klinikai gyakorlatban való kezelése során.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése piperidino- vagy pirrolidinocsoport, amelyek hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve,
    A jelentése etilén-, propilén-, butilén- vagy butenilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 vagy 16-20 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport vagy 1-21-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, amino-, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom -, valamint hidrátjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X és R2 jelentése a tárgyi körben megadott kondenzálunk, vagy
    b) az X helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében kondenzálunk, vagy
    c) az X helyén oxigénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel- a képletben R2 jelentése a megadott - és egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
    Y1 és Y jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport - kondenzálunk, vagy
    d) (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben X, A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Y3 jelentése lehasadócsoport - kondenzálunk, és kívánt esetben az R2 helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Ib) általános képletű vegyületet - a képletben R1, A és X jelentése a tárgyi körben megadott és
    R4 jelentése nitrofenil-csoport redukálunk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy hidrátjává alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyomorsav-elválasztást gátló és gyomor-citoprotektív hatású, valamint gyomorfekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, A, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
HU884066A 1987-08-03 1988-08-02 Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them HU201304B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19406087 1987-08-03
JP63168887A JPH0639466B2 (ja) 1987-08-03 1988-07-08 ウレア誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47906A HUT47906A (en) 1989-04-28
HU201304B true HU201304B (en) 1990-10-28

Family

ID=26492411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884066A HU201304B (en) 1987-08-03 1988-08-02 Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (2) US4952591A (hu)
EP (1) EP0302422B1 (hu)
JP (1) JPH0639466B2 (hu)
KR (1) KR960008246B1 (hu)
CN (1) CN1019889C (hu)
AU (1) AU611705B2 (hu)
CA (1) CA1327200C (hu)
DE (1) DE3886125T2 (hu)
ES (1) ES2061571T3 (hu)
HU (1) HU201304B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240222B (hu) * 1992-03-23 1995-02-11 Sankyo Co
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB2038322B (en) * 1978-11-16 1982-11-24 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
EP0029306B1 (en) * 1979-10-23 1984-07-25 Glaxo Group Limited Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS57102852A (en) * 1980-12-19 1982-06-26 Shionogi & Co Ltd Dicarboxylic acid diamide
EP0057981A3 (en) * 1981-02-09 1982-08-25 Beecham Group Plc Aromatic compounds, processes for their preparation and their use
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3438073A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-24 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Butenylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061571T3 (es) 1994-12-16
US4952591A (en) 1990-08-28
KR960008246B1 (ko) 1996-06-21
JPH01139563A (ja) 1989-06-01
US5077302A (en) 1991-12-31
DE3886125T2 (de) 1994-06-23
CN1032009A (zh) 1989-03-29
AU2024788A (en) 1989-02-09
EP0302422B1 (en) 1993-12-08
AU611705B2 (en) 1991-06-20
DE3886125D1 (de) 1994-01-20
CA1327200C (en) 1994-02-22
HUT47906A (en) 1989-04-28
CN1019889C (zh) 1993-02-10
EP0302422A2 (en) 1989-02-08
JPH0639466B2 (ja) 1994-05-25
EP0302422A3 (en) 1990-02-07
KR890003690A (ko) 1989-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4686230A (en) Picoline derivative useful as gastric acid secretion inhibitors
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
HU194186B (en) Process for producing 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyridine derivatives
EP0502169A1 (en) PIPERAZINE DERIVATIVES.
US4112234A (en) Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
JPH0390063A (ja) 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体
EP0112142A2 (en) Pyridine derivatives
US4440774A (en) 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4100292A (en) 2-[N-phenyl-N-(cycloalkyl-methyl)-amino]-2-imidazolines and salts thereof
JPH0390064A (ja) 環式置換基を含む（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
HU201304B (en) Process for production of derivatives of heterocyclic carbamide and medical compositions containing them
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
US4157347A (en) N-cyano isothioureas
US4505918A (en) 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
US5244895A (en) Anti-ulcer agent
GB2125404A (en) Thiazole derivatives
US5256665A (en) Process for preparing new 2-piperazinylbenzimidazole
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
HU192875B (en) Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee