SU472504A3 - Способ получени производных бензимидазола - Google Patents

Description

где Ri, Кз. R4 и X имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соответствующим соединением, содержащим реакционноспособный галоидный Воткил, например алкилгалогенидом или галоидангидридом низшей алкановой кислоты, с выделением целевого продукта известными приемами.

Пример 1. 5-Изонропоксикарбониламин1-окси-2- (4-тиазолил)-бензимидазол;

6-изопропоксикарбониламин - 1-окси - 2-(4тиазолил ) -бензимидазол.

A.5-Нитро-1-окси - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазол;

6-нитро-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазол . Смесь 1,3 мл концентрированной азотной кислоты (уд. вес 1,41) в 2,8 мл концентрированной серной кислоты (уд. вес 1,84) по капл м добавл ют в холодный раствор 3,8 г 1-окси-2-(4-тиазолил)-бензимидазола в 12,3 мл концентрированной серной кислоты. Температуру реакции поддерживают 12±2°С за счет наружного охлаждени . Реакционную смесь иеремещивают при комиатной температуре 30 мин, затем выливают в смесь льда и воды, рН суспензии довод т до 8. Желтый осадок собирают фильтрованием и промывают водой и холодным метанолом. Затем продукт реакции раздел ют на изомерные нитропродукты и каждый из них перекристаллизовывают из метанола. Выдел ют оба очищенных продукта 5-нитро-1-окси-2-(4-тиазолил )-бензимидазола и 6-нитро-1-окси-2-(4-тиазолил ) -бензимидазол.

Б. 5-Амино-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазол-НС ;

6-амино-1-окси-2-(4-тиазолил) - бензимидазол-HCl . Суспензию 0,5 г 1-окси-2-(4-тиазолил )-5-нитробензимидазола в 400 мл лед ной уксусной кислоты восстанавливают, примен   1 г паллади  па угле при комнатной температуре и давлении водорода 2,8 атм. По окончании поглощени  водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат обрабатывают 2 мл 2,5%-ным раствором хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгон ют в вакууме и получают 450 мг аморфного продукта , который используют в следующей стадии. Таким же образом получают 6-амино-1-окси2- (4-тиазолил)-бензимидазолНС из 1-окси2- (4-тиазолил) -6-нитробензимидазола.

B.5-Изопропоксикарбониламин-1 - окси - 2 (4-тиазолил) -бензимидазол;

6-изопроиоксикарбоииламин-1-окси - 2- (4тиазолил )-бензимидазол. Раствор гидрохлорида в 15 мл пиридина по капл м обрабатывают 0,24 мл изопропилхлороформиата при комнатной температуре. После перемещивани  16 час смесь разбавл ют 150 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат иад сульфатом магни , фильтруют и выпаривают в вакууме. Масл нистый осадок раствор ют в хлороформе и пропускают через силикагелевую колонку. После элюировани  смесью 5% метанола и 95% хлороформа получают очищенный продукт . Рекристаллизаци  из смеси эфир-гексан дает чистый 5-изопропоксикарбониламин1-ОКСИ-2- (4- тиазолил) - бензимидазол. Если примен ют в реакции 6-изомер, то получают 6-изопропоксикарбониламин-1 -окси-2 - (4-тиазолил ) -бензимидазол.

Пример 2. 5-Изопропоксикарбониламин 1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.

204 г л1-хлоранилина по капл м добавл ют в течение 30 мин к 196 г уксусного ангидрида в колбе па 2 л. Температура реакции 30°С при добавлении. Затем добавл ют 200 мл лед ной уксусной кислоты и смесь охлаждают до 5°С и медленно добавл ют 490 мл концентрированной серной кислоты. Температуре не дают подн тьс  выше 25°С, затем охлаждают до 10°С и добавл ют 98 мл дым щей серной кислоты (уд. вес 1,5) в течеиие 80 мин при 15°С. Реакционную смесь выливают на 6 л измельченного льда. Выпадает осадок, который гидролизуют 200 мл концентрированной НС1 и 500 мл воды, перегон   с обратным холодильником 1 час. Дл  получени  щелочного рП добавл ют 15 мл концептрированпой гидроокиси аммони . Выпавший осадок очищают и перекристаллизовывают из этанола. Конечный чистый продукт 3-хлорпитроапилип имеет т. пл. 161,5-163°С.

19,9 г полученного 3-хлориитроанилина, 16,6 г 4-(аминометил)-тиазола и 23,9 г карбоната кали  перемешивают в атмосфере азота при 125°С 3 час. Затем добавл ют еще 3,3 г 4-(аминометил)-тиазола и 25 мл диметилформамида . Смесь выливают в 250 мл воды. После добавлени  25 мл гексапа выпадает коричневый осадок. Продукт фильтруют и очищают (2-нитро-5-аминофенил)-аминоэтил -тиазол с т. пл. 165-166°С.

8,1 мл изопропилхлорформиата добавл ют к охлажденной суспензии (2-HnTpo-5аминофенил )-аминометил -тиазола в 90 мл пиридина при 5-10°С. После подогрева до комнатной температуры и перемешивании 45 мин, добавл ют еще 0,5 мл изопропилхлорформиата дл  завершени  реакции. Затем смесь выливают в 1800 мл лед ной воды. Выпадает смола, которую фильтруют и очищают . Получают - (2-иитро-5-изопропоксикарбониламинофенил )-аминометил - тиазол с т. пл. 127-129°С.

Смесь 18 г (2-нитро-5-изопропоксикарбониламинофенил )-аминометил - тиазола и 14 г твердого NaOH в 720 мл изопропанола перемешивают при 45°С в атмосфере азота 5 час. В течение иервого часа реакции начинает выпадать тверда  соль продукта, который после очистки раствор ют в воде. Раствор фильтруют и подкисл ют лед ной уксусной кислотой до рП 5. Выпавший продукт очищают нерекристаллизацией, промывают и сушат. Получают 5-изопропоксикарбониламиПО-1-ОКСИ-2- (4- тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 166-169°С (разложение).

Пример 3. 6-Изопропоксикарбониламино1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол. 15,6 г 3-нитрофторанилина реагируют с 15,8 г изопропопилхлорформиатом в пиридине как в примере 2. Получают 3-нитро-4-фтор-Ы (изопропоксикарбонил)-анилин. Этот продукт нагревают в этанолтриэтиламиновом растворе с 0,4 г 4-(аминометил)тиазола . Через 15 час реакцию останавливают отгонкой этанола, выпадает красный осадок, который примен ют в следующей стадии . Полученный продукт добавл ют к суспензии 470 мл концентрированного NaOH в 10 мл изопронанола и нагревают на вод ной бане. Раствор фильтруют через 25 мин и фильтрат выпаривают досуха. Остаток раствор ют в минимальном количестве воды и подкисл ют уксусной кислотой. Выпавший осадок промывают и очищают. Получают 6изопропоксикарбониламин - 1 - окси - 2-(4-тиазолил )-бензимидазол с т. пл. 178-181°С. В нижеследующих примерах можно примен ть любое из 1,5- или 1,6-соединений, полученных в примерах 1,2 или 3. В нижеследующих примерах показана реакци  1-оксигруппы с получением нужного заместител . Как это очевидно, если даже примен ют 5- или 6изопропоксикарбониламин - 2- (4-тиазолил) бензимидазол , то в последующем р де реакций можно примен ть любое из соединений, полученных ранее. Исходным соединением во всех случа х  вл етс  5-или 6-(R4-С-N-)-1-окси - 2-Ri-бензимидазол , где Ra, R4 и Ri то же, что и выше. Пример 4. 5-Изопропоксикарбониламино4- 2- (4-тиазолил) - бензамидазол-1-илокси этилфосфониева  кислота. Смешивают 2,16 г 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4- тиазолил) - бензимидазол в 100 мл сухого диметилформамида и порци ми прибавл ют 0,44 г 54%-ного гидрида натри . Смесь нагревают на вод ной бане 15 мин, затем охлаждают и добавл ют 2,32 г двунатриевой соли 2-бромэтилфосфониевой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 16 час. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом . Отдел ют вод ной слой и выпаривают до небольшого объема, подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Продукт отдел ют фильтрованием и получают почти чистую 5изопропоксикарбониламино-2 - 2 - (4-тиазолил )-бензимидазол-1 - илокси - этилфосфониевую кислоту. Пример 5. Диэтил-6 - изопропоксикарбониламино-2- 2- (4-тиазолил) -бензимидазол 1 -илокси -этилфосфонат. Ведут реакцию 2,16 г 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4-тиазолил) - бензимидазола , 0,44 г 54%-ного гидрида натри  и 2,44 г диэтил-2-бромфосфоната, как в примере 4. При такой же обработке получают диэтил-6-изопропоксикарбониламино-2 - 2 - (4тиазолил )-бензимидазол-1-илокси - этилфосфонат . Пример 6. 5-Изопропоксикарбониламин2- (4-тиазолил) - бензимидазол-1-илоксиметилметилсульфид . Смешивают 7 г 5-изопропоксикарбониламин-1-окси-2- (4-тиазолил)-бензимидазол а в 100 мл сухого диметилформамида и порци ми обрабатывают 1,7 г 54%-ного гидрида натри . Суспензию нагревают 15 мин на вод ной бане. К охлажденной реакционной смеси добавл ют 3,4 г хлорметилсульфида, растворенного в 5 мл диметилформамида и перемешивают при комиатной температуре 16 час. Выливают в 1200 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывки и сушки органический слой отгон ют в вакууме, остаток кристаллизуют из п-гексана и получают 5изопропоксикарбониламин - 2-(4-тиазолил)бензимидазол-2-илоксиметилсульфид . Пример 7. 6-Изопропоксикарбоииламин1- а-п-метоксифенацилокси-2 - (4- тиазолил беизимидазол . Суспензию натриевой соли 6-изопропоксикарбоииламин-1-окси-2 - (4-тиазолил) - бензимидазола получают из 0,0025 моль 6-изопропоксикарбониламин-1-окси - 2 - (4-тиазолил )-бензимидазола в 125 г гидрата натри  в 10 мл сухого диметилформамида как в примере 4. К охлажденной суспензии добавл ют 0,461 г (0,0028 моль) а-бром-п-метоксиацетофенона , растворенного в 2 мл сухого диметилформамида . Реакционную смесь перемешивают ири комнатной температуре 2 час и выливают в 200 мл смеси льда и воды. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Перекристаллизацией из этилацетата получают чистый 6-изопропоксикарбониламино-1 (а-/г-метокси)-2-(4-тиазолил) - беизимидазол. Пример 8. 5-Изопропоксикарбониламино1- (а-п-изопропилфенацилокси)-2 - (4-тиазолил )-бензимидазол. Ведут реакцию 0,542 г 5-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4-тиазолил) - бензимидазола , 125 г 54%-иого гидрата натри  и 0,25 г а-бром-п-изопропилацетофенона, как в примере 7, и получают 5-изопропоксикарбониламино-1- (а- -изопропилфенацилокси) - 2 (4-тиазолил)-беизимидазола. Пример 9. 6-Изопропоксикарбониламино1- (имидазолин-2-ил)-метиленокси - - 2(4-тиазолил )-бензимидазолдигидрохлорид. . Раствор натриевой соли 6-изопропоксикарбониламино-1-окси-2- (4-тиазолил) - бензимидазола из примера 4 обрабатывают раствором 2-(хлорметил) - имидазолииа в диметилформамиде . Реакционную смесь нагревают на вод ной бане 2 час, охлаждают и выливают в лед ную воду. Смесь экстрагируют, экстракты промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в CHCU и безводном хлористом водороде и получают сырую дигидрохлоридную соль. Перекристаллизаци  из этанола дает очищенный дигидрохлорид - 6 - изопропоксикарбониламино - 1 (имидазолин-2-ил) - метиленокси - 2-(4-тиазолил ) -бензимидазола.

П р и мер 10. Дигидрохлорид-5 - изопропоксикарбониламино - 1 - (1,4,5,6 - тетрагидропиримидин -2-илметиленокси) - 2 - (4- тиазолил )-бензимидазол.

Повторив процесс из примера 9, примен   5-изопропоксикарбониламино - 1 - окси - 2-(4тиазолил )-бензимидазол и заменив 2-(хлорметил )-имидазолин эквивалентным количеством 2- (бромметил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидина получают дитидрохлорид 5-изопропоксикарбониламино-1- (1,4,5,6 - тетрагидропиримидин-2-илметиленокси )-2-(4-тиазолил) - бензимидазола .

Пример 11. Дигидрохлорид 6-изопропоксикарбониламино-1- (1-метил - 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил ) - метиленокси - 2 - (4тиазолил ) -бензимидазол.

Повторив процесс из примера 9 и заменив 2 - (хлорметил) - имидазолин эквивалентным количеством 2-бромметил-1 -метил-1,4,5,6-тетрагидрониримидина , получают дигидрохлорид 6 -изопропоксикарбониламино - 1 - (1 - метил 1 ,4,5,6-тетрагидропиримидин - 2 - ил) - метилокси-2- (4-тиазолил) -бсмзимидазола.

Пример 12. Дигидрохлорид 5-изонропоксикарбониламино-1 - (1 -этил-2-имидазолин 2-ил )-метнленокси - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазол .

Повторив процесс из примера 10 и заменив эквивалентным количеством 2-(хлорметил)-1этиламид-2-имидазолин-2-ил -(метиленокси) 2- (4-тиазолил)-бензимидазола, получают дигидрохлорид .

Пример 13. Натриева  соль 6-изопропоксикарбониламино-2- 2- (4 - тиазолил)-бензимидазол-1-нл -оксиэтиленсульфоната .

Сильно перемешиваемую суспензию 0,24 моль 6-изопропоксикарбониламино - 1 окси-2- (4-тиазолил)-бензимидазол в 80 мл сухого диметилформамида обрабатывают при комнатной температуре 1,2 г 54%-ной масл ной дисперсии гидрида натри . Реакционную смесь нагревают на вод ной бане 15 мин до прекращени  выделени  водорода. Охлажденную смесь затем обрабатывают суспензией 5,78 г (0,026 моль) натрий-2-бромметансульфонатом в 120 мл сухого диметилформамида, полученную суспензию нагревают на вод ной бане 2 час. К охлажденной смеси добавл ют 1600 мл этилового эфира, смесь перемещивают до образовани  осадка, который отдел ют фильтрованием и промывают эфиром. После нерекристаллизации из этанол-этилацетата (50:50 по объему) получают очищенный дигидрат натрий-6-изопроноксикарбониламино-2- 2- (4-тиазолил)- бензнмидазол 1 -оксиэтилсульфоната с т. пл. 290°С (разложение ),

Свободмую сульфокислоту можно получить.

растворив 0,4 г чистой натриевой соли в 4 мл воды и подкислив раствор разбавлешюй сол ной кислотой. Свободную 6-изопропоксикарбониламино-2- 2- (4-тиазолил) - бензимидазол-1-ил - оксиэтилсульфокислоту отдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 100°С.

Свободную кислоту можно перевести в се соли, суспендиру  свободную кислоту в метаноле и добавл   избыток основани . Разбавление полученного раствора эфиром дает соль сульфокислоты.

Можно примен ть неорганические основани , например гидроокись натри , кали  и 5 лити , а также органические основани , например диэтиламин, этаноламин или иминодиэтанол .

Пример 14. 5-Изопропоксикарбониламино-1-ацетокси-2- (4-тиазолил) - бензимидазол. 0 Раствор 1,08 г (0,005 моль) 1-окси-2-(;4-тиазолил )-бензимидазола в 10 мл пиридина, охлажденный до 0°С, обрабатывают 0,40 г (0,008 моль) ацетилхлорида. Полученной дисперсии дают нагретьс  до комнатной темпе5 ратуры и неремешивают 2 час. Смесь выливают в 200 г смеси льда и воды и держат нп холоду. Осадок отдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме. Перекристаллизаци  из н-гексана дает чистый 0 5-изопроноксикарбониламин-1 - ацетокси - 2 (4-тиазолил) -бензимидазол.

Заменив ацетилхлорид эквивалентным количеством пропионилхлорида или н-бутирилхлорида получают пропионилокси и н-бути5 рилоксианалоги.

Пример 15. (4-тиазолил)-6-изопропоксикарбониламинобензимидазол - 1-илокси 2-аминопропионат .

2,1 г 6-изонропоксикарбониламино-1-окси-20 (4-тиазолил)-бензимидазола, 1,7 г 54%-ного

гидрата натри  и 1,5 г натрий-З-хлор-2-ами}1опропионата реагируют как в примере 13 и

получают 3-{2-(4-тиазолил)-6 - изопропоксикарбониламинобензимидазол-1 - илокси - 2 5 аминопронионат.

Пример 16. 5-Изопропоксикарбониламино-2- (4-тиазолил)-бензимидазол - 1-илокси-ай -ГЛЮКОЗИД .

По реакции из примера 6, но нримсниз

0 эквивалентное количество 1-бром-2,3.4.6-тетраацетил-а-й -глюкозы , получают 1 - (2,3,4,6тетраацетил-a-d - глюкозил-1-окси) - 2-(4-тиазолил )-бензимидазол. Тетраацетильное соединение перемешивают при комнатной температуре с разбавленным едкпм натрием 16 час. При подкислении реакционной смеси получают 5-изопропоксикарбониламино-2- (4тиазолил )-бензимидазол - 1-илокси-а - rf - глюкозид .

60 Пример 17. 6-Изопропоксикарбониламин -метокси-2- (4-тиазолил) - бензимидазол.

По реакции из примера 67, по вз в метилйодид , получают 6-изопропоксикарбониламин1-метокси-2- (4- тиазолил) - бензимидазол с

65 т. пл. 171 -172°С.

Пример 18. 6-МетоЕ сикарбо111 ламнн-1карбометоксиметокси -2 - (4-тиазолил) - беизнмидазол .

Ведут реакцию 3,48 г 1-окси-6-метоксикарбониламин-2 - (4-тиазолил) - бензимидазола в 30 мл сухого диметилформамида в 4.5 г 5%-ной масл ной дисперсии гидрида на1р1   при комнатной температуре. После перемешивани  15 мин добавл ют 1,68 г метилбромацетата в 5 мл сухого диметилформамида.

Полученную смесь нагревают 2 час на вод ной бане. После охлаждени  смесь выливают в 300 мл смеси воды и льда. Выпавший продукт выдел ют фильтрованием. После кристаллизации из метанола получают 6-метоксикарбониламин-2 - карбометоксиэтокси - 2 (4-тиазолил)-бензимидазол в виде метанольпого сольвета с т. пл. 76°С (разложение).

Пример 19. 6-Метоксикарбониламин-lкapбoкcимeтoкcи-2- (4- тиазолил) - бензимидазол .

7 г 6-.1етоксикарбониламин - 1-карбометоксиметокси - 2- (4-тиазолил) - бензимидазола суспендируют в 120 мл 5%-ного зодномстанольного раствора и добавл ют 0,775 г NaOH в 5 мл воды. Смесь нагревают с обратной перегонкой 20 мин, раствор о.хлаждают и подкисл ют уксусной кислотой до рН 4. Выпадает продукт, который отдел ют фильтрованием и очищают. Получают 6-метоксикарбониламин-1 - карбоксиметокси 2- (4-тиазолил)-бензимидазол с т. пл. 217- 219°С.

Таким же способом, как в предыдуш,их двух примерах, получают следующие соединени :

6 - изопропоксикарбониламин - 1-карбометоксиметокси-2- (4-тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 151 -153°С;

6-этоксикарбониламин - 1-карбоксиметокси2- (4-тиазолил)-бепзимидазол с т. пл. 177- 179°С (разложение);

6-этоксикарбопиламин- 1-(а - карбоксипропокси )-2-(4-тиазолил) - бензимидазол с т. пл. 196-198°С;

6-этокспкарбониламин - 1-карбометоксмметокси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.

Пример 20. 6-Изопропоксикарбониламин1 -окси-2- (4-тиазолил) -бензимидазол.

Б этом примере показан другой способ получени  соединени  из примера 3.

А. -(2,4-динитрофенил)аминометил-4 - тиазол . К суспензии 268 г 1-хлор-2,4-динитробензола в 2400 мл абсолютного этанола добавл ют раствор 161 г 4-аминометилтиазола и 188 мл триэтиламина, растворенного в 750 мл абсолютного этанола. Смесь подвергают обратной перегонке в течение 2,5 час, охлаждают и отфильтровывают осадок. Осадок промывают, очищают и получают N-(2,4динитрофепил )-аминометил-4-тиазол с т. пл. 146-147°С.

Б. Натриева  соль 2-(4-тиазолил)-6-нптро1-оксибензимидазола . 103 г продукта, получениого в пункте А, добавл ют в раствор 10.3 г твердого NaOH в 2600 мл метанола. Суспензию перегон ют с обратным холодильником 3 час. Выпавший осадок отфильтровывают , промывают и используют в следующей стадии.

В. К охлажденной суспензии 228 г продукта , полученного по пункту Б, в 1650 мл сухого диметилформамида по капл м добавл ют 80,5 г метилового эфира хлорметпла. Суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 час, смесь разбавл ют 1700 мл смеси льда и воды и держат 15 мин. Осадок отфильтровывают п промывают. После сушки до посто нного веса и перекристаллизации получают 1-метоксиметокси-6-питро-2 - (4-тиазолил )-бензимидазол с т. пл. 170-172°С.

Г. 1-Метоксиметокси - 6-амин-2-(4- тиазолил )-бензимидазол. Суспензию 252,2 г продукта , полученного в примере В, в 50 мл абсолютного спирта смешивают с 32 г 5%-ного рутени  на угле и гидрируют при перемешивании при 2,8 атм. По окончании поглощенп  водорода, катализатор отфильтровывают п растворитель отгон ют. Сухой остаток кристаллизуют из этанола и получают 1-метоксиметокси-6-амин - 2 - (4-тиазолил) - бензимидазола с т. пл. 144-146°С.

Д. 1-Метоксиметокси - 2-(4-тиазолил) - 6изоиропоксикарбониламинбензимидазол . К раствору 89,5 г продукта, полученного по пункту Г, в 1000 мл сухого пиридина, о.хлажденного до 5°С, по капл м добавл ют 47,6 г изопропилхлорформиата. После добавлени  смеси дают нагретьс  до комнатной температуры , перемешивают 1 час и выливают в смесь воды и льда. После экстракции хлороформом , последний отгон ют, остаток очищают хроматографированием на силикагеле. Получают чистый 1-метоксиметокси-2-(4-тиазолил ) - 6 - изопропоксикарбониламинбензимидазол с т. пл. 124-125,5°С.

Е. 6-Изопропоксикарбониламин - 1 -окси -2 (4-тиазолил)-бензимидазол. 204 г продукта, полученного по пункту Д, и 454 г пиридипаНС1 иагревают при 00°С 4 час. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток перемешивают с 4,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натри  при комнатной температуре 15 мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают и кристаллизуют из этанола. Продукт выдел ют в виде этанольного сольвета с т. пл. 154°С, разложение при 185°С; т. пл. чистого продукта 178-181°С.

Если 6-метоксикарбониламин - 1-окси-2-(4тиазолил )-бензимидазольное соединение получают аналогичным способом, то т. пл. 191°С (разложение).

Нижеследующие соединени  можно получать по вышеуказанным способам:

- (4-тиазолил) - 5 - изопропоксикарбониламинбензпмидазол-1 - ил - окспзтилсульфокислота 2.2 - пминодиэтанольна  соль, аморфный осадок;