JPH06298733A - ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 - Google Patents
３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH06298733A JPH06298733A JP5086395A JP8639593A JPH06298733A JP H06298733 A JPH06298733 A JP H06298733A JP 5086395 A JP5086395 A JP 5086395A JP 8639593 A JP8639593 A JP 8639593A JP H06298733 A JPH06298733 A JP H06298733A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pyridine
- oxo
- derivative
- propanthioamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 血管拡張作用、気管支拡張作用などの薬理作
用により高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である
化合物を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表される３−オキソ−３
−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩。 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ：水素原子またはＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基 Ｒ4 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい５員環の含
窒素複素環基、または （Ｒ5 、Ｒ6 ：Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＲ5 およ
びＲ6 が一緒になって置換基を有していてもよい、５ま
たは６員環の複素環基）を示す〕
用により高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である
化合物を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表される３−オキソ−３
−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩。 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ：水素原子またはＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基 Ｒ4 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ3
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい５員環の含
窒素複素環基、または （Ｒ5 、Ｒ6 ：Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基またはＲ5 およ
びＲ6 が一緒になって置換基を有していてもよい、５ま
たは６員環の複素環基）を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−オキソ−３
−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体に関し、詳細
には、血管拡張作用、気管支拡張作用などの薬理作用に
より高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である新規
な３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘
導体及びそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に関す
る。
−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体に関し、詳細
には、血管拡張作用、気管支拡張作用などの薬理作用に
より高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である新規
な３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘
導体及びそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗高血
圧作用を有する化合物は従来から種々のものが提案され
ているが、例えばピリジンやキノリン等の複素環基を有
するチオホルムアミド誘導体が高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られてい
る（特開昭５５−１３０９７４号、同５７−４２６８７
号、同５９−７１８８号、同５９−２３２２８１号、特
開平１−２１１５６６号、同１−３０８７５号、同２−
２７３号各公報等）。
圧作用を有する化合物は従来から種々のものが提案され
ているが、例えばピリジンやキノリン等の複素環基を有
するチオホルムアミド誘導体が高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低下し得ることが知られてい
る（特開昭５５−１３０９７４号、同５７−４２６８７
号、同５９−７１８８号、同５９−２３２２８１号、特
開平１−２１１５６６号、同１−３０８７５号、同２−
２７３号各公報等）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
知見の上に鋭意研究を進めた結果、特定のプロパンチオ
アミド誘導体が優れた薬理作用を有することを見出し本
発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記
一般式（Ｉ）
知見の上に鋭意研究を進めた結果、特定のプロパンチオ
アミド誘導体が優れた薬理作用を有することを見出し本
発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記
一般式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
【０００５】［上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のア
ルキル基を表す。Ｒ4 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、置換基を有していて
もよい、異項原子として窒素原子を含有する５員環の複
素環基、または基
Ｒ3 はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のア
ルキル基を表す。Ｒ4 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、置換基を有していて
もよい、異項原子として窒素原子を含有する５員環の複
素環基、または基
【０００６】
【化４】
【０００７】〔Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立してＣ1 〜
Ｃ5 のアルキル基を表すか、あるいはＲ5 およびＲ6 が
連結して、置換基を有していてもよい５員環もしくは６
員環の複素環基を形成する。〕を表す。］で表される３
−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体
またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に存す
る。
Ｃ5 のアルキル基を表すか、あるいはＲ5 およびＲ6 が
連結して、置換基を有していてもよい５員環もしくは６
員環の複素環基を形成する。〕を表す。］で表される３
−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体
またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に存す
る。
【０００８】以下、本発明につき詳細に説明する。上記
一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 で表され
るＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。Ｒ
4 で表されるＣ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基が挙げられる。Ｒ4 で表される異項原子として窒素
原子を含有する５員環の複素環基としては、例えばピロ
リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基等が挙げられ、それらは上記したＣ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基等により任意の位置が置換されていてもよい。Ｒ 5
およびＲ6 で表されるＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基等が挙げられる。Ｒ5 およびＲ6 が連結して５
員環もしくは６員環の複素環基を形成する場合には、こ
のような複素環基としてピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル
基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モノホリノ基、
チオモルホリノ基等が挙げられ、これらは上記したＣ 1
〜Ｃ3 のアルキル基等により任意の位置が置換されてい
てもよい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 で表され
るＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。Ｒ
4 で表されるＣ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基が挙げられる。Ｒ4 で表される異項原子として窒素
原子を含有する５員環の複素環基としては、例えばピロ
リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基等が挙げられ、それらは上記したＣ1 〜Ｃ3 のアルキ
ル基等により任意の位置が置換されていてもよい。Ｒ 5
およびＲ6 で表されるＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基等が挙げられる。Ｒ5 およびＲ6 が連結して５
員環もしくは６員環の複素環基を形成する場合には、こ
のような複素環基としてピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル
基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モノホリノ基、
チオモルホリノ基等が挙げられ、これらは上記したＣ 1
〜Ｃ3 のアルキル基等により任意の位置が置換されてい
てもよい。
【０００９】また、薬理学的に許容される酸付加塩と
は、例えば炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機
酸、あるいは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、しゅう酸、フ
マル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、フ
タル酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等
の有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の具体例と
しては、例えば下記表−１に示すような化合物が挙げら
れる。
は、例えば炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機
酸、あるいは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、しゅう酸、フ
マル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、フ
タル酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等
の有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の具体例と
しては、例えば下記表−１に示すような化合物が挙げら
れる。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。本発明の化合物は例えば次のような経路で製造
することができる。
明する。本発明の化合物は例えば次のような経路で製造
することができる。
【００１３】
【化５】
【００１４】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は上
記で定義したとおりであり、Ｒ5 はＣ 1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基または基
記で定義したとおりであり、Ｒ5 はＣ 1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基または基
【００１５】
【化６】
【００１６】（Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表し、
Ｙはハロゲン原子を表す。）を表す。） ［合成経路Ａ］合成経路Ａは、塩基存在下、ピリジルケ
トン誘導体（II）とイソチオシアン酸エステルとを反応
させることにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法であ
る。即ち、ピリジルケトン誘導体（II）を塩基、例えば
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド等の存在下、イソチオシアン酸エステルと溶媒中で−
１００〜１００℃にて数分間から十数時間反応させるこ
とにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。溶媒
としては、反応に関与しない限り特に制限はないが例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
Ｙはハロゲン原子を表す。）を表す。） ［合成経路Ａ］合成経路Ａは、塩基存在下、ピリジルケ
トン誘導体（II）とイソチオシアン酸エステルとを反応
させることにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法であ
る。即ち、ピリジルケトン誘導体（II）を塩基、例えば
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド等の存在下、イソチオシアン酸エステルと溶媒中で−
１００〜１００℃にて数分間から十数時間反応させるこ
とにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。溶媒
としては、反応に関与しない限り特に制限はないが例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００１７】［合成経路Ｂ］合成経路Ｂは、ジチオエス
テル誘導体（III)と対応するアミン化合物を反応させる
ことにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。即
ち、ジチオエステル誘導体（III)とアミン化合物とを、
反応に関与しない溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶
媒あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素中、あるいは無溶媒で、−２
０〜１４０℃にて数分間から数十時間反応させることに
より本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
テル誘導体（III)と対応するアミン化合物を反応させる
ことにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。即
ち、ジチオエステル誘導体（III)とアミン化合物とを、
反応に関与しない溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶
媒あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素中、あるいは無溶媒で、−２
０〜１４０℃にて数分間から数十時間反応させることに
より本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００１８】ここでジチオエステル誘導体（III)は、例
えば以下に述べる方法によって得ることができる。即
ち、ピリジルケトン誘導体（II）を反応に関与しない溶
媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の存在下、二
硫化炭素と−１００〜５０℃にて数分間から数時間反応
させて得られる反応溶液に、ハロゲン化アルキルを加え
−５０〜５０℃にて数分間から数時間反応させるか、あ
るいは２−ハロ−１−アルキルピリジニウム塩を塩基、
例えばトリエチルアミン、ピリジン等と共に加え−２０
〜１００℃にて数分間から十数時間反応させることによ
り（III)を得ることができる。
えば以下に述べる方法によって得ることができる。即
ち、ピリジルケトン誘導体（II）を反応に関与しない溶
媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の存在下、二
硫化炭素と−１００〜５０℃にて数分間から数時間反応
させて得られる反応溶液に、ハロゲン化アルキルを加え
−５０〜５０℃にて数分間から数時間反応させるか、あ
るいは２−ハロ−１−アルキルピリジニウム塩を塩基、
例えばトリエチルアミン、ピリジン等と共に加え−２０
〜１００℃にて数分間から十数時間反応させることによ
り（III)を得ることができる。
【００１９】本発明化合物（Ｉ）は含窒素複素環基であ
るピリジル基を含むことから種々の酸付加塩とすること
ができるが、このような塩は本化合物をエタノール、ジ
エチルエーテル等の適当な溶媒に溶解し、酸をそのまま
あるいは溶媒に溶解して加えることにより得られる。本
発明の化合物は、血管拡張作用、気管支拡張作用などの
薬理作用を有することから、高血圧、狭心症、喘息など
の治療に有用であり、常法によりヒトに経口または非経
口で適用される。経口投与のための剤型としては顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液剤等が挙げら
れる。また非経口投与のための剤型としては注射剤、座
剤、経皮剤等が挙げられる。
るピリジル基を含むことから種々の酸付加塩とすること
ができるが、このような塩は本化合物をエタノール、ジ
エチルエーテル等の適当な溶媒に溶解し、酸をそのまま
あるいは溶媒に溶解して加えることにより得られる。本
発明の化合物は、血管拡張作用、気管支拡張作用などの
薬理作用を有することから、高血圧、狭心症、喘息など
の治療に有用であり、常法によりヒトに経口または非経
口で適用される。経口投与のための剤型としては顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液剤等が挙げら
れる。また非経口投与のための剤型としては注射剤、座
剤、経皮剤等が挙げられる。
【００２０】上記一般式（Ｉ）で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩は、上記剤型中において、
固体もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、
潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる
医薬用添加剤と共に含まれている。用いられる固体担体
の例としては、乳糖、白陶土、蔗糖、結晶セルロース、
コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、
ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム
等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、グ
リセリン、落下生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。
その薬理学的に許容される塩は、上記剤型中において、
固体もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、
潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる
医薬用添加剤と共に含まれている。用いられる固体担体
の例としては、乳糖、白陶土、蔗糖、結晶セルロース、
コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、
ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム
等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、グ
リセリン、落下生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。
【００２１】本発明の化合物を経口的に用いる場合は、
成人に対する投与量は、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇ（好ましくは０．１〜１００ｍｇ）であるが、年令、
性別病態、同時処理の有無等により適宜増減することが
好ましい。また投与回数は、１日１回または適当な間隔
をおいて、１日数回に分けて投与してもよい。固形製剤
を製造する場合には、賦形剤としては、例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カ
オリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のた
めの液体製剤即ちシロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液
剤等の場合は一般的に用いられる上記液体担体を、適当
な補助剤、例えば潤滑剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤または保存剤と共に用いる。
成人に対する投与量は、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇ（好ましくは０．１〜１００ｍｇ）であるが、年令、
性別病態、同時処理の有無等により適宜増減することが
好ましい。また投与回数は、１日１回または適当な間隔
をおいて、１日数回に分けて投与してもよい。固形製剤
を製造する場合には、賦形剤としては、例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カ
オリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のた
めの液体製剤即ちシロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液
剤等の場合は一般的に用いられる上記液体担体を、適当
な補助剤、例えば潤滑剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤または保存剤と共に用いる。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例１ Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（２−ピリ
ジン）プロパンチオアミド（表−１中化合物番号７）の
合成
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例１ Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（２−ピリ
ジン）プロパンチオアミド（表−１中化合物番号７）の
合成
【００２３】
【化７】
【００２４】カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．９３ｇ
（８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液に、２−イソブチリルピリジン１．１２ｇ（７．５
１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
−１５℃にて滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した。
この反応液に、イソチオシアン酸メチル０．５５ｇ
（７．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を内温を−１５℃に保ちながら滴下し次いで同温度
で４時間撹拌した。
（８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液に、２−イソブチリルピリジン１．１２ｇ（７．５
１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を
−１５℃にて滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した。
この反応液に、イソチオシアン酸メチル０．５５ｇ
（７．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を内温を−１５℃に保ちながら滴下し次いで同温度
で４時間撹拌した。
【００２５】反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１）にて精製してＮ，２，２−トリメチル
−３−オキソ−３−（２−ピリジン）プロパンチオアミ
ド０．１６ｇを得た。（収率９．６％）
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１）にて精製してＮ，２，２−トリメチル
−３−オキソ−３−（２−ピリジン）プロパンチオアミ
ド０．１６ｇを得た。（収率９．６％）
【００２６】融点： １１２−１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５，１５３７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3 ；δ値（ｐｐｍ）］： １．
７５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，３Ｈ），７．３４
（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１
Ｈ）
７５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，３Ｈ），７．３４
（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１
Ｈ）
【００２７】参考例１ Ｓ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３−ピリ
ジン）プロパンジチオエステルの合成
ジン）プロパンジチオエステルの合成
【００２８】
【化８】
【００２９】カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．９４ｇ
（８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）
溶液に、３−イソブチリルピリジン１．５０ｇ（７．０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−１
０℃にて滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した。この
反応液に、二硫化炭素０．５９ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を内温を−１０℃
に保ちながら滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した
後、ヨウ化メチル１．２９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。反
応温度を徐々に室温まで上げて１時間撹拌後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精
製してＳ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３
−ピリジン）プロパンジチオエステル１．４９ｇを得
た。（収率８６％）
（８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）
溶液に、３−イソブチリルピリジン１．５０ｇ（７．０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を−１
０℃にて滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した。この
反応液に、二硫化炭素０．５９ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を内温を−１０℃
に保ちながら滴下し次いで同温度で１０分間撹拌した
後、ヨウ化メチル１．２９ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。反
応温度を徐々に室温まで上げて１時間撹拌後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）にて精
製してＳ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３
−ピリジン）プロパンジチオエステル１．４９ｇを得
た。（収率８６％）
【００３０】実施例２ Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３−ピリ
ジン）プロパンチオアミド（表−１中化合物番号３１）
の合成
ジン）プロパンチオアミド（表−１中化合物番号３１）
の合成
【００３１】
【化９】
【００３２】Ｓ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３
−（３−ピリジン）プロパンジチオエステル０．８１ｇ
（３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶
解後、氷冷下、メチルアミンのメタノール溶液０．５１
ｍｌ（４０％；６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度
を徐々に室温まで上げて３時間撹拌後、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチルのみ）にて精
製してＮ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３
−ピリジン）プロパンチオアミド０．１６ｇを得た。
（収率２３％）
−（３−ピリジン）プロパンジチオエステル０．８１ｇ
（３．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶
解後、氷冷下、メチルアミンのメタノール溶液０．５１
ｍｌ（４０％；６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度
を徐々に室温まで上げて３時間撹拌後、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチルのみ）にて精
製してＮ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−（３
−ピリジン）プロパンチオアミド０．１６ｇを得た。
（収率２３％）
【００３３】融点： １２９−１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８７，１５８２，１５３９ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3 ；δ値（ｐｐｍ）］： １．
６４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄ，３Ｈ），７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１９
（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ），９．０３
（ｄ，Ｈ） 参考例２
６４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｄ，３Ｈ），７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１９
（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ），９．０３
（ｄ，Ｈ） 参考例２
【００３４】
【化１０】
【００３５】カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１５ｇ
（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液に、氷冷下、６−（１−イミダゾリル）−３−イソ
ブチリルピリジン０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し次いで３０分間
撹拌した。この反応液に、氷冷下、二硫化炭素０．０８
ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間撹拌後、２−
クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド０．３４ｇ
（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１９ｍ
ｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌し、ジチ
オエステル誘導体（IV）を得た。この反応液は、特に処
理を行なわず次の反応に供した。
（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液に、氷冷下、６−（１−イミダゾリル）−３−イソ
ブチリルピリジン０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し次いで３０分間
撹拌した。この反応液に、氷冷下、二硫化炭素０．０８
ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間撹拌後、２−
クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド０．３４ｇ
（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１９ｍ
ｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌し、ジチ
オエステル誘導体（IV）を得た。この反応液は、特に処
理を行なわず次の反応に供した。
【００３６】実施例３ Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−［３−〔６
−（１−イミダゾリル）〕ピリジン］プロパンチオアミ
ド（表−１中化合物番号４６）の合成
−（１−イミダゾリル）〕ピリジン］プロパンチオアミ
ド（表−１中化合物番号４６）の合成
【００３７】
【化１１】
【００３８】参考例２で得られた反応液に、氷冷下、メ
チルアミンのメタノール溶液０．１ｍｌ（４０％；１．
３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に室温まで上
げて１時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精
製して、Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−
［３−〔６−（１−イミダゾリル）〕ピリジン］プロパ
ンチオアミド０．０７ｇを得た。（収率２２％）
チルアミンのメタノール溶液０．１ｍｌ（４０％；１．
３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を徐々に室温まで上
げて１時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精
製して、Ｎ，２，２−トリメチル−３−オキソ−３−
［３−〔６−（１−イミダゾリル）〕ピリジン］プロパ
ンチオアミド０．０７ｇを得た。（収率２２％）
【００３９】融点：１７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８６，１５８８，１５４３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ3 ；δ値（ｐｐｍ）］：１．６
６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，３Ｈ），７．２１
（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ）
６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｄ，３Ｈ），７．２１
（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ）
【００４０】実施例４〜９ 実施例１〜３と同様の方法により以下の表−２に示す化
合物を得た。
合物を得た。
【００４１】
【表３】
【００４２】試験例 ラット（Ｗｉｓｔａｒ系）の胸部大静脈を摘出し、Ｗｅ
ｉｒとＷｅｓｔｏｎの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，
１９８６）に準じ３７℃に保温したＫｌｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、２０ｍＭＫ収縮を３０％抑制
する薬物の用量（ＩＣ30：２０ｍＭＫ）を求めた。その
結果を表−３に示す。
ｉｒとＷｅｓｔｏｎの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，
１９８６）に準じ３７℃に保温したＫｌｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、２０ｍＭＫ収縮を３０％抑制
する薬物の用量（ＩＣ30：２０ｍＭＫ）を求めた。その
結果を表−３に示す。
【００４３】
【表４】
【００４４】
【発明の効果】本発明の化合物は、血管拡張作用、気管
支拡張作用などの薬理作用により高血圧、狭心症、喘息
などの治療に有用である。
支拡張作用などの薬理作用により高血圧、狭心症、喘息
などの治療に有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３７ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ ２４９ 7602−4Ｃ 413/04 ２１３ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＲ 7431−4Ｃ 31/495 7431−4Ｃ 31/50 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/505 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/535 ＡＣＦ 7431−4Ｃ 31/54 ＡＣＤ 7431−4Ｃ (72)発明者 別所 秀樹 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 清野 麻美 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞ
れ独立して水素原子またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表
す。Ｒ4 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基、Ｃ1 〜
Ｃ3 のアルコキシ基、置換基を有していてもよい、異項
原子として窒素原子を含有する５員環の複素環基、また
は基 【化２】 〔Ｒ5 及びＲ6 はそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基を表すか、あるいはＲ5 およびＲ6 が連結して、置
換基を有していてもよい５員環もしくは６員環の複素環
基を形成する。〕を表す。］で表される３−オキソ−３
−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5086395A JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5086395A JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298733A true JPH06298733A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=13885691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5086395A Pending JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298733A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103073487A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-05-01 | 西华大学 | 新型n-双取代硫代乙酰胺类化合物及合成方法 |
| CN103130715A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-06-05 | 西华大学 | 硫代乙酰胺类化合物合成新方法 |
| WO2023226614A1 (zh) * | 2022-05-24 | 2023-11-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 |
-
1993
- 1993-04-13 JP JP5086395A patent/JPH06298733A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103073487A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-05-01 | 西华大学 | 新型n-双取代硫代乙酰胺类化合物及合成方法 |
| CN103130715A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-06-05 | 西华大学 | 硫代乙酰胺类化合物合成新方法 |
| WO2023226614A1 (zh) * | 2022-05-24 | 2023-11-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5925636A (en) | Benzofuran carboxamides and their therapeutic use | |
| US5985894A (en) | N-substituted quinolines | |
| EP1212320B1 (en) | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors | |
| JPH0559040A (ja) | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 | |
| WO2000061556A1 (fr) | Composes heterocycliques contenant de l'azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes | |
| WO1998014448A1 (fr) | Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers | |
| JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
| FR2614620A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant | |
| CA2104776C (en) | Thalidomide derivatives, method of manufacture and use thereof in medicaments | |
| DE60022986T2 (de) | Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH0633254B2 (ja) | Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JP3083180B2 (ja) | 皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症剤としての４−置換ジヒドロピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン | |
| JPH06298733A (ja) | ３−オキソ−３−（ピリジン）プロパンチオアミド誘導体 | |
| JPS58164577A (ja) | ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体 | |
| JP2002527515A (ja) | 精神障害の処置のための３−テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類 | |
| EP0579059A1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| JPH107571A (ja) | 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用 | |
| JPH0525131A (ja) | インドール誘導体およびその医薬用途 | |
| JPH06211814A (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| JPH06116273A (ja) | 三環系化合物 | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| JP2552905B2 (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 9 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 10 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 11 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 13 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120903 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 14 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |