JPH06298733A - 3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体 - Google Patents
3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体Info
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- JPH06298733A JPH06298733A JP5086395A JP8639593A JPH06298733A JP H06298733 A JPH06298733 A JP H06298733A JP 5086395 A JP5086395 A JP 5086395A JP 8639593 A JP8639593 A JP 8639593A JP H06298733 A JPH06298733 A JP H06298733A
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Abstract
用により高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である
化合物を提供する。 【構成】 下記一般式(I)で表される3−オキソ−3
−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩。 〔式中、R1 、R2 、R3 :水素原子またはC1 〜C3
のアルキル基 R4 :水素原子、C1 〜C3 のアルキル基、C1 〜C3
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい5員環の含
窒素複素環基、または (R5 、R6 :C1 〜C5 のアルキル基またはR5 およ
びR6 が一緒になって置換基を有していてもよい、5ま
たは6員環の複素環基)を示す〕
Description
−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体に関し、詳細
には、血管拡張作用、気管支拡張作用などの薬理作用に
より高血圧、狭心症、喘息などの治療に有用である新規
な3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘
導体及びそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に関す
る。
圧作用を有する化合物は従来から種々のものが提案され
ているが、例えばピリジンやキノリン等の複素環基を有
するチオホルムアミド誘導体が高血圧自然発症ラット
(SHR)の動脈の圧力を低下し得ることが知られてい
る(特開昭55−130974号、同57−42687
号、同59−7188号、同59−232281号、特
開平1−211566号、同1−30875号、同2−
273号各公報等)。
知見の上に鋭意研究を進めた結果、特定のプロパンチオ
アミド誘導体が優れた薬理作用を有することを見出し本
発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記
一般式(I)
R3 はそれぞれ独立して水素原子またはC1 〜C3 のア
ルキル基を表す。R4 は水素原子、C1 〜C3 のアルキ
ル基、C1 〜C3 のアルコキシ基、置換基を有していて
もよい、異項原子として窒素原子を含有する5員環の複
素環基、または基
C5 のアルキル基を表すか、あるいはR5 およびR6 が
連結して、置換基を有していてもよい5員環もしくは6
員環の複素環基を形成する。〕を表す。]で表される3
−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体
またはそれらの薬理学的に許容される酸付加塩に存す
る。
一般式(I)中、R1 、R2 、R3 およびR4 で表され
るC1 〜C3 のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。R
4 で表されるC1 〜C3 のアルコキシ基としては、メト
キシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基が挙げられる。R4 で表される異項原子として窒素
原子を含有する5員環の複素環基としては、例えばピロ
リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基等が挙げられ、それらは上記したC1 〜C3 のアルキ
ル基等により任意の位置が置換されていてもよい。R 5
およびR6 で表されるC1 〜C5 のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペ
ンチル基等が挙げられる。R5 およびR6 が連結して5
員環もしくは6員環の複素環基を形成する場合には、こ
のような複素環基としてピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル
基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニ
ル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モノホリノ基、
チオモルホリノ基等が挙げられ、これらは上記したC 1
〜C3 のアルキル基等により任意の位置が置換されてい
てもよい。
は、例えば炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、燐酸等の無機
酸、あるいは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、しゅう酸、フ
マル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、フ
タル酸、メタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸等
の有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物の具体例と
しては、例えば下記表−1に示すような化合物が挙げら
れる。
明する。本発明の化合物は例えば次のような経路で製造
することができる。
記で定義したとおりであり、R5 はC 1 〜C5 のアルキ
ル基または基
Yはハロゲン原子を表す。)を表す。) [合成経路A]合成経路Aは、塩基存在下、ピリジルケ
トン誘導体(II)とイソチオシアン酸エステルとを反応
させることにより本発明化合物(I)を得る方法であ
る。即ち、ピリジルケトン誘導体(II)を塩基、例えば
水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドあるいはカリウムtert−ブトキシ
ド等の存在下、イソチオシアン酸エステルと溶媒中で−
100〜100℃にて数分間から十数時間反応させるこ
とにより本発明化合物(I)を得ることができる。溶媒
としては、反応に関与しない限り特に制限はないが例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、
N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
テル誘導体(III)と対応するアミン化合物を反応させる
ことにより本発明化合物(I)を得る方法である。即
ち、ジチオエステル誘導体(III)とアミン化合物とを、
反応に関与しない溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶
媒あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素中、あるいは無溶媒で、−2
0〜140℃にて数分間から数十時間反応させることに
より本発明化合物(I)を得ることができる。
えば以下に述べる方法によって得ることができる。即
ち、ピリジルケトン誘導体(II)を反応に関与しない溶
媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例え
ばn−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
あるいはカリウムtert−ブトキシド等の存在下、二
硫化炭素と−100〜50℃にて数分間から数時間反応
させて得られる反応溶液に、ハロゲン化アルキルを加え
−50〜50℃にて数分間から数時間反応させるか、あ
るいは2−ハロ−1−アルキルピリジニウム塩を塩基、
例えばトリエチルアミン、ピリジン等と共に加え−20
〜100℃にて数分間から十数時間反応させることによ
り(III)を得ることができる。
るピリジル基を含むことから種々の酸付加塩とすること
ができるが、このような塩は本化合物をエタノール、ジ
エチルエーテル等の適当な溶媒に溶解し、酸をそのまま
あるいは溶媒に溶解して加えることにより得られる。本
発明の化合物は、血管拡張作用、気管支拡張作用などの
薬理作用を有することから、高血圧、狭心症、喘息など
の治療に有用であり、常法によりヒトに経口または非経
口で適用される。経口投与のための剤型としては顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液剤等が挙げら
れる。また非経口投与のための剤型としては注射剤、座
剤、経皮剤等が挙げられる。
その薬理学的に許容される塩は、上記剤型中において、
固体もしくは液体の医薬用担体または賦形剤、安定剤、
潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる
医薬用添加剤と共に含まれている。用いられる固体担体
の例としては、乳糖、白陶土、蔗糖、結晶セルロース、
コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、
ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム
等が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、グ
リセリン、落下生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。
成人に対する投与量は、1日0.01mg〜1000m
g(好ましくは0.1〜100mg)であるが、年令、
性別病態、同時処理の有無等により適宜増減することが
好ましい。また投与回数は、1日1回または適当な間隔
をおいて、1日数回に分けて投与してもよい。固形製剤
を製造する場合には、賦形剤としては、例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カ
オリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のた
めの液体製剤即ちシロップ剤、乳剤、懸濁剤、または液
剤等の場合は一般的に用いられる上記液体担体を、適当
な補助剤、例えば潤滑剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤、着色剤または保存剤と共に用いる。
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の
実施例に限定されるものではない。 実施例1 N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3−(2−ピリ
ジン)プロパンチオアミド(表−1中化合物番号7)の
合成
(8.3mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)
溶液に、2−イソブチリルピリジン1.12g(7.5
1mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を
−15℃にて滴下し次いで同温度で10分間撹拌した。
この反応液に、イソチオシアン酸メチル0.55g
(7.51mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)
溶液を内温を−15℃に保ちながら滴下し次いで同温度
で4時間撹拌した。
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸
エチル=2/1)にて精製してN,2,2−トリメチル
−3−オキソ−3−(2−ピリジン)プロパンチオアミ
ド0.16gを得た。(収率9.6%)
75(s,1H),3.12(d,3H),7.34
(m,1H),7.78(m,1H),7.90(br
d,1H),8.04(m,1H),8.48(m,1
H)
ジン)プロパンジチオエステルの合成
(8.4mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)
溶液に、3−イソブチリルピリジン1.50g(7.0
mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−1
0℃にて滴下し次いで同温度で10分間撹拌した。この
反応液に、二硫化炭素0.59ml(9.8mmol)
のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を内温を−10℃
に保ちながら滴下し次いで同温度で10分間撹拌した
後、ヨウ化メチル1.29g(9.1mmol)のテト
ラヒドロフラン(5ml)溶液を同温度で滴下した。反
応温度を徐々に室温まで上げて1時間撹拌後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=10/1→2/1)にて精
製してS,2,2−トリメチル−3−オキソ−3−(3
−ピリジン)プロパンジチオエステル1.49gを得
た。(収率86%)
ジン)プロパンチオアミド(表−1中化合物番号31)
の合成
−(3−ピリジン)プロパンジチオエステル0.81g
(3.25mmol)をテトラヒドロフラン4mlに溶
解後、氷冷下、メチルアミンのメタノール溶液0.51
ml(40%;6.5mmol)を滴下した。反応温度
を徐々に室温まで上げて3時間撹拌後、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘ
キサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチルのみ)にて精
製してN,2,2−トリメチル−3−オキソ−3−(3
−ピリジン)プロパンチオアミド0.16gを得た。
(収率23%)
64(s,6H),3.21(d,3H),7.35
(m,1H),7.40(brd,1H),8.19
(m,1H),8.70(dd,1H),9.03
(d,H) 参考例2
(1.3mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)
溶液に、氷冷下、6−(1−イミダゾリル)−3−イソ
ブチリルピリジン0.24g(1.1mmol)のテト
ラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し次いで30分間
撹拌した。この反応液に、氷冷下、二硫化炭素0.08
ml(1.3mmol)を滴下し30分間撹拌後、2−
クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.34g
(1.3mmol)およびトリエチルアミン0.19m
l(1.3mmol)を加え室温で3時間撹拌し、ジチ
オエステル誘導体(IV)を得た。この反応液は、特に処
理を行なわず次の反応に供した。
−(1−イミダゾリル)〕ピリジン]プロパンチオアミ
ド(表−1中化合物番号46)の合成
チルアミンのメタノール溶液0.1ml(40%;1.
3mmol)を滴下した。反応温度を徐々に室温まで上
げて1時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精
製して、N,2,2−トリメチル−3−オキソ−3−
[3−〔6−(1−イミダゾリル)〕ピリジン]プロパ
ンチオアミド0.07gを得た。(収率22%)
6(s,6H),3.23(d,3H),7.21
(s,1H),7.37(d,1H),7.60(br
s,1H),7.66(s,1H),8.37(m,1
H),8.39(s,1H),8.94(d,1H)
合物を得た。
irとWestonの方法(Br.J.Pharm.,
1986)に準じ37℃に保温したKlebs−Hen
eleit液中に懸垂し、20mMK収縮を30%抑制
する薬物の用量(IC30:20mMK)を求めた。その
結果を表−3に示す。
支拡張作用などの薬理作用により高血圧、狭心症、喘息
などの治療に有用である。
Claims (1)
- 【請求項1】 下記一般式(I) 【化1】 [上記一般式(I)中、R1 、R2 およびR3 はそれぞ
れ独立して水素原子またはC1 〜C3 のアルキル基を表
す。R4 は水素原子、C1 〜C3 のアルキル基、C1 〜
C3 のアルコキシ基、置換基を有していてもよい、異項
原子として窒素原子を含有する5員環の複素環基、また
は基 【化2】 〔R5 及びR6 はそれぞれ独立してC1 〜C5 のアルキ
ル基を表すか、あるいはR5 およびR6 が連結して、置
換基を有していてもよい5員環もしくは6員環の複素環
基を形成する。〕を表す。]で表される3−オキソ−3
−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5086395A JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | 3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5086395A JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | 3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06298733A true JPH06298733A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=13885691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5086395A Pending JPH06298733A (ja) | 1993-04-13 | 1993-04-13 | 3−オキソ−3−(ピリジン)プロパンチオアミド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06298733A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103073487A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-05-01 | 西华大学 | 新型n-双取代硫代乙酰胺类化合物及合成方法 |
CN103130715A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-06-05 | 西华大学 | 硫代乙酰胺类化合物合成新方法 |
WO2023226614A1 (zh) * | 2022-05-24 | 2023-11-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 |
-
1993
- 1993-04-13 JP JP5086395A patent/JPH06298733A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103073487A (zh) * | 2013-01-15 | 2013-05-01 | 西华大学 | 新型n-双取代硫代乙酰胺类化合物及合成方法 |
CN103130715A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-06-05 | 西华大学 | 硫代乙酰胺类化合物合成新方法 |
WO2023226614A1 (zh) * | 2022-05-24 | 2023-11-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | N-(吡啶-2-基)吡啶-2-硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途 |
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