JPH01230560A

JPH01230560A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH01230560A
Application number: JP5790188A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Tomio Yamakawa; 富雄山川
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1988-03-10
Filing date: 1988-03-10
Publication date: 1989-09-14
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: JP2816974B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ１及びＲ２は炭素原子数１〜６のアルキル基
又はヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアルキル
基であって、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はヒドロキ
シ基を有する炭素原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ
３，Ｒ，、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一でもよく異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシル基
、及びフッ素置換アルキル基からなる群から選らばれた
置換基である）で表わされるベンズイミダゾール誘導体、およびその製
造法、ならびにこれを有効成分として含有する抗潰瘍剤
に関する。

［従来の技術］従来、一般式（Ａ）：（式中、Ｒ８及びＲ９は水素原子又は低級アルキル基を
、Ｒ１０は水素原子又は低級アルコキシ基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、Ｈ０＋に＋
ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であ
ることが知られている（特開昭号公報）。

また、一般式（Ｂ）：（式中、Ｒ１及びＲ１２は水素原子又は低級アルキル基
を、Ｒ１３及びＲ１４少なくとも一方がハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基又はアミノ基を示す
）で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、Ｈ＋十に＋
ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であ
ることも知られている（特開昭号公報）。

更にまた、一般式（Ｃ）：（式中、Ｒ１５はシクロアルキル基、フェニル基又はア
ラルキル基を、Ｒ１６は水素原子又は低級アルキル基を
示すか、あるいはＲ１５とＲ３６が共同して隣接する窒
素原子と共に環を形成する）で表わされるベンズイミダ
ゾール誘導体が、Ｈ１＋にゝＡＴＰアーゼ阻害作用を有
する抗潰瘍剤として有用であることも知られている（特
開昭６１−２２１１７６号公報）。

［発明が解決しようとする問題点］優れた抗潰瘍作用を有し、しかも、安全性等がより優れ
た新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、前記（１）式で表わされる新規なベンズイミダゾ
ール誘導体が特異的なＨ′″＋にゝＡＴＰアーゼ阻害作
用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出
し、本発明を完成した。

従来公知の前記（Ａ）式、（Ｂ）式及び（Ｃ）式で表わ
されるベンズイミダゾール誘導体が、いずれもフェニル
環に結合している窒素原子に結合している置換基が極性
基を有していないのに対し、本発明の前記（１）式で表
わされる新規なベンズイミダゾール誘導体はフェニル環
に結合している窒素原ｒ゛に結合している置換基が極性
のヒドロキシ基を有しており、それが化合物の性質に大
きく影響を与え、安全性等に寄９しているものと考えら
れる。

従って、本発明は抗？ｉ′ｌ＃Ａ刑として有用なベンズ
イミダゾール誘導体（夏）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を
含有する抗潰瘍剤を提供するものである。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル類（１１）に２−アミノベンジル化合物　（ｍ）を反
応せしめて化合物（ＩＶ）となし、次いでこれを酸化す
ることにより製造される。

（■）　　　　　　　　　　　　　　　（■）（ｒＶ）（式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒ１−Ｒ７は首記と同じ
）本発明の製造法の原料（■）はすでに公知の化合物であ
り、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　５ｙ
ｎｔｈ、）第３０巻、第５６頁に記載の方法によって製
造される。また原料（１）のＸで表わされる反応性基と
しては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチルスルホニ
ルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニル
オキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが塩素原子の
化合物はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ
。

ＣｈｅＩｌ、　ＳＯＣ，）　９８〜１０２　（１９４２
）に記ａの方法によフて製造される。これらは塩の形で
反応に供することもできる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）又はその塩との反応は、
トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性
溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし２４
時間攪拌することによって行なわれる。この際、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成する酸
を受容するのが好ましい。

化合物（ｒＶ）のオキシ化は掌性によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＶ）を酸化すればよい。反応は、クロロホル
ム、ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不活
性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは一１５℃〜５
℃の温度で行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）胃酸分泌抑制作用常法［シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Ｓ
ｈａｙ、　Ｈ，ｅｔ　　ａｔ、、Ｇ　ａｓＬｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ）互。

４３−６１　（１９４５）］に従い休暇２００〜２５０
ｇのドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性ラットを２４時
間絶食させた後（ただし、水の摂取は自由）、エーテル
麻酔下で開腹し、幽門部を結さくし、被検化合物を七二
指腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を取出し
胃液を採取した。酸度（Ａｃ１ｄ　ｏｕｔｐｕｔ　）は
、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ水酸化ナトリウムでＰ
Ｈ７，０まで滴定し、得られた値を、同様に処置したが
但し被検化合物を与えていない対照動物の値と比較した
。その結果、下記実施例１で得られた本発明の化合物は
、投与ｌ７１００ｍｇ／ｋｇでＡＯＰ　１ｎｈｉｂｉｔ
ｉｏｎ９７．３％を示した。

（２）塩酸エタノール潰瘍試験雄性Ｄｏｎｒｙｕ、％ラット（２４０〜２７０ｇ）を２
４時時間穴後、塩酸−エタノール溶液（６０％エタノー
ルに１５０ｍＭＨＣｌ１を含む）　１ｍ１７２００ｇ体
市を経口投与休市。１時間後にラットをエーテル致死せ
しめ、胃を摘出し、腺胃部に発生した損傷の長さ（ｍｍ
）を測定し、１匹あたりに発生している損傷（組織学的
にはｒびらん」）の長さの総和を損傷係数とした。被薬
物は使用直面に１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）溶液に懸濁し、０．５ｍＪ２／１００ｇ体重のｍ９
で、塩酸−エタノール投与の３０分前、６時間前もしく
は１２時間前に経口投与した。対照群には溶媒のみを同
用量投与した。なお、抑制率は、次式により求めた。

その結果、下記実施例１で得られた本発明の化合物は、
投与量１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇで抑制率１００％で
あった。

本発明化合物（Ｉ）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげ
られ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与ｑは、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るが、年令、症状等により増減することができる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

［実施例１］（ｉ）メチル　４−メトキシ−２−メトキシカルボニル
フェニルアミノアセテート：５−メトキシアントラニル酸メチル１５ｇ（純度ニア１
％、５８．８ミリモル）及びクロル酢酸メチル３．２ｇ
　（２９，４ミリモル）をメタノール２１ｍ１！に溶解
し、３日間速流した。冷却後、冷蔵庫に終夜放置し、析
出した結晶を濾取後、冷却したメタノールで２回洗浄し
た。得られた結晶をクロロホルム及びｌＮ−ＮａＯＨ中
で攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥した
。

溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、結晶化させ
濾取後エーテルで洗浄し、４．２ｇ　（２８％）の標題
化合物を黄色結晶として得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　　）δ＝　３．
７４．３．７６．３．８４　　（各Ｓ、９１１．　−　
ＭｅＸ　３　）３．９６　　　　　　　　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ−６１１ｚ、−ＮＨＣｔ１２−）６．４４　　　　
　　（ｄ、ＩＮ、Ｊ−１０Ｈｚ、　３位Ｂ）６．９６　
　　　　（ｄ、ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ−１叶ｚ、３１１ｚ、　
４位１１）７．４０　　　　　　　　　（ｄ、■＋、Ｊ
・３１１ｚ、６位１０７．７２　　　　　　　（ｂｒ、
　０１．　、”ＮＨ）（ｉｉ）　２−　［Ｎ　−（２−
とドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノコ−５−メトキ
シベンジルアルコール：メチル　４−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニ
ルアミノアセテート４．１８ｇ　（１６，５ミリモル）
及び硫酸ジメチル２．７ｇ　（２１，５ミリモル）を１
００〜１１０℃で１時間加熱攪拌した。反応後反応生成
物を冷却し、これにクロロホルム４０ｍ１を加え、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液を加えて攪拌し弱アルカリ性とした。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒！ｌ’ｌ乾燥
した。溶媒を減圧留去して、４．４４ｇ　（収率：１０
０％）の原料化合物のＮ−メチル体を淡黄色油状物とし
て得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ＝　２．９２、　　　　（Ｓ、３＋１．ンＮＣｌ１＋
　）３．７０．３．７６．３．８６　　（各Ｓ　、　９
１１　、他ＭｅＸ］）Ｃ８２（Ｓ、２１＋、　　ンＮＧ
１１□＝）６．８−７．３　　　　（＋ｓ、：ＩＩＩ、
芳香族ブ！トン）この組体をエーテル１５ｍｆｆ１に溶
解し、エーテル（Ａ１２０３　）５０ｍＩＬのＬ　ｓ　
Ａ　Ｉ　Ｈ４２，９ｇ（７６，４ミリモル）中に冷却下
、約２０分間で滴下した。ざらに０℃で３０分間攪拌後
、飽和Ｎａ２５ｏ４溶液を滴下し懸濁液にした。不溶物
をセライト濾過で除き、エーテルを減圧留去することに
より３０ｇ（収″ＩＰ−：　８６％）の標題化合物を淡
褐色油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ＝　２．６４、　　　　（Ｓ、３１１．　：ｌ：ＮＣ
１１３）２．９−：１．１　　　　（ａ＋、２Ｎ、　”
、ＮＣ１１２−）３．４−３．７　　　　（ｍ、２１１
．−ＣＩ１２０ｆｆ）：１．７７　　　　　（５，３１
１，−０Ｃ１１３）４．６８　　　　　（５，２１１，
Ａｒｔ；１ｌｚＯ−）８．６−７．２　　　　（＊、：
ｌ）１．芳香族プロトン）（ｉｉｉ）２−　［［２−［
Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノコ
−５〜メトキシ］ベンジルチオ］ベンズイミダゾール＝２−　［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノコ−５−メトキシベンジルアルコール３００ｍｇ　
（１，４２ミリモル）のＣＨ２（、ｌ！２３　ｍ　ｌ溶
液に、冷却下５ＯＣＩＩ、２０３ｍｇのＣＨ，Ｃ１Ｃｌ
２ｌ！溶液を滴下し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残漬に２−メルカプトベンズイミダゾール
２１３ｍｇ　（１，４２ミリモル）を加えた後、Ｅｔ、
Ｎ１４３ｍｇ（１，４２ミリモル）を加え室温で１５分
間攪拌した。ｌＮ−ＮａＯＨを加え、ＣＨ，（１！２で
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。芒硝乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで蹟製しく
クロロホルム／メタノール：　＋００１０〜＋００７１
　）　、　２５３　ｍ　ｇ　（収率：５２％）の標題化
合物を無色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｌ＊　　） δ＝　２．６０、　　　　　（Ｓ、：Ｉｌｌ、　）ｉ（
：＋１３　）２．９−：１．２　　　　　（ｍ、２Ｈ，
：：ＮＣ＋１２−）３．６４　　　　　　　　（Ｓ、：
Ｉｌｌ、−０Ｃ１１３）３．６−３．９　　　　　（１
，２Ｈ，−１；１１２０１１）４．５２　　　　　　　
　（Ｓ、２Ｈ，−５ｅ１１２−）６．５−７．６　　　
　（ｍ、７１１．芳香族プロトン）（ｉｖ）　　２−　
［［２−［Ｎ　−（２−とドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノコ−５−メトキシ］ベンジルスルフイニル］ベ
ンズイミダゾール２−　［［２−［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−メチルアミノコ−５−メトキシ］ベン
ジルチオ］ベンズイミダゾール５００ｍｇ　（１，４６
ミリモル）をクロロホルム５ｍＲ，に溶解し、冷却下ｍ
−クロル過安息香酸く純度：８５％、２９４ｍｇ、１．
４６ミリモル）を少量ずつ加えた。この温度で３０分間
攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でアルカリ性にした後、
有機層を分取した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和食塩
水で洗浄後、芒硝乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に
アセトニトリルを加えて結晶化させ、濾取することによ
り、２３８ｍｇ　（４５，４％）の標題化合物を白色結
晶として得た。

ｍｐ：１３８〜１３９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３） δ＝２．５０、　　　　（Ｓ、３１１．　〕ＮＩｌ：Ｉ
ｌ＋　）２．８−：１．１　　　　（ｍ、：０１．二Ｎ
Ｃ１１□−）３．５５　　　　　　（Ｓ、ＩＨ，−０（
：１３）’１．５−３．８　　　　（ｍ、２１１．−Ｃ
１ｌ□０１１）４．６２及び４．８７　（各ｄ、Ｊ＝１
２ｔｌｚ、２１１．−５ＯＣＩＩ２−）６．６−７．９
　　　　（ｍ、７１１．芳香族プロトン）Ｉ　Ｒｖ！！
！’；　　：　Ｃｍ−１３２００，１４９５，１４０５，１０４５゜１０２５．
７４０゜［実施例２］製剤例（錠剤）ｘｕ　（ｚｚｏｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　！０３でんぷん　　　　　　　　　
　　、。

ステアリン酸マグネシウム　　　　２ヒドロキシプロピルセルロース　１５［実施例３］製剤例（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含（１する。

活性成分　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　２００でんぷん　　　　　　　　　　　７０ポリビニルピロリドン　　　　　　　５結晶セルロース
　　　　　　　　　３５［実施例４］製剤例（１１１粒）顆粒１ｇ中ド記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　２００ｍｇラクトース　
　　　　　　　　４５０トウモロコシデンプン　　　　３００

Claims

【特許請求の範囲】１。次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基又はヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアル
キル基であって、Ｒ＿１及びＲ＿２の少なくとも一方は
ヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアルキル基で
あり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は、
同一でもよく異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アミノ基、アシル基、及びフッ素置換アルキル基からな
る群から選らばれた置換基である）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。２。次の一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基又はヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアル
キル基であって、Ｒ＿１及びＲ＿２の少なくとも一方は
ヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアルキル基で
あり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は、
同一でもよく異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アミノ基、アシル基、及びフッ素置換アルキル基からな
る群から選らばれた置換基である）で表わされる化合物を酸化することを特徴とする次の一
般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６及びＲ＿７は、前記と同じ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。３。次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基又はヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアル
キル基であって、Ｒ＿１及びＲ＿２の少なくとも一方は
ヒドロキシ基を有する炭素原子数１〜６のアルキル基で
あり、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は、
同一でもよく異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アミノ基、アシル基、及びフッ素置換アルキル基からな
る群から選らばれた置換基である）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。