CN103328465A - 使用2-甲硅烷氧基-吡咯类制备3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备包括舒尼替尼的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的方法。本发明还提供了用于使基本纯的舒尼替尼的L-苹果酸盐结晶的方法。

Description

使用2-甲硅烷氧基-吡咯类制备3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的方法
技术领域
本发明提供了用于制备包括舒尼替尼的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成方法。
背景技术
3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类(3；图1)作为大量报道的化学结构的核心结构单元存在(如使用对该分子部分的SciFinder研究证实的，2010年4月24日)，其中许多已经被合成用于它们作为药物的潜在使用的生物测试。典型地，2-吡咯酮(pyrrolone)子单元本身作为取代或未取代的2-二氢吲哚酮(即3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮类3b)，或与杂环芳环稠合的2-吡咯酮出现。为了方便，我们将3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮类3b归入3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3。桥联吡咯酮和吡咯环的亚甲基可以被部分取代(即R5＝H)或全部取代(例如，R5＝烷基、芳基、COR)。同样地，3-((吡咯-2-基)亚甲基-2-吡咯酮部分可以在正被研究用于治疗或已被建议可能治疗一系列疾病的生物活性化化合物中找到，该疾病包括癌症(参见Bioorganic ＆Medicinal Chemistry Letters，2002，12，2153-2157)、炎症、一系列自身免疫疾病(包括类风湿关节炎和多发性硬化症，参见WO2005058309A1；MedicinalChemistry，2005，48，5412-5414)，帕金森病，参见WO2005058309A1；Medicinal Chemistry，2005，48，5412-5414，和心血管疾病。文献调查揭示在生物活性化合物中发现的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮部分调节蛋白质激酶类的活性。蛋白质激酶类为正常组织和病变组织(包括癌症)中的细胞过程的关键调节剂。因此，该结构部分的有效合成对用于治疗疾病的新的药物的识别、开发和制备具有显著相关性。
临床上有用的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮的一个特定例子为N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧-3H-二氢亚吲哚-3-基)甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)(C22H27FN4O2；MW398.47g/mo1)，另外被称为舒尼替尼(1)，舒尼替尼(1)以其L-苹果酸((2S)-羟基-丁二酸)盐2(C26H33FN4O7，且MW为532.6g/mo1)作为
Figure BDA00003136561000021
中的有效药物成分使用(图2)。
Figure BDA00003136561000022
以前被称为SU11248，由Pfizer Inc.推向市场。有效成分为第一种可口服的、用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)的、小分子受体络氨酸激酶(RTK)抑制剂。舒尼替尼和/或其盐也在大范围的实体瘤(包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和结直肠癌)中评估。
其他感兴趣的、具有3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮部分的生物活性化合物包括那些在图3中示出的。例如SU5416和SU6597的化合物已经被研究用于在抑制肿瘤(“例如SCLC、胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、白血病”，参见Cancer Research2001，61，3660-3668)的增殖中的可能使用，且例如SU6577的化合物已经被研究用于“靶向肥大细胞增多症的病因的治疗”(参见Journal ofInvestigative Dermatology2000，114，392-394)，且例如PHA665752的化合物已经被研究用于抗肿瘤活性，且例如A-432411的化合物已经被研究作为微管抑制剂，且例如BX-517的化合物已经被研究用于癌症(参见Bioorganic ＆Medicinal Chemistry Letters，2002，12，2153-2157)。
例如SU4984的3-((芳基)亚甲基)-2-吡咯酮类可能对于疾病治疗也是有用的，且3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的类似物可能使用本发明中描述的方法合成。
发明内容
第1部分：现有技术概述
3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3通常通过2-吡咯酮类4和2-甲酰基-吡咯类5a的碱催化偶联而合成(合成路线1)。偶联与Knoevenagel缩合类似，由此得到烯烃而不是羟醛产物(即β-羟基-羰基化合物)。据我们所知，除了合成路线9中描述的以及其中2-甲酰基-吡咯被2-酰基-吡咯5b代替的TiCl4催化方法之外，没有报道过其他方法。在偶联反应中使用的碱包括仲胺类(例如，哌啶和吡咯烷)或叔胺类(例如，Et3N和DIPEA)、碱金属醇盐类(例如，KOH)或碱金属碳酸盐类(例如，K2CO3)，碱以低于化学计量的、化学计量的或大于化学计量的量使用。溶剂典型地包括溶剂典型地包括极性质子溶剂和极性疏质子溶剂，例如醇类(例如，EtOH)和DMF。反应典型地在催化量的碱的存在下在适中的温度下加热的条件下进行。产率从小于50％变化至更高。
Figure BDA00003136561000031
合成路线1-3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成
当R5不是氢(即COR5不是醛官能团)时，偶联典型地必须在非常苛刻的条件(参见Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters2007，17，3814-3818；Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters2007，17，3819-3825；US20050090541)下进行，例如在DMF中在＞100℃下进行几天或使用微波辐射、或甚至在无溶剂的密闭管中(参见US20050090541A1)。产率通常较低，为典型地大约50％或更小。在一些例子(5b；其中R5≠H)中，可以使用在包括吡啶的溶剂中在＞1摩尔当量(w.r.t.2-酰基-吡咯5b)的例如TiCl4、SnCl2、SnCl4、ZnCl2、A1C13、BF3的金属路易斯酸类的存在下的苛刻条件(≥100℃)，参见WO2008067756A1。
第2部分：舒尼替尼合成的现有技术概述：
合成路线2中示出的舒尼替尼的逆合成表明可以使用2-吡咯酮(更具体地为2-二氢吲哚酮)和2-甲酰基-吡咯的标准碱催化偶联合成舒尼替尼。在2-吡咯酮和2-甲酰基-吡咯单元的碱催化偶联之前、之后或过程中，在吡咯的C4’位的酰胺单元可以通过标准酰胺偶联形成。的确，该一般方法在文献中以各种变型公开。
Figure BDA00003136561000041
合成路线2-舒尼替尼(1)的合成
舒尼替尼的首次合成由Sugen，Inc.在2001年公开(合成路线3)。参见WO2001060814A2and Drugs Future2005，30，785-792。该合成包括使2-二氢吲哚酮8与2-甲酰基-吡咯13偶联，C4’酰胺官能度已经是完整的。
Figure BDA00003136561000051
合成路线3-Sugen，Inc.的舒尼替尼的最初合成
随后，Pharmacia & Upjohn(合成路线4)使用在过量Et3N的存在下的一锅、三组分方法(胺、2-二氢吲哚酮和2-甲酰基-吡咯-4-活化的羧酸)偶联合成舒尼替尼(参见US20030229229A1)。因为可以使用不同的类似物，该路线在计划的药物发现阶段特别有用，但是显然不利于大规模的目的。该方法的一个问题是，因为对还具有醛基的活化的羧酸进行的酰胺化反应，提供反应中间体9的原位亚胺形成也发生，因此需要＞2当量的过量的二胺7，这增加了成本且导致后处理问题。同样，活化基团(在这种情况下为咪唑)和前面提到的对于过量胺7的需要在原子经济方面都不是有利的。
Figure BDA00003136561000052
合成路线4-Pharmacia & Upjohn的舒尼替尼的合成
舒尼替尼的第二合成由Pharmacia & Upjohn公开(参见US20060009510A1；J.Org.Chem.2003，68，6447-6450)，利用类似的(因为它是碱催化偶联)、但是更原子经济的方法(合成路线5)。改进了吡咯起始材料的合成，且代替提供2-甲酰基-吡咯，它产生没有C2取代基的吡咯，即10。吡咯10然后通过与Vilsmeier盐11反应而转化为亚氨鎓盐12，亚氨鎓盐12可以原位转化为舒尼替尼(1)。亚氨鎓盐12简单地为Sugen，Inc.的2-甲酰基-吡咯13的活化的形式。该路线的一个缺点是Vilsmeier盐类的大规模合成和使用可能是潜在危险的(参见Organic Process Research ＆ Development2005，9，982-996)。随后，改进该一般合成方法，以制备舒尼替尼的富氘的类似物(参见US20090062368A1)。
Figure BDA00003136561000061
合成路线5-Pharmacia & Upjohn的舒尼替尼的合成
其中在偶联步骤之后加入二氨基侧链的、该路线的其他相关变型存在，且在合成路线6(参见J.Med.Chem.2003，46，1116-1119)、合成路线7(参见CN101333215A)和合成路线8(参见US20090247767A1；WO2009124037A1)中示出。
Figure BDA00003136561000062
合成路线6-Sugen的利用15的舒尼替尼的替代合成
Figure BDA00003136561000071
合成路线7-南京工业大学的利用15的乙酯衍生物(即17)的舒尼替尼的合成
Figure BDA00003136561000072
合成路线8-Teva的利用15的舒尼替尼的合成
所有用于舒尼替尼合成的最不类似的方法由Generics[UK]Limited(合成路线9)公开(参见WO2010001167)。他们使用两个路线中的任一个合成HPLC纯度为94-96％的舒尼替尼。一个路线利用酰胺10，而另一个路线利用羧酸29，接着是与二胺7酰胺偶联。他们的方法与所有其他方法的主要区别是必须的甲酰基官能团位于2-二氢吲哚酮环上，而不是位于吡咯环上。
Figure BDA00003136561000081
合成路线9-Generics[UK]Limited的舒尼替尼的替代合成
在对Sugen，Inc.的最初路线(合成路线3)的改进中，Medichem，S.A.(参见US20090318525A1)回避舒尼替尼游离碱得到他们声称为有利的舒尼替尼苹果酸盐(sunitinib malate)(2)。在他们的方法中，化合物13的苹果酸盐(18)，“它是以前没有被描述过的新化合物”，直接与8偶联，以提供API，即舒尼替尼苹果酸盐(合成路线10)。他们声明“举发明的方法是快速的、筒洁的，且避免得到、分离和处理舒尼替尼碱，由此克服了与固体舒尼替尼碱的较低溶解度分布和困难处理相关联的一个或多个缺点”。
Figure BDA00003136561000082
合成路线10-Medichem，S.A.的舒尼替尼苹果酸盐的直接合成
附图说明
图1-示出了3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的化学结构；
图2-示出了舒尼替尼碱1和舒尼替尼苹果酸盐2的化学结构；
图3-示出了具有3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮或3-((芳基)亚甲基)-2-吡咯酮部分的生物活性化合物；
图4-示出了本发明中的从DMSO和MIBK结晶的舒尼替尼苹果酸盐的X-射线粉末衍射XRPD图谱；
图5-示出了舒尼替尼苹果酸盐多晶型I(US2007191458A1)的X-射线粉末衍射XRPD图谱；
图6-示出了符合形式U的、通过本文描述的实施例分离的舒尼替尼苹果酸盐的晶型的X-射线粉末衍射XRPD图谱；
图7-示出了通过本文描述的实施例分离的舒尼替尼苹果酸盐的另一晶型的DSC跟踪；
图8-示出了WO2009067686A2中公开的形式U的X-射线粉末衍射XRPD图谱；
图9-示出了示例19中制备的产物的X-射线粉末衍射图谱；
图10-示出了示例19中制备的产物的差示扫描量热法。
具体实施方式
优选实施例的详细描述
第3部分：实施例的描述：
在本发明的优选实施例中，硅烷化的2-吡咯酮类19(也被称为2-甲硅烷氧基-吡咯类)，其为2-吡咯酮类4的活化的形式，与2-羰基-吡咯类5(例如2-甲酰基-吡咯类5a(即R5＝H)和2-酰基-吡咯类5b(即R5≠H))偶联，以提供3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3(合成路线11)。在一个优选的实施例中，且与2-甲酰基-吡咯类的相关偶联的现有技术相比，没有碱催化剂的酸性催化剂用于提高反应速率。路易斯酸类和布朗斯台德酸类可以在一系列溶剂中在一系列温度下的反应中使用。
Figure BDA00003136561000101
合成路线11-本发明中的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成
在核苷合成中已知的是，硅烷化的杂环是比其非硅烷化的衍生物或其O-烷基化的衍生物更好的亲核体，且它们表现出提高的溶解性(Vorbrüggen H.和Roh-Pohlenz C.，“Handbook of Nucleoside Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc.，2001，ISBN0-471-09383-1.)。同样，因为包括TMS基团的甲硅烷基是非常易变的，在硅烷化时制备热力学上最稳定的硅烷化的杂环。这些现象在公知的被称为Vorbrüggen糖基化的核苷合成方案中利用。在Vorbrüggen糖基化的偶联反应步骤中，公认的是，酸催化剂促进羧酸酯离去基团从糖(21)的C1位(也被称为异头位)去除，以形成氧鎓离子(22)，氧鎓离子(22)然后与O-硅烷化的杂环23反应，以提供核苷产物24(顶部的合成路线，合成路线12)。氧鎓离子22可被认为是分子内烷基化的醛。在研究用于其他目的的Vorbrüggen糖基化的同时，发明人认识到使用硅烷化的2-吡咯酮类19和2-甲酰基-吡咯类5a(即R5＝H)和2-酰基-吡咯类5b(即R5≠H)(其中羰基可以被活化以亲核攻击，活化为i)O-硅烷化或其他路易斯酸配位、或ii)O-质子化、或iii)亚氨鎓盐(iminium salt)形成)的类似类型的偶联应该是可能的(底部的合成路线，合成路线12)。对于活化方式i和ii，可以使用例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的路易斯酸类或布朗斯台德酸类。对于方式iii，考虑了一些方法，包括：a)使用仲胺的直接亚氨鎓盐形成，或b)使用伯胺的亚胺形成，接着是N-烷基化以形成亚氨鎓盐，或c)使C2-未取代的吡咯与Vilsmeier盐反应。通过使用TMSOTf的硅烷化而活化羧酸酯基团通常在核苷化学中使用，如由Helmut Vorbrüggen开发的(参见Vorbrüggen H.和Roh-Pohlenz C.，“Handbook of Nucleoside Synthesis”，John Wiley & Sons，Inc.，2001，ISBN0-471-09383-1，第15页)。
合成路线12-与SPK的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成(底部)类似的核苷合成(顶部)和Mukaiyama羟醛加成(中部)
在本发明的另一个实施例中，硅烷化的2-吡咯酮类19可以用于与亚氨鎓盐类5c偶联，亚氨鎓盐类5c通过使2-甲酰基-吡咯类5a或2-酰基-吡咯类5b与胺类36(优选地为二烷基胺类36a或伯胺类36b的酸式盐，接着是烷基化)反应而获得或者通过使2-未取代的-吡咯类37与取代的氯代亚氨鎓盐类(chloroiminium salts)38(例如Vilsmeier试剂)反应而获得，以提供3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3(合成路线13)。值得注意的是，5c的偶联应该在没有路易斯酸或布朗斯台德酸催化剂的情况下可进行，因为在本发明的该方式中5a或5b的前羰基反应中心已经被活化为亲电体。
Figure BDA00003136561000121
合成路线13-使用活化的醛类的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成
在本发明的再另一个实施例中，硅烷化的2-吡咯酮类19可以首先与取代的氯代亚氨鎓盐类38(例如Vilsmeier试剂)反应，以形成亚氨鎓盐类39。然后，亚氨鎓盐类39可以与2-未取代的-吡咯类37反应，以提供3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3(合成路线14)。如同合成路线13中示出的实施例，偶联可以在没有路易斯酸或布朗斯台德酸催化剂的情况下进行。该实施例颠倒了合成路线13中示出的实施例的连接亚甲基的顺序。
Figure BDA00003136561000131
合成路线14-使用颠倒方法的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成
在所有这些实施例中，吡咯/吡咯酮单元由亚甲基单元桥接，其中醛、酮、亚氨鎓盐或氯代亚氨鎓盐为掩蔽亚甲基。
第4部分：集中于舒尼替尼(1)的合成的本发明的概述：
具体地，我们将集中于将本发明应用于舒尼替尼(1)的合成。舒尼替尼，且特别是其L-苹果酸(此后为了方便我们称为L-苹果酸，它是苹果酸的天然存在的对映异构体)盐2，在最近十年内，特别地在最近几年内，在其合成以及其晶型和用于制备它们的方法方面，已经在专利文献中受到大量关注。本发明主要关注其合成。就大多数舒尼替尼的合成来说，有两种主要方法，这两种主要方法简单地反映在两个吡咯单元通过亚甲基桥桥接在一起之前或之后是否形成关键的酰胺键。我们将这些方法称为方法2和方法4(合成路线16)。以下也讨论另一种方法，与方法2类似的方法5。
在方法4中，在偶联步骤之后加入二氨基侧链，由此硅烷化的2-吡咯酮20与具有未保护的羧酸基团的2-甲酰基-吡咯化合物14偶联。在偶联步骤之后，3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮15产物然后与二胺7偶联，以提供舒尼替尼。在方法2中，20与2-甲酰基-吡咯化合物13(其中已经具有酰胺官能团)偶联。当使用我们的最佳实施例的条件时，使用本发明的后者的方法(即方法2)制备的粗舒尼替尼具有高纯度，且不需要纯化。方法2的粗舒尼替尼的优化实施例的最低HPLC纯度为98.5％，但是典型地为99.0％，没有检出＞0.30％的任何单独的杂质。本发明的高纯度方面是重要的，因为舒尼替尼是难溶的，且其纯化在相对于回收产率的杂质去除效率方面不是有效的。而且，将HPLC纯度为98.5％的舒尼替尼转化为其苹果酸盐提供难以进一步有效地富集至API级材料的舒尼替尼苹果酸盐(2)，因此最重要的是我们的方法提供高纯度的粗舒尼替尼碱(1)。来自方法2的粗的未纯化的舒尼替尼可以用于合成舒尼替尼的苹果酸盐2，在
Figure BDA00003136561000141
中使用的成分，在单个重结晶之后满足舒尼替尼的苹果酸盐2人类消耗需要的纯度要求，且具有99.5％的HPLC纯度，但是典型地具有99.7％的HPLC纯度，没有检出＞0.15％的任何单独的杂质。
合成路线15-根据本发明的实施例的舒尼替尼苹果酸盐的合成
方法2和4-步骤1-硅烷化：在第一步骤中，使用硅烷化试剂使2-二氢吲哚酮8硅烷化，以提供被认为是N-三甲基硅烷基-2-(三甲基硅烷氧基)-吲哚20的双-硅烷化的化合物。该化合物通过GCMS分析被确认具有两个三甲基硅烷基(TMS)，且我们假定该结构最可能为画出的且为了方便将被表示为结构20。N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)和六甲基二硅氮烷(HMDS)都可独立地用于使8硅烷化，以提供20。也可应用其他硅烷化试剂，例如三甲基氯硅烷(TMSCl)和N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)以及所有提到的组合。硅烷化试剂可以在与包括MeCN或THF的共溶剂的溶液中使用，或者为未稀释的且硅烷化试剂本身用作溶剂。当使用BSTFA且典型地需要仅3摩尔当量时，使用MeCN溶剂(但是可以使用包括THF的其他溶剂)，且反应典型地在回流下进行。当使用HMDS且典型地需要9摩尔当量连同催化量的(NH4)2SO4时，不使用任何共溶剂且反应典型地在回流下进行。
方法2和4-步骤2-溶剂：第二步骤，即偶联步骤，可以与硅烷化步骤一起作为一锅反应进行，或者第二步骤可以作为单独的步骤进行。当两个步骤在一锅中进行时，来自第一步骤的溶剂(如果使用了)用作第二步骤中的溶剂，或者可以加入另一溶剂。当使用两锅法且粗20在与13或14的偶联(使用TMSOTf作为催化剂)中使用时，可以使用丙酮、DCE、DCM、CHCl3、PhMe、DMF、EtOAc、MeCN、正庚烷、二噁烷、丙酮、MIBK和THF。MeCN和DMF提供最快的反应且产生13的偶联中的最好舒尼替尼纯度，但是考虑到反应产率、速率和产物纯度MeCN是优选的。在14和20偶联以生成15的偶联中，反应时间通常较长，但是考虑到反应产率、速率和产物纯度MIBK是优选的。MeCN在反应速率方面也是可接受的，但是因为产率和纯度DCE和DCM是优选的但是反应时间长得多。当使用方法2的两步、一锅法时，步骤2(偶联)不需要加入溶剂，因为来自步骤1的过量HMDS用作溶剂。如果当在两步、一锅法时在步骤1之后没有除去HMDS，可以加入第二溶剂但是需要更少第二溶剂，因为来自步骤1的过量HMDS用作共溶剂。在偶联步骤之前，有时优选的是，13或14预先溶于例如MeCN、DMF、THF或DMSO的极性溶剂，然后在所需的反应温度下加入20和反应催化剂的混合物中，且这可帮助控制杂质形成。在这种方式中，优选的是，在例如几小时的延长时间段期间将DMF溶液13逐滴加入其他反应物(即在反应溶剂中的20和催化剂，同时加热)中，因为这帮助最小化杂质形成。当BSTFA在方法2中作为硅烷化试剂在MeCN中使用时，步骤1的粗溶液可以直接在步骤2中使用，仅加入更多的MeCN、TMSOTf和13。
方法2-步骤2-催化剂：第二步骤中使用的催化剂可以是路易斯酸类或布朗斯台德酸类，然而，路易斯酸类是最优选的。然而，除了TMSOTf之外，还可能应用其他路易斯酸类，例如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)，和那些已知的在Mukaiyama羟醛反应中使用的，例如BF3.Et2O、SnCl4、LiClO4、M(OTf)n(镧系和其他金属三氟甲磺酸盐类，例如Sc(OTf)3和Hf(OTf)4)、和ZnX2(卤化锌，例如ZnCl2和ZnI2)，以及AlCl3，甲磺酸三甲基硅酯(TMSOMs)，和TiCl4。
当催化剂为TMSOTf时，可以使用0.10摩尔当量至1.00摩尔当量或更大，但是约0.2当量是优选的。当使用较小量时，反应时间变得更长，可以通过使用较高的温度缩短反应时间。当偶联由0.2当量的TMSOTf催化时，在MeCN中回流的偶联反应比在在室温下的偶联快20倍，但是在两个反应条件下产率和纯度类似。
可以在反应中使用的布朗斯台德酸类包括羧酸类(包括苹果酸，以及由此如果利用适当的后处理舒尼替尼苹果酸盐(2)是可直接分离的)和卤代羧酸(包括三氟乙酸(TFA))，无机酸类(包括H2SO4)，和磺酸类(包括甲苯磺酸(TsOH)、三氟甲磺酸(TfOH)、甲磺酸(MsOH)和樟脑磺酸(CSA))。
方法4-步骤2-在20与14的偶联中使用0.2当量的TMSOTf作为催化剂之后，3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮15产物然后与二胺7偶联，以基于文献(参见J.Med.Chem.2003，46，1116-1119)中报道的方法提供舒尼替尼。
方法2-步骤2-舒尼替尼的分离：在偶联反应完成之后，将反应混合物调节至25℃。可以各种不同的方式处理产生的浆料，该方式包括用含水NaHCO3(它是我们的标准和优选的后处理，接着是在冰浴中冷却)、或MeOH、或含水MeOH、异丙醇、正丁醇、MeOH中的NaOMe、水(接着是在冰浴中冷却)、水中的MeNH2、EtOH中的MeNH2、或3HF.Et3N搅拌0.5小时至3.5小时，然后过滤，用水洗涤然后用EtOH洗涤，以在真空烘箱干燥之后提供粗舒尼替尼。使用这些方法的舒尼替尼的产率和HPLC纯度是一致的且可接受的，且舒尼替尼不需要结晶和任何其他纯化。在该实施例的一个方面，猝灭添加剂为用于在过滤之前将杂质从固体舒尼替尼萃取到溶液相中的溶剂。在这种方式中，猝灭也可认为是再浆化(reslurry)纯化且应该进行足以提高纯度的时间段。可选地，可以使反应产物混合物酸化至约pH4-5，使所有固体溶解，然后调节至pH8-9，使舒尼替尼沉淀。然后，通过过滤，用水洗涤，然后用EtOH洗涤，且干燥而分离舒尼替尼。
直接分离舒尼替尼的盐类而不分离舒尼替尼游离碱。除了将来自步骤2的舒尼替尼以其游离碱形式1分离之外，在该实施例的另一方面，还可以通过将适当的酸类(即分别为苹果酸、CSA、酒石酸、三氟乙酸、BzOH、AcOH、MsOH、HCl或HBr)加入未处理的产物混合物而以典型地为＞97％的HPLC纯度直接从完全反应的产物混合物中以其他盐类1.HX(合成路线16)分离舒尼替尼，盐类1.HX包括其苹果酸盐(2)、樟脑磺酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐。盐形式可以任选地重结晶(如果需要)或通过在包括醇类(例如正丁醇或MeOH)的溶剂中再浆化而纯化。可以通过用含水NaOH(或其他含水碱类，例如碳酸盐类和碳酸氢盐类)而将盐类转化为游离碱1，产生典型地HPLC纯度为＞99％的游离碱形式1。
方法2/4-步骤4-苹果酸盐形成：例如方法2的方法中提供的具有高纯度的舒尼替尼游离碱(1)可以直接使用，而不需要预先纯化，以通过用L-苹果酸在包括MeOH的溶剂中处理舒尼替尼游离碱而形成舒尼替尼苹果酸盐(2)。然后可以纯化盐2，以通过使用一系列溶剂组合的结晶而提供API级的产物。然而，我们发现DMSO和MIBK的混合物为优选的，以提供高质量的2，盐2的HPLC纯度为99.5％，且典型地为99.7％，没有检出＞0.15％的任何单独的杂质。XRPD分析表明(图8)产物为结晶的且基本上与晶型I相同(图9)。
DMSO和MIBK用于现有技术的舒尼替尼苹果酸盐(2)的多晶型I结晶的使用公开于WO2009104021A2(Generics[UK]Limited)中，然而，与WO2009104021A2中教导的方法相反，我们发现，重要的是，在加入舒尼替尼苹果酸盐之前而不是之后，将DMSO加热到约45℃但不超过约45℃。在WO2009104021A2中没有教导的我们的优选方案中，一旦溶剂在该温度下，在迅速加入抗溶剂(MIBK)之前，可以加入舒尼替尼苹果酸盐，允许迅速溶解，然后冷却，以得到形式I的晶体。重要地我们发现，如果使用高于约45℃的DMSO温度，那么除去杂质的难度增加。此外，应该严格控制允许舒尼替尼苹果酸盐存在于热DMSO中的时间量，否则由于杂质的量的增加，产生的分离的结晶产物2不满足对于API规定的纯度标准。这可能对于制造规模是必要的，因为加热溶剂的时间可能花费长时间且导致舒尼替尼苹果酸盐降解，由此导致具有较低的和不能接受的质量的产物。WO2009104021A2中的权利要求63指定在55℃与115℃之间的温度，且示例10声明“观察到浆料。将反应混合物加热到约55℃，然后保持在该温度下约5-10分钟。观察到澄清的溶液”。因此，在本发明的利用从DMSO和MIBK溶剂混合物中结晶的情况下，WO2009104021A2没有教导怎样避免我们观察到的不希望的杂质形成现象。这可能对于其中可以显著增加单元操作的时间段制造规模是更重要的。
出乎发明人的意料，在WO2009067686A2中没有教导的结晶条件下，可以得到舒尼替尼苹果酸盐的晶型(在WO2009067686A2中建议为舒尼替尼半苹果酸盐)。具体地，当在本发明的一个实施例中制备的舒尼替尼苹果酸盐从DMSO和MIBK中结晶时，得到基本上与WO2009067686A2中作为形式U(舒尼替尼半苹果酸盐；图8)描述的形式一致的晶型(参见图6)。该晶型不是1∶1苹果酸盐通过1H NMR光谱分析和滴定显示的检测到盐形式中缺乏苹果酸而证实。这是非常意外的发现，因为舒尼替尼苹果酸盐在结晶实验中作为起始材料使用。DSC跟踪在图7中示出。在约218℃处的吸热峰与WO2009067686A2中公开的形式U一致。重要地，发明人发现的条件(其为本发明的一个实施例)比WO2009067686A2中公开的对于制备形式U更加容易进行，因此是有利的。
方法5-亚氨鎓盐类的利用：舒尼替尼游离碱(1)可以通过被称为方法5(合成路线16)的本发明的另一个实施例合成。该方法包括使N-三甲基硅烷基-2-(三甲基硅烷氧基)-吲哚20与亚氨鎓盐42偶联。因为亚氨鎓盐42是2-甲酰基-吡咯的活化的衍生物，在与20的偶联步骤中不需要任何催化剂(合成路线16)。按照CN101333215A中公开的，反应化合物17可以通过与二胺7而转化为舒尼替尼。
Figure BDA00003136561000191
合成路线16-根据本发明的一个实施例的舒尼替尼类似物17的合成
2-酰基-吡咯类也可以与2-甲硅烷氧基-吡咯类偶联，以提供舒尼替尼类似物。这在合成舒尼替尼类似物44(它通过2-甲硅烷氧基-吡咯20与2-乙酰基-吡咯(43)的TMSOTf催化偶联制备)中被证明(合成路线17)。
Figure BDA00003136561000192
合成路线17-根据本发明的一个实施例由2-酰基-吡咯合成舒尼替尼类似物44
第5部分：本发明的实施例的概述：
以上已经描述了本发明的多个实施例。以下概述这些实施例。
1)优选实施例(也参见合成路线11)。
Figure BDA00003136561000201
2)与优选实施例密切相关的另一个实施例(也参见合成路线13、15、16和17)。
Figure BDA00003136561000202
3)与优选实施例相关的一个实施例(也参见合成路线15)。
Figure BDA00003136561000211
4)以上的第4部分中的实施例的另一方面(也参见合成路线15)。
Figure BDA00003136561000212
5)另一个实施例(也参见合成路线14)。
Figure BDA00003136561000213
6)另一个实施例包括简化和有利地制备与WO2009067686A2中公开的形式U一致的、舒尼替尼和苹果酸的晶型。
本发明的优点或特点
报道的用于通过吡咯酮类4和2-甲酰基-吡咯类5a单元的偶联合成3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3的现有技术方法需要使用碱类，例如胺碱类或碱金属醇盐类或碳酸盐类。特别是当需要更苛刻的条件时，某些保护基和某些官能团对于这些碱类是不稳定的或者将与这些碱类反应，因此存在对于用于偶联的可选的非碱性条件的需要。而且，某些2-吡咯酮类(例如某些2-二氢吲哚酮类)具有较差的溶解性，需要在它们与2-甲酰基-吡咯类或2-酰基-吡咯类的偶联反应中使用例如醇类的极性质子溶剂或例如DMF的极性疏质子溶剂。例如DMF的溶剂对于制造规模可能是麻烦的，因为它们与水易混合且具有高沸点，使得更难以回收反应产物。EtOH的使用可能限制底物的范围，因为工业级EtOH可能含有反应杂质，例如MeOH和水，且由于酯交换反应不能与具有非乙酯类的化合物共存。同样，这些方法经常需要高的反应温度。本发明提供了替代方案，该方案包括使硅烷化的2-吡咯酮类19(即2-(三取代的-甲硅烷氧基)-吡咯类)与2-甲酰基-吡咯类5a或2-酰基-吡咯类5b在路易斯酸或布朗斯台德酸类的存在下偶联。在这样的条件下，酸催化剂允许偶联反应在更温和的条件下且由于提高的溶解性由于硅烷化在大范围溶剂中且在低于环境温度(由于起始材料的不稳定性如果需要可以被使用)或环境温度或更高(如果需要)的温度下进行。硅烷化的2-吡咯酮类的使用提供了提高的溶解性和反应性，且它们对于不太活泼的2-酰基-吡咯类5b的反应可能是有用的。硅烷化的2-吡咯酮类的提高的溶解性是指可溶于更多种类的溶剂，且可以通过使用不同甲硅烷基调节溶解性。如果2-甲酰基-吡咯5a或2-酰基-吡咯5b具有游离醇、氨基、酰胺、尿素、羧酸或其他质子杂原子官能团，在偶联反应之前这些官能团也可以原位预先硅烷化，以不仅提供对极性质子杂原子官能团的保护，而且提供更好的溶解性。硅烷化和偶联步骤可以两步、一锅方式(不需要分离硅烷化的吡咯酮类)，或两步、两锅方式(如果为了纯化目的需要分离(例如通过蒸馏或结晶)硅烷化的吡咯酮类)进行。
本发明可以用于合成具有最少杂质形成的3-(吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3，如在舒尼替尼的合成中证明的，舒尼替尼用于提供高级别的舒尼替尼苹果酸盐(它是原料药)。粗舒尼替尼是这样的纯，以便不需要粗舒尼替尼的单独的纯化步骤且仅需要通过结晶的舒尼替尼苹果酸盐的单次纯化，以得到HPLC纯度为99.8％的材料，没有HPLC纯度＞0.10％的单独的杂质。本发明中包括的方法避免使用重金属催化剂和氯化的溶剂且可容易地适用于制造工厂规模。本发明适用于一系列药物或药物前体。
示例
示例1-舒尼替尼碱的两锅合成
舒尼替尼碱的合成：
在N2下，在环境温度下将5-氟二氢吲哚-2-酮(8；45.6g，0.301摩尔，1.0当量)、(NH4)2SO4(3.96g，0.030摩尔，0.1当量)和HMDS(437.2g，567.8mL，2.709摩尔，9.0当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将混合物边搅拌边在回流下加热，直到通过过程控制标准(7至8h)。将混合物在真空(相对真空NLT0.095MPa)下在约60℃下浓缩，直到没有收集到另外的馏出物。得到这样得到的粗5-氟-1-(三甲基硅烷基)-2-(三甲基硅烷氧基)-1H-吲哚(20)，且在环境温度下将MeCN(1685g，2160mL，27P w.r.t.N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(13))装入具有磁搅拌器和温度计的5L烧瓶中，搅拌混合物，且将TMSOTf(13.38g，10.8mL，0.060摩尔，0.2当量)逐滴加入以上混合物中。将多相混合物加热至回流，然后在3至4h时间期间将在约60℃下预先制备的、13(80.0g，0.301摩尔，1.0当量)在DMF(240mL，3P w.r.t.13)中的溶液逐滴加入回流的混合物中。反应混合物进一步在回流下搅拌，直到直到通过过程控制标准(1至2h)。将混合物冷却至约25℃，且在环境温度下倒入含水饱和NaHCO3(4L，50P w.r.t.13)中。将混合物在环境温度下搅拌30min且在约0℃下搅拌2h，且在环境温度下真空过滤。将滤饼在环境温度下用水(4L，50P w.r.t.13)浆化10～15min，在环境温度下真空过滤，且将滤饼在环境温度下用EtOH(315g，400mL，5P w.r.t.13)浆化约5min，在环境温度下真空过滤，且在真空(相对真空NLT0.095MPa)下在约40℃下干燥30至40h，以产生99.8g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为99.2％，LOD为0.37％，产率为约82.4％。熔点为214～216.0℃，1H NMR(DMSO-d6)δ：0.96～1.01(t，6H，J＝7.2Hz，2*CH3)，2.43(s.3H，CH3)，2.45(s.3H，CH3)，2.48～2.58(m，6H，J＝7.2Hz，6.9Hz，3*CH2)，3.28～3.33(t，2H，J＝6.9Hz，CH2)，6.85(dd，1H，J＝2.1Hz，9.4Hz，2.7Hz CH)，6.98(dd，1H，J＝2.1Hz，9.4Hz，2.7Hz CH)，7.50～7.54(1H，NH)，7.68(s，1H，CH)，7.69～7.73(m，1H，J＝2.1Hz，9.4Hz，CH)，13.62(s，1H，NH)，13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.25，12.53，13.93，37.51，47.15，52.28，106.58，110.63，115.33，121.25，125.40，126.36，127.79，130.80，135.11，137.15，157.34，160.44，165.16，170.13。
舒尼替尼苹果酸盐的合成：
在N2下，在环境温度下将粗舒尼替尼(98.5g，0.247摩尔，1.0当量的通过HPLC测定的99.2％)和MeOH(3113g，3940mL，40P w.r.t.粗舒尼替尼)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。在环境温度下将多相混合物搅拌30min，且在约25℃下加入L-苹果酸(34.8g，0.259摩尔，1.05当量)。在5至30min之后混合物变澄清，且将混合物真空过滤。在约25℃下将滤液搅拌8h。将混合物在环境温度下真空过滤，用MeOH(156g，197mL，2P w.r.t.粗舒尼替尼)洗涤，且在真空(相对真空NLT0.095MPa)下在约40℃下干燥15至18h，以产生118.0g的粗舒尼替尼苹果酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为99.5％，LOD为0.40％，产率为90％。熔点为195.0至196.0℃。在N2下，将DMSO(506g，460mL，4P w.r.t.粗舒尼替尼苹果酸盐)在环境温度下装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中且加热至约45℃5至10min。装入粗舒尼替尼苹果酸盐(115g，0.216摩尔，1.0当量)，且DMSO(64g，58mL，4P w.r.t.粗舒尼替尼苹果酸盐)用于帮助转化，且在5至10min之后，混合物几乎变澄清且将混合物真空过滤。MIBK(1104g，1380mL，12P w.r.t.粗舒尼替尼苹果酸盐)装入烧瓶中，且允许溶液冷却至约20℃且将溶液在约20℃下再搅拌30h。将混合物真空过滤，且用MIBK(368g，460mL，4P w.r.t粗舒尼替尼苹果酸盐)洗涤，且在真空(相对真空NLT0.095MPa)下在约40℃下干燥30至40h，以产生98.1g的纯舒尼替尼苹果酸盐，为黄色粉末，通过HPLC分析测定的纯度为99.8％，LOD为0.27％，产率为85.3％。通过HPLC分析没有大于0.10％的单独的杂质。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6：0.98(t，6H，J＝7.2Hz，CH3)，2.31～2.38(dd，1H，J＝5.8Hz，15.75Hz，CH2)，2.43，2.45(s.6H，CH3)，2.56～2.62(m，1H，CH2)，3.03～3.12(m，6H，3*CH2)，3.51～3.55(t，3H，CH2)，3.95～3.99(dd，1H，CH)。
示例2-舒尼替尼碱的一锅合成
向25mL单颈烧瓶中装入0.57g(1.0当量)的8、0.05g(0.1当量)的(NH4)2SO4和7.1mL(9当量)的HMDS。将混合物加热至回流5h以产生澄清的溶液，然后加入MeCN(21mL)和13(0.93g，1.0当量)，接着是在0.5min期间逐滴加入TMSOTf(127μl，0.2当量)。将反应混合物加热至回流29.3h，然后冷却至室温，且倒入50mL饱和NaHCO3溶液中。将浆液在冰浴中搅拌2h然后过滤。将滤饼用50mL水洗涤，然后在40℃下在真空下干燥8小时，以产生黄色固体(1.24g，HPLC纯度为92.2％)，产率为82％。
示例3-用1当量的TMSOTf的舒尼替尼碱的两锅合成
向25mL单颈烧瓶中装入0.57g(1.0当量)的8、0.05g(0.1当量)的(NH4)2SO4和7.1mL(9当量)的HMDS。将混合物加热至回流5小时以产生澄清的溶液，将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS。将蒸馏残留物，MeCN(28mL，30P)和13(0.93g，1.0当量)加入50mL三颈烧瓶中。然后，在0.5min期间逐滴加入TMSOTf(636μl，1.0当量)，且将反应混合物加热至45℃4.9h以通过偶联过程控制标准。将反应混合物冷却至室温且倒入50mL饱和NaHCO3溶液中。将浆液在冰浴中搅拌2h然后过滤。将滤饼用50mL水洗涤，然后在40℃下在真空下干燥8h，以产生黄色固体(1.19g，HPLC纯度为95.0)，产率为81％。
示例4-使用THF的舒尼替尼碱的两锅合成
向25mL单颈烧瓶中装入0.57g(1.0当量)的8、0.05g(0.1当量)的(NH4)2SO4和7.1mL(9当量)的HMDS。将混合物加热至回流5h以产生澄清的溶液，将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS。将蒸馏残留物，THF(28mL，30P)和13(0.93g，1.0当量)加入50mL三颈烧瓶中。然后在0.5min期间逐滴加入TMSOTf(127μl，0.2当量)，且将反应混合物加热至回流30.7h，以通过偶联过程控制标准。将反应混合物冷却至室温且倒入50mL饱和NaHCO3溶液中。将浆液在冰浴中搅拌2h然后过滤。将滤饼用50mL水洗涤然后在40℃下在真空下干燥8h，以产生黄色固体(1.16g，HPLC纯度为92.6％)，产率为77％。
示例5-使用BSTFA的舒尼替尼碱的一锅合成
在N2下，将5-氟二氢吲哚-2-酮(8，2.0g，13.2mmo，1.0当量)、MeCN(60mL，3P)和BSTFA(10.22g，39.6mmol，3.0当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将混合物边搅拌边在回流下加热，直到通过过程控制标准(约5h)，向这样制备的20中加入13((3.58g，1.0当量)和TMSOTf(0.67mL，0.3当量)。将混合物在回流下加热18h。将混合物冷却至室温，且倒入水(60mL)中且搅拌13h。将混合物真空过滤，且将滤饼用水洗涤，然后用EtOH洗涤，且在真空下干燥，以产生3.43g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为99.4％，产率为73％。
示例6-使用BSTFA的舒尼替尼碱的一锅合成
在环境温度下将13(3.51g，1.0当量)、MeCN(40mL)和TMSOTf(0.45mL，0.2当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将多相混合物加热至回流，在回流下在1h期间滴加20(1.0当量)，且将反应混合物在回流下在5h时间期间进一步搅拌。将混合物冷却至室温，加入10mL水，搅拌，过滤，用乙醇洗涤，将滤饼在真空下干燥，以产生2.35g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为98.3％，产率为70％。
示例7-使用BSTFA无催化剂或使用Et3N的舒尼替尼碱的一锅合成
在环境温度下将BSTFA/MeCN(如在示例5中制备的)中的20(1.0当量)和13(3.51g，1.0当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。在没有任何催化剂的情况下在回流下在36h时间期间将反应混合物进一步搅拌。将混合物冷却至室温，且用含水HCl将pH调节至3～4，过滤，用含水NaOH将滤液的pH调节至9～10，过滤，用H2O洗涤，然后用EtOH洗涤。将滤饼在真空下干燥，以产生2.35g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为95.3％，产率为43％。当重复该实验将Et3N(0.2当量)加入20和13时，在回流下37h之后得到2.9g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为89％，产率为49％。
示例8-使用BSTFA的舒尼替尼碱的一锅合成
在环境温度下将BSTFA/MeCN(如在示例5中制备的)中的20(1.0当量)和13(14.04g，1.0当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中，搅拌混合物，且将TMSOTf(2.68mL，0.3当量)加入以上混合物中。将多相将混合物在回流下加热17h。将混合物冷却至室温。向来自反应混合物的50mL样品中加入80mL水，且将混合物搅拌、过滤，且将滤饼在真空下干燥，以产生1.69g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为95.0％，产率为37％。向相同的50mL样品中加入80mL饱和NaHCO3，且将混合物搅拌、过滤且用水洗涤；将滤饼在真空下干燥，以产生1.89g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为88.9％，产率为38％。向另一相同的50mL样品中加入3HF.Et3N(16.73g)，且将混合物搅拌、过滤且用水洗涤。将滤饼在真空下干燥，以产生1.36g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为95.4％，产率为30％。
以类似的方式，向用于类似反应的23mL样品中加入异丙醇(5mL)，且将混合物搅拌和过滤。将滤饼在真空下干燥，以产生0.55g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为98.7％，产率为41％。向另一23mL样品中加入正丁醇(5mL)，且将混合物搅拌和过滤。将滤饼在真空下干燥，以产生0.72g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为98.4％，产率为53％。向另一23ml样品中加入30％在水中的MeNH2(5mL)，且将混合物搅拌和过滤。将滤饼在真空下干燥，以产生1.28g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为97.9％，产率为87％。
示例9-使用BSTFA和THF的舒尼替尼碱的一锅合成
在低于50℃下将THF(240mL)中的BSTFA/THF(如在示例5中的，除了使用THF代替MeCN之外)中的20(1.0当量)、13(14.04g，1.0当量)和TMSOTf(2.68mL，0.3当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将多相混合物加热至50～65℃，在50～65℃下在46h时间期间将反应混合物进一步搅拌。将混合物冷却至室温，过滤，用THF洗涤，将滤饼在真空下干燥，以产生17.05g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为97.0％，产率为78.5％。
示例10-使用TsOH或H2SO4或苹果酸的舒尼替尼碱的两锅合成
向25mL单颈烧瓶中装入0.57g(1.0当量)的8、0.05g(0.1当量)的(NH4)2SO4和15.7mL(20当量)的HMDS。将混合物加热至回流7.5h，以产生澄清的溶液，将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS。将蒸馏残留物，MeCN(20mL，14.2P)和13(0.94g，1.0当量)加入50mL三颈烧瓶中。然后加入TFA(0.2当量)或TsOH(0.12g，0.2当量)或H2SO4(38μl，0.2当量)或苹果酸(1.0当量)，且将反应混合物在25℃下分别搅拌18.3h或24h或44h或21.4h，以通过偶联过程控制标准。在苹果酸的情况下，然后将反应混合物加热至回流52h。除了苹果酸反应之外，还将反应混合物倒入30mL饱和NaHCO3溶液中。将浆液在冰浴中搅拌2h，然后过滤。将滤饼用30mL水洗涤，然后在40℃下在真空下干燥8h，以产生黄色固体(对于TFA催化，0.91g，HPLC纯度为97.5％，产率为72％；或者对于H2SO4催化，1.13g，HPLC纯度为97.1％，产率为77.7％；或者对于TsOH催化，1.09g，HPLC纯度为93.8％，产率为72％)。在苹果酸的情况下，将产物冷却至室温且过滤。将滤饼在40℃下在真空下干燥8h，以产生黄色固体(1.40g，HPLC纯度为92.6％，产率为57.7％)。
示例11-从偶联反应直接分离舒尼替尼苹果酸盐
在环境温度下将13(3.0g)、MeCN(35mL)和TMSOTf(0.38mL，0.2当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将多相混合物加热至回流，在回流下在1h期间滴加在MeCN(35mL)中的20(如在示例5中的制备；1.0当量)，将反应混合物在回流下在12h时间期间进一步搅拌。将混合物冷却至室温，将MeOH(23mL)中的苹果酸(3.03g，2.0当量)加入以上反应混合物中。反应混合物变澄清。在2h之后，出现一些固体；在22h之后，过滤，用MeOH(10ml)洗涤。将滤饼在真空下干燥，以产生4.2g的粗舒尼替尼苹果酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为97.3％，产率为70.0％。
示例12-从偶联反应直接分离舒尼替尼的MsOH、酒石酸、三氟乙酸、CSA、AcOH、BzOH、HCl或HBr盐
在环境温度下将13(5.3g)、MeCN(60mL)和TMSOTf(1.01mL，0.3当量)装入具有磁搅拌器和温度计的烧瓶中。将多相混合物加热至回流，在回流下在1.5h期间滴加在MeCN(60mL)中的20(如在示例5中的制备；1.0当量)，将反应混合物在回流下在8h时间期间进一步搅拌。将混合物划分和处理如下：
在室温下将MeOH(4mL)中的MsOH(0.64g，2当量)加入来自上面的23mL样品中。反应混合物变澄清。在16h之后，将混合物过滤，用MeOH洗涤，且将滤饼在真空下干燥，以产生1.38g的粗舒尼替尼甲磺酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.4％，产率为68.9％。
在室温下将MeOH(4mL)中的酒石酸(1.0g，2当量)加入来自上面的23mL样品中。反应混合物变澄清。在15h之后，过滤，用MeOH洗涤，且将滤饼在真空下干燥，以产生1.06g的粗舒尼替尼酒石酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为97.4％，产率为56.5％。
在室温下将MeOH(4mL)中的TFA(0.76g，2当量)加入来自上面的23mL样品中。反应混合物变澄清。在16h之后，没有出现固体，因此通过蒸发除去一些溶剂，且将混合物在冰水浴中冷却2h，过滤，且用MeOH洗涤。将滤饼在真空下干燥，以产生0.62g的粗舒尼替尼三氟乙酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.6％，产率为35.8％。
在室温下将MeOH(4mL)中的樟脑磺酸(1.55g，2当量)加入来自上面的23mL样品中。反应混合物变澄清。在15h之后，将混合物过滤，用MeOH洗涤，且将滤饼在真空下干燥，以产生1.39g的粗舒尼替尼樟脑磺酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.6％，产率为65.2％。
在室温下将MeOH(4mL)中的AcOH(0.44g，2当量)加入来自上面的类似反应的23mL样品中。反应混合物立刻变澄清。在24h之后，将混合物过滤，用MeOH洗涤，且将滤饼在真空下干燥，以产生0.7g的粗舒尼替尼乙酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.5％，产率为41.5％。
在室温下将MeOH(4mL)中的苯甲酸(0.89g，2当量)加入来自上面的类似反应的23mL样品中。反应混合物变澄清。在2h之后，没有出现固体，因此蒸发溶剂，直到形成浆液，将该浆液过滤且用MeOH洗涤。将滤饼在真空下干燥，以产生0.29g的粗舒尼替尼苯甲酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.3％，产率为15.2％。
蒸发来自上面的类似反应的35mL样品，在室温下加入MeOH(45mL)和MeOH中的HCl(0.34g2.0当量)。反应混合物变澄清。在20h之后，将混合物浓缩，然后过滤。将滤饼用MeOH洗涤且在真空下干燥，以产生1.58g的粗舒尼替尼盐酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.6％，产率为76.7％。
在真空下浓缩来自上面的类似反应的40mL样品，且在室温下加入MeOH(70mL)和苹果酸(1.59g，2当量)。反应混合物立刻变澄清。在24h之后，浓缩混合物，且加入正丁醇(30mL)，且在16h之后过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤且在真空下干燥，以产生2.29g的粗舒尼替尼苹果酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为98.9％，产率为71.8％。
在真空下浓缩来自上面的类似反应的35mL样品，且在室温下加入MeOH(45mL)和MeOH中的HBr(0.75g2.0当量)。反应混合物变澄清。在20h之后，浓缩混合物，且过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤且在真空下干燥，以产生1.96g的粗舒尼替尼氢溴酸盐，通过HPLC分析测定的纯度为97.6％，产率为86％。
示例13-舒尼替尼盐类的自由碱化
将舒尼替尼甲磺酸盐(1.0g)和H2O(60mL)在室温下加入烧瓶中且加热至80℃，混合物变澄清。用1N NaOH将混合物的pH调节至8～9且冷却至室温，搅拌过夜，过滤，洗涤，且在真空下干燥，以产生0.65g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为99.2％，产率为99.5％。
将舒尼替尼盐酸盐(1.0g)和H2O(60mL)在室温下加入烧瓶中且加热至90℃，混合物变澄清，用1N NaOH将混合物的pH调节至8～9且冷却至室温，搅拌过夜，过滤，洗涤，在真空下干燥，以产生0.67g的粗舒尼替尼，通过HPLC分析测定的纯度为99.0％，产率为78.3％。
示例14
向25mL单颈烧瓶中装入8(1.14g，1.0当量)、(NH4)2SO4(0.10g，0.1当量)和HMDS(14.1mL，9当量)。将混合物加热至回流7h以产生澄清的溶液，然后将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS。将蒸馏残留物和MeCN(44mL，22P)加入100mL三颈烧瓶中。在大约30秒期间逐滴加入用MeCN(10mL，5P)稀释的TMSOTf(2.74mL，2.0当量)之后，在3h时间期间逐滴加入13(2.0g，1当量)在DMF(6mL，3P)中的溶液。允许反应混合物在室温下保持搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100mL)中且在室温下搅拌0.5h，然后在浴器中冷却2h。将浆液过滤，且将滤饼用水(100mL)洗涤，然后在40℃下在真空下干燥8h，以产生舒尼替尼，为黄色固体(2.80g，HPLC纯度为97.1％)，产率为90.5％。
示例15-使用TMSOTf合成(Z)-5-((5-氟-2-氧代-3-吲哚满叉)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(15)
在室温下将(NH4)2SO4(0.05g，0.38mmol)加入8(0.57g，3.77mmol)在HMDS(7.1mL，12.5P.)中的的搅拌的混合物。然后将反应混合物加热至回流且在该温度保持不小于5小时。通过GC监控反应。在反应完成之后，将反应蒸馏以除去约一半的HMDS，以产生具有约90％的GC纯度的20。在45℃下向20在HMDS(约3.5mL，6.25P.)中的溶液中加入MeCN(30mL，52.6P.)。在搅拌15分钟之后，加入5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(14；0.63g，3.77mmol)和TMSOTf(0.16g，0.72mmol)。然后将混合物搅拌4小时以上，一旦反应完成(如通过HPLC分析指示的)就将反应用水(3mL，5P.)猝灭。将混合物过滤，且将滤饼用乙醇(5mL)洗涤，然后将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生目标产物15(1.03g，产率为91％)，为黄色至棕色粉末，HPLC纯度为约85％。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ2.48(m，6H，H-20，21)，6.83(m，1H，H-6)，6.85(m，1H，H-4)，7.71(m，1H，H-12)，7.73(m，1H，H-1)，10.98(s，1H，H-7)，13.95(s，1H，H-14)。API-ESI(NEG)：m/z299.0。
示例16-使用TfOH合成15
在室温下向20(如在示例16中的由5g的8制备)在HMDS(约75mL，15P)中的溶液中加入MeCN(50mL，10P)。在搅拌15分钟之后，加入14(5.55g，33.1mmol)和TfOH(0.5g，3.3mmol)。然后将混合物搅拌24小时，将反应加热至65℃另外24小时，一旦反应完成(如通过HPLC分析指示的)就将反应用水(3mL)猝灭。将混合物过滤，且将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生目标产物15(9.7g，产率为97％)，为黄色至棕色粉末，HPLC纯度为约88.9％。
示例17-使用TMSOTf在一锅中合成15
在室温下将(NH4)2SO4(0.09g，0.67mmol)加入8(1.0g，6.61mmol)在HMDS(20mL，20P)中的搅拌的混合物中。然后将反应混合物加热至回流且在该温度保持不小于5小时。通过GC监控反应。在反应完成之后，加入14(1.1g，3.77mmol)和TMSOTf(0.29g，1.32mmol)。然后将混合物搅拌，一旦反应完成(如通过HPLC分析指示的)就将反应用水(6mL，6P.)和MeCN(30mL)猝灭。将混合物过滤且将滤饼用MeCN(20mL)和EtOH(5mL)洗涤，然后将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生目标产物15(1.92g，产率为97％)，为黄色至棕色粉末，HPLC纯度为约82.1％。
示例18-由15合成舒尼替尼
将15(10g，33.3mmol)悬浮在DMF(50ml，5P.)中且搅拌5分钟。然后加入DIPEA(9.0mL，54.5mmol)且将混合物搅拌10分钟。加入HATU(13.95g，36.7mmol)且将反应混合物在25℃下搅拌直到完成。HPLC用于检测反应的完成。通过旋转蒸发除去大部分DMF，且将残留物悬浮在MeCN(100mL，10P.)中且搅拌另外1小时。将固体通过过滤收集，用MeCN洗涤，且在真空下在40℃下干燥过夜。得到中间体(Z)-5-((5-氟-2-氧代-3-吲哚满叉)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基酯(15b)(12g，产率为86.5％)，HPLC纯度为86.8％，为黄色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.61(s，3H，H-31)，2.68(s，3H，H-16)，6.87(m，1H，H-2)，7.01(m，1H，H-6)，7.64(m，1H，H-10)，7.85(m，1H，H-3)，8.73(dd，J＝1.5，1.2Hz，1H，H-28)，8.83(dd，J＝1.2，1.5Hz，1H，H-27)，13.11(s，1H，NH).向15b(10.0g，23.9mmol)的DMF溶液中加入N，N-二乙基-1，2-乙二胺(7；3.33g，28.7mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌直到完成。HPLC用于检测反应的完成。通过旋转蒸发除去大部分DMF，且将残留物悬浮在MeCN(100mL，10P.)中且搅拌另外1小时。将固体通过过滤收集，用MeCN洗涤，且在真空下在40℃下干燥过夜，以产生舒尼替尼(8.38g，产率为88％)，HPLC纯度为77.6％。
示例19-舒尼替尼的新苹果酸盐形式的合成
将DMSO(440mL，4.50P，通过卡尔·费歇尔滴定测定的含水量为907ppmH2O)溶液预热至45℃。装入舒尼替尼苹果酸盐(98.0g，HPLC纯度为99.7％，熔点为191℃，LOD为0.32％)，且将混合物在45℃下搅拌20min，然后过滤。在45℃下向滤液中加入MIBK(1180mL，12P，通过卡尔·费歇尔滴定测定的含水量为2018ppm H2O)。将混合物冷却至室温且搅拌约62h。将混合物过滤且将滤饼用MIBK(390mL，4.0P，通过卡尔·费歇尔分析测定的含水量为2018ppm)洗涤，然后将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生产物苹果酸盐形式(71.6g，产率为73％)，为橙色至红色粉末，通过HPLC分析测定的纯度为99.70％。LOD为11.5％；熔点为171℃～191℃。XRPD图谱和DSC跟踪分别在图9和图10中示出。
舒尼替尼的新苹果酸盐形式的重结晶
将DMSO(22.5mL，4.50P，通过卡尔·费歇尔滴定测定的含水量为332ppmH2O)预热至45℃，且将舒尼替尼的新苹果酸盐形式(5.0g，来自以上步骤的通过HPLC分析测定的纯度为99.7％)加入且在45℃下搅拌5min。在45℃下装入MIBK(60mL，12P，通过卡尔·费歇尔滴定测定的含水量为76ppmH2O)，且将混合物冷却至20℃且搅拌约30h。将混合物过滤，且将滤饼用MIBK(20mL，4.0P，通过卡尔·费歇尔分析测定的含水量为97ppm)洗涤，然后将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生橙色至红色粉末(3.70g，产率为74％)，通过HPLC分析测定的纯度为约99.8％。LOD为0.43％；熔点为215℃～216℃。
示例20-舒尼替尼的新苹果酸盐形式的合成
将DMSO(22.5mL，4.50P，通过卡尔·费歇尔滴定分析的含水量为303ppm)和水(0.1mL，0.02P，0.6当量)的混合物预热至55℃，且将舒尼替尼苹果酸盐(5.0g，通过HPLC分析测定的纯度为99.48％，1.0当量)装入溶剂中且在55℃下搅拌25min。然后在55℃下装入MIBK(60mL，12P，通过卡尔·费歇尔分析测定的含水量为76ppm)和水(0.1mL，0.02P，0.6当量)的混合物。将混合物冷却至20℃且进一步搅拌约30h。将混合物过滤，且将滤饼用MIBK(20mL，4.0P，通过卡尔·费歇尔分析测定的含水量为76ppm)洗涤，然后将滤饼在真空下在40℃下干燥过夜，以产生舒尼替尼的新苹果酸盐形式(3.70g，产率为74.0％)，为橙色至红色粉末，通过HPLC分析测定的纯度为约99.58％。熔点为213℃～216℃。
示例21-通过Vilsmeier盐和(2，4-二甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(40)制备舒尼替尼类似物17
将8(1.14g，1.0当量)、(NH4)2SO4(0.10g，0.1当量)和14.1mL(9当量)的HMDS的混合物加热至回流7h以产生澄清的溶液，将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS，提供20。向DMF(3.07g)和DCM(50mL)的冰冷却的混合物中缓慢加入草酰氯(5.23mL)。形成白色浆液，且该浆液在冰浴中搅拌40min。将DCM在室温下在减压下蒸发，以产生半固体，将该半固体在60℃下在真空下干燥30min，以产生Vilsmeier盐41，为白色粉末。在20min时间期间向Vilsmeier盐(1.1g)41和MeCN(10.8mL)的浆液中逐滴加入MeCN(14.9mL)中的(2，4-二甲基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(40)，提供澄清的红棕色溶液，接着是沉淀出白色固体。在室温下将产生的浆液搅拌40min，然后将20加入反应混合物中，提供澄清的深红棕色溶液。在约五分钟之后，黄色固体沉淀出，将该黄色固体在室温下搅拌另外的2.5h。将反应产物通过过滤收集，且将滤饼用MeCN(每次5mL)洗涤三次，且在真空下干燥以产生1.05g(40％)的(Z)-5-((5-氟-2-氧代-3-吲哚满叉)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(17)，为黄色固体，HPLC纯度为93.4％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H，H17)，10.91(s，1H，H7)，7.72，(dd，J＝9.4，2，5Hz，1H，H3)，7.67(s，1H，H10)，6.93-6.87(m，1H，H6)，6.79(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H，H2)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H，H22)，2.47(s，3H，H24)，2.44(s，3H，H25)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H，H23)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ170(C8)，164(C19)159(C1)，141(C4)，135(C13)，133(C11)，127(C5)，126(C3)，125(C10)，116(C15)，114(C9)，113(C6)，110(C14)，107(C2)，59(C22)，16(C24)，14(C25)，12(C23)；ESI-MS(正离子模式)：329([MH]+，67％)；ESI-MS(负离子模式)：327([M-H]+，100％)。
示例22-通过2-乙酰基吡咯(43)和20的偶联制备舒尼替尼类似物44
将8(1.14g，1.0当量)、(NH4)2SO4(0.10g，0.1当量)和14.1mL(9当量)的HMDS的混合物加热至回流7h以产生澄清的溶液，将该溶液在60℃下在真空下蒸馏以除去HMDS，提供20。向以上制备的20(1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中加入TMSOTf(685μL，0.5当量)，接着是在室温下逐滴加入2-乙酰基吡咯(43；0.82g，1当量)在MeCN(10mL)中的溶液。将混合物在45℃下搅拌1.5h，然后在回流下搅拌0.5h。将43(0.82g，1当量)在MeCN(4mL)中的溶液逐滴加入且搅拌另外约2小时。将沉淀出的固体过滤，且用MeCN(2mL)洗涤，且在真空下干燥，产生棕色至黄色固体(0.30g)，HPLC纯度为92％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H，H17)，7.51(dd，J＝11.0，2，4Hz，1H，H13)，7.38(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H，H3)，7.13(dd，J＝3.9，1.2Hz，1H，H6)，7.01(td，J＝9.0，2.5Hz，1H，H2)，6.89(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H，H15)，6.39(dd，J＝3.9，2.4Hz，1H，H14)，3.40(s，1H，H7)，2.75(s，3H，CH16)；ESI-MS(正离子模式)：243：([MH]+，100％)；ESI-MS(负离子模式)：241([M-H]+，100％)。

Claims (21)

1.一种用于制备式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮或其盐的方法：
Figure FDA00003136560900011
包括在溶剂中在催化剂的存在下使式(II)的2-羰基-吡咯：
Figure FDA00003136560900012
与式(III)的2-甲硅烷氧基-吡咯反应：
Figure FDA00003136560900013
其中R1和R4任选地和独立地为H、C1-C8烷基、芳基、苄基、杂芳基、甲硅烷基；R2和R3任选地和独立地为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、O-、S-、N-，或者一起形成取代或未取代的环，包括稠合的芳环、非芳香碳环或杂芳环；R独立地为C1-C8烷基、芳基、H或基于氧的；R5为H、C1至C8烷基、芳基、杂芳基、或COR’，其中R’为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、O-C1-C8烷基、N，N-二-C1-C8烷基、NH-C1-C8烷基或N，N-二芳基；R6、R7和R8独立地为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、甲硅烷基、COR”，其中R”为H、C1-C8烷基、芳基、苄基、杂芳基、取代或未取代的杂环基、OH、SH、NH2、O-C1-C8烷基、NH-C1-C12烷基、N，N-二-C1-C12烷基、N，N-二芳基、N，N-二苄基、或S-C1-C8烷基；且任选地其中R5和R6一起形成环；且任选地其中R6和R7一起形成环，包括稠合的非芳香环、芳环或杂芳环；且任选地其中R7和R8一起形成取代或未取代的环，包括稠合的非芳香环、芳环或杂芳环，以得到式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮，且任选地与成盐剂反应以得到所述式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，用于制备
Figure FDA00003136560900021
Figure FDA00003136560900022
舒尼替尼。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为路易斯酸或布朗斯台德酸催化剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述路易斯酸选自由TMSOTf、TBSOTf、TMSOMs、BF3.Et2O、SnCl4、LiClO4、M(OTf)3(其中M为镧系离子或Bi)、M(OTf)4(其中M为过渡金属离子)、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、AlCl3、MgCl2、MgBr2和TiCl4构成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述路易斯酸催化剂为TMSOTf。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述布朗斯台德酸选自由羧酸类(包括D-或L-苹果酸)，和卤代羧酸类(包括TFA)，无机酸类(包括H2SO4)，和磺酸类(包括TsOH、TfOH、MsOH和CSA)构成的组。
7.根据权利要求5所述的方法，其中相对于所述式(II)的化合物TMSOTf的摩尔百分数为5摩尔％至200摩尔％。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的化合物通过使用硅烷化试剂使式(IV)的化合物硅烷化而制备：
Figure FDA00003136560900031
其中R1、R2和R3为权利要求1中定义的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自由HMDS、BSTFA、TMSCl、BSA、TBSOTf和TBSCl构成的组。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述硅烷化在溶剂的存在下进行，或者所述硅烷化在没有溶剂的情况下进行且所述硅烷化试剂用作溶剂。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述成盐剂选自由D-或L-苹果酸、樟脑磺酸、酒石酸、三氟乙酸、BzOH、AcOH、MsOH、HCl、HBr、H2SO4、HF、3HF.Et3N构成的组。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物为舒尼替尼。
Figure FDA00003136560900041
13.根据权利要求12所述的方法，其中在式(IIb)和式(IIIb)的化合物反应之后，通过包括以下步骤分离舒尼替尼：
i)用含水碱淬灭粗舒尼替尼，以产生湿饼；
ii)用醇使所述湿饼再浆化且过滤；
iii)干燥滤饼，以产生基本纯的舒尼替尼。
Figure FDA00003136560900042
14.一种用于使基本纯的舒尼替尼结晶的方法，包括以下步骤：
i)在加入固体舒尼替尼苹果酸盐之前，将DMSO预热至约45℃；
ii)将固体舒尼替尼苹果酸盐加入预热后的DMSO中；
iii)将MIBK加入ii)的混合物中；
iv)冷却和过滤iii)的混合物，以提供基本纯的舒尼替尼苹果酸盐。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在由下列构成的组的溶剂中进行：腈类、卤代烷、芳香族化合物、酯类、醚类、酰胺类、亚砜类、酮类、烷烃类、及其混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述溶剂选自由DCE、DCM、CHCl3、PhMe、DMF、DMAC、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN、正庚烷、二噁烷、丙酮、MIBK、和THF或其混合物构成的组。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的化合物和所述式(III)的化合物的反应在0℃与200℃之间进行。
18.一种用于制备式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮或其盐的方法：
Figure FDA00003136560900051
包括使式(V)的2-羰基-吡咯：
Figure FDA00003136560900052
与式(III)的2-甲硅烷氧基-吡咯反应：
Figure FDA00003136560900053
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为权利要求1中定义的；且R9和R10独立地选自C1-C12烷基或甲硅烷基；R9和R10可一起形成环；且X为Cl、Br、I、OTf、OP(O)Cl2或OP(O)Br2，以得到式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮或其盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(V)的化合物通过使式(VI)的化合物：
Figure FDA00003136560900061
其中R6和R7和R8为以上定义的，与式(VII)的盐反应而制备：
Figure FDA00003136560900062
其中X为Cl、Br、OTf、OP(O)Cl2或OP(O)Br2，且X’为Cl、Br、OTf；R5为H或C1-C12烷基，R9和R10独立地为C1-C12烷基，且R9和R10可一起形成环。
20.根据权利要求18所述的方法，所述式(V)的化合物通过使式(II)的化合物：
Figure FDA00003136560900063
其中R5、R6、R7和R8为以上定义的，与式(VIII)的化合物或其酸(HX)盐反应而制备：
Figure FDA00003136560900071
其中X为OH、Cl、Br、I、TsO、MsO、TfO或RCO2，其中R为C1-C8烷基、芳基或杂芳基。
21.一种用于制备式(I)的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮或其盐的方法：
Figure FDA00003136560900072
包括使式(VII)的盐：
其中X为Cl、Br、OTf、OP(O)Cl2或OP(O)Br2，且X’为Cl、Br、OTf；R5为H或C1-C12烷基，R9和R10独立地为C1-C12烷基，且R9和R10可一起形成环；
与式(VI)的化合物：
Figure FDA00003136560900081
反应以形成中间体，然后使所述中间体与式(III)的2-甲硅烷氧基-吡咯反应：
Figure FDA00003136560900082
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8为权利要求1中定义的。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485639A (zh) * 2018-12-20 2019-03-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种舒尼替尼制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011058521A2 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
CN103351382A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法
CN103319392B (zh) * 2013-07-10 2015-10-28 张家港市华昌药业有限公司 一种舒尼替尼中间体的制备方法
US11136625B2 (en) 2013-08-28 2021-10-05 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
US9604968B2 (en) 2013-10-18 2017-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pure crystalline Form II of L-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) * 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287142B6 (sk) 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
MXPA04006992A (es) 2002-02-15 2004-11-10 Upjohn Co Procedimiento para preparar derivados de indolinona.
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
EP1680401A2 (en) 2003-10-24 2006-07-19 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
EP1696906A1 (en) 2003-12-16 2006-09-06 Leo Pharma A/S Novel therapeutic use of indolinone derivatives
WO2008067756A1 (fr) 2006-12-04 2008-06-12 Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. Dérivés de 3-pyrrolo-cyclohexylène-2-dihydro-indolinone et utilisations de ceux-ci
US20090062368A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sunitinib
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
CA2720164A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
EP2313371B1 (en) 2008-06-13 2012-08-15 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
CA2729253A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Generics [Uk] Limited Novel process
CN101333215B (zh) 2008-07-29 2011-01-12 南京工业大学 一种舒尼替尼碱的合成方法
JP2012500837A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規な結晶型およびその調製方法
EP2896618A1 (en) * 2009-01-02 2015-07-22 Hetero Research Foundation Polymorphs of sunitinib malate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) * 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485639A (zh) * 2018-12-20 2019-03-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种舒尼替尼制备方法

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