CN1997366A - 作为抗病毒剂的咪唑和噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物及其药学可接受盐，其中R1、R2、A、B、D、E、F、G和Ar如本文定义。

Description

作为抗病毒剂的咪唑和噻唑衍生物
本发明涉及的化合物可用作病毒聚合酶抑制剂，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂，还涉及用这类化合物治疗和预防丙型肝炎病毒感染，同时还涉及它们的制备。
丙型肝炎病毒是非胃肠道传播的散在的非甲、非乙型肝炎(NANB-H)的主要病原体。全球约1％的人确信感染了该病毒。感染该病毒后可导致慢性肝炎和肝硬化，并可导致肝细胞癌。虽然重组干扰素-α单用或与利巴韦林合用的疗法在少数病例中取得了部分成功，但是目前还没有疫苗或可靠的治疗方法。因此迫切需要新型广谱有效的治疗药。
几种病毒编码酶被推定为治疗性介入的靶，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。其中，聚合酶在病毒复制中发挥了重要的作用，并因此成为对抗丙型肝炎的重要靶。
本领域已经公开了某些咪唑和噻唑衍生物，但是没有一种可以用作丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂。
欧洲专利申请0407 102 A1(Merck&Co.，Inc.)公开了一种取代咪唑并-稠合的5元环杂环化合物，其具有通式(A)：
Figure A20058002456800081
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、r和X定义于该文中。这些化合物可用作血管紧张素II拮抗剂。
欧洲专利申请0461 040 A1(Roussel-Uclaf)公开了一种咪唑衍生物，其具有通式(B)：
Figure A20058002456800082
其中A表示碳环或杂环的其余部分，而R、R1、R2、R3、R4、R5和Y定义于该文中。这些化合物都进行了血管紧张素II拮抗剂活性的测定。
已公布的国际申请WO 98/37075(Boehringer Ingelheim PharmaKG)公开了一种二取代杂环化合物，其具通式(C)：
Ra-A-Het-B-Ar-E    (C)
其中Het为下式的二环杂环：
或
Figure A20058002456800092
且Ra、A、B、E、Ar、R1、D、G、X、Y和Z定义于该文中。其中E为RbNH-C(＝NH)-基团的式(C)化合物据公开具有药理学活性，特别是能够抑制凝血酶并延长凝血酶时间。
已公布的申请WO99/00372(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)公开了一种磺酰胺(sulfonamide)化合物，其具有通式(D)：
R1-SO2NHCO-A-X-R2(D)
其中A表示除苯并咪唑基、吲哚基、4，7-二氢苯并咪唑基和2，3-二氢苯并嗪基外的任选取代的多杂环基团，R1、R2和X定义于该文中。这些化合物可用于治疗低血糖效应为治疗基础的疾病以及以下效应为治疗基础的疾病：cGMP-PDE抑制、平滑肌松解(leiolytic)、支气管扩张、血管舒张、平滑肌细胞抑制和抗过敏效应。
但是，这些公开中没有一种涉及丙型肝炎病毒感染的治疗。
Khozeeva等(Zhumal Organicheskoi Khimii，1977，13，232)公开了具以下结构的化合物：
Figure A20058002456800093
Abignente等(Farmaco，1981，36，893)公开了具以下结构的化合物及其制备方法：
Figure A20058002456800101
Robert等(European Journal of Medicinal Chemistry，1975，10，59)公开了具以下结构的化合物及其制备方法：
Figure A20058002456800102
但是，这些公开中同样没有一种涉及丙型肝炎病毒感染的治疗。
目前已经惊人地发现：某些咪唑和噻唑衍生物，包括某些上述已知的化合物有丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂的作用。
因此，在一个方面，提供了式I化合物或其药学可接受盐在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物上的用途：
Figure A20058002456800103
其中
A、B和D均为C、N、O或S；
E和F为C或N；
五元环中的虚线圈表示该环可为不饱和的或部分饱和的；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或芳基；
G为氢、C1-6烷基、C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任选被C1-4烷氧基或最高达5个氟原子或3-8个环原子的非芳香环取代，其中所述环可含有双键和/或可含有O、S、SO、SO2或NH部分，且其中所述环任选被甲基、乙基或氟或芳基取代；
Ar为含至少一个芳环的部分并具有5-、6-、9-或10-个环原子，任选含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。
在本发明的一个实施方案中，A、B和D为C、N或S。优选的，当B为C时，A为S；且A为C时B为S。优选的，D为N。
在另一个实施方案中，所有的五-元环都是不饱和的。
在另一个实施方案中，R1为氢或C1-4烷基。优选的，R1为氢、甲基或乙基。更优选的，R1为氢。
在另一个实施方案中、R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。优选的，R2为C1-4烷基或芳基。更优选的，R2为甲基或苯基。优选的，R2不存在。
在另一个实施方案中，G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。优选的，G为氢、环己基、环己烯基或苯基。更优选的，G为环己基或环己烯基。
在另一个实施方案中，Ar为5-或6-元芳环，任选含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。优选的，Ar为含0、1或2个N原子的6-元环，例如苯基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更优选的，Ar为苯基。
在又一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物或其药学可接受盐：
在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物上的用途，
其中A、B、R2、G和Ar的定义见式(I)，且虚线表示单或双键。
优选的，A为S时B为C，A为C时B为S。更优选的，A为C而B为S。
优选的，R2为C1-6烷基或芳基。更优选的，R2为甲基或苯基。优选的，R2不存在。
优选的，G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。更优选的，G为环己基或环己烯基。更优选的，G为环己基。
优选的，Ar为6-元环，含0、1或2个N原子。更优选的，Ar为苯基。
在又一个实施方案中，提供了式(Ib)化合物或其药学可接受盐：
Figure A20058002456800121
在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物上的用途，
其中A、D、R2、G和Ar的定义见式(I)，且虚线表示单或双键。
优选的，A为S时D为N，而A为N时D为S。更优选的，A为S而D为N。
优选的，R2为C1-6烷基或芳基。更优选的，R2为甲基或苯基。优选的，R2不存在。
优选的，G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。
优选的，Ar为6-元环，含0、1或2个N原子。更优选的，Ar为苯基。
当任何变量在式(I)或任何取代基中出现不止一次时，每次出现时其定义都独立于其它各次出现时的定义。
本文所用术语″烷基″或″烷氧基″，其作为基团或作为基团的一部分，是指该基团为直链或支链。合适的烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
本文的环烷基可表示，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用术语″烯基″，其作为基团或作为基团的一部分，是指该基团为直链或支链。合适的烯基的实例包括乙烯基和烯丙基。
本文的环烯基可表示，例如，1-或2-环丁烯基、1-、2-或3-环戊烯基或1-、2-或3-环己烯基。
本文所用术语″芳基″，其作为基团或作为基团的一部分，是指该基团为碳环芳环。合适的芳基的实例包括苯基和萘基。
本文所用术语″卤素″指氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氟和氯。
当化合物被表述为“任选取代的”时，则可存在一个或多个取代基。任选取代基可连接于被其以直接或通过连接基团等各种方式取代的化合物或基团，连接基团的实例有：胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、硫酰胺(sulfamide)、亚砜、脲、硫脲和尿烷。适当时，任选取代基本身可被其它取代基取代，后者直接连接于前者或通过以上列举的连接基团连接。
涵盖于本发明的具体化合物包括：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；和其药学可接受盐。
为用于药物，式(I)化合物的盐应为无毒药学可接受盐。但其它盐也可用于制备本发明化合物或其无毒的药学可接受盐。合适的本发明化合物的药学可接受盐包括酸加成盐，该盐可通过将本发明化合物的溶液与药学可接受酸的溶液相混合而制备，药学可接受酸有盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺盐也可包括氨基氮原子上带有合适的有机基团的季铵盐，有机基团实例有烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学可接受盐可包括金属盐，如碱金属盐如钠或钾盐；及碱土金属盐如钙或镁盐。
这些盐可以通过常规方法制备，例如通过将该产物的游离碱形式与一或多当量的适当的酸在所生成的盐不溶于其中的溶剂或介质中反应得到，或在水等溶剂中反应后真空或冻干除去溶剂得到，或通过在合适的离子交换树脂上将现存盐的阴离子交换为另一种阴离子得到。
本发明也包括上述式(I)化合物的前药。通常，这类前药为易于在体内转化为所需式(I)化合物的功能性衍生物。常规选择和制备合适的前药衍生物的方法在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。
前药可以是需要在体内转化以释放活性药物以及比专利药物分子的递药性质有所改善的生物活性物质(“专利药”或“专利分子”)的无药理学活性的衍生物。体内转化可以是，例如，一些代谢过程例如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化学或酶法水解的结果，或敏感官能团的还原或氧化的结果。
本发明包括在其范围中的式(I)化合物及其盐的溶剂化物，例如水合物。
本发明还包括在其范围中的式(I)化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体和互变异构体。应理解所有这类异构体及其化合物都包括于本发明的范围内。
在本发明的另一方面，提供了抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括给予患有该疾病的人或动物受试者(优选哺乳动物)治疗或预防有效量的上述药用组合物或上述式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学可接受盐。″有效量″是指足以给受试者带来益处或至少使受试者病情有所改观的量。
在本发明又一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学可接受盐在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途，该药物与一种或多种其它药物例如抗病毒剂和/或免疫调解药例如α、β或γ干扰素特别是α干扰素联用治疗病毒感染。合适的抗病毒剂包括利巴韦林和丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂，例如金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA-依赖的RNA聚合酶(NS5B)抑制剂。
本发明再一方面，提供了药用组合物，其包含以下化合物：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；或
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其药学可接受盐，以及药学可接受载体。所述组合物可根据所要给药的方法以合适的形式给予。其形式可以是例如口服给药片剂、胶囊剂或液体，或胃肠外给药的溶液剂或混悬剂形式。所述组合物可以通过将至少一种活性成分或其药学可接受盐与一种或多种药学可接受辅助剂、稀释剂或载体和/或与一种或多种其它治疗或预防活性剂混合而制备。
本发明的另一方面提供：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其药学可接受盐用于治疗。
本发明的另一方面提供：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其药学可接受盐。
所述化合物的给药频率取决于各种因素，其中包括采用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用(时间)长度、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食给药方式和时间、排泄率、药物结合、特定病症的严重性和接受治疗的宿主。为治疗或预防丙型肝炎病毒肝炎，合适的给药水平可以是0.02-5或10g每天，而口服剂量应为2-5倍高。例如，可每天一到三次给予10-50mg化合物/kg体重。合适的值可通过常规测试来选择。该化合物可单用也可与其它疗法同时或按序联用。例如，其可与有效量的本领域技术人员已知的抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗联用。其合适的给药方式包括口服、静脉内、皮肤和皮下。可以直接给予合适的部位，或以靶向特定部位如特定类型的细胞的方式给药。合适的靶向方法是已知的。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物可通过前文公开的方法制备，也可通过下述有机合成领域已知的方法制备。
按照通用方法(A)，式(I)化合物(I)，其中A为S，B和F为C，D和E为N，而R2不存在，可通过将式(II)化合物：
其中Ar和G的定义同式(I)，与巯基乙酸甲酯(thioglycolate)反应制备。该反应通常在碱如乙醇钠的存在下，在合适的溶剂如乙醇中进行反应得到。
式(II)化合物可通过将式(III)化合物：
其中Ar和G的定义同式(I)，与Vilsmeier-Haack试剂在三氯氧磷和DMF中进行反应得到。
如果式(III)化合物没有市售，则可用类似于所附实施例中所述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。应理解任何式(I)化合物首先从上述方法中得到，然后在适当时再用本领域已知技术将其制成其它的式(I)化合物。
通过具体的实施例，其中R1表示氢的式(I)化合物可通过常规酯化方法转化为其中R1不为氢的相应化合物，例如通过在无机酸如盐酸存在下用适当的式R1-OH的醇处理来转化。其中R1不为氢的式(I)化合物可通过标准皂化技术转化为其中R1表示氢的相应化合物，例如通过用碱试剂例如氢氧化钠或氢氧化锂处理来转化。
当用上述制备本发明化合物方法得到产物的混合物时，所需产物可以通过常规技术例如制备HPLC或利用硅胶和/或氢氧化铝结合适当的溶剂体系在适当的阶段从混合物中分离出。
在上述合成程序中，有必要和/或有需要对相关分子上的敏感或反应性基团加以保护。这种保护可以通过常规保护基进行，这类保护基在Protective Groups in Organic Chemistru，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，3rd edition，1999中有描述。这类保护基可用本领域已知方法在适当的后续阶段除去。
以下实施例是对本发明的举例说明。
对本发明的化合物在酶抑制试验(实施例i)中做了抗HCV RNA依赖性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性测试，这些化合物的IC50值通常低于50μM。
i)体外HCV NS5B酶抑制试验
WO 96/37619描述了用编码该酶的重组杆状病毒感染的昆虫细胞来生产重组HCV RdRp。该纯化的酶显示出具有使用RNA作为模板的体外RNA聚合酶活性。该文献描述了使用poly(A)和oligo(U)作为引物或杂聚模板的聚合试验。通过测定酸不溶性放射性定量加入含氚UTP或NTPs。本发明人采用这一试验来筛选作为HCV RdRp抑制剂的各种化合物。
放射性UMP的加入通过以下方法检测。标准反应(50μl)在缓冲液中进行，缓冲液中含20mM tris/HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1mMDTT、50mM NaCl、0.03％N-辛基葡萄糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml poly(A)或5μM NTPs和5μg/ml杂聚模板。在以Poly(A)为模板的试验中加入OligO(U)12(1μg/ml，Genset)作为引物。NS5B酶的终浓度为5nM。加入顺序为：1)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。22℃温育1小时后，加入50μl的20％TCA终止反应，并将样品通过DE81滤器过滤。滤器用含1M Na2HPO4/NaH2PO4 pH 7.0的5％TCA充分洗涤，用水然后用乙醇清洗，风干，用闪烁计数器测定滤器结合的放射性。将上述每个化合物配制成各种浓度进行反应，用下式计算其IC50值：
％残留活性＝100/(1+[11/IC50)s
其中[I]为抑制剂浓度，″s″为抑制曲线的斜率。
ii)通用方法
所有溶剂皆为市售(FlukA，puriss.)，不需进一步纯化直接使用。除了常规脱保护和偶联步骤外，反应均在氮气下在烘箱干燥(110℃)的玻璃容器中进行。有机提取物用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发仪减压浓缩(滤出干燥剂后)。在公开程序(W.C.Still et ah，J.Org.Chem.1978，43，2923)后在硅胶上或在用预填充柱的半自动急骤色谱系统上进行急骤层析
试剂通常从供应商直接获得(并按照供应使用)，但也使用少量来自实验室合作收集品(in-house corporate collections)。在后一种情况下，该试剂易于用常规合成步骤得到，这些方法不是在科学文献中有报道就是本领域已知的。
1H nmr谱记录在Bruker AM系列质谱仪上，其操作(报告)频率在300-600MHz。非交换性质子信号的化学位移(δ)(以及其中可见的交换性质子)记录为相对于四甲基硅烷的百万分之几(ppm)并用残留溶剂峰作为参比进行检测。信号以以下顺序制表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰，及其组合)；偶合常数(s)，单位赫兹；质子数。质谱(MS)数据用Perkin ElmerAPI 100以负(ES″)或正(ES+)离子化模式测得，结果的报告形式仅为母离子的质量与电荷之比(m/z)。制备规模的HPLC分离在WatersDelta Prep 4000 separation module(装配有Waters 486吸收检测器)或在Gilson制备系统中进行。在所有情况下，用都含有0.1％TFA的水和乙腈对化合物进行线性梯度洗脱，流速为15-25mL/min。
实施例中使用以下缩写：
DMF：二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲基亚砜；TFA：三氟醋酸；THF：四氢呋喃；MeOH：甲醇；AcOEt：乙酸乙酯；MeCN：乙腈；Et2O：乙醚；CHCl3：氯仿；CDCl3：氯仿-d；CD3OD：甲基-d3醇-d；HCl：氯化氢；NaOH：氢氧化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；NH4Cl：氯化铵；NH4OH：氢氧化铵；min：分钟；h：小时；eq.：当量；RT：室温；MS：分子筛；RP-HPLC：反向高压液相色谱；Et3N：三乙醇胺；NH3：氨水；AcOH：乙酸；NaN3：叠氮化钠；PPh3：三苯基膦；TPAP：四丙基铵过钌酸盐；MeMgBr：溴化甲基镁；NBS：N-丁二酰亚胺；NaOMe：甲醇钠；NMO：4-甲基吗啉N-氧化物；Br2：溴。
实施例1：3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸
步骤1：N-环己基甘氨酸乙基酯
甘氨酸乙基酯盐酸盐在乙醇中的溶液(0.22M)用乙酸钠(1.5eq.)和氰基硼氢化钠(1.6eq.)处理。环己酮(1eq.)滴加到所得悬浮液中。反应混合物室温搅拌过夜，然后用盐酸水溶液(6N)酸化至pH2。蒸发溶剂，用水稀释残留物。水相用Et2O提取，然后将NaOH水溶液(2N)加入到水相中直到达碱性pH。所得水相用Et2O提取，合并的有机相用盐水洗涤然后干燥并浓缩得到油状标题化合物(89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ0.9-1.0(m，2H)，1.1-1.2(m，5H)，1.5-1.8(m，6H)，2.1(bs，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，2H)，4.08(q，J 7.2Hz，2H)；MS(ES+)m/z 186(M+H)+。
步骤2：N2-环己基甘氨酰胺
NH3的甲醇溶液(2M，5 eq.)加入到含N-环己基甘氨酸乙基酯(得自步骤1)的压力容器中。关闭容器并将反应混合物加热至100℃过夜。然后蒸发溶剂，用石油醚研磨并过滤得到固体标题化合物(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 0.9-1.2(m，5H)，1.5-1.8(m，5H)，2.2-2.3(m，1H)，3.0(s，2H)，3.3-3.4(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.2(bs，1H)；MS(ES+)w/z 157(M+H)+。
步骤3：1-环己基-2-苯基-1，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
N2-环己基甘氨酰胺(得自步骤2)用原苯甲酸三乙基酯(triethylorthobenzoate)(1.03eq.)和催化量的冰冷的(glacial)AcOH处理。反应混合物加热至120℃持续1.5h然后冷至RT并浓缩。将丙酮加入残留物中并将所得沉淀过滤得到标题化合物(52％)的固体。1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.9(m，7H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(s，2H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 243(M+H)+。
步骤4：4-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛
将三氯氧磷(7eq.)加入到冰冷的DMF(3eq.)中。使混合物恢复至室温，然后将1-环己基-2-苯基-1，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(来自步骤3)加入到预先形成的Vilsmeier-Haack试剂中。将混合物加热回流1小时，然后冷至室温并倒入冰冷的水中。将形成的浅黄色沉淀过滤并用水洗涤、干燥得到固体标题化合物(82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.4(m，3H)，1.6-1.8(m，5H)，2.3-2.5(m，2H)，4.2-4.3(m，1H)，7.5(m，5H)，9.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 289(M+H)+。
步骤5：1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸乙酯
巯基乙酸甲酯的乙醇溶液(1.15M，1.2 eq.)室温滴加到搅拌中的钠的乙醇溶液(0.17M，1.2eq.)中。然后经15分钟滴加4-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(来自步骤4)并将反应混合物加热回流18小时。冷却后，将混合物浓缩并将残留物用DCM和水稀释。分离水相并用DCM提取。合并的有机相用盐水洗涤然后干燥并浓缩。粗品经硅胶急骤色谱纯化(1∶9 AcOEt/石油醚)得到固体标题化合物(31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.2-1.4(m，6H)，1.7-2.1(m，7H)，4.2-4.3(m，1H)，4.40(q，J8Hz，2H)，7.5-7.6(m，5H)，7.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 355(M+H)+。
步骤6：1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸乙酯(来自步骤5)在MeOH/THF(1∶1)中的溶液(0.25 M)用NaOH水溶液处理(1 N溶液，2eq.)并将反应物室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用HCl(1N)水溶液酸化。过滤收集所得沉淀，用RP-HPLC纯化(条件：WatersX-TERRA MS C18，5微米，19×100mm；流速：20mL/min；梯度：A：H2O+0.1％TFA；B：MeCN+0.1％TFA；80％A等度洗脱(isocratic)2min，7分钟内线性降至40％A，等度洗脱1分钟，2分钟内线性降至20％，等度洗脱1分钟，然后线性降至0％A)得到固体标题化合物(40％)。1H NMR(300MHz，DMSC-d6+TFA、300K)δ1.2-1.4(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-2.1(m，6H)，4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，8.0(s，1H)；MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
实施例2：3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸
步骤1：N-环己基苯甲酰胺
将环己基胺的DCM溶液(0.47M)于0℃滴加到苄基氯(1.1eq.)和Et3N(1.5eq.)在DCM(0.14M)中的溶液中。反应混合物室温搅拌半小时，然后蒸发溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中。先后用盐酸(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发得到标题化合物(95％)，其不需纯化用于下一反应。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.8(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，6.1(bs，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)；MS(ES+)m/z 204(M+H)+。
步骤2：N-(叠氮乙酰基)-N-环己基苯甲酰胺
N-环己基苯甲酰胺(来自步骤1)的甲苯溶液(0.2M)用氯代乙酰氯(1.1eq.)处理。将反应混合物回流3小时然后蒸发溶剂。将残留物溶于DMSO，然后向该溶液(0.2M)中加入NaN3(3eq.)。将反应混合物室温搅拌1小时，然后将其倒在水上并用乙醚提取。有机相用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。所得粗品用硅胶急骤色谱纯化(AcOEt/石油醚，10％AcOEt-20％AcOEt)得到固体标题化合物(64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(s，2H)，4.0-4.1(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)；MS(ES+)m/z 309(M+Na)+，287(M+H)+。
步骤3：3-环己基-2-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
N-(叠氮乙酰基)-N-环己基苯甲酰胺(来自步骤2)的甲苯溶液(0.06M)用PPh3(1.1eq.)处理。室温搅拌反应混合物4.5h，然后蒸发溶剂并将粗品用硅胶急骤色谱纯化(1∶1AcOEt/石油醚)得到标题化合物(77％)的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，4.2(s，2H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 243(M+H)+。
步骤4：5-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛
0℃将三氯氧磷(3eq.)滴加到DMF在CHCl3中的溶液中(0.95M，4 eq.)。使所得反应混合物温热至室温，然后加入3-环己基-2-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(来自步骤3)的CHCl3溶液(0.16M)。将所得反应混合物加热回流2小时然后蒸发溶剂。将残留物溶于三氯氧磷，并将所得溶液(0.12M)回流18h。然后浓缩并将残留物用乙酸乙酯和水洗涤。将混合物室温洗涤15分钟，然后用NaOH(2N)水溶液中和至pH7。分离各相，用乙酸乙酯提取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发得到粗品，用硅胶急骤色谱纯化此粗品(AcOEt/石油醚，从15％AcOEt至20％AcOEt)得到标题化合物(56％)的固体。1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.2-2.3(m，2H)，4.1-4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，10.0(s，1H)；MS(ES+)m/z 289(M+H)+。
步骤5：3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸
室温下将巯基乙酸甲酯(1.5 eq.)加入到NaOMe的MeOH溶液中(1.44M，4eq.)，然后加入5-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(来自步骤4)的MeOH溶液(0.12M)。将反应混合物回流2小时。蒸发溶剂后将残留物用乙酸乙酯稀释并加入NH4Cl水溶液(饱和溶液)，分离各层并用乙酸乙酯提取水层。合并的有机相经干燥蒸发得到溶于THF的残留物，并将所得溶液(0.24M)用NaOH水溶液处理(1N，4.2eq.)。反应混合物于60℃加热2h。蒸发溶剂并加入乙酸乙酯。有机层用NaOH水溶液(1N)洗涤两次，合并的水层用HCl水溶液(6N)酸化至pH1。酸性水层用乙酸乙酯提取，将合并的有机层干燥并蒸发得到粗品，用硅胶急骤色谱纯化该粗品(MeOH/DCM，从5％MeOH至15％MeOH)得到标题化合物(32％)的固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，6H)，4.2-4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
实施例3：3-环己基-6-甲基-2-苯基-3H-噻吩并[2 3-d]咪唑-5-甲 酸
步骤1：1-(5-氯-1-环己基-2苯基-1H-咪唑-4-基)乙酮
5-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(得自实施例2，步骤4)的Et2O溶液(0.08M)用MeMgBr(3M Et2O溶液，leq.)于0℃处理。所得反应混合物于0℃搅拌45min然后用NH4Cl水溶液(饱和溶液)猝灭并用AcOEt提取。将合并的有机层干燥并蒸发。将所得残留物溶于CH3CN并将该溶液(0.08M)用4 MS，NMO(1.1eq.)和TPAP(0.1eq.)处理。将反应混合物室温搅拌2小时。蒸发溶剂后，粗品用硅胶急骤色谱纯化(7∶1 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(38％)的固体。1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.6(s，3H)，4.1 -4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 303(M+H)+。
步骤2：3-环己基-6-甲基-2-苯基-3H-噻吩并[23-d]咪唑-5-甲酸
巯基乙酸甲酯(3.0eq.)室温加入到NaOMe的MeOH溶液中(0.24M，8eq.)，然后加入1-(5-氯-1-环己基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙酮(来自步骤1)的MeOH溶液(0.015M)。反应物回流20小时，然后蒸发溶剂并将所得残留物溶于THF，室温下将该溶液(0.06M)用NaOH水溶液(1N，16eq.)处理3.5h。然后加入少量MeOH和NaOH水溶液(1N，65eq.)。反应混合物于60℃加热5h然后将其浓缩并加入水。用TFA酸化后，粗品用RP-HPLC纯化(条件：Waters X-TERRA MSC18，10微米，19×150mm；流速：18mL/min；梯度：A：H2O+0.05％TFA；B：MeCN+0.05％TFA；80％A等度洗脱2min，2分钟内线性降至70％A，2分钟内线性降至60％，2分钟内线性降至50％，等度洗脱6min，2分钟内线性降至45％，等度洗脱2min然后1分钟内线性降至35％A)得到标题化合物(15％)的固体。1H NMR(300MHz，CD3OD，300K)δ1.3-1.4(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，6H)，2.7(s，3H)，4.3-4.4(m，1H)，7.6-7.7(m，5H)；MS(ES+)m/z 341(M+H)+。
实施例4：6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
步骤1：2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
3-乙氧基丙烯酸乙基酯的水/二氧六环(1∶1)溶液(1M)于-10℃用NBS(1.1eq.)处理。反应混合物室温搅拌1小时，然后加入硫脲(1eq.)并将反应物于80℃加热1h。冷至室温后，加入NH4OH水溶液(饱和溶液)。所得浆状物室温搅拌10分钟并过滤。所得滤饼用水洗涤并干燥得到标题化合物(66％)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.23(t，J 6.8Hz，3H)，4.17(q，J 6.8Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.83(s，2H)；MS(ES+)m/z 173(M+H)+。
步骤2：6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
2-溴-1-苯基乙酮(1eq.)加入到2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸酯(来自步骤1)的乙醇溶液中(0.2 M)。将反应混合物加热回流过夜。冷却后，浓缩溶剂并将残留物用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，然后干燥并蒸发。残留物用乙醚处理得到溶于乙醇/水(3∶1)的粗品，然后加入NaOH水溶液(1N，4eq.)。将反应混合物回流3小时。冷却后将混合物用HCl水溶液(3 N)酸化，将所得沉淀过滤分离，得到标题化合物(26％)的固体。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ7.29(t，J 7.3Hz，1H)，7.41(t，J 7.5Hz，2H)，7.85(d，J 7.2Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.67(s，1H)；MS(ES+)w/z 245(M+H)+。
实施例5：5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯用乙酸酐(4.25eq.)、冰乙酸(35eq.)、环己酮(6eq.)和85％磷酸(2.2eq.)处理。将反应混合物于120℃加热过夜。冷却后，将反应物用冰冷的NH4OH(饱和溶液)处理并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。粗品用硅胶急骤色谱纯化(1∶5 AcOEt/石油醚)得到5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。将上述混合物溶于乙醇，所得溶液(0.5M)用NaOH(1N溶液，4eq.)处理。将混合物于80℃加热1h。冷却后，将其用HCl水溶液(3N)酸化，并用HPLC纯化(条件：Waters X-TERRAMS C18，10微米，19×150mm；流速：18mL/min；梯度：A：H2O+0.05％TFA；B：MeCN+0.05％TFA；60％A等度洗脱2min，12分钟内线性降至20％A)得到标题化合物(5％)的固体。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.7(m，4H)，2.2(m，4H)，6.11(bs，1H)，7.29(t，J7.3Hz 1H)，7.42(t，J 7.5Hz，2H)，7.71(d，J 7.4Hz，2H)；MS(ES+)m/z325(M+H)+。
实施例6：3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸
步骤1：1-环己基-2-苯基乙酮
向环己烷甲酸的DCM溶液中(0.25M)于0℃加入1，1′-羰基二咪唑(1.5eq.)。混合物于0℃搅拌1h，然后加入Et3N(1.5eq.)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.3eq.)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。所得残留物用乙酸乙酯稀释，用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。将该粗品溶于THF，并将所得溶液(0.4M)冷至-78℃。滴加氯化苄基镁(1M的THF溶液，1.2eq.)后，使反应混合物温热至室温，然后用NH4Cl水溶液(饱和溶液)猝灭，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品用硅胶急骤色谱纯化(1∶19 AcOEt/石油醚)得到标题化合物(54％)的无色油。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.2(m，5H)，1.6(m，5H)，3.79(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
步骤2：4-环己-1-烯-1-基-5-苯基-1，3-噻唑-2-胺
室温下将Br2(1.05eq.)的二氧六环溶液(0.1M)滴加到1-环己基-2-苯基乙酮(来自步骤1)的二氧六环溶液(1M)中。将反应混合物搅拌30min然后用水稀释。水相用乙酸乙酯提取，合并的有机相用水、NaHCO3水溶液(饱和溶液)和盐水洗涤，干燥并蒸发。所得粗品用硅胶急骤色谱纯化(1∶25 AcOEt/石油醚)得到2-溴-1-环己基-2-苯基乙酮。将上述化合物溶于二氧六环(0.5M)并用硫脲(1.05eq.)处理。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却，并加入水(40eq.)和氨水(33％溶液，3.75eq.)并将所得混合物室温搅拌10分钟。然后，过滤所得沉淀得到标题化合物(44％)的固体。1H NMR(400MHz，DMSO，300 K)δ1.5(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，5.7(s，1H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)；MS(ES+)m/z 257(M+H)+。
步骤3：3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸
4-环己-1-烯-1-基-5-苯基-1，3-噻唑-2-胺(来自步骤2)的乙醇溶液(0.2M)用溴代丙酮酸乙酯(2eq.)处理，并加入Et3N(2.2eq.)。将反应混合物加热回流3h然后冷却并用AcOEt稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，然后干燥并蒸发。粗品用硅胶急骤色谱纯化(1∶5 AcOEt/石油醚)得到3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸乙酯。将上述化合物溶于乙醇(0.5M)并用NaOH水溶液(1N溶液，4eq.)处理。将反应混合物于80℃加热1h，然后冷却并用HCl水溶液(3N)酸化，过滤所得固体得到标题化合物(24％)的固体。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.6(m，4H)，2.1(m，2H)，2.2(m，2H)，6.2(bs，1H)，7.5(m，5H)，8.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 325(M+H)+。
下表所示为另外的实施例：
表1

Claims (37)

1.式(I)化合物或其药学可接受盐在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途：
Figure A2005800245680002C1
其中
A、B和D均为C、N、O或S；
E和F为C或N；
五元环中的虚线圈表示该环可为不饱和的或部分饱和的；
R1为氢或C1-6烷基；
R2为卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或芳基；
G为氢、C1-6烷基、C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任选被C1-4烷氧基或最高达5个氟原子或3-8个环原子的非芳香环取代，其中所述环可含有双键和/或可含有O、S、SO、SO2或NH部分，且其中所述环任选被甲基、乙基或氟或芳基取代；
Ar为含至少一个芳环的部分并具有5-、6-、9-或10-个环原子，任选含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的式(I)化合物的用途，其中A、B和D为C、N或S。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物的用途，其中A为S且B为C。
4.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物的用途，其中A为C且B为S。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的用途，其中D为N。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物的用途，其中两个5元环都是不饱和的。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的用途，其中R1为氢或C1-4烷基。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的用途，其中R1为氢。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的用途，其中R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
10.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物的用途，其中R2为甲基或苯基。
11.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的用途，其中R2不存在。
12.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物的用途，其中G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。
13.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的用途，其中G为环己基或环己烯基。
14.权利要求1-13中任一项的式(I)化合物的用途，其中Ar为5-或6-元芳环，任选含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子。
15.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物的用途，其中Ar为苯基。
16.权利要求1的式(Ia)化合物或其药学可接受盐在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途：
Figure A2005800245680003C1
其中A、B、R2、G和Ar如权利要求1所定义，且虚线表示单或双键。
17.权利要求16的式(Ia)化合物的用途，其中A为C且B为S。
18.权利要求16或权利要求17的式(Ia)化合物的用途，其中R2为C1-6烷基或芳基。
19.权利要求16或权利要求17的式(Ia)化合物的用途，其中R2不存在。
20.权利要求16-19中任一项的式(Ia)化合物的用途，其中G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。
21.权利要求16-20中任一项的式(Ia)化合物的用途，其中G为环己基。
22.权利要求16-21中任一项的式(Ia)化合物的用途，其中Ar为含0、1或2个N原子的6-元环。
23.权利要求16-22中任一项的式(Ia)化合物的用途，其中Ar为苯基。
24.权利要求1的式(Ib)化合物或其药学可接受盐在制备治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途：
其中A、D、R2、G和Ar如权利要求1所定义，且虚线表示单或双键。
25.权利要求24的式(Ib)化合物的用途，其中A为S且D为N。
26.权利要求24或权利要求25的式(Ib)化合物的用途，其中R2为C1-6烷基或芳基。
27.权利要求24-26中任一项的式(Ib)化合物的用途，其中R2为甲基或苯基。
28.权利要求24或权利要求25的式(Ib)化合物的用途，其中R2不存在。
29.权利要求24-28中任一项的式(Ib)化合物的用途，其中G为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基或芳基。
30.权利要求24-29中任一项的式(Ib)化合物的用途，其中Ar为含0、1或2个N原子的6-元环。
31.权利要求24-30中任一项的式(Ib)化合物的用途，其中Ar为苯基。
32.权利要求1的式(I)化合物的用途，其中所述式(I)化合物选自：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；
及其药学可接受盐。
33.一种抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法为给予患有该疾病的人或动物受试者治疗或预防有效量的权利要求1-32中任一项的式(I)化合物或其药学可接受盐。
34.权利要求1-32中任一项的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备与一种或多种其它病毒感染治疗剂合用治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途，所述一种或多种其它病毒感染治疗剂如抗病毒剂和/或免疫调节剂如α-、β-或γ-干扰素尤其是α-干扰素。
35.一种药用组合物，所述组合物包含：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；或
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；
或其药学可接受盐，以及药学可接受载体。
36.一种式(I)化合物，选自：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；
及其药学可接受盐，其用于治疗。
37.一种式(I)化合物，选自：
1-环己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
3-环己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；
5-环己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；
3-环己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；
及其药学可接受盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007122A (zh) * 2008-02-13 2011-04-06 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的咪唑基联苯基咪唑

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005049622A1 (ja) * 2003-11-19 2007-06-07 日本たばこ産業株式会社 ５−５員縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての用途
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
EP1879607B1 (en) 2005-05-02 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
RU2008107972A (ru) 2005-08-01 2009-09-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Макроциклические пептиды в качестве ингибиторов ns3-протеазы hcv
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007309544B2 (en) 2006-10-24 2012-05-31 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
BRPI0718161A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-26 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
ATE548044T1 (de) 2007-05-04 2012-03-15 Vertex Pharma Kombinationstherapie zur behandlung von hiv- infektionen
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
AU2008277440A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
AU2008338273B2 (en) 2007-12-19 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102014911A (zh) 2008-04-28 2011-04-13 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US9090671B2 (en) 2008-06-06 2015-07-28 Scynexis, Inc. Macrocyclic peptides
RS52534B (en) 2008-07-22 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE AS HCV NS3 PROTEASE INHIBITORS
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
EP3253768A1 (en) 2015-02-03 2017-12-13 Active Biotech AB Imidazo[2,1-b]thiazole and 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives useful as s100-inhibitors
CN106008393B (zh) * 2016-06-09 2018-03-20 姚美艳 一种达沙替尼中间体的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991011451A1 (en) * 1990-01-26 1991-08-08 Sankyo Company, Limited Griseolic acid analog and lak inhibitor containing the same
JP3410479B2 (ja) * 1991-02-14 2003-05-26 第一製薬株式会社 多環性縮合チアゾール誘導体
GB0321003D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102007122A (zh) * 2008-02-13 2011-04-06 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的咪唑基联苯基咪唑
CN102007122B (zh) * 2008-02-13 2013-09-04 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的咪唑基联苯基咪唑

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JP2008506762A (ja) 2008-03-06
AU2005264002A1 (en) 2006-01-26
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GB0416396D0 (en) 2004-08-25

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