WO2007083679A1 - 新規なフィルムコーティング錠 - Google Patents

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WO2007083679A1
WO2007083679A1 PCT/JP2007/050647 JP2007050647W WO2007083679A1 WO 2007083679 A1 WO2007083679 A1 WO 2007083679A1 JP 2007050647 W JP2007050647 W JP 2007050647W WO 2007083679 A1 WO2007083679 A1 WO 2007083679A1
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film
compound
coated tablet
tablet
coated
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PCT/JP2007/050647
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Inventor
Takayuki Murakami
Toru Sumizawa
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention contains 4-amino-5-chloro-2-ethyl N-[[4- (4-fluorobenzil) -1-2-morpholinyl] methyl] benzamide or a physiologically acceptable salt thereof. It relates to film coating tablets.
  • Mosapride (Shi) 4 Amino 1 5 Black 1 2 Ethoxy 1 N— [[4— (4 Fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (hereinafter sometimes referred to as “mosapride”) Is a serotonin 4 receptor agonist and exhibits good gastrointestinal motility promoting action (see Patent Document 1). Mosaprid (and its physiologically acceptable salts) is also useful as a treatment for reflux esophagitis, post-gastrectomy syndrome, and other gastrointestinal symptoms.
  • Example 245 of Patent Document 1 describes a non-film-coated tablet containing mosapride citrate. That is, a solid preparation containing mosapride citrate, corn starch, lactose, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, light anhydrous caustic acid and magnesium stearate is disclosed.
  • citrate dihydrate has already been put into practical use for the purpose of ameliorating the gastrointestinal symptoms associated with chronic gastritis, and 2.5 mg or 5 mg of oxalic acid mosapride (anhydride) ( Tablets containing mosapride (1.72 mg or 3.44 mg) are marketed in Japan under the trade name ⁇ Gasmotin '', and these tablets are film-coated tablets because mosapride is a bitter drug.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4,870,074
  • An object of the present invention is to save a film-coated tablet containing mosapride or a physiologically acceptable salt thereof without applying protective packaging such as aluminum packaging that has a bitter taste.
  • the object is to provide a fast-dissolving film-coated tablet with excellent stability.
  • the present inventors have made various studies to obtain a solid preparation containing mosapride or a physiologically acceptable salt thereof excellent in storage stability while maintaining a reduction in bitterness.
  • plasticizers considered to be necessary for forming a coating layer in a general film-coated tablet the decomposition of multiple plasticizer forces mosapride was promoted.
  • film-coating tablets were produced with a film-coating composition containing those specific plasticizers that promoted the degradation of mosapride, it was found that the degradation of mosapride was promoted.
  • the present invention contains 4-amino-5-chloro-2-ethyl N-[[4- (4-fluorobenzyl) 2-morpholinyl] methyl] benzamide or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a fast-dissolving film-coated tablet is provided, which is coated with a coating layer containing propylene glycol.
  • Item 1 4 Amino 1 5 Black 1 2 Ethoxy 1 N— [[4- (4 Fluorobenzyl) 2 —morpholinyl] methyl] benzamide (hereinafter referred to as “Compound A”) or physiologically acceptable A fast-dissolving film-coated tablet containing a salt,
  • a film-coated tablet having:
  • Claim 2 the coating layer, Fuinoremuko one computing Dian according to claim 1 comprising propylene glycol at a rate of about 0.5 01 to about 50 weight 0/0.
  • Coating layer is a film coated tablet according to claim 2 comprising propylene glycol at a rate of about 0.5 to about 30 weight 0/0.
  • Item 4 The film-coated tablet according to any one of Items 1 to 3, wherein the compound A or a physiologically acceptable salt thereof is a dihydrate of the citrate salt of Compound A.
  • Item 5 The compound A or the physiologically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4, wherein the tablet contains about 0.5 to about 70% by weight in terms of Compound A in the uncoated tablet. Film coated tablets.
  • Item 6 When the film-coated tablet is stored in a container at 40 ° C and 75% RH for 6 months, the ratio of the amount of compound A related substance produced is determined by high performance liquid chromatography. Item 6. The film coating rod according to any one of Items 1 to 5, which is about 1% or less in terms of area percentage measured in (1).
  • Item 7 A commercial package comprising the film-coated tablet according to Item 1 and a description relating to the film-coated tablet, wherein the film-coated tablet is used to promote gastrointestinal motility function, improve symptoms after gastrectomy, or A commercial package containing a description on or in the package that can or should be used for the prevention or treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD).
  • GFD gastroesophageal reflux disease
  • the film-coated tablet of the present invention has the above-mentioned characteristics, the compound A or a physiologically acceptable salt thereof is not easily decomposed without being subjected to protective packaging such as aluminum packaging. Can be saved in state. In addition, there is no problem in production. Furthermore, it does not have a bitter taste when taken.
  • FIG. 1 shows the results of a contact test between a citrate of compound Aa (racemic compound A) and poloxamer, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyethylene glycol 6000. is there.
  • FIG. 2 shows the results of stability tests of the preparations obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 to 3.
  • FIG. 3 shows the results of stability tests of the preparations obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 3.
  • FIG. 4 shows the results of stability tests of the preparations obtained in Examples 1 to 7.
  • An embodiment of the present invention is an uncoated tablet containing Compound A or a physiologically acceptable salt thereof, and a fast-dissolving film-coated tablet having a coating layer containing propylene glycol on the surface of the uncoated tablet.
  • This film-coated tablet has propylene glycol blended into the coating layer, so that the coating process proceeds smoothly, and even during long-term storage, the decomposition of compounds that are active ingredients is suppressed without the need for protective packaging such as aluminum packaging. In addition, the coloration of the preparation is suppressed. In addition, it does not interfere with manufacturing.
  • the "fast dissolution" of the film-coated tablet according to the present invention is 30 in the dissolution test described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia (37 ° C, paddle method, 50 rpm Z min, solvent 900 ml water). This means that the dissolution rate after minutes is substantially 85% or more.
  • the compound ⁇ i.e., 4-amino-1, 5-chloro-1, 2-ethoxy-1, [-[[4 (4-fluorobenzyl) -2 morpholyl] methyl] benzamide according to the present invention has the following formula:
  • the compound ⁇ according to the present invention may be a racemate or one of the optically active compounds, but a racemate is preferred.
  • Compound A may be a free form or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the salt is preferably an acid addition salt.
  • organic acid addition salts include formate, acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, fumarate, methanesulfonate, maleate, etc.
  • the addition salt include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • citrate is particularly preferable.
  • Compound A or a physiologically acceptable salt thereof may be a solvate, a hydrate or a non-hydrate. The hydrate of citrate is preferable, and citrate dihydrate is particularly preferable.
  • the compound A or a physiologically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 or a method analogous thereto.
  • Propylene glycol which is one of the essential components of the film-coated tablet of the present invention, is usually added to the preparation as a plasticizer in a solid preparation and as a solubilizer or dispersant in a liquid preparation.
  • Propylene glycol is a compound represented by CH CHOHCH OH.
  • a plasticizer is a component that is considered necessary for producing a film-coated tablet.
  • the plasticizer when the plasticizer is not contained in the film component, there are problems in the formability of the film, such as the film becoming brittle, slipping (including fluidity) worsening, and loss of gloss.
  • problems such as picking during mass production (the film layer at the contact point between the tablets in the film coating process causes the film layer at the contact part to peel off) occur, making manufacturing extremely difficult. .
  • the present inventors have contacted a general plasticizer, specifically, poloxamer, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol and the like with Compound A or a physiologically acceptable salt thereof. Then, it discovered that the decomposition
  • the poloxamer is composed of (X-hydro- ⁇ -hydroxypoly (oxyethylene) poly (o Xylpropylene) A block copolymer of poly (oxyethylene) having a molecular weight of about 2000 to 20000 and known as a nonionic surfactant.
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil is produced by adding hydrogen to castor oil to obtain hydrogenated castor oil, and further subjecting various amounts of ethylene oxide to addition polymerization.
  • Polyethylene glycol is a compound represented by H (OCH CH) OH (n is 4 or more), and the molecular weight is about 200-9000
  • Uncoated tablet may be Compound A or a physiologically acceptable salt thereof alone, but generally is formulated with other formulation ingredients. These other formulation ingredients may be any as long as they are not inconvenient to be blended and need to be blended. For example, binders, excipients, fluidizing agents, disintegrating agents and the like can be mentioned as examples.
  • the content of Compound A or a physiologically acceptable salt thereof is about 0.01 to about 90% by weight, preferably about 0.5 to about 70% by weight in uncoated tablets in terms of Compound A %, More preferably from about 0.5 to about 50% by weight, even more preferably from about 0.5 to about 30% by weight.
  • binder examples include gum arabic, starch paste, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, punoleran, gelatin, ethyl cellulose, methylcellulose, carmellose sodium, dextrin and povidone.
  • hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone and the like are mentioned.
  • the amount of the binder should be about 0.5 to about 10% by weight, preferably about 0.5 to about 10% by weight in normal uncoated tablets, as long as it is a tablet so long as it maintains its hardness and does not hinder disintegration in the digestive tract. About 1 to about 7% by weight.
  • Glazing agent [0032] Glazing agent
  • excipients include lactose, starch, man-tol, crystalline cellulose, sucrose, erythritol, trehalose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, etc., and lactose, starch, man-tol, crystalline cellulose Etc. are suitable.
  • the blending amount is usually about 5 to about 97% by weight, preferably about 10 to about 80% by weight in the uncoated tablet.
  • Fluidizer Specific examples of the fluidizing agent include light anhydrous caustic acid and magnesium aluminate metasilicate, and light anhydrous caustic acid is preferred.
  • the blending amount is usually about 0.01 to about 10% by weight, preferably about 0.1 to about 5% by weight in the plain tablet.
  • the disintegrant examples include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, and partially alpha starch.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose has a hydroxypropoxyl group content of usually 5 to 16% by weight, preferably 7 to 16% by weight, more preferably 10 to 16%. What is weight percent is used.
  • the blending amount is usually about 2 to about 30% by weight, preferably about 5 to about 25% by weight in the plain tablet.
  • formulation ingredients such as lubricants such as magnesium stearate, zinc stearate, and calcium stearate may be blended as necessary.
  • the uncoated tablet can be produced by appropriately combining the above-mentioned formulation ingredients and compression molding according to a conventional method.
  • the “coating layer” contains the propylene glycol as an essential component.
  • the propylene glycol is contained in the coating layer in an amount of about 0.01 to about 50% by weight, preferably about 0.1 to about 42% by weight, more preferably about 0.1 to about 30% by weight. .
  • the components contained in the coating layer include the following.
  • film bases examples include cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), methylcellulose (MC), and ethyl cellulose (EC), polybulal alcohol (PVA), and polybutylpyrrolidone (PVP). ) And other acrylic polymers such as methacrylic acid copolymer.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • MC methylcellulose
  • EC ethyl cellulose
  • PVA polybulal alcohol
  • PVP polybutylpyrrolidone
  • the proportion of the film base in the coating layer from about 5 to about 99.5 weight 0/0, preferably from about 30 to about 98 weight 0/0, more preferably, is preferably from about 50 to about 93 wt%.
  • the components include, for example, colorants such as titanium oxide and ferric iron trioxide (in the coating layer). Content: approx. 0.1 to approx. 50% by weight), anti-sticking agent such as talc (content in the coating layer: approx. 0.1 to approx. 50% by weight), brightening like light anhydrous caustic anhydride Agents (content in the coating layer: about 0.1 to about 10% by weight).
  • colorants such as titanium oxide and ferric iron trioxide
  • anti-sticking agent such as talc
  • talc content in the coating layer: approx. 0.1 to approx. 50% by weight
  • brightening like light anhydrous caustic anhydride Agents content in the coating layer: about 0.1 to about 10% by weight.
  • blend a formulation component suitably as needed.
  • the coating layer is formed by dissolving or suspending one or more of the film bases and propylene glycol described above in an organic solvent such as water or ethanol, preferably water.
  • This liquid composition (coating solution) can be sprayed and dried on an uncoated tablet.
  • the coating liquid may contain a filler such as the above colorant, anti-sticking agent, or brightener.
  • the film-coated tablet of the present invention is stable even in long-term storage. Therefore, for example, when the film-coated tablet of the present invention is stored in a container and stored in a container under the opening condition of 40 ° C 75% RH for 6 months, the amount of related substances produced (total related substances amount) Is measured by high performance liquid chromatography, the percentage of the total related substances in area percentage is about 1% or less. It is preferably about 0.8% or less. More preferably, it is about 0.6% or less. Amount of related substances (total related substances) is the total amount of decomposition products of compound A, intermediates during production, impurities during production, etc., detected under measurement conditions using high performance liquid chromatography method described later It means the total amount possible.
  • the area percentage refers to the number in% indicating the ratio of the synthetic peak area of related substances to the total peak area obtained by high performance liquid chromatography described later.
  • the stability test under the condition of 60 ° C performed in the following Reference Example, Test Example 1 and Test Example 2 is usually performed in order to estimate the storage stability of a pharmaceutical at room temperature. Severity test (accelerated stability test) at 40 ° C under severe condition).
  • poloxamer "Pull Mouth Nick” manufactured by BASF was used, and as the polyoxyethylene hydrogenated castor oil, “Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60" manufactured by Koei Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil “Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60” manufactured by Koei Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • polyethylene glycol 6000 “Macrogol 6000” manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd. was used. Propylene glycol used was manufactured by Wako Pure Chemical Industries.
  • lactose "Pharmatose (registered trademark) 200mesh” manufactured by DMV was used. Denpun used “Corn Starch” manufactured by Nippon Food Processing Co., Ltd. The light silicic acid anhydride used was “Aerosil (registered trademark) 200” manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd. For hydroxypropyl pill cellulose, Nippon Soda Co., Ltd. “Nisso HPC LJ was used. Low substitution degree Hydroxypropyl cellulose used Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.“ L—HPC (LH-11) ” .
  • magnesium stearate a plant-derived magnesium stearate manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd. was used. Hydroxypropylmethylcellulose used “TC 5RWJ made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Titanium oxide used acid titanium made by Ishihara Sangyo Co., Ltd. Talc used by Nippon Talc Co., Ltd. .
  • a compounding change test of Compound AB and poloxamer, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyethylene glycol 6000 was conducted. That is, Compound A-b and each component were mixed in a glass container at a weight ratio of 1: 1, and a storage test was conducted at 60 ° C for 1 month after sealing. If it did not dissolve during compounding, it was in suspension or contact. For comparison, only Compound A-b was placed in a glass container, and after sealing, a storage test was conducted at 60 ° C for 1 month. After 1 month, the amount of related substances produced (total weight of related substances) was measured. The amount of related substances produced was measured by high performance liquid chromatography (area percentage).
  • the total amount of related substances means the total amount of decomposition products of compound Aa, intermediates during production, impurities during production, and the like.
  • the column used was Deverosil ODS-7 (Nomura Chemical) (inner diameter 4.6 mm, length 250 mm), and the mobile phase was sodium citrate buffer (pH 3.4) / methanol / acetonitrile mixture (24: 9: 7). Used (flow rate 1.3 mlZ min).
  • the measurement wavelength is 274 nm. The results are shown in Figure 1.
  • a coating solution is prepared so that a coating layer having the composition shown in Table 2 can be formed per tablet. did. That is, after adding propylene glycol, titanium oxide, talc and light anhydrous anhydrous to purified water and suspending it, prepare in advance! Add 10% by weight hydroxypropyl methylcellulose aqueous solution and disperse, Sieve No. 80) to prepare a coating solution.
  • Example 1 Film-coated tablets in which the uncoated tablets obtained in (1) were coated with the coating described in Table 3 per tablet were produced in the same manner as in Example 1.
  • This film-coated tablet contains poloxamer (Comparative Example 1), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (Comparative Example 2) or polyethylene glycol 6000 (Comparative Example 3) instead of propylene glycol in the coating layer. This is distinguished from the present invention.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were stored for 2 weeks at 60 ° C and 75% RH by opening the glass bottles, the amount of related substances produced was determined according to the method described in the Reference Example. Measured by the method (area percentage).
  • Example 1 Film-coated tablets in which the uncoated tablets obtained in (1) were coated with the coating described in Table 4 per tablet were produced in the same manner as in Example 1.
  • the tablets obtained in Examples 2 to 7 were stored in a glass bottle opener at 60 ° C and 75% RH for 2 weeks, and the amount of related substances produced was determined by high performance liquid chromatography (area percentage) according to the method described in Reference Example. Rate). As a result, in all tablets, the amount of related substances produced (total amount of related substances) was 1.0% or less.
  • the tablets obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 3 were stored for 6 months at 40 ° C and 75% RH by opening a glass bottle, and the amount of related substances produced (total amount of related substances) at regular intervals. I investigated.
  • the amount of related substances produced was measured by the high-performance liquid chromatogram method (area percentage) described in the reference example, with 2 ml of tablets containing 1 ml of water and 9 ml of methanol prepared by the method of the reference example. Shi [0062] The results are shown in FIG.
  • the tablets obtained in Examples 1 to 7 were stored in a glass bottle cap at 40 ° C and 75% RH for 6 months, and the amount of related substances produced (total amount of related substances) was examined every fixed period.
  • the amount of the related substance produced was measured by the high performance liquid chromatogram method (area percentage) described in the reference example after preparing 1 ml of water and 9 ml of methanol in 2 tablets and preparing a sample by the method of the reference example.
  • the film-coated tablet of the present invention can be opened even after storage for 6 months.
  • the amount of related substances generated was less than the standard value (1.0%) even under the conditions of the stopper 'seal plug'.
  • the hue change was not recognized and it was stable.
  • the film-coated tablet of the present invention was excellent in stability under the conditions of 40 ° C and 75% RH. Therefore, the film-coated tablet of the present invention can be stored in a certain amount without being individually packaged (for example, PTP package), and so-called rose packaging. Therefore, the film-coated tablet of the present invention can be prescribed to a patient in a simple form (for example, packaged with dalassin paper, medicine wrapping paper, etc.) or in the form of a one-dose package that is packaged together every time it is taken. .
  • Example 1 The bitterness masking test of the tablet obtained in Example 1 was conducted. That is, three panelists tested whether there was an unpleasant taste shielding effect compared to Compound A-b. As a result, there was a clear shielding effect, and an unpleasant taste was not felt at all.
  • Compound A or a physiologically acceptable salt thereof can be stored in a stable state that is difficult to be decomposed. Also, it will not interfere with production. Furthermore, there is no bitterness when taking it.

Abstract

　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－［［４－（４－フルオロベンジル）－２－モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、苦味もなく、保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することであって、（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び（ｂ）該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層を有するフィルムコーティング錠。

Description

明 細 書
新規なフィルムコ一ティング錠
技術分野
[0001] 本発明は、 4 -ァミノ 5 クロ口一 2—エトキシ N— [ [4— (4 フルォ口べンジル )一 2—モルホリニル]メチル]ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有 するフィルムコ一ティング錠に関する。
背景技術
[0002] (士） 4 ァミノ一 5 クロ口一 2 エトキシ一 N— [ [4— (4 フルォロベンジル） - 2—モルホリニル]メチル]ベンズアミド（以下、「モサプリド」ということがある。）は、選 択的セロトニン 4受容体ァゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す (特許 文献 1参照)。また、モサプリド (やその生理学的に許容される塩)は逆流性食道炎、 胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。
[0003] モサプリドを含有する固形製剤としては、特許文献 1の実施例 245にクェン酸モサ プリドを含有するフィルムコーティングされていない錠剤が記載されている。即ち、ク ェン酸モサプリド、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、軽質無水ケィ酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤が開示され ている。
[0004] また、そのクェン酸塩 · 2水和物は、慢性胃炎に伴う消ィ匕器症状の改善を目的とし て既に実用化され、クェン酸モサプリド (無水物）として 2. 5mgまたは 5mg (モサプリ ドとして 1. 72mgまたは 3. 44mg)含有する錠剤が、 日本では「ガスモチン」なる商標 名のもとに市販され、この錠剤は、モサプリドが苦味を有する薬物であることから、フィ ルムコーティング錠の形態をとつて 、る。
[0005] 特許文献 1：米国特許第 4,870,074号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、モサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルム コーティング錠において、苦味もなぐアルミ包装などの保護包装を施さなくても保存 安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、苦味の軽減を維持した状態で、保存安定性に優れたモサプリド又 はその生理学的に許容される塩を含有する固形製剤を得るべく種々検討を行った。 その過程で、一般のフィルムコーティング錠において被覆層を形成する際に必要と 考えられている可塑剤の中で複数の可塑剤力 モサプリドの分解を促進させることが わかった。そして、モサプリドの分解を促進するそれら特定の可塑剤を含むフィルムコ 一ティング組成物でフィルムコ一ティング錠を製造するとモサプリドの分解を促進する ことが分力つた。ところが、可塑剤の中でプロピレングリコールは、モサプリドと接触す るとモサプリドの分解を促進させるにもかかわらず、プロピレングリコールを含むフィル ムコーティング組成物を用いてフィルムコーティング錠を製造すると、苦味の軽減を維 持した状態で、モサプリドの分解を促進させず、保存安定性に優れることを見いだし 、本発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明は、 4 -ァミノ 5 クロ口一 2—エトキシ N— [ [4— (4 フルォ口べ ンジル） 2—モルホリニル]メチル]ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩 を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、プロピレングリコールを含む被 覆層で被覆されたことを特徴とするフィルムコーティング錠を提供する。
[0009] より具体的には、以下の発明を提供するものである。
[0010] 項 1 :4 ァミノ一 5 クロ口一 2 エトキシ一 N— [ [4— (4 フルォロベンジル） 2 —モルホリニル]メチル]ベンズアミド（以下、「化合物 A」という）またはその生理学的 に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
(a)化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び
(b)該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。
[0011] 項 2 :被覆層が、約 0. 01〜約 50重量0 /0の割合でプロピレングリコールを含む項 1 に記載のフイノレムコ一ティング淀。
[0012] 項 3 :被覆層が、約 0. 1〜約 30重量0 /0の割合でプロピレングリコールを含む項 2に 記載のフィルムコーティング錠。 [0013] 項 4 :ィ匕合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が化合物 Aのクェン酸塩の 2水 和物である項 1〜3のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
[0014] 項 5 :化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を、素錠中に化合物 Aに換算し て約 0. 5〜約 70重量％含有する項 1〜4のいずれかに記載のフィルムコーティング 錠。
[0015] 項 6：前記フィルムコーティング錠を容器中、 40°C、 75%RHの開栓条件下で 6ヶ月 保存したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で 測定した面積百分率で約 1%以下である項 1〜5のいずれかに記載のフィルムコーテ イング淀。
[0016] 項 7：項 1に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関す る記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動 機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症 (GERD)の予防若しくは治療に 使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケー ジ内の記載物に含む商業パッケージ。
発明の効果
[0017] 本発明のフィルムコーティング錠は、上記特徴を有しているので、アルミ包装などの 保護包装を施さなくても化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が分解されにく ぐ安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすことがな い。更に服用時に苦味を有することもない。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]化合物 A-a (化合物 Aのラセミ体）のクェン酸塩と、ポロキサマー、プロピレングリ コール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール 6000との接 触試験の結果を示したものである。
[図 2]実施例 1と比較例 1〜3で得られた製剤の安定性試験の結果を示したものであ る。
[図 3]実施例 1〜7と比較例 1〜3で得られた製剤の安定性試験の結果を示したもの である。
[図 4]実施例 1〜7で得られた製剤の安定性試験の結果を示したものである。 発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明の態様は、化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠、 及び該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層を有する速溶性のフィルム コーティング錠である。該フィルムコーティング錠は、被覆層にプロピレングリコールを 配合したことにより、コーティング工程が円滑に進行し、長期保存においてもアルミ包 装等の保護包装を施さなくても有効成分である化合物の分解が抑制され、且つ製剤 への着色が抑制される効果を奏するものである。また製造にぉ 、ても支障を来たすこ ともない。
[0020] 本発明にかかわるフィルムコーティング錠の「速溶性」とは、第 14改正日本薬局方 に記載の溶出試験（37°C、パドル法、 50回転 Z分、溶媒 900mlの水）において、 30 分後の溶出率が実質的に 85%以上であることを意味するものである。
[0021] 化 ·Αまたはその ¾ に許容される
本発明にかかわる化合物 Α、即ち、 4 ァミノ一 5 クロ口一 2 エトキシ一 Ν— [ [4 一（4 フルォロベンジル）ー2 モルホリ -ル]メチル]ベンズアミドは、下記式：
[0022] [化 1]
Figure imgf000005_0001
で表される化合物であり、選択的セロトニン 4受容体ァゴ-ストとして、良好な消化管 運動促進作用を有している。本発明にかかわる化合物 Αはラセミ体であっても、又は 一方の光学活性体であってもよ 、が、ラセミ体が好適である。
また、化合物 Aはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であって もよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ 酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンス ルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩 、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でも特にクェン酸塩が好ましい。さらに、 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよぐ水和物お よび非水和物であってもよい。好ましくはクェン酸塩の水和物がよぐとりわけクェン 酸塩 · 2水和物が好ましい。
[0024] 上記化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、特許文献 1に記載 の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
[0025] プロピレングリコール
本発明のフィルムコーティング錠の必須成分の 1つであるプロピレングリコールは、 通常固形製剤では可塑剤として、また、液剤においては可溶化剤や分散剤として製 剤に配合される。プロピレングリコールは、 CH CHOHCH OHで示される化合物で
3 2
ある。
[0026] 可塑剤は、フィルムコーティング錠を製造する上で、必要と考えられて 、る成分であ る。例えば、可塑剤がフィルム成分に含まれていないと、膜がもろくなつたり、滑り（流 動性を含む）が悪くなつたり、光沢がなくなる等フィルムの成形性に問題がある。また 、大量生産時にピッキング (フィルムコーティング工程で錠剤同士ある ヽは錠剤と装 置が接触することにより接点部分のフィルム層が剥離すること)等の問題が発生し、製 造が非常に困難となる。
[0027] 本発明者らは、一般的な可塑剤、具体的には、ポロキサマー、プロピレングリコール 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等と、化合物 Aまたはその 生理学的に許容される塩と接触すると、化合物 Aの分解を促進させることを見出した 。具体的には、以下の参考例において示すように、本発明における化合物 Aまたは 生理学的に許容される塩と上記可塑剤とを接触させると非常に多くの分解物 (類縁 物質）が生成されることが判明した。更に、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油またはポリエチレングリコールをそれぞれ含むコーティングフィルムで化合物 Aを 含む素錠を被覆した場合も、化合物 Aの分解を促進させることを確認した。ところが、 意外にもプロピレングリコールを含むコーティングフィルムでィ匕合物 Aを含む素錠を 被覆した場合は、上記の他の成分とは異なり、化合物 Aの分解が抑えられることを見 出した。
[0028] なお、ポロキサマーは、 (Xーヒドロー ω—ヒドロキシポリ（ォキシエチレン） ポリ（ォ キシプロピレン） ポリ（ォキシエチレン）のブロック共重合体であり、分子量は約 2000 〜20000であり、非イオン性界面活性剤として知られている。ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添カ卩して硬化ヒマシ油を得て、さらに、種々の量のェチ レンオキサイドを付加重合させて製造されるものである。ポリエチレングリコールは、 H (OCH CH ) OH (nは 4以上）で示される化合物であり、分子量は、 200〜9000程度
2 2 n
である。
[0029] 碰
「素錠」は化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩単独であってもよいが、一 般的には、他の製剤化成分を配合してなる。これら他の製剤化成分は、配合しても不 都合がなぐ且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば、結合剤 、賦形剤、流動化剤、崩壊剤などがその例として挙げられる。
[0030] 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩の含有量は、化合物 Aに換算して、 素錠中約 0. 01〜約 90重量％、好ましくは、約 0. 5〜約 70重量％、より好ましくは、 約 0. 5〜約 50重量％、さらに好ましくは、約 0. 5〜約 30重量％である。
[0031] 結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプンのり、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プノレラン、ゼラチン、 ェチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドン などが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポビドンなどが挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤であればその硬 度を維持し、且つ消化管内での崩壊に支障のない量であればよぐ通常素錠中約 0 . 5〜約 10重量％、好ましくは、約 1〜約 7重量％程度である。
[0032] 陚形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、マン-トール、結晶セルロース、ショ糖、 エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げ られ、乳糖、デンプン、マン-トール、結晶セルロース等が好適である。その配合量は 、通常、素錠中約 5〜約 97重量％、好ましくは、約 10〜約 80重量％程度である。
[0033] 流動化剤 流動化剤の具体例としては軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど が挙げられ、軽質無水ケィ酸が好ましい。その配合量は、通常、素錠中約 0. 01〜約 10重量％、好ましくは、約 0. 1〜約 5重量％程度である。
[0034] 舰剤
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分アルファ一化デンプン等が例示で きる。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいてそのヒドロキシプロボ キシル基含量は、通常は 5〜16重量％であるが、好ましくは 7〜16重量％であるもの が使用され、より好ましくは 10〜16重量％であるものが使用される。その配合量は、 通常、素錠中約 2〜約 30重量％、好ましくは、約 5〜約 25重量％程度である。
[0035] その他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなど の滑沢剤等の製剤化成分を必要に応じて配合してもよい。
[0036] 素錠は、上記製剤化成分を適宜組み合わせ、常法に従い、圧縮成型することにより 素錠を製造できる。
[0037] 被覆層
「被覆層」は上記プロピレングリコールを必須成分として含有する。本発明において は、このプロピレングリコールは被覆層中、約 0. 01〜約 50重量％、好ましくは約 0. 1〜約 42重量％、より好ましくは約 0. 1〜約 30重量％程度含まれる。
[0038] プロピレングリコール以外に被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられ る。
[0039] フイノレム某 |
フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプ 口ピルセルロース（HPC)、メチルセルロース（MC)、ェチルセルロース（EC)などの セルロース誘導体、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP)などの ビュル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアクリル高分子などが例示できる。 好ましくは、 HPMCが例示できる。被覆層中のフィルム基剤の割合としては、約 5〜 約 99. 5重量0 /0、好ましくは約 30〜約 98重量0 /0、より好ましくは、約 50〜約 93重量 %が好ましい。 [0040] 上記フィルム基剤及びプロピレングリコール以外の被覆層に追カ卩してもょ 、成分と しては、例えば、酸化チタン、三二酸ィ匕鉄のような着色剤 (被覆層中の含有量:約 0. 1〜約 50重量％)、タルクのような固着防止剤 (被覆層中の含有量:約 0. 1〜約 50重 量％)、軽質無水ケィ酸のような光沢化剤 (被覆層中の含有量:約 0. 1〜約 10重量 %)などが挙げられる。その他必要に応じて、適宜製剤化成分を配合してもよい。
[0041] 被覆層の形成工程は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤およびプロ ピレンダリコールを、水又はエタノール等の有機溶媒、好適には水に溶解若しくは懸 濁させて、製した液状組成物（コーティング液)を素錠の上に噴霧 ·乾燥させること〖こ より実施できる。また、必要に応じてコーティング液には、上記着色剤、固着防止剤あ るいは光沢化剤などの充填剤を配合してもよ ヽ。
[0042] 本発明のフィルムコーティング錠は、長期保存においても安定である。従って、例え ば、本発明のフィルムコーティング錠を容器に収納し、容器中、 40°C75%RHの開 栓条件下で 6ヶ月間保存したときに、類縁物質の生成量 (総類縁物質量)を高速液体 クロマトグラフ法で測定した場合、面積百分率でのその総類縁物質量の割合は約 1 %以下である。約 0. 8%以下であるのが好ましい。約 0. 6%以下であるのがさらに好 ましい。類縁物質の生成量 (総類縁物質量)とは、化合物 Aの分解生成物、製造時の 中間体、製造時の不純物等の総量であって、後述する高速液体クロマトグラフィー法 による測定条件で検出可能な総量を意味する。面積百分率とは、後述する高速液体 クロマトグラフ法で得られた総ピーク面積に占める類縁物質の合成ピーク面積の割合 を％で示した数をいう。
実施例
[0043] 以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定 されない。以下の実施例等において、化合物 Aのラセミ体をィ匕合物 A— aと、また、化 合物 A— aのクェン酸塩二水和物をィ匕合物 A—bと定義する。実施例および参考例 中、 A—bは、大日本住友製薬 (株)製のものを使用した。
[0044] なお、以下の参考例、試験例 1および試験例 2で行った、 60°Cの条件下での安定 性試験は、医薬品の常温における保存安定性を推測するために通常実施される 40 °Cの条件下での加速試験（accelerated stability test)よりも過酷な試験 (stability test under severe condition)である。
[0045] ポロキサマーは、 BASF社製の「プル口ニック」を使用し、ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油は、幸栄化学産業 (株)製の「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60」を使用した 。ポリエチレングリコール 6000は、 日本油脂株式会社製の「マクロゴール 6000」を使 用した。プロピレングリコールは和光純薬工業 (株)製のものを使用した。
[0046] 乳糖は、 DMV社製の「Pharmatose (登録商標） 200mesh」を使用した。デンプ ンは日本食品加工株式会社製の「コーンスターチ」を使用した。軽質無水ケィ酸は、 日本ァエロジル株式会社製の「Aerosil (登録商標） 200」を使用した。ヒドロキシプ 口ピルセルロースは、 日本曹達株式会社製の「日曹 HPC LJを使用した。低置換度 ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社製の「L— HPC (LH- 11) 」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業株式会社製の植物由来の ステアリン酸マグネシウムを使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、信越ィ匕 学工業株式会社製の「TC 5RWJを使用した。酸化チタンは石原産業株式会社製 の酸ィ匕チタンを使用した。タルクは日本タルク株式会社製のものを使用した。
[0047] 参考例 配合変化試験 (接触試験）
化合物 A— bと、ポロキサマー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油またはポリエチレングリコール 6000との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容 器に化合物 A— bとそれぞれの成分を重量比で 1： 1になるような割合で配合し、密栓 後 60°C、 1ヶ月の保存試験をおこなった。配合の際に溶解しない場合には、懸濁ま たは接触状態においた。比較としてガラス容器に化合物 A— bのみ入れ、密栓後、 6 0°C、 1ヶ月の保存試験をおこなった。 1ヶ月経過後、類縁物質の生成量 (総類縁物 質量)を測定した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法 (面積百分率)で 測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物 A— aの分解生成物、製造時の中間体、製 造時の不純物等の総量を意味する。高速液体クロマトグラフ法 (面積百分率)で測定 するための試料の調製は、上記ガラス容器に水:メタノールを 1 : 9の割合でカ卩え、 20 分間振り混ぜた後遠心分離し上澄み液を得ることによって行った。使用したカラムは Deverosil ODS-7 (野村化学）（内径 4.6mm、長さ 250mm)であり、移動相はクェン酸 ナトリウム緩衝液 (pH3. 4) /メタノール/ァセトニトリル混液 (24:9:7)を用いた (流速 1.3 mlZ分)。測定波長は 274nmである。結果を図 1に示す。化合物 A— bと、ポロキサ マー、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはポリエチレングリ コールを混合すると、化合物 A— bを単独で保存させる場合と比較して類縁物質が多 く生じ、分解が促進されることが判明した。尚、図 1中の「単独」とは化合物 A—bのみ を保存した結果である。
[0048] 実施例 1
(1)素錠の製造
[0049] [表 1]
表 1 ： フィルムコーティング錠の素錠
Figure imgf000011_0001
[0050] 表 1に示す処方に従い、 1錠あたり化合物 A— aを 3.43mg含む素錠を製造した（1錠 あたり 130mg、円形錠、直径 7.0mm)。
(2)被覆層の形成
[0051] [表 2]
表 2 ： フィルムコーティング錠の被覆成分
Figure imgf000011_0002
[0052] 1錠あたり表 2に記載の組成の被覆層が形成できるよう、まずコーティング液を調製 した。即ち、精製水にプロピレングリコール、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケィ 酸を加え懸濁させた後、予め調製してお!、た 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセル ロース水溶液を加えて分散させ、篩 (80号)で篩過し、コーティング液を調製した。
[0053] 上記（1)で得た素錠 400g (約 3100錠分）をハイコーター（HC-LABO型、フロイント産 業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 5. 00 mgになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行い、 目的のフィルムコーティング錠を得た。
[0054] 比較例 1〜3
実施例 1 (1)で得た素錠に 1錠あたり表 3に記載の被覆を施したフィルムコーティン グ錠を実施例 1と同様にして製造した。尚、このフィルムコーティング錠は被覆層中、 プロピレングリコールに代えて、ポロキサマー（比較例 1)、ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油（比較例 2)またはポリエチレングリコール 6000 (比較例 3)を配合して 、る点で 本発明と区別される。
[0055] [表 3]
表 3 ： フィルムコーティ ング錠の被覆成分 （比較例 1 ~ 3 )
Figure imgf000012_0001
[0056] 試験例 1 安定性試験
実施例 1および比較例 1〜3で得た錠剤をガラス瓶開栓で 60°C、 75%RHにて 2週 間保存後、類縁物質の生成量を参考例に記載の方法に従って高速液体クロマトダラ フ法 (面積百分率)で測定した。
[0057] 結果を図 2に示す。その結果、ポロキサマー（比較例 1)、ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油（比較例 2)またはポリエチレングリコール 6000 (比較例 3)を含むコーティング フィルムで被覆した錠剤は、 1.0%を超える量の類縁物質 (総類縁物質量)を生成した 1S 本発明のフィルムコーティング錠においては、類縁物質の生成量 (総類縁物質量 )は 1.0%以下であった。
[0058] 実施例 2〜7
実施例 1 (1)で得た素錠に 1錠あたり表 4に記載の被覆を施したフィルムコーティン グ錠を実施例 1と同様にして製造した。
[0059] [表 4]
表 4 ： フィルムコーティ ング錠の被覆成分 （実施例 2 〜 7 )
Figure imgf000013_0001
[0060] 試験例 2 安定性試験
実施例 2〜7で得た錠剤をガラス瓶開栓で 60°C、 75%RHにて 2週間保存後、類縁 物質の生成量を参考例に記載の方法に従って高速液体クロマトグラフ法 (面積百分 率)で測定した。その結果、いずれの錠剤も、類縁物質の生成量 (総類縁物質量)は 1.0%以下であった。
[0061] 試験例 3 安定性試験
実施例 1〜7と比較例 1〜3で得た錠剤をガラス瓶開栓で 40°C、 75%RHにて 6ケ 月間保存し、一定期間ごとに類縁物質の生成量 (総類縁物質量)を調べた。類縁物 質の生成量は、錠剤 2錠に水 lmlおよびメタノール 9mlをカ卩えて参考例の方法によつ て試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラム法 (面積百分率)で測定し [0062] 結果を図 3に示す。
[0063] 試験例 4 安定性試験
実施例 1〜7で得た錠剤をガラス瓶密栓で 40°C、 75%RHにて 6ヶ月間保存し、一 定期間ごとに類縁物質の生成量 (総類縁物質量)を調べた。類縁物質の生成量は、 錠剤 2錠に水 lmlおよびメタノール 9mlをカ卩えて参考例の方法によって試料を調製し 、参考例に記載の高速液体クロマトグラム法 (面積百分率)で測定した。
[0064] 結果を図 4に示す。
[0065] 試験例 5
実施例 1〜7と比較例 1〜3で得た錠剤をガラス瓶開栓または密栓で 40°C、 75%R Hにて 6ヶ月間保存し、色相変化を目視により調べた。その結果を表 5と表 6に示す。
[0066] [表 5]
表 5 ： ガラス瓶開栓保存品の色相変化
Figure imgf000014_0001
[0067] [表 6]
表 6 ： ガラス瓶密栓保存品の色相変化
Figure imgf000014_0002
[0068] 上述のごとぐ本発明のフィルムコーティング錠は、 6ヶ月保存した後であっても、開 栓 '密栓 、ずれの条件でも類縁物質の生成量 (総類縁物質量)は基準値 (1.0%)以 下であった。また、色相変化も認められず安定であった。
[0069] 上記結果が示すように、 40°C、 75%RHの条件下において、本発明のフィルムコー ティング錠は、安定性に優れたものであった。従って、本発明のフィルムコーティング 錠は、個別に包装 (例えば、 PTP包装など)されていない状態で一定量保存すること、 いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコーティング錠は、簡易 な形態で包装 (例えば、ダラシン紙、薬包紙などによる包装)された形で、または服用 時毎にひとまとめにするワンドースパッケージの形でも患者に処方できる。
[0070] 実施例 8
表 7に示す処方に従い、 1錠あたり化合物 A— aを 1.72mg含む素錠を製造し（1錠あ たり 80mg、円形錠、直径 6.5mm)、これに表 8の組成カゝらなるコーティング液でもって 、実施例 1と同様にコーティングし、 目的とするフィルムコーティング錠を製造した。
[0071] [表 7]
表 7 フイルムコーティ ング錠の素錠
Figure imgf000015_0001
[0072] [表 8]
表 8 ： フィルムコーティング錠の被覆成分
被覆層
成分
1錠あたりの分量 （m g )
ヒドロキシプロピ /レメチノレセノレロース 2. 15
プロピレンダリコーノレ 0. 42
酸化チタン 0. 30
タルク 0. 10
軽質無水ケィ酸 0. 03
精製水 27. 0
コーティング液 30. 0
コーティング量 3. 00 [0073] 試験例 6 苦味マスキング試験
上記実施例 1で得られた錠剤の苦味マスキング試験を行った。即ち、化合物 A— bと比較して、不快な味の遮蔽効果があるか否かを 3名のパネラーによって試験した。 その結果、明らかに遮蔽効果があり、不快な味は全く感じられな力つた。
[0074] 試験例 7 溶出試験
実施例 2及び 7の錠剤を用いて、第 14改正日本薬局方に記載の溶出試験（37°C、 パドル法、 50回転 Z分、溶媒 900mlの水）に従い溶出試験を行った。その結果、 30 分後の溶出率は、それぞれ 103. 0% (実施例 2)、 100. 2% (実施例 7)であった。 産業上の利用可能性
[0075] 本発明のフィルムコーティング錠によれば、化合物 Aまたはその生理学的に許容さ れる塩が分解されにくぐ安定な状態で保存することができる。また、生産においても 支障をきたすこともな 、。更に服用時に苦味を有することもな 、。

Claims

請求の範囲
[1] 4 ァミノ一 5 クロ口一 2 エトキシ一 N— [ [4— (4 フルォロベンジル） 2 モ ルホリニル]メチル]ベンズアミド（以下、「化合物 A」という）またはその生理学的に許 容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
(a)化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を含有する素錠及び
(b)該素錠の表面に、プロピレングリコールを含む被覆層
を有するフィルムコーティング錠。
[2] 被覆層が、約 0. 01〜約 50重量％の割合でプロピレングリコールを含む請求項 1に 記載のフィルムコーティング錠。
[3] 被覆層が、約 0. 1〜約 30重量％の割合でプロピレングリコールを含む請求項 2に 記載のフィルムコーティング錠。
[4] 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が化合物 Aのクェン酸塩の 2水和物 である請求項 1〜3のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
[5] 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を、素錠中に化合物 Aに換算して約
0. 5〜約 70重量％含有する請求項 1〜4のいずれかに記載のフィルムコーティング 錠。
[6] 前記フィルムコーティング錠を容器中、 40°C、 75%RHの開栓条件下で 6ヶ月保存 したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が、高速液体クロマトグラフ法で測定 した面積百分率で約 1%以下である請求項 1〜5のいずれかに記載のフィルムコーテ イング淀。
[7] 請求項 1に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する 記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機 能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症 (GERD)の予防若しくは治療に使 用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ 内の記載物に含む商業パッケージ。
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