WO2006011638A1

WO2006011638A1 - 複数の被覆層を有するフィルムコーティング錠

Info

Publication number: WO2006011638A1
Application number: PCT/JP2005/014150
Authority: WO
Inventors: Takayuki Murakami; Keiichi Fujiwara; Teruaki Kuriyama
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2004-07-28
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2006-02-02
Also published as: JPWO2006011638A1; KR101038403B1; KR20070042993A; HK1107257A1; TW200609005A; CN1993132B; CN1993132A; JP4795955B2

Abstract

本発明の課題は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（化合物Ａ）又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することにある。本発明のフィルムコーティング錠は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含有し、該フィルムコーティング錠が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよびグリセリンからなる群から選ばれる製剤化成分の少なくとも１種（以下、「成分Ｂ」という）を含有し、かつ、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が成分Ｂと接触しない形態を有する。

Description

明細書

複数の被覆層を有するフィルムコーティング錠

技術分野

本発明は、 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—エトキシ一 N— [[ 4— ( 4—フルォロベンジル）一 2—モルホリニル] メチル] ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠に関する。

背景技術

(土）一 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—エトキシ一 N— [[ 4— ( 4—フルォ口べンジル）一 2—モルホリニル] メチル] ベンズアミド（以下、「モサプリド」ということがある。）は、選択的セロトニン 4受容体ァゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（米国特許第 4, 870, 074号公報参照)。また、モサプリド（やその生理学的に許容される塩）は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。

モサプリドを含有する固形製剤としては、米国特許第 4， 870, 074号公報の実施例 2 4 5にクェン酸モサプリドを含有する錠剤が記載されている。即ち、クェン酸モサプリド、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケィ酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤が開示されている。また、クェン酸モサプリド · 2水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化されている。クェン酸モサプリド（無水物）として 2 . 5 m gまたは 5 m g (モサプリドとして 1 . 7 2 m gまたは 3 . 4 4 m g ) 含有する錠剤が、日本では「ガスモチン」なる商標名のもとに市販されている。この錠剤は、モサプリドが苦味を有する薬物であることから、フィルムコーティング錠の形態をとつている。この錠剤は、長期保存下における副産物の生成及び着色を防ぐため、アルミ包装が施されている。

発明の開示

本発明の課題は、モサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、アルミ包装を施さなくとも保存安定性に優れた速溶性のフイルムコーティング錠を提供することにある。本発明者らは、アルミ包装を施さなくても保存安定性に優れたモサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有する速溶性の固形製剤を得るべく種々検討を行つた。その過程で、フィルムコーティング錠において被覆層を形成する際に必要と考えられている特定の製剤化成分が、モサプリドの分解を促進していることがわかった。そこで、その特定の製剤化成分を除去したコーティング組成物を用いてフィルムコーティング錠を製造することを試みた。ところが、そのような組成物を用いて被覆層を形成しょうとすると製剤の製造において支障を来たすことも新たに判明した。ところが、モサプリドと該製剤化成分を含有するフィルムコーティング錠において、当該両成分が接触しない形態で製剤化すると、速溶性を維持した状態で、製造に支障を来たすことなく、長期保存においてもアルミ包装を施さなくてもモサプリドの分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制されることを見いだし、本発明を完成した。

即ち、本発明は、 4—アミノー 5—クロロー 2—エトキシ一 N— [ [ 4— ( 4—フルォロベンジル） —2—モルホリニル] メチル] ベンズアミド（以下、「化合物 A」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、該フィルムコーティング錠が、特定の製剤化成分を含有し、かつ化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩がその特定の製剤化成分と接触しない形態を有するフィルムコーティング錠、具体的には、素錠の表面に 2層以上の被覆層を有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、素錠の上に被覆された第 1層が実質的に特定の製剤化成分を含有せず、第 2層以降の少なくとも 1層が特定の製剤化成分を含有するフィルムコーティング錠を提供する。

より具体的には、以下の発明を提供するものである。

項 1 ： 4—アミノー 5—クロロー 2—エトキシ一 N— [ [ 4— （4—フルォロベンジル） —2—モルホリエル] メチル] ベンズアミド（以下、「化合物 Aj と.レ、う）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であつて、

該フィルムコーティング錠が、

ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソノレべ一トおよびグリセリンからなる群から選ばれる製剤化成分の少なくとも 1種（以下、「成分 B」という）を含有し、かつ

化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が成分 Bと接触しない形態を有するフイノレムコーティング飽。

項 2 ： (a) 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を含む素錠及び

(b) 該素錠の表面に設けられた 2層以上の被覆層を有し、

素錠の上に被覆された第 1層が実質的に成分 Bを含有せず、

第 2層以降の少なくとも 1層が成分 Bを含有する、

項 1のフィルムコーティング錠。

項 3 ：第 2層以降の少なくとも 1層に約 5〜約 98重量％の濃度で成分8を含有する、項 2のフィルムコーティング錠。

項 4 ：最外に設けられた被覆層が成分 Bを含有する、項 2または 3のフィルムコーティング錠。

項 5 ：成分 Bがポリエチレングリコールである項 1〜4のいずれかのフィルムコーティング錠。 ·

項 6 ：被覆層が第 1層と第 2層とからなり、第 2層が成分 Bを含有する、項 2のフイノレムコーティング飽。

項 7 ：第 1層が素錠の表面を約 0. 5〜約 1 OmgZcm²程度被覆している項 6 のフイノレムコーティング錠。

項 8 ：第 2層が第 1層の表面を約 0. 1〜約 2 OmgZcm²程度被覆している項 6または 7のフィルムコーティング錠。

項 9 ：第 1層が 1種又は 2種以上のフィルム基剤を含有する項 2のフィルムコーティング錠。

項 10：化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が化合物 Aのクェン酸塩の 2 水和物である項 1〜9のいずれかのフィルムコーティング錠。

項 1 1 ：素錠が、化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 70重量％の割合で含有する、項 1〜 10のいずれかのフィルムコーティング錠。

項 1 2 ：当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、 40°C、 75%RHの開栓の条件下で 6ヶ月保存したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が約 1 °/₀以下である項 1〜1 1のいずれかのフィルムコーティング錠。

項 1 3 ：素錠が、化合物 Aのクェン酸塩 2水和物を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 50重量％の割合で含有し、

第 1層が、 1種又は 2種以上のフィルム基剤を含み、素錠の表面を 0. 7〜5mg cm ²程度被覆し、

第 2層が、第 1層の表面を 0. 5〜1 OmgZcm²程度被覆している、

項 6のフイノレムコーティング錠。

項 14 : フィルム基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピノレセノレロース（HPC)、メチノレセノレロース（MC)、ェチノレセノレロース（EC)、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP) およびメタァクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる項 1 3のフィルムコーティング錠。

項 15 ：成分 Bがポリエチレンダリコールである項 13のフィルムコーティング錠。項 16 ：素錠が、化合物 Aのクェン酸塩 2水和物を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 30重量％の割合で含有し、

第 1層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、素錠の表面を 1. 5〜3 mgZcm²程度被覆し、

第 2層が、ポリエチレンダリコーノレ 6000を含み、第 1層の表面を l〜5mgZ cm ²程度被覆し、

当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、 40°C、 75%RHの開栓の条件下で 6ヶ月保存したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が約 0. 6%以下である項 6のフィルムコーティング錠。

項 17 ：項 1に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（GERD) の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。本発明のフィルムコーティング錠は、上記特徴を有しているので、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の化合物 A- a (化合物 Aのラセミ体）のクェン酸塩と各成分 Bとの接触試験の結果を示すグラフである。

図 2は、実施例 1〜 5と比較例 1で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。

図 3は、実施例 1〜 5と比較例 1で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。

図 4は、実施例 6〜 8と比較例 2で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。

図 5は、実施例 6〜 8と比較例 2で得られた製剤の安定性試験の結果を示すダラフである。

発明を実施するための最良の形態

本発明にかかわるフィルムコーティング錠の「速溶性」とは、第 1 4改正日本薬局方に記載の溶出試験（3 7 °C、パドル法、 5 0回転 Z分、溶媒 9 0 O m lの水）において、 3 0分後の溶出率が約 8 5 %以上であり、好ましくは 9 0 %以上であり、より好ましくは 9 5 %以上であることを意味する。

化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩

本発明にかかわる化合物 A、即ち、 4ーァミノ一5—クロロー 2 _エトキシ一N— [[ 4— ( 4—フルォロベンジル）一2—モルホリニル] メチル] ベンズアミドは、己式：

で表される化合物である。化合物 Aは、選択的セロトニン 4受容体ァゴニストとしての、良好な消化管運動促進作用を有している。本発明では、化合物 Aはラセミ体であつても、又は一方の光学活性体であってもよく、好適にはラセミ体である。

本発明では、化合物 Aはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩である。たとえば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でもクェン酸塩が特に好ましい。化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物でもよい。好ましくはクェン酸塩の水和物であり、とりわけクェン酸塩 · 2水和物が好ましい。

上記化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、米国特許第 4870074 号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。

成分 B

本発明にかかわるフィルムコーティング錠において必須成分であって、且つ化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩と接触しない形態で存在する製剤化成分（成分 B ) としては、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンが含まれる。成分 Bとの接触により、化合物 A の分解が促進してしまうため、本発明では、化合物 Aと成分 Bとを接触させない。これら成分 Bは、フィルムコーティング錠を製造する上で、必要と考えられている成分である。例えば、これら成分 Bがフィルム成分に含まれていないと、膜がもろくなったり、滑り（流動性を含む）が悪くなつたり、光沢がなくなる等フィルムの成形性に問題がある。成分 Bがない場合には、大量生産時にピッキング等の問題が発生し、製造が非常に困難となる。ピッキングとは、フィルムコーティング工程で錠剤同士あるいは錠剤と装置が接触することにより接点部分のフィルム層が剥離することである。

ポリエチレングリコールは、 H (OCH₂CH₂) _nOH (nは 4以上）で示される化合物であり、分子量は、 200〜9000程度である。例えば、ポリエチレングリコール 200、ポリエチレングリコール 400、ポリエチレングリコール 600、ポリエチレングリコール 1500、ポリエチレングリコール 4000、ポリエチレングリコール 6000等が知られている。「ポリエチレングリコール」の後に記載の数字は平均分子量を意味する。ポロキサマーは、 _α—ヒドロ一_ω—ヒドロキシポリ（ォキシエチレン）一ポリ（ォキシプロピレン）一ポリ（ォキシエチレン）のブロック共重合体であり、分子量は約 2000〜20000であり、非イオン性界面活性剤として知られている。ポロキサマーとしては、例えば、ポロキサマー 124、ポロキサマー 188、ポロキサマー 237、ポロキサマ —338、ポロキサマー 407等が挙げられる。具体的には、例えば、プル口ニック等の商品名として販売されているものが使用できる。

ポリソルベートは、ポリオキシエチレンソルビタンエステルであって、非イオン界面活性剤である。市販されている化合物としてポリソルベート 80 (Twe e n 80) 等が知られている。

ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添加して硬化ヒマシ油を得て、さらに、種々の量のエチレンオキサイドを付加重合させて製造される。重合度の異なる数種類の製品が、ニッコール HCO— 20,同 HCO— 40,同 HCO— 50, 同 H CO— 60などとして市販されている。

グリセリンは、 CH₂(OH)CH(OH)CH₂OHで示される化合物である。

本発明のフィルムコーティング錠の製造において、好ましい成分 Bとしては、ポリエチレンダリコール、より好ましくはポリエチレングリコール 4000又は 6000 特に好ましくは、ポリエチレングリコール 6000である。

接触しない形態

以下の参考例において示すように、本発明における化合物 Aまたは生理学的に許容される塩と上記成分 Bとを接触させると非常に多くの化合物 Aの分解物（類縁物質）が生成されることを本発明者らが初めて見出した。

「接触しない形態」として、例えば、化合物 Aまたは生理学的に許容される塩を含ませた素錠と、上記成分 Bを実質的に含まない組成物からなり素錠を被覆する第 1層とを有し、さらに、第 2層以降の少なくとも 1層が該成分 Bを含む組成物からなる形態が挙げられる。以下、この形態について具体的に説明する。

素錠

「素錠」は化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩単独で構成されていてもよく、一般的には、上記成分 B以外の他の製剤化成分がさらに配合されている。

「他の製剤化成分」は、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤などがその例として挙げられる。

化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩は、化合物 Aに換算して、素錠中に約 0 . 0 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 0 . 5〜約 7 0重量％、より好ましくは、約 0 . 5〜約 5 0重量％、さらに好ましくは、約 0 . 5〜約 3 0重量％含有される。斉 lj

結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプンのり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレアノレコーゾレ、プノレラン、ゼラチン、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレメロースナトリウム、デキストリン、ポビドンなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセノレロース、ポビドンなどが挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ消化管内での崩壊に支障のない量であればよく、通常素錠中約 0 . 5〜約 1 0重量％、好ましくは、約 1〜約 7重量％程度である。

陚形剤

賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース等が好適である。ぞの配合量は、通常、素錠中約 5〜約 9 7重量％、好ましくは、約 1 0〜約 8 0重量％程度である。麵化斉 'J

流動化剤の具体例としては軽質無水ケィ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、軽質無水ケィ酸が好ましい。その配合量は、通常、素錠中約 0 . 0 1 〜約 1 0重量％、好ましくは、約 0 . 1〜約 5重量％程度である。

崩壊剤

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン等が例示される。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであってヒドロキシプロポキシル基含量が、通常は約 5〜約 1 6重量％であり、好ましくは約 7〜約 1 6重量％であり、より好ましくは約 1 0〜約 1 6重量％であるものが使用される。崩壊剤の配合量は、通常、素錠中約 2〜約 3 0重量％、好ましくは、約 5〜約 2 5重量％程度である。

その他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤等の製剤化成分を必要に応じて配合してもよい。

素錠は、上記製剤化成分を適宜組み合わせ、常法に従い、圧縮成型することにより製造できる。これら成分の中でも、賦形剤として乳糖及びデンプン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、流動化剤として軽質無水ケィ酸、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを選択するのが好ましい。

覆層

本発明のフィルムコーティング錠では、少なくとも 2層以上の被覆層を有する。素錠を直接的に被覆する層を第 1層と呼び、第 1層から外側へ向かって順に第 2層、（もしあれば）第 3層 · · ·と呼ぶ。本発明によれば、第 1層は実質的に成分 Bを含まず、第 2層以降の少なくとも 1層が成分 Bを含む。

本発明のフィルムコーティング錠は、まず、速溶性を維持していることを特徴とする。一般的には、 2層以上のフィルムコーティング層を有する錠剤は、徐放性または腸溶性錠剤である。速溶性錠剤では、通常、 2層以上のフィルムコーティングを施さない。そこで、本発明者らも、上記成分 Bの存在を見いだしたことにより、まず、成分 Bを含まない 1層でのフィルムコーティング錠の製造を試みた。し力しながら、実生産にむけての大量製造の際に、ピッキング等の問題が生じ、製造に支障が生じた。そこで、上記成分 Bは被覆層に加えるものとし、化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩と上記成分 Bを接触させない形態をとつた。具体的には、化合物 A又はその生理学的に許容される塩を含む素錠を、成分 Bを含まないフィルム層で被覆し、その後、さらに、成分 Bを含むフィルム層で被覆した。このような構造の錠剤は、速溶性を維持したままで、長期保存においても化合物 Aの分解や製剤への着色が抑制され、大量製造時にもピッキング等が抑制された。

第 1層の被覆層は、例えば、下記に示すようなフィルム基剤を含む。このフィルム基剤の濃度としては、第 1層中約 5〜約 1 0 0重量％、好ましくは約 3 0〜約 1 0 0 重量％、とりわけ好ましくは約 5 0〜約 9 8重量 °/₀である。

第 1層の被覆量は、素錠の表面積 1 c m ²あたり、約 0 . 5〜約 l O m g程度、好ましくは約 0 . 7〜約 5 m g程度となるように調整される。この量であれば、下記に示すようにその後に成分 Bを含む組成物で被覆したときに、化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が成分 Bと接触することはなレ、。より好ましくは、第 1層の被覆量は、素錠の表面積 1 c m²あたり、約 1 . 5〜約 3 m g程度である。

上記第 1層を設けた後は、いずれかの段階で成分 Bを含む組成物を用いて被覆すればよい。例えば、第 2層として成分 Bを含む組成物で被覆してもよいし、成分 Bを含まない組成物で 1または数層被覆して最終的に成分 Bを含む組成物で被覆してもよい。また、成分 Bを含む層は、 2層以上あってもよい。

成分 Bを含む層における該成分 Bの含有量は、該層中約 5〜約 9 8重量％、好ましくは約 7 . 5〜約 9 0重量％、とりわけ好ましくは約 1 0〜約 5 0重量％である。被覆層の数は 2層が好ましい。その場合、第 2層の被覆量は、第 1層の表面積 1 c m ²あたり、約 0 . 1〜約 2 0 m g程度、好ましくは約 0 . 5〜約 1 0 m g程度となるように調整される。この被覆量であれば、上記成分 Bに起因して化合物 Aの分解等を大幅に抑制することができる。より好ましくは第 2層の被覆量は、第 1層の表面積 1 c m ²あたり約 1〜約 5 m gである。

第 1層と第 2層の重量比率は、特に限定されないが、例えば、第 1層 1重量部に対して、第 2層は、約 0 . 1〜約 1 0重量部、好ましくは、約 0 . 5〜約 5重量部程度である。

各被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられる。

フィルム基剤

フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、メチルセルロース（MC)、ェチルセルロース (EC) などのセルロース誘導体、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP) などのビュル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアタリル高分子などが例示できる。好ましくは、 HPMCが例示できる。

上記フィルム基剤および上記成分 Bに加えて、被覆層に含有されていてもよい成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤（各層の含有量： 0. 1 〜50重量％)、タルクのような固着防止剤（各層の含有量： 0. 1〜50重量％)、軽質無水ケィ酸のような光沢化剤（各層の含有量： 0. 1〜10重量％) などが挙げられる。

第一層は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤を選択し、これを水又はエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解若しくは懸濁させて液状組成物（コーティング液）を得て、該組成物を素錠の上に噴霧することで製造できる。また、コーティング液には、必要に応じて上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。

成分 Bを含む層は、成分 Bを選択し、これを水又はエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解若しくは懸濁させて液状組成物を得て、該組成物をスプレーすることにより製造できる。該組成物には、必要に応じて、上記フィルム基剤や上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。

その他の成分 Bを含まない層の形成工程は、第 1層の形成工程と同様に行うことができる。

本発明のフィルムコーティング錠は、長期保存においても安定である。従って、例えば、本発明のフィルムコーティング錠を容器に収納し、容器開栓で 40 °C 75%R

Hにて 6ヶ月間保存したのちに、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を高速液体クロマトグラフ法で測定したとき、面積百分率でのその総類縁物質量の割合は約 1 %以下である。約 0. 6%以下であるのが好ましい。

類縁物質の生成量（総類縁物質量）とは、化合物 Aの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量であって、後述する高速液体クロマトグラフ法による測定条件で検出可能な総量を意味する。面積百分率とは、後述する高速液体クロマトグラフ法で得られた総ピーク面積に占める類縁物質の合計ピーク面積の割合を％で示した数をいラ。

前記高速液体クロマトグラフ法での測定条件は、実施例に記載のとおりである。本発明のフィルムコーティング錠は、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善または胃食道逆流症（GERD) の予防もしくは治療に好適に用いられる。

実施例

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下の実施例等において、化合物 Aのラセミ体を化合物 A— aと、また、化合物 A— aのクヱン酸塩二水和物を化合物 A— bと定義し、 A— bは、大日本製薬 (株）製のものを使用した（平均粒子径約 7 μπι)。

ポリエチレングリコール 6000は、本油脂株式会社製の「マクロゴール 600 0」を使用した。ポリエチレングリコール 1500はナカライテスタ（株)製の「ポリエチレングリコーノレ 1500」を、ポリエチレングリコール 400は丸石製薬（株）の「マクロゴール 400」を、ポリソルベート 80はナカライテスク（株)製の「ポリオキシエチレンソノレビタンモノォレエート」を、ポロキサマー 188は BAS Fジャパン (株)製の「プルロック ΡΕ 6800」を、グリセリンは和光純薬工業株式会社製のものを使用した。

乳糖は、 DM V社製の「Ph a rma t o s e (登録商標） 200me s h」を使用した。デンプンは日本食品加工株式会社製の「コーンスターチ」を使用した。軽質無水ケィ酸は、日本ァエロジル株式会社製の「Ae r o s i 1 (登録商標） 20

0」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは、日本曹達株式会社製の「日曹 H

PC L」を使用した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社製の L— HPC (LH— 1 1)」を使用した。ステアリン酸ァグネシゥムは、太平化学産業株式会社製の植物由来の「ステアリン酸マグネシウム」を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは，信越化学工業株式会社製の「T C一 5 RWJを使用した。酸化チタンは石原産業株式会社製の「酸化チタン」を使用した。タルクは日本タルク株式会社製のものを使用した。

参考例

化合物 A— bと各種「成分 B」（ポリエチレングリコール 6 0 0 0、ポリエチレングリコール 1 5 0 0、ポリエチレングリコール 4 0 0、ポリソルベート 8 0、ポロキサマー 1 8 8、グリセリン）との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容器に化合物 A— bと各成分 Bを重量比で 1 ： 1になるような割合で配合し、密栓後、 6 0 °C、 1 ヶ月の保存試験をおこなった。配合の際に溶解しない場合には、懸濁または接触状態においた。比較例としてガラス容器に化合物 A—bのみいれ、密栓後、同様に 6 0 °C、 1ヶ月の保存試験をおこなった。密栓後 1ヶ月経過後、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物 A— aの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量を意味する。試料の調製は上記ガラス容器に水：メタノールを 1 ： 9の割合で加え、 2 0分間振り混ぜた後遠心分離し上澄液を得ることによって行った。使用したカラムは Deverosil 0DS- 7 (野村化学）であり、移動相はクェン酸ナトリウム緩衝液（p H 3 . 4 ) ノメタノールアセトニトリル混液（24 : 9 : 7) を用いた。測定波長は 2 7 4 n mである。結果を図 1に示す。化合物 A _ bと、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリセリンを混合すると、化合物 A— b単独で保存するよりも、より多くの類縁物質が生じることが判明した。

実施例 1

(1) 素錠の製造

表 1に示す処方に従い、 1錠あたり化合物 A— aを 3.43m g含む素錠を製造した。 (1錠あたり 1 3 Omg、円形錠、直径 7. Omm、表面積： 1 15. 5mm²)。

表 1

素錠

成分

1錠あたりの分量

化合物 A— b 5.29 mg 乳糖 61.66 mg デンプン 32.5 mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 26.0 mg ヒドロキシプ口ピノレセノレロース 2.6 mg ステアリン酸マグネシウム 1.3 mg 軽質無水ケィ酸 0.65 rag 素錠 130.0 rag

( 2 ) 被覆層の形成

1錠あたり表 2に記載の組成の被覆層が形成できるよう、まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸ィヒチタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた 1 0重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、第 1層用のコーティング液を調製した。また、精製水にポリエチレングリコール 6 0 0 0および軽質無水ケィ酸を加え懸濁させた後、篩（80 号）で篩過し、第 2層用のコーティング液を調製した。

表 2

上記（1 ) で得た素錠 400 g (約 3 1 0 0錠分）をハイコーター（HC-LAB0型、フロイント産業）に投入し、第 1層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 4 . 2 5 m gになるようコーティングした。

続けて第 2層用のコーティング液を噴霧して 1錠あたり、乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 0 . 7 5 m gになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行い、目的のフィルムコ一ティング錠を得た。実施例 2

実施例 1 ( 1 ) で得た素錠 400 g (約 3100錠分）に、第 1層のコーティング液からタルクを削除する点および第 2層のコーティング液にタルクを添加する以外は実施例 1 ( 2 ) と同様にして、 1錠あたり以下の表 3に記載の 2層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。

表 3 成分 1錠あたりの分量

第 1層第 2層

ヒドロキシプロピノレメチノレセ /レロース 3. 60 mg

ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 70 mg 酸化チタン 0. 50 rag

タノレク ― (■>■. 15 mg 軽質無水ケィ酸 ― 0. 05 mg 精製水 36. 90 mg

コーティング液 41. 00 rag 9. 0；0 mg コーティング量 4. 10 mg 0. 90 mg 単位面積あたりのコーティング量 3. 55 mg/ cm² 0. 78 mg/cm²

実施例 3

実施例 1 ( 1 ) で得た素錠に 1錠あたり表 4に記載の 2層の被覆を施してフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。

表 4

まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸ィ匕チタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた 1 0重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、第 1層用のコーティング液を調製した。

また、精製水にポリエチレングリコール 6 0 0 0、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケィ酸を加え懸濁させた後、 1 0重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、第 2層用のコーティング液を調製した。上記実施例 1 ( 1 )で得た素錠 400 g (約 3100錠分）をハイコーター（HC- LAB0型、フロイント産業）に投入し、第 1層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコ一ティング量が 1錠あたり 3 . O O m gになるようコーティングした。続けて第 2層用のコーティング液を噴霧して 1錠あたり、乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 2. O Omgになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。

実施例 4

実施例 1 (1) で得た素錠 400 g (約 3100錠分）に、実施例 3と同様にして、 1錠あたり以下の表 5に記載の 2層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。

表 5

被覆層

成分 1錠あたりの分量

第 1層第 2層

ヒドロキシプ口ピノレメチノレセノレロース 2.20 mg 1.40 mg ポリエチレングリコール 6000 ― 0.70 mg 酸化チタン 0.25 mg 0.25 mg タルク 0.05 mg 0.10 rag 軽質無水ケィ酸 ― 0.05 mg 精製水 22.5 mg 22.5 mg コーティング液 25.0 mg 25.0 mg コーティング量 2.50 mg 2.50 mg 単位面積あたりのコーティング量 2.16 mg/cm² 2.16 mg/cm"

実施例 5

実施例 1 ( 1 ) で得た素錠 400 g (約 3100錠分）に、第 1層用のコーティング液に酸化チタンを添加しない以外は実施例 3と同様にして、 1錠あたり以下の表 6に記載の 2層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。

表 6

被覆層

成分 1錠あたりの分量

第 1層第 2層

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1. 95 mg 1. 65 mg ポリエチレングリコール 6 0 0 0 ― 0. 70 mg 酸化チタン ― 0. 50 mg タルク 0. 05 mg 0. 10 mg 軽質無水ケィ酸 ― 0. 05 mg 精製水 18. 0 mg 27. 0 mg コーティング液 20. 0 mg 30. 0 mg コーティング量 2. 00 mg 3. 00 mg 単位面積あたりのコーティング量 1. 73 mg/cm² 2. 60 mg/cm²

比較例 1

実施例 1 (1) で得た素錠に 1錠あたり表 7に記載の被覆層（1層）を有するフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。

表 7

精製水にポリエチレングリコール 6000、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケィ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、コーティング液を調製した。

実施例 1 (1) で得た素錠 400 g (約 3100錠分）をハイコーター（HC- LAB0型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 5. 0 Omgになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコータ一内で乾燥を行った。

試験例 1 安定性試験

実施例 1〜 5および比較例 1で得た錠剤を（ 1 ) ガラス瓶密栓で 40 °C 75 % R H にて 6ヶ月間保存、または（2) ガラス瓶開栓で 40°C 75 %RHにて 6ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量)、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、錠剤 2錠に水 1 m 1及びメタノール 9 m 1を加えて参考例に記載の方法によって試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定し、色相変化は目視により判定した。

結果を図 2 (ガラス瓶密栓）および図 3 (ガラス瓶開栓）及び表 8 (ガラス瓶密栓）および表 9 (ガラス瓶開栓）に示す。

表 8

その結果、本発明のフィルムコーティング錠の場合は、 6ヶ月保存した後であっても、開栓*密栓いずれでも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（1 %) 以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。上記結果が示すように、 40°C、 7 5 %RHの条件下において、本発明のフィルムコーティング錠は、安定性に優れたものであった。従って、本発明のフィルムコ一ティング錠は、個別に包装（例えば、 PTP包装など）されていない状態で一定量保存すること、いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコ一ティング錠は、簡易な形態で包装（例えば、ダラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または服用時毎にひとまとめにするヮンドースパッケージの形でも患者に処方できる。試験例 2 苦味マスキング試験

上記実施例 1〜5で得られた各錠剤の苦味マスキング試験を行った。即ち、化合物 A— bと比較して、不快な味の遮蔽効果があるか否かを 3名のパネラーによつて試験した。その結果、いずれの錠剤も明らかに遮蔽効果があり、不快な味は全く感じられなかった。

実施例 6〜8 フィルムコーティング錠

表 1 0に示す処方に従い、 1錠あたり化合物 A— aを 1. 72m g含む素錠を製造し ( 1錠あたり 8 0 m g、円形錠、直径 6. 5隱、表面積： 83. 6mm²)、表 1 1の処方に従い、実施例 1〜5と同様にして、得られた素錠に被覆層を施し、フィルムコーティング錠を製造した。

表 1 0

素錠

成分

1錠あたりの分量

化合物 A— b 2. 65 mg 乳糖 38. 55 mg デンプン 20. 0 mg 低置换度ヒドロキシプロピルセルロース 16. 0 mg ヒドロキシプロピノレセノレロース 1. o mg ステアリン酸マグネシウム 0. 80 mg 軽質無水ケィ酸 0. 40 mg 素錠 80. 0 mg 表 1 1

被覆層 1錠あたりの分量

成分実施例 6 実施例 7 実施例 8

第 1層第 2層第 1層第 2層第 1層第 2層ヒドロキシフ。口ピルメチルセルロース 1. 17 mg 0. 99 mg 0. 84 mg 1. 56 mg 0. 60 mg ホ。リエチレンク"リコ-ル 6000 ― 0. 42 mg ― 0. 42 mg ― 0. 42 mg 酸化チタン 0. 30 mg 0, 15 mg 0. 15 mg 0. 18 mg 0. 12 mg タルク (·). 03 mg 0. 06 mg 0. 03 mg 0. 06 mg 0. 06 mg 0. 03 mg 軽質無水ケィ酸 0. 03 mg ― 0. 03 mg ― 0. 03 mg 精製水 10. 8 mg 16. 2 mg 13. 5 mg 13. 5 mg 16. 2 mg 10. 8 mg コーティング液 12. 0 mg 18. 0 mg 15. 0 mg 15. 0 mg 18. 0 tng 12. 0 mg コーティング量 1. 20 mg 1. 80 rag 1. 50 mg 1. 50 mg 1. 80 mg 1. 20 mg 単位面積あたりのコー

1. 44 2. 15 1. 79 1. 79 2. 15 1. 44 ティング量 (mg/cm²)

比較例 2

実施例 6で得た素錠に 1錠あたり表 1 2に記載の組成の被覆層（ 1層）を有するフイルムコーティング錠を製造した。

表 1 2

精製水にポリエチレングリコール 6 0 0 0、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケィ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた 1 0重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、コーティング液を調製した。

実施例 6で得た素錠 400 g (約 5000錠分）をハイコーター（HC-LAB0型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 3 . 0 O m gになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。

試験例 3 安定性試験

実施例 6〜 8および比較例 2で得た錠剤を（ 1 ) ガラス瓶密栓で 4 0 °C 7 5 % R H にて 6ヶ月間保存、または（2 ) ガラス瓶開栓で 4 0 °C 7 5 % R Hにて 6ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量)、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、試験例 1と同様にして高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定し、色相変化は目視により判定した。

結果を図 4 (ガラス瓶密栓）および図 5 (ガラス瓶開栓）及び表 1 3 (ガラス瓶密栓）および表 1 4 (ガラス瓶開栓）に示す。

その結果、本発明のフィルムコーティング錠の場合は、 6ヶ月保存した後であっても、開栓 ·密栓いずれでも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（1 %) 以下であった。また、色相変化も^ ·められず安定であった。

表 1 3

開始時 40°C75%RH 6ヶ月

比較例 2 白色白色

実施例 6 白色白色

実施例 7 白色白色

実施例 8 白色白色表 1 4

、^^_ 開始時 40°C75%RH 6ヶ月比較例 2 白色帯褐白色

実施例 6 白色白色

実施例 7 白色白色

実施例 8 白色白色

実施例 9

実施例 1 ( 1 ) で得た素錠に 1錠あたり表 1 5に記載の 2層の被覆層を有するフィルムコ一ティング錠を製造した。

表 1 5

まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた 1 0重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、第 1層用のコーティング液を調製した。

また、精製水にポリキサマー 1 8 8、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケィ酸を加え懸濁させた後、 1 0重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（80号）で篩過し、第 2層用のコーティング液を調製した。

上記実施例 1 ( 1 )で得た素錠 400 g (約 3100錠分）をハイコーター（HC-LAB0型、フロイント産業）に投入し、第 1層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコ一ティング量が 1錠あたり 3 . 0 O m gになるようコーティングした。続けて第 2層用のコーティング液を噴霧して 1錠あたり、乾燥後のコーティング量が 1錠あたり 2. 0 Omgになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。

試験例 4 安定性試験

実施例 9で得た錠剤を（ 1 )ガラス瓶開栓で 40 °C 75 % R Hにて 1ヶ月間保存し、類縁物質の生成量（総類縁物質量）の生成量を試験例 1と同様にして測定した。その結果、どちらの錠剤も安定であった。

試験例 5 溶出試験

実施例 4の錠剤を用いて、第 14改正 3本薬局方に記載の溶出試験（37°C、パドル法、 50回転分、溶媒 9 O Om lの水）に従い溶出試験を行った。その結果、 3 0分後の溶出率は、 102. 7%であった。

産業上の利用可能性

本発明のフィルムコーティング錠剤によれば、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。本出願は、日本で出願された特願 2004-220863を基礎としており、参照することによりその内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

1. 4—アミノー 5—クロ口一 2—エトキシ一 N— [[4— （4—フルォ口べンジノレ） —2—モルホリニル] メチル] ベンズアミド（以下、「化合物 A」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、該フィルムコーティング錠が、

ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよびグリセリンからなる群から選ばれる製剤化成分の少なくとも 1種（以下、「成分 B」という）を含有し、かつ

化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が成分 Bと接触しない形態を有するフィルムコーティング錠。

2. (a) 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を含む素錠及び

(b) 該素錠の表面に設けられた 2層以上の被覆層を有し、

素錠の上に被覆された第 1層が実質的に成分 Bを含有せず、

第 2層以降の少なくとも 1層が成分 Bを含有する、

請求項 1のフィルムコーティング錠。

3. 第 2層以降の少なくとも 1層に約 5〜約 98重量％の濃度で成分 Bを含有する、請求項 2のフィルムコーティング錠。

4. 最外に設けられた被覆層が成分 Bを含有する、請求項 2または 3のフィルムコーティング錠。

5. 成分 Bがポリエチレンダリコールである請求項 1〜4のいずれかのフィルムコーティング錠。

6. 被覆層が第 1層と第 2層とからなり、第 2層が成分 Bを含有する、請求項 2のフイノレムコーティング錠。

7. 第 1層が素錠の表面を約 0. 5〜約 1 OmgZcm²程度被覆している請求項 6 のフイノレムコーティング飽。

8. 第 2層が第 1層の表面を約 0. 1〜約 2 OmgZcm²程度被覆している請求項 6または 7のフィルムコーティング錠。

9. 第 1層が 1種又は 2種以上のフィルム基剤を舍有する請求項 2のフィルムコ一ティング錠。

10. 化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩が化合物 Aのクェン酸塩の 2水和物である請求項 1〜 9のいずれかのフィルムコーティング錠。

1 1. 素錠が、化合物 Aまたはその生理学的に許容される塩を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 70重量⁰ /₀の割合で含有する、請求項 1〜10のいずれかのフィルムコーティング錠。

12. 当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、 40°C、 75%RHの開栓の条件下で 6ヶ月保存したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が約 1 %以下である請求項 1〜1 1のいずれかのフィルムコーティング錠。

13. 素錠が、化合物 Aのクェン酸塩 2水和物を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 5 0重量％の割合で含有し、

第 1層が、 1種又は 2種以上のフィルム基剤を含み、素錠の表面を 0. 7〜5mg ノ cm²程度被覆し、

第 2層が、第 1層の表面を 0. 5〜1 OmgZcm²程度被覆している、

請求項 6のフィルムコーティング錠。

14. フィルム基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、メチルセルロース（MC)、ェチルセルロース（E C)、ポリビュルアルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP) およびメタァクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる請求項 1 3のフィルムコーティング錠。

15. 成分 Bがポリエチレンダリコールである請求項 1 3のフィルムコーティング錠。

16. 素錠が、化合物 Aのクェン酸塩 2水和物を化合物 Aに換算して約 0. 5〜約 3 0重量％の割合で含有し、

第 2層が、ポリエチレンダリコール 6000を含み、第 1層の表面を l SmgZ cm ²程度被覆し、当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、 4 0 °C、 7 5 % R Hの開栓の条件下で 6ヶ月保存したときの化合物 Aの類縁物質の生成量の割合が約 0 . 6 %以下である請求項 6のフィルムコーティング錠。

1 7 . 請求項 1に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（GERD) の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。