KR20070042993A - 복수의 층을 갖는 필름-코팅된 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은, 우수한 저장 안정성 및 빠른 용해성을 나타내는, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드(화합물 A) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름-코팅된 정제를 제공하는 것이다. 즉, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플리옥시에틸렌 경화 파마자유, 폴리소르베이트 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 부형제 (이하, "구성성분 B"라 함)를 포함하며, 이는 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 구성성분 B와 접촉하지 않은 형태를 가진다.
필름-코팅된 정제, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐모르폴리닐자미드, 위장의 운동성 촉진, 위절제후 증후군의 개선, 위식도 역류염(GRED)의 예방 및 치료

Description

복수의 층을 갖는 필름-코팅된 정제 {FILM COATED TABLET HAVING PLURAL COATS}
본 발명은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름-코팅된 정제에 관한 것이다.
(±)-4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드(이하, 때때로 "모사프리드(mosapride)"라 함)는 선택적인 세로토닌 4 수용체 작용제이며, 양호한 위장 운동성 촉진 작용을 보인다(미국특허 No.4,870,074 참조). 또한, 모사프리드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 위식도 역류염, 위절제후 증후군 및 다른 위장내 증상의 치료용 약제로서 유용하다.
모사프리드를 포함한 고체 제제로서, 모사프리드 시트레이트를 함유한 정제는 미국 특허 No. 4,870,074 호의 실시예 245에 기재되어 있다. 구체적으로, 모사프리드 시트레이트, 옥수수녹말, 락토스, 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아르산염을 함유한 고체 제제가 개시되어 있다.
또한, 모사프리드 시트레이트 디히드레이트는 이미 만성 위염과 연관된 위장내 증상을 개선시키는데 실제로 사용되어 왔다. 일본에서, 모사프리드 시트레이트(무수물) (모사프리드로는 1.72 mg 또는 3.44 mg)를 2.5 mg 또는 5 mg 을 함유하는 정제는 "가스모틴"이라는 상표로 시중에 나와있다. 상기, 정제는 모사프리드가 쓴맛의 약제이기 때문에 필름-코팅된 정제이다. 상기 정제는 장-기간 저장하는 동안 변색 및 부산물의 제공을 방지하기 위해 알루미늄 패키지내에 존재한다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 알루미늄 패키징을 하지 않고서도 저장 안정성 면에서 우수한 빠르게 용해되는 필름-코팅된 정제를 제공하는 것이며, 이는 모사프리드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명자들은 모사프리드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 빠르게 용해되는 고체 제제를 수득하기 위한 시도로 다양한 연구를 수행해 왔으며, 이는 알루미늄 패키징을 하지 않고도 저장 안정성 면에서 우수하다. 상기 과정 동안, 필름-코팅된 정제의 코팅층을 형성하기 위해 필요한 것으로 알려진 특정 약학적 부형제가 모사프리드의 분해를 촉진하는 것을 밝혀내었다. 따라서, 특정 약학적 부형제가 없는 코팅 조성물을 사용하여 필름-코팅된 정제의 제조를 시도하였다. 그 결과, 그들은 코팅층의 형성을 위한 조성물의 사용이 제제의 제조에 어려움을 야기하는 것을 새롭게 밝혔다. 그러나, 모사프리드 및 약학적 부형제를 함유한 필름-코팅된 정제는 상기 두 성분 사이의 접촉 없이 제조할 때, 빠른 용해 성질이 유지될 수 있고, 제조시 어려움이 없으며, 알루미늄 패키징 없이도 장-기간 저장하는 동안 모사프리드의 분해가 억제되고, 또한 제제의 변색이 억제될 수 있음을 발견하였으며; 이는 본 발명의 완성에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드(이하, "화합물 A"라 함) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 빠르게 용해되는 필름-코팅된 정제를 제공하며, 여기서, 필름-코팅된 정제는 특정 약학적 부형제를 포함하고, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 특정 약학적 부형제와 접촉하지 않으며, 특히, 빠르게 용해되는 필름-코팅된 정제는 2 이상의 코팅층을 나정(uncoated tablet)의 표면상에 가지며, 여기서 나정 위에 형성된 제 1 층은 특정 약학적 부형제가 실질적으로 없으며, 제 2 층 및 그 다음 층의 하나 이상의 층은 특정 약학적 부형제를 포함한다.
더 상세하게, 본 발명은 하기의 발명을 제공한다:
[1]: 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, "화합물 A"라 함) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 빠르게 용해되는 필름-코팅된 정제, 여기서 필름-코팅된 정제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 경화 파마자유, 폴리소르베이트 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 부형제 (이하, "구성성분 B"라 함)를 포함하며, 정제는 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 구성성분 B와 접촉하지 않는 구조를 가진다.
[2]: 하기를 포함하는 [1]의 필름-코팅된 정제; (a) 화합물 A 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염이 포함된 나정 및 (b) 나정 표면상에 형성된 2 이상의 코팅층, 여기서 나정의 표면상에 형성된 제 1 층은 구성성분 B가 실질적으로 없으며, 제 2 층 및 그 다음 층의 하나 이상의 층은 구성성분 B를 포함한다.
[3]: 제 2 층 및 그 다음 층의 하나 이상의 층이 구성성분 B를 약 5 내지 98 % 의 농도로 포함하는, [2]의 필름-코팅된 정제.
[4]: 최외곽 층이 구성성분 B를 포함하는, [2] 또는 [3]의 필름-코팅된 정제.
[5]: 구성성분 B가 폴리에틸렌 글리콜인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 필름-코팅된 정제.
[6]: 코팅층이 제 1 층 및 제 2 층으로 이루어지고, 제 2 층이 구성성분 B를 포함하는, [2]의 필름-코팅된 정제.
[7]: 제 1 층이 나정 표면의 약 0.5 내지 약 10 mg/㎠ 를 커버하는, [6]의 필름-코팅된 정제.
[8]: 제 2 층이 제 1 층의 표면의 약 0.1 내지 약 20 mg/㎠ 를 커버하는, [6] 또는 [7]의 필름-코팅된 정제.
[9]: 제 1 층이 1 종 이상의 필름 코팅제를 함유하는, [2]의 필름-코팅된 정제.
[10]: 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트인, [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 필름-코팅된 정제.
[11]: 나정이 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 화합물 A를 기준으로 약 0.5 내지 약 70 wt% 의 비율로 함유하는, [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 필름-코팅된 정제.
[12]: 상기 정제를 용기 내 두고, 6개월 동안 40℃, 75 %RH (상대습도%)의 밀봉하지 않은 조건 하에 보관시 제공된 화합물 A의 관련 물질 비율이 약 1 % 이하인, [1] 내지 [11] 중 어느 하나의 필름-코팅된 정제.
[13]: 나정이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트를 화합물 A를 기준으로 약 0.5 내지 약 50 % 의 비율로 함유하며, 제 1 층은 1 종 이상의 필름 코팅제를 포함하며 나정의 표면의 약 0.7 내지 5 mg/㎠ 를 커버하며, 제 2 층은 제 1 층의 표면의 약 0.5 내지 10 mg/㎠ 를 커버하는, [6]의 필름-코팅된 정제.
[14]: 필름 코팅제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 에틸셀룰로스 (EC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된, [13]의 필름-코팅된 정제.
[15]: 구성성분 B가 폴리에틸렌 클리콜인, [13]의 필름-코팅된 정제.
[16]: 나정이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트를 화합물 A를 기준으로 약 0.5 내지 30 중량%의 비율로 함유하고, 제 1 층은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하고, 나정의 표면의 약 1.5 내지 3 mg/㎠ 를 커버하고, 제 2 층은 폴리에틸렌 글리콜 6000을 포함하고 제 1 층의 표면의 약 1 내지 5 mg/㎠ 를 커버하고, 상기 정제를 용기 내에 두고 6개월 동안 40℃, 75 %RH 의 밀봉하지 않은 조건 하에 보관시 제공된 화합물 A의 관련 물질 비율이 약 0.6 % 이하인, [6]의 필름-코팅된 정제.
[17]: 필름-코팅된 정제가 위장 운동성 촉진, 위절제후 증후군의 개선, 위식도 역류염의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있거나, 사용되어야 한다는 설명을 패키지 상에 포함하거나 상기한 패키지 내 설명서에 포함하는, [1]의 필름-코팅된 정제 및 상기와 관련한 물질로 구성된 상용 패키지.
본 발명의 필름-코팅된 정제가 상기-언급한 특성을 갖기 때문에, 화합물 A 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 알루미늄 패키징 등과 같은 보호 패키징 없이도 쉽게 분해되지 않고, 안정한 상태로 저장된다. 또한, 이는 제조 동안 어려움이 없다. 추가로, 투여 동안 쓴맛이 보고된바 없다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예
본 발명의 필름-코팅된 정제의 "빠른 용해성"이란, 일본 약전 조제서의 14판에 기재된 용해시험(37℃, 패들 법, 50 rpm, 용해 매질은 900 ml 의 물)에서, 30분후 용해율(dissolution rate)이 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 인 것을 의미한다.
화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염
본 발명의 화합물 A, 즉, 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드는 하기의 화학식으로 대표되는 화합물이다:
Figure 112007009237529-PCT00001
화합물 A는 선택적인 세로토닌 4 수용체 작용제로서 양호한 위장 운동성 촉진 작용을 갖는다. 라세미 형태 또는 광학적으로 활성화된 형태일 수 있으며, 본 발명에서, 화합물 A는 바람직하게 라세미 형태로 제공된다.
본 발명에서 화합물 A는 자유 형태 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 염으로는, 산 첨가 염이 바람직하다. 유기산 첨가 염의 예는, 포르메이트, 아세테이트, 락테이트, 아디페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 말레이트 등을 포함한다. 무기산 첨가 염의 예는 히드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 이들 중 시트레이트가 특히 바람직하다. 따라서, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 용해화합물, 수화물, 또는 비-수화물일 수 있다. 바람직하게는 시트레이트 수화물이고, 특히 바람직하게는 시트레이트 디히드레이트이다.
상기-언급한 화합물 A 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 예컨대, 미국특허 No. 4870074 호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의하여 제공될 수 있다.
구성성분 B
약학적 부형제(구성성분 B)의 예는 본 발명의 필름-코팅된 정제의 필수 성분이고, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 접촉하지 않으며, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 파마자유 및 글리세롤을 포함한다. 화합물 A와 구성성분 B의 접촉은 화합물 A의 분해를 촉진하기 때문에, 본 발명에서 구성성분 B는 화합물 A와 접촉하지 않는다.
구성성분 B는 필름-코팅된 정제의 생산을 위해 필수적인 것으로 간주된다. 예를 들어, 필름 구성성분 중 구성성분 B의 부재는 필름 형성성, 예컨대, 깨지기 쉬운 필름, 저하된 슬립성(흐름성을 포함한), 양의 감소 등과 같은 문제를 야기한다. 구성성분 B가 없을 때, 상업적 생산 동안 피킹(picking) 등의 문제가 발생하고, 생산을 극히 어렵게 한다는 문제가 발생한다. 피킹은, 필름 코팅 단계 동안 정제 간 또는 정제 와 장치 간의 접촉 지점에서, 필름 층의 엽렬(delamination)을 의미한다.
폴리에틸렌 글리콜은 H(OCH2CH2)nOH (n은 4 이상 임)으로 나타내는 화합물이고, 분자량은 약 200 내지 9000이다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1500, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등이 공지되어있다. "폴리에틸렌 글리콜" 뒤에 나타낸 숫자는 평균 분자량을 의미한다.
폴록사머는 α-히드로-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 블록 공중합체이며, 분자량이 약 2000 내지 20000이고, 비이온성 계면활성제이다. 폴록사머의 예는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 등을 포함한다. 예컨대, 특히, 프루로닉(Pluronic) 등의 브랜드명으로 팔리고 있는 것이 사용될 수 있다.
폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이고, 비-이온성 계면활성제이다. 시판되는 화합물로는, 소르비탄 80 (Tween 80) 등이 공지되어있다.
폴리옥시에틸렌 경화 파마자유는, 수소를 파마자유에 첨가함으로써 경화 파마자유를 제공하고, 이어서 다양한 양의 에틸렌 옥시드와 첨가 중합시킴으로써 제조된다. 상이한 중합도를 갖는 여러 종류의 제품은 NIKKOL HCO-20, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-60 등으로 시판된다.
글리세롤은 CH2(OH)CH(OH)CH2OH로 나타내는 화합물이다.
본 발명의 필름-코팅된 정제의 생산에 바람직한 구성성분 B는 폴리에틸렌 글리콜, 더 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 6000, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
접촉하지 않은 구성
하기의 참조예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 상당량의 화합물 A의 대다수 분해 생성물(관련 물질)이 본 발명의 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 상기-언급한 구성성분 B와 접촉시 제공된다는 것을 처음으로 발견하였다.
"접촉하지 않은 구성"으로서, 예컨대, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 나정, 나정을 커버하는, 상기-언급한 구성성분 B가 실질적으로 없는 조성물로 만들어진 제 1 층 및 구성성분 B를 포함하는 조성물로부터 만들어진 제 2 층 또는 그 다음의 층의 하나 이상의 층을 포함하는 구성이 언급될 수 있다. 상기의 구현예는 하기에서 상세히 설명한다.
나정( uncoated tablet )
"나정"은 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 단독으로 구성될 수 있으며, 일반적으로, 상기-언급한 구성성분 B를 제외한 약학적인 부형제를 추가로 포함한다.
"기타 약학적인 부형제"는 혼합하는 데 불편이 없는 한 임의의 것일 수 있으며, 필수적이다. 예컨대, 접착제, 희석제, 유동화제, 붕해제 등을 이들의 예시로 인용할 수 있다.
화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 나정 내에 화합물 A 기준으로 약 0.01 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 70 중량%, 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 중량%의 비율로 포함되어있다.
접착제
접착제의 구체적 예는 아라비아 검, 녹말풀, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 플루란, 젤라틴, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카멜로스 나트륨, 덱스트린, 포비돈 등을 포함한다. 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈 등이 바람직하다. 접착제의 함량은 그것이 정제의 경도를 유지하며, 위장관에서 용해시 장애를 일으키지 않는 한 임의의 정도일 수 있다. 일반적으로, 접착제는 나정 내에서 약 0.5 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 7 중량%의 비율로 포함된다.
희석제
희석제의 상세한 예는 락토스, 녹말, 만니톨, 결정질 셀룰로스, 수크로스, 에리스리톨, 트레할로스, 무수 칼슘 수소 포스페이트, 칼슘 설페이트 등을 포함하며, 바람직하게는 락토스, 녹말, 만니톨, 결정질 셀룰로스 등이 제공된다. 이는 일반적으로, 나정 내에서 약 5 내지 약 97 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 80 중량%의 비율로 포함된다.
유동화제
유동화제의 상세한 예는 경질 무수 규산, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등을 포함하며, 바람직하게는 경질 무수 규산이 제공된다. 이는 일반적으로, 나정 내에 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량%의 비율로 포함된다.
붕해제
붕해제의 예시는 저급-치환된 히드록시프로필셀룰로스, 카멜로스 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 등을 포함한다. 이들 중, 히드록시프로필기 함량을 일반적으로 약 5 내지 약 16 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 16 중량%, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 16 중량%로 갖는 저급-치환된 히드록시프로필셀룰로스가 사용된다. 붕해제는 일반적으로 나정 내에 약 2 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 25 중량%의 비율로 포함된다.
또한, 약학적 부형제 예컨대, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등) 등이 필요한 경우 첨가된다.
나정은 상기-언급한 약학적 부형제를 적절히 배합하고, 통상의 방법으로 압축성형함으로써 생산될 수 있다. 상기의 부형제, 희석제로서 락토스 및 녹말, 접착제로서 히드록시프로필셀룰로스, 유동화제로서 경질 무수 규산, 붕해제로서 저급-치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 선택하는 것이 바람직하다.
코팅층
본 발명의 필름-코팅된 정제는 2 이상의 코팅층을 갖는다. 나정의 바로 위에 커버되는 층은 제 1 층이라 하고, 제 1 층으로부터 바깥 층으로 갈수록, 이어지는 층을 제 2 층, 제 3 층(존재한다면) 등으로 지칭한다. 본 발명에 따르면, 제 1 층은 구성성분 B가 실질적으로 없고, 제 2 층 및 그 다음 층 중 하나 이상의 층이 구성성분 B를 포함한다.
본 발명의 필름-코팅된 정제는 특히 빠른 용해성을 유지한다. 일반적으로, 2 이상의 필름 코팅층을 갖는 정제는 서-방형(sustained-release) 또는 장용-제피(enteric-coated)의 정제이다. 일반적으로, 빠른 용해성 정제는 필름 코팅층을 2 이상 갖지 않는다. 따라서, 본 발명자들은, 상기-언급한 구성성분 B의 존재를 발견하고, 구성성분 B가 없는 하나의 층을 갖는 필름-코팅된 정제를 생산코자 노력하였다. 그러나, 실용적인 생산의 면에서 상업적인 생산 동안 피킹(picking) 등의 문제가 발생하였고, 생산에 어려움이 있었다. 따라서, 상기-언급한 구성성분 B가 코팅층에 첨가되어야 하고, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 상기-언급한 구성성분 B가 각각 접촉하지 않아야 한다는 것을 결정하였다. 구체적으로, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 나정은 구성성분 B가 없는 필름 층으로 코팅되었으며, 이어서 구성성분 B를 함유하는 필름 층으로 추가 코팅되었다. 상기 구조를 갖는 정제는 빠른 용해성을 유지하고, 장-기간 저장에도 화합물 A의 분해를 억제하고, 제제의 변색이 억제되며, 또한 상업적 생산 동안 억제된 피킹을 나타내었다.
예를 들어, 제 1 층은 하기의 필름 코팅제를 포함한다. 제 1 층 내 필름 코팅제의 농도는 약 5 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 100 중량%, 특히 바람직하게는 약 50 내지 약 98 중량%이다.
제 1 층의 코팅 양은, 나정의 표면적의 1 ㎠ 당 약 0.5 내지 약 10 ㎎, 바람직하게는 약 0.7 내지 약 5 mg 로 조정된다. 상기 양으로, 하기에 나타내는 바와 같이, 구성성분 B를 함유하는 조성물이 추가로 적용될 때, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 구성성분 B와 접촉하지 않는다. 더 바람직하게, 제 1 층의 코팅 량은 나정의 표면적의 1 ㎠ 당 약 1.5 내지 약 3 mg 이다.
상기-언급한 제 1 층의 형성 후, 구성성분 B를 포함하는 조성물은 임의의 단계에서 적용된다. 예컨대, 구성성분 B를 함유하는 조성물이 제 2 층으로 적용되거나, 또는 구성성분 B가 없는 조성물이 적용되어 하나 내지 몇 개의 층을 형성하고, 종적으로 구성성분 B를 함유한 조성물이 적용될 수 있다. 또한, 구성성분 B를 함유하는 2 이상의 층이 형성될 수 있다.
구성성분 B는 구성성분 B를 포함하는 층에서, 약 5 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 약 7.5 내지 약 90 중량%, 특히 바람직하게는 약 10 내지 약 50 중량%의 비율로 포함된다.
코팅층의 개수는 바람직하게는 2이다. 상기의 경우, 제 2 층의 코팅 량은, 제 1 층의 표면적 1 ㎠ 당, 약 0.1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 mg 로 조정된다. 상기 코팅 량으로, 상기-언급한 구성성분 B에 의해 야기된 화합물 A의 분해 등을 과감하게 억제할 수 있다. 더 바람직하게, 제 2 층의 코팅 량은 제 1 층의 표면적 1 ㎠ 당, 약 1 내지 약 5 mg 이다.
제 2 층에 대한 제 1 층 중량비가 제한되지 않지만, 예컨대 제 2 층은 제 1 층의 1 중량부 당, 약 0.1 내지 약 10 중량부, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량부이다.
각 코팅층 내 포함된 성분은 하기와 같다.
필름 코팅제
필름 코팅제의 예는, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 에틸셀룰로스 (EC)등; 비닐 중합체, 예컨대, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 아크릴 중합체, 예컨대, 메타크릴산 공중합체 등을 포함하며, 바람직하게는 HPMC가 제공된다.
상기-언급한 필름 코팅제 및 상기-언급한 구성성분 B 에 추가로 코팅층에 포함될 수 있는 성분의 예로는, 착색제, 예컨대, 이산화 티타늄 및 삼산화 이철(각 층 내의 량: 0.1 내지 50 중량%); 소착-방지제, 예컨대, 탈크 (각 층 내의 량: 0.1 내지 50 중량%), 광택제 예컨대, 경질 무수 규산 (각 층 내의 량: 0.1 내지 10 중량%) 등이 있다.
제 1 층은 상기한 1 종 이상의 필름 코팅제를 선택하고, 상기 필름 코팅제(들)을 물 또는 유기용매, 예컨태, 에탄올 등, 바람직하게는 물에 용해 또는 현탁시켜, 액상 조성물(코팅 액)을 제공하고, 상기 조성물을 나정 위에 분사함으로써 생산할 수 있다. 여기서 필요하다면, 상기 코팅 액은 상기-언급한 착색제, 소착-방지제, 광택제 등을 포함할 수 있다.
구성성분 B를 함유하는 층은 구성성분 B를 선택하고, 이를 위해 물 또는 유기용매, 예컨대, 에탄올 등, 바람직하게는 물에 용해 또는 현탁시켜 액상 조성물(코팅 액)을 제공하고 상기 조성물을 분사함으로써 제공할 수 있다. 여기서 필요하다면, 상기 조성물은 상기-언급한 필름 코팅제, 상기-언급한 착색제, 소착-방지제, 광택제 등을 함유할 수 있다.
구성성분 B가 없는 기타 층은 제 1 층의 형성 단계와 유사한 단계로 형성될 수 있다.
본 발명의 필름-코팅된 정제는 장-기간 저장 동안에도 안정하다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 필름-코팅된 정제를 용기 내에 두고 6개월 동안, 40℃, 75 %RH 의 밀봉하지 않은 조건 하에서 보관하고, 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총 량)을 고성능액체크로마토그래피로 측정시, 면적 퍼센티지로 총 관련 물질의 비율은 약 1 % 이하이다. 바람직하게는 0.6 % 이하이다.
관련 물질의 생성량 (관련 물질의 총량)은 화합물 A의 분해 제공물, 생산 동안의 중간체, 생산 동안의 불순물 등의 량이며, 이는 하기 언급된 고성능액체크로마토그래피의 측정 조건 하에서 검출할 수 있는 양을 의미한다. 면적 퍼센티지는 하기 언급된 고성능액체크로마토그래피에 의해 수득된 총 피크 면적에 대한 관련 물질의 총 피크 면적의 비율을 나타내는 % 수로 언급된다.
상기한 고성능액체크로마토그래피의 측정 조건은 실시예에서 기재된 바와 같다.
본 발명의 필름-코팅된 정제는 바람직하게는 위장 운동성 촉진, 위절제후 증후군의 개선, 또는 위식도 역류염(GRED)의 예방 및 치료에 이용된다.
도 1은 본 발명의 화합물 A-a (화합물 A의 라세미형)의 시트레이트 및 각 구성성분 B의 비호환성 테스트의 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 에서 수득된 제제의 안정성 테스트의 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 에서 수득된 제제의 안정성 테스트의 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 실시예 6 내지 8 및 비교예 2 에서 수득된 제제의 안정성 테스트의 결과를 나타낸 것이고,
도 5는 실시예 6 내지 8 및 비교예 2 에서 수득된 제제의 안정성 테스트의 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 실시예를 참고하여 하기에 더 상세히 설명하며, 이에 제한하는 것은 아니다. 하기의 실시예 등에서, 화합물 A의 라세미형은 화합물 A-a 로 정의하고, 화합물 A-a의 시트레이트 디히드레이트는 화합물 A-b로 정의하며, 또한 A-b는 다이니폰 제약회사(Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd)에 의해 제조된다(평균 입자 크기 약 7 ㎛).
NOF 주식회사(NOF Corporation)에서 제조한 "매크로골(Macrogol) 6000"을 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 사용하였다. 나카라이 태스크(Nacalai Tesque)에서 제조한 "폴리에틸렌 글리콜 1500"을 폴리에틸렌 글리콜 1500으로 사용하였고, 마루이시 제약회사(Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd.)에서 제조한 "매크로골 400"을 폴리에틸렌 글리콜 400으로 사용하였고, 나카라이 태스크(Nacalai Tesque)에서 제조한 "폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트"를 폴리소르베이트 80으로 사용하였고, 바스프 일본(BASF JAPAN LTD.)에서 제조한 "플루로닉(pluronic) 6800"을 폴록사머 188로 사용하였고, 또한 와코 퓨어 케미칼 산업(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)에서 제조한 글리세롤을 사용하였다.
락토스로는 DMV에서 제조한 "파르마토스(상표) 200메쉬(Pharmatose 200mesh)"를 사용하였다. 녹말로는 니혼 쇼쿠힌 카코(Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd) 에서 제조한 "옥수수녹말"을 사용하였다. 경질 무수 규산으로 니폰 에어로실(NIPPON AEROSIL)에서 제조한 "에어로실(상표) 200(Aerosil 200)"을 사용하였다. 히드록시프로렐셀룰로스로는, 니폰 소다(Nippon Soda Co., Ltd)에서 제조한 "닛소 HPC L (NISSO HPC L)"을 사용하였다. 저급-치환 히드록시프로필셀룰 로스로는 신-에츠 화학공업(Shin-Etsu Cemical Co.,Ltd)에서 제조한 "L-HPC (LH-11)"가 사용되었다. 마그네슘 스테아레이트로는, 타이헤이 화학 공업(Taihei Chemical Co.,Ltd)에서 제조한 식물-유도 "마그네슘 스테아레이트"를 사용하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로스로는 신-에츠 화학공업(Shin-Etsu Cemical Co.,Ltd)에서 제조한 "TC-5RW"를 사용하였다. 이산화 티타늄으는 이시하라 상교 카이샤(Ishihara Sangyo Kaisha Ltd.)에서 제조한 "이산화 티타늄"을 사용하였다. 탈크로는 니폰 탈크(Nippon Talc Co., Ltd)에서 제조한 것을 사용하였다.
참조예
화합물 A-b 및 다양한 "구성성분 B" (폴리에틸렌 글리콜 6000, 폴리에틸렌 글리콜 1500, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 글리세롤)를 비호환성 시험하였다. 구체적으로는, 화합물 A-b 및 각 구성성분 B를 중량비 1:1로 유리 용기 내에서 혼합하고, 상기 용기를 밀봉하고 60℃에서 한 달 동안 저장 테스트를 수행하였다. 이들이 혼합시 용해되지 않을 경우, 이들을 현탁액으로 제조하거나, 접촉 상태로 두었다. 비교예로서, 화합물 A-b 단독을 유리 용기 내에 두고, 상기 용기를 밀봉하고, 60℃에서 한 달 동안 저장 테스트를 같은 방법으로 수행하였다. 밀봉한 때로부터 한 달 경과 후, 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량)을 측정하였다. 관련 물질의 생성량은 고성능액체크로마토그래피를 통해 측정하였다(표면 퍼센티지). 관련 물질의 총량은 화합물 A-a의 분해 제공물, 생산 동안의 중간체, 생산 동안의 불순물 등의 양을 나타낸다. 샘플은 물:메탄올=(1:9)을 상기-언급한 유리 용기에 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분간 교반하고, 상기 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 수득함으로써 시료를 제조하였다. 사용된 컬럼은 Deverosil ODS-7 (노무라 화학 공업(Nomura Chemicla Co.,Ltd))이었고, 또한 유동 상으로서, 나트륨 시트레이트 버퍼(pH 3.4)/메탄올/아세토니트릴(24:9:7)의 혼합물을 사용하였다. 측정 파장은 274 nm 이었다. 결과를 도 1에 도시하였다. 화합물 A-b 가 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 글리세롤과 혼합된 경우가 화합물 A-b 단독으로 저장하였을 때보다 더 많은 양의 관련 물질을 제공하였다는 점이 명백하였다.
실시예 1
(1) 나정의 제조
표 1에서 나타낸 제형에 따라, 정제 당 3.43 mg 의 화합물 A-a를 포함하는 나정을 제조하였다. (정제 당 130 mg, 원형 정제, 직경 7.0 mm, 표면적: 115.5 ㎟)
Figure 112007009237529-PCT00002
(2) 코팅층의 형성
각 코팅 액은 정제 당 표 2에 기재한 조성물을 갖는 각 코팅층을 형성하도록 제조하였다. 즉, 이산화 티타늄 및 탈크를 정제수에 첨가하여 현탁액을 제공하고, 여기에 미리 제조한 10 중량% 의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하며 분산액을 제공하며, 체(No.80)에 통과시켜 제 1 층용 코팅 액을 제조하였다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 경질 무수 규산을 정제수에 첨가하여 현탁액을 제공하고, 현탁액을 체(No. 80)에 통과시켜 제 2 층용 코팅 액을 제조하였다.
Figure 112007009237529-PCT00003
상기-언급된 (1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)을 Hicoater (HC-LABO, Freund Coporation)내에 보관하고, 제 1 층용 코팅 액을 건조 후의 코팅 량이 정제 당 4.25 mg 이 되도록 그 위에 분사하였다.
계속하여, 제 2 층용 코팅 액을 건조 후의 코팅 량이 0.75 mg 이 되도록 그 위에 분사하였다. 코팅을 완료한 후, 정제를 Hicoater 내에서 건조시켜 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
실시예 2
탈크가 제 1 코팅층용 코팅 액으로부터 제거되고, 제 2 코팅층용 코팅 액에 첨가된다는 점을 제외하면, 실시예 1(2)와 동일한 방법으로, 실시예 1(1)에서 수득된 나정 (400 g, 약 3100개 정제)을 하기의 표 3에 기재된 2 종류의 층으로 코팅하여 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
Figure 112007009237529-PCT00004
실시예 3
실시예 1(1)에서 수득된 나정을 하기한 바처럼 표 4에 기재된 2 종류의 층으로 코팅하여, 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
Figure 112007009237529-PCT00005
각 코팅 액을 제조하였다. 즉, 이산화 티타늄 및 탈크를 정제수에 첨가하여 현탁액을 제공하고, 여기에 미리 제조한 10 중량%의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 생성하고, 이를 체(No.80)에 통과시켜 제 1 층용 코팅액을 제조하였다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 이산화 티타늄, 탈크 및 경질 무수 규산을 정제수에 첨가하여 현탁액을 제공하고, 여기에 10 중량% 의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 생성하고, 상기 분산액을 체(No. 80)에 통과시켜 제 2 층용 코팅 액을 제조하였다.
상기-언급된 실시예 1(1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)은 Hicoater (HC-LABO, Freund Coporation)내에서 보관하며, 제 1 층용 코팅 액을 건조 후 정제 당 코팅 량이 3.00 mg 이 되도록 그 위에 분사하였다.
계속하여, 제 2 층용 코팅 액이 그 위에 분사되며, 건조 후의 정제 당 코팅 량이 2.00 mg이 되었다. 코팅 완료 후, 정제는 Hicoater 내에서 건조되었다.
실시예 4
실시예 3과 같은 방법으로, 실시예 1(1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)을 표 5에서 기재한 2 종류의 층으로 코팅하여, 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
Figure 112007009237529-PCT00006
실시예 5
이산화 티타늄이 제 1 코팅층에 첨가되지 않았다는 점을 제외하고 실시예 3 과 동일한 방법으로, 실시예 1(1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)을 하기의 표 6에 기재한 2 종류의 층으로 코팅하여, 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
Figure 112007009237529-PCT00007
비교예 1
필름-코팅된 정제는, 여기서 정제 당, 표 7에 기재된 코팅층(제 1 층)이 실시예 1(1)에서 수득된 나정의 표면상에 형성되었으며, 이는 하기한 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007009237529-PCT00008
폴리에틸렌 글리콜 6000, 이산화 티타늄, 탈크 및 경질 무수 규산을 정제수에 첨가하여, 현탁액을 제공하며, 여기에 미리 제조한 10 중량% 의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 제공하고, 이를 체(No. 80)에 통과시켜 코팅 액을 제공하였다.
실시예 1(1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)을 Hicoater(HC-LABO, 프루이트 사) 내에 두고, 그 위에 코팅 액을 건조 후 코팅 량이 정제 당 5.00 mg이 되도록 분사하였다. 코팅 완료 후, 정제는 Hicoater 에서 건조하였다.
시험 예 1 안정성 테스트
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 에서 수득된 정제를 (1) 40℃, 75 %RH 에서, 6개월 동안 (밀봉된)유리병 내에서 (2) 40℃, 75 %RH 에서, 6개월 동안 (밀봉하지 않은)유리병 내에서 보존하고, 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량) 및 색조의 변화를 일정 기간 동안 시험하였다. 관련 물질의 생성량은 참조예에서 설명된 방법에 따라 샘플을 제조하여 측정하였으며, 여기에, 물 (1 ml) 및 메탄올 (9 ml)을 2 정제에 첨가하고, 샘플을 참조예에서 기재된 고성능액상크로마토그래피(면적 퍼센티지)에 가하고 색조의 변화를 시각적으로 측정하였다.
상기 결과를 도 2(밀봉된 유리병)및 도 3(밀봉되지 않은 유리병) 및 표 8(밀봉된 유리병) 및 표 9(밀봉되지 않은 유리병)에 나타내었다.
Figure 112007009237529-PCT00009
Figure 112007009237529-PCT00010
결과적으로, 6개월 동안 저장된 후 조치된 본 발명의 필름-코팅된 정제는 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량)이 밀봉한 것 및 밀봉하지 않은 것 모두에서 표준 치 (1 %)를 넘지 않는 것으로 나타났다. 또한 색조의 변화는 없으며, 샘플은 안정하였다.
상기-언급한 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 필름-코팅된 정제는 40℃, 75 %RH 의 조건 하 안정성에서 우수하였다. 따라서, 본 발명의 필름-코팅된 정제는 개별적으로 패키징(예컨대, PTP 패키징 등)을 하지 않고도, 일정 량의 저장, 소위 벌크 패키징 또한 가능하다. 따라서, 본 발명의 필름-코팅된 정제는 환자에게 간단한 패키지 형태로도 처방할 수 있고(예컨대, 글래진 페이퍼, 메디칼 페이퍼 등으로 패키징), 또한 각 수행에서 1회 복용량을 공동으로 패키징할 수 있다.
시험 예 2 쓴맛 마스킹 테스트
상기-언급된 실시예 1 내지 5에서 수득된 정제를 쓴맛 마스킹 테스트 한다. 즉, 3인의 패널리스트에 의해 화합물 A-b에 비하여 비호감 맛의 마스킹 효과를 테스트하였다. 그 결과, 모든 정제가 명백히 마스킹 효과가 있으며, 이는 비호감 맛을 억제한다.
실시예 6 내지 8 필름-코팅된 정제
표 10에 나타낸 제형에 따라, 정제 당 1.72 mg 의 화합물 A-a를 포함하는 나정을 제조하고 (정제 당 80 mg, 원형 정제, 직경 6.5 mm, 표면적: 83.6 ㎟), 실시예 1 내지 5 및 하기의 표 11에 나타낸 제형과 같은 방법으로, 코팅층을 상기 수득된 나정 위에 형성하여, 필름-코팅된 정제를 제공하였다.
Figure 112007009237529-PCT00011
Figure 112007009237529-PCT00012
비교예 2
필름-코팅된 정제는, 표 12에 기재된 정제 당 코팅층(1 층)이 실시예 6에서 수득된 나정의 표면상에 형성되며, 하기에서 보는 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007009237529-PCT00013
폴리에틸렌 글리콜 6000, 이산화 티타늄, 탈크 및 경질 무수 규산은 정제수에 첨가하여, 현탁액을 제공하고, 여기에 미리 제조한 10 중량% 의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 생성하고, 이를 체(No. 80)에 통과시켜 코팅 액을 제조하였다.
실시예 6에서 수득된 나정(400 g, 약 5000개 정제)을 Hocoater (HC-LABO, Freund Coporation)내에 두고, 그 위에 코팅 액을 건조 후 양이 3.00 mg 이 되도록 분사하였다. 코팅 완료 후, 정제를 Hicoater 에서 건조시켰다.
시험 예 3 안정성 테스트
실시예 6 내지 8 및 비교예 2 에서 수득된 정제를 (1) 40℃, 75 %RH 에서, 6개월 동안 (밀봉된)유리병 내에서, 또는 (2) 40℃, 75 %RH 에서, 6개월 동안 (밀봉되지 않은)유리병 내에서 보존하고 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량) 및 색조의 변화를 일정 기간 동안 측정하였다. 관련 물질의 생성량은 시험 예 1과 동일한 방법으로 고성능액상크로마토그래피(면적 퍼센티지)로 측정하고, 색조의 변화를 시각적으로 평가하였다.
상기 결과를 도 4(밀봉된 유리병)및 도 5(밀봉하지 않은 유리병) 및 표 13(밀봉된 유리병) 및 표 14(밀봉하지 않은 유리병)에 나타내었다.
결과적으로, 6개월 동안 저장 후 조치된 본 발명의 필름-코팅된 정제는 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량)이 밀봉한 것 및 밀봉하지 않은 것 모두에서 표준 치(1 %)를 넘지 않는 것으로 나타났다. 또한 색조의 변화는 없으며, 샘플은 안정하였다.
Figure 112007009237529-PCT00014
Figure 112007009237529-PCT00015
실시예 9
필름-코팅된 정제를, 이는 정제 당 표 15에서 기재된 두 종류의 코팅층이 실시예 1(1)에서 수득된 나정의 표면상에 형성되며, 하기에서 보는 바와 같이 생성하였다.
Figure 112007009237529-PCT00016
각 코팅 액을 제조하였다. 즉, 이산화 티타늄 및 탈크를 정제수에 첨가하여 현탁액을 제공하고, 여기에 미리 제조한 10 중량% 의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 제공하고, 이를 체(No. 80)에 통과시켜 제 1 층용 코팅 액을 제공하였다.
또한, 폴록사머 188, 이산화 티타늄, 탈크 및 경질 무수 규산을 정제수에 첨가하고, 10 중량%의 수성 히드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 첨가하여 분산액을 제공하고, 상기 현탁액을 체(No. 80)에 통과시켜 제 2 층용 코팅 액을 제공하였다.
상기-언급한 실시예 1(1)에서 수득된 나정(400 g, 약 3100개 정제)을 Hicoater(HC-LABO, Freund Coporation) 내에 두고, 그 위에 제 1 층용 코팅 액을 건조 후 코팅 량이 정제 당 3.00 mg 이 되도록 분사하였다.
연속하여, 그 위에 제 2 층용 코팅 액을 건조 후 코팅량이 정제 당 2.00 mg이 되도록 분사하였다. 코팅 완료 후, 정제를 Hicoater에서 건조시켰다.
시험 예 4 안정성 테스트
실시예 9 에서 수득된 정제를 (1) 40℃, 75 %RH 에서 1개월 동안 (밀봉된)유리병 내에서 보존하고, 관련 물질의 생성량(관련 물질의 총량)을 시험 예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 그 결과 모든 정제는 안정하였다.
시험 예 5 용해성 테스트
시험 예 4의 정제를 사용하여, 일본 약전 제조서 14판 (37℃, 패들법, 50rpm, 용액 배지 900 ml의 물)에 기재된 방법에 따라 용해성 테스트를 수행하였다. 그 결과 30분 후의 용해율이 102.7 %이었다.
본 발명의 필름-코팅된 정제에 따르면, 화합물 A 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 쉽게 분해되지 않으며, 예컨대 알루미늄 패키지 등과 같은 보호적인 패키징 없이도 안정한 상태를 유지할 수 있다. 또한, 생산 공정 중의 어려움이 없다. 또한, 투여시에 쓴맛이 보고된바 없다.
본 출원은 일본특허출원 제 2004-220863 호에 기초하고, 이의 내용은 모두 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (17)

  1. 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 (이하, "화합물 A"라 함) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 빠르게 용해되는 필름-코팅된 정제로서, 상기 필름-코팅된 정제가 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 경화 파마자유, 폴리소르베이트 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 약학적 부형제 (이하, "구성성분 B"라 함)를 함유하고, 상기 정제가 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 구성성분 B와 접촉하지 않는 구성을 가지는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, (a) 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 나정 및 (b) 나정의 표면에 형성된 2 이상의 코팅층을 함유하는 필름-코팅된 정제로서, 상기 나정 위에 형성된 제 1 층에는 구성성분 B가 실질적으로 없고, 제 2 층 및 그 다음 층의 중 하나 이상의 층이 구성성분 B를 포함하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 제 2 층 및 그 다음 층 중 하나 이상의 층이 구성성분 B를 약 5 내지 약 98 중량%로 포함하는 필름-코팅된 정제.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 최외곽 코팅층이 구성성분 B를 포함하는 필름-코팅된 정제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 구성성분 B가 폴리에틸렌 글리콜인 필름-코팅된 정제.
  6. 제 2 항에 있어서, 코팅층이 제 1 층 및 제 2 층으로 이루어지고, 상기 제 2 층이 구성성분 B를 포함하는 필름-코팅된 정제.
  7. 제 6 항에 있어서, 제 1 층이 나정의 표면의 약 0.5 내지 약 10 mg/㎠ 를 커버하는 필름-코팅된 정제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 제 2 층이 제 1 층의 표면의 약 0.1 내지 약 20 mg/㎠ 를 커버하는 필름-코팅된 정제.
  9. 제 2 항에 있어서, 제 1 층이 1 종 이상의 필름 코팅제를 포함하는 필름-코팅된 정제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트인 필름-코팅된 정제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 나정이 화합물 A 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 화합물 A를 기준으로 약 0.5 내지 약 70 중량%의 비율로 함유하는 필름-코팅된 정제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 용기 내에 두고 6 개월 동안 40℃, 75 %RH 의 밀봉하지 않은 상태로 보관시, 생성된 화합물 A의 관련 물질의 농도가 약 1% 이하인 필름-코팅된 정제.
  13. 제 6 항에 있어서, 나정이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트를 화합물 A를 기준으로 약 0.5 내지 약 50 중량%의 비율로 함유하고, 제 1 층이 1 종 이상의 필름 코팅제를 함유하고, 나정의 표면의 약 0.7 내지 약 5 mg/㎠ 를 커버하고, 제 2 층이 제 1 층의 표면의 약 0.5 내지 약 10 mg/㎠ 를 커버하는 필름-코팅된 정제.
  14. 제 13 항에 있어서, 필름 코팅제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 에틸셀룰로스 (EC), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 필름-코팅된 정제.
  15. 제 13 항에 있어서, 구성성분 B는 폴리에틸렌 글리콜인 필름-코팅된 정제.
  16. 제 6 항에 있어서, 나정이 화합물 A의 시트레이트 디히드레이트를 화합물 A 를 기준으로 약 0.5 내지 약 30 중량%의 비율로 함유하며, 제 1 층이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하고, 나정의 표면의 약 1.5 내지 3 mg/㎠ 를 커버하고, 제 2 층은 폴리에틸렌 글리콜 6000을 함유하고, 제 1 층의 표면의 약 1 내지 5 mg/㎠ 를 커버하고, 정제를 용기 내에 두고 6개월 동안 40℃, 75 %RH 에서, 밀봉하지 않은 상태로 보관시, 생성된 화합물 A의 관련 물질의 비율이 0.6%인 필름-코팅된 정제.
  17. 제 1 항의 필름-코팅된 정제 및 이와 관련된 설명서를 포함하는 상용 패키지로서, 상기 필름-코팅된 정제가 위장 운동성의 촉진, 위절제후 증후군의 개선 또는 위식도 역류염(GRED)의 예방 및 치료에 사용할 수 있거나, 사용되어야 한다는 설명을 패키지 또는 패키지 내 설명서 내 포함하는 상용 패키지.
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