JP2014159393A - セチリジン顆粒製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、セチリジンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「セチリジン」と記載する。）を含有する経口顆粒製剤に関する。本発明の目的は、苦みのない服用性が向上したセチリジン経口顆粒製剤を提供することである。
【解決手段】 本発明は、薬学的に不活性な核粒子に、セチリジンおよび好ましくはクエン酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧した後、さらにコーティング基剤によりコーティングすることを特徴とするセチリジン顆粒製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、セチリジンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「セチリジン」と記載することがある。）を含有する顆粒製剤に関する。詳しくは、安定性が向上し、なおかつ、苦味がマスキングされたセチリジン顆粒製剤、特に、ドライシロップ製剤に関する。より具体的には、本発明は、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施すことによって得られるセチリジン顆粒製剤、特に、ドライシロップ製剤に関する。

本発明に用いられるセチリジンのうち、セチリジン塩酸塩（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、米国特許第４５２５３５８号により公知なる２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］酢酸の二塩酸塩として知られている。ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する経口用のアレルギー性鼻炎および蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症の治療に用いられている薬剤である。錠剤、口腔内速崩壊錠、ドライシロップの形態が市販されている。

セチリジンはその強力な薬理作用から医療上よく使われている薬剤であるが、セチリジンは原薬の状態では安定であるものの、多くの医薬品添加物と接触することで、セチリジンの安定性の問題を生じることが知られていた（特許文献１）。また、セチリジン原薬そのものは非常に強い苦味を有するため、不快で、苦みの強い味および後味を有していることが知られている。経口剤として用いる場合、セチリジンと接触することでセチリジンの純度を悪化させる添加物との接触を防止した製剤とすること、さらに、製剤表面をコートするなどして苦味を低減させる必要があった。ところが、セチリジンの顆粒製剤やドライシロップ製剤については、通常の手法でこれらの製剤を製造しただけでは、医薬品として長期間保存することおよび服用時に口腔内で苦味を隠蔽・遮断することができず、服用者に不快感を与えるという実用上の問題があった。

これまでセチリジンを含有する顆粒、ドライシロップ製剤について幾つか知られている。セチリジン原薬とマンニトール及び他のポリオールを直接の接触をしないような製剤としたもの（特許文献２）。セチリジンの経口投与のための安定な医薬組成物を提供することを目的として、セチリジンおよびラクトース等を含む第一の処方と薬物を含まない第二の処方を含むことを特徴としたドライシロップであり、安定、かつ、苦みを抑制したもの（特許文献３）。セチリジンおよび少なくとも１種類のシクロデキストリンとの混合物を含み、ここで当該混合物が包接複合体を含有しないことを特徴とする経口投与用医薬組成物であって、同様に苦みを抑制したもの（特許文献４および特許文献５）などがある。

しかしながら、特許文献２によって得られる製剤は安定性が十分とはいえない。特許文献３は、安定性および味のマスキングは不十分であって、製剤製法の工程が複雑であって生産コストがかかり、工業的生産には不向きである。また、特許文献４および特許文献５は、シクロデキストリンを含有することで苦みを抑制するものであるが、製剤は安定性が十分とはいえず、また、苦み抑制も十分とはいえない。また、本発明とは被覆形態が異なるものである。したがって、本発明のごとくレイヤリングを施したセチリジン顆粒製剤は、ドライシロップ製剤を含めて従来一切知られていない。

特開２００７−２６９７１６号公報 特開２０１０−１２０９６３号公報 特開２０１２−１２１９１７号公報 特開２００７−９１７６０号公報 特表２００２−５０８７７３号公報

本発明者らは、セチリジン顆粒製剤を検討したところ、意外にも、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施すことによって、上記課題を解決できることを見出した。従来、製剤の安定性に優れた、具体的にはβ−シクロデキストリンとの包接防止及び糖アルコールとの接触による純度悪化を防止し、なおかつ、服用時の苦味の発現を抑えたセチリジン顆粒、ドライシロップ製剤は報告されていないことから、まったく新しい知見である。本発明はこの知見に基づくものであり、したがって、本発明の目的は、製剤の経時的安定性がよく、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、配合変化に優れ、なおかつ、含量均一性に優れた顆粒製剤、ドライシロップ製剤を提供することである。
さらに、本発明者らは、顆粒製剤のレイヤリング層および／またはコーティング層にクエン酸またはその塩を用いることにより、製剤中のセチリジンの安定性が向上した顆粒製剤、ドライシロップ製剤を提供することを含むものである。

本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、良好なセチリジン顆粒製剤、ドライシロップ製剤を開発するに至った。すなわち、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施したセチリジン顆粒製剤が、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性がよく、配合変化に優れた、なおかつ、含量均一性に優れた製剤であることを見出した。また、顆粒製剤のレイヤリング層および／またはコーティング層にクエン酸またはその塩を用いることにより、製剤中のセチリジンの安定が著しく向上することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
１）薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施した顆粒製剤であって、レイヤリング液またはコーティング基剤にクエン酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とするセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
２）薬学的に不活性な核粒子として乳糖を用いることを特徴とする１）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
３）レイヤリング液中のセチリジン塩酸塩の含有量が０．１〜２０重量％であることを特徴とする１）乃至２）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
４）コーティング基剤に結合剤を含有することを特徴とする１）乃至３）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
５）結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とする１）乃至４）に記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
６）さらに、シクロデキストリン、Ｄ−マンニトール、アセスルファムカリウムのいずれか又は２種以上を用いて造粒することを特徴とする１）乃至５）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
７）顆粒製剤がドライシロップ製剤であることを特徴とする１）乃至６）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
８）薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施したセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。
９）セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液として精製水を用いることを特徴とした８）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。

本発明により、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性がよく、配合変化に優れたセチリジン顆粒製剤を得ることができる。したがって、本発明のセチリジンにレイヤリングを施した顆粒製剤は医薬品として極めて有用である。すなわち、本発明の製剤によれば、セチリジン医薬品製剤として長期間安定性に優れたセチリジン顆粒製剤を得ることができ、なおかつ、服用時の苦味の発現を抑えたセチリジン塩酸塩顆粒製剤を得ることができる。特にドライシロップにおいては、苦味を有することもない服用性のよいものである。したがって、患者にとってＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の点でも優れた医薬品を提供できる利点を有する。

以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明のセチリジン顆粒製剤は、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し（レイヤリング工程）、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティング（コーティング工程）及び造粒を施すこと（造粒工程）によって得られるセチリジン顆粒製剤である。本発明のセチリジン経口製剤は、特にドライシロップ製剤が望ましい。

（レイヤリング工程）
レイヤリング法は、球状核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などがある（特開２００８−５０２８４）。
レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができるので、フィルムコーティング用顆粒の製造法として好適である（特開２００８−５０２８４）。
しかし、レイヤリング法は、通常、難溶性の薬物を含有する球状素顆粒の製造に用いられており、水溶性の高い薬物（水易溶性薬物）に適用した場合には球形素顆粒が凝集するという問題がある。そのため、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリングは困難とされている（特開２００８−５０２８４）。
本発明においては、球状核粒子としては、白糖、乳糖等の糖類、マンニトール等の糖アルコール、結晶セルロースなどが挙げられる。本発明においては、乳糖が特に望ましい。

球状核粒子は、その他の医薬品添加物を含有してもよい。
その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が挙げられる。

球状核粒子の粒径は、平均粒径が５０〜１０００μｍ程度であることが好ましい。粒度分布はシャープな方が好ましい。球状核粒子の嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによるが、おおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ^３であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合には、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ^３程度であることが好ましい。また、球状核粒子の機械的強度は高い方が好ましい。

被覆層形成成分（レイヤリング液）としては、糖、糖アルコール、デンプン類、有機酸等の医薬・食品添加物、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品・食品等に用いられるフィルムコーティング剤等を用いることができる。フィルムコーティング剤としては、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等のセルロース誘導体；キサンタンガム、アラビアゴム末等の非セルロース多糖類；ポリエチレンオキサイド、アクリル酸ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が挙げられる。

本発明において、レイヤリング層にセチリジンとともに有機酸およびその塩を用いることができる。レイヤリング層に有機酸を含有したセチリジン顆粒製剤は、製剤後の安定性に大きく寄与することが本発明者らによって見出された。有機酸は医薬品として一般的に用いられるものであればよく、例えば、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸等を挙げることができる。本発明には、特にクエン酸ナトリウム水和物を用いることが望ましい。
本発明に用いられる有機酸の量は、適宜その使用量を増減できるが、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。
本発明にとって、特に好ましいクエン酸ナトリウム水和物の量は、適宜その使用量を増減できるが、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。本発明者らは、１．６重量部以上添加することによって、安定性向上に大きく寄与することを確認している。

レイヤリングには、流動層型コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機とよばれる場合もある。）が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の具体例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」などを挙げることができる。

レイヤリング液に含まれるセチリジンの量は目的によって適宜選択される得るものであるが、ドライシロップ製剤とする場合は、水を除いた固形物の１〜２０％の範囲が好ましい。例えば、乳糖に対してセチリジンを１／１０の量を用いて、レイヤリング液とすることができる。

レイヤリング液に用いる溶媒としては、セチリジン塩酸塩を溶解させる溶媒であれば、いずれのものを用いることができるが、本発明に用いる溶媒としては、精製水が特に好ましい。本発明者らは、無水エタノールを用いた場合よりもレイヤリング工程中での純度悪化を大幅に抑えることができることを確認している。

（コーティング工程）
得られた球形素顆粒は、セチリジンの純度を悪化させる添加物との接触を防止することを目的として、フィルムコーティングを施し、フィルムコーティング顆粒にして、顆粒剤、カプセル剤、賦形剤等として使用することができる。フィルムコーティングは、必要に応じて整粒し、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどとすることができる。本発明においては、さらに、セチリジン塩酸塩が非常に強い苦味を有するため、不快で、苦みの強い味および後味を有していることが知られていることから、苦味マスクを目的として、フィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングは、レイヤリングと同様の装置を使用して実施できる。フィルムコーティング液は、水又はエタノール等の有機溶媒を用いることができる。

本発明において、コーティング層に結合剤を用いることが有効である。コーティング層に結合剤を用いる目的としては、セチリジンと他の添加物を接触させないようにするためである。セチリジンは多くの添加物と接触すると分解してしまうことが経験的に知られているからである（特許文献１）。本発明におけるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを用いることができるが、特にヒドロキシプロピルセルロースが最も好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとは、医薬品固形製剤用のフィルムコーティング剤として一般に用いられている添加物である。ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースの誘導体であり、両親媒性で、角膜保護剤や潤滑剤としても用いられる。苦味マスキングとしても使用されている。本発明には、医薬用グレードを用いることが望ましい。

コーティングに用いる液体としては、水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合物の他、粉末間のバインダーとして作用するような成分を水に溶解、又は分散させたものも好適に使用できる。
本発明のコーティングに用いることができる結合剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。これらの結合剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用してもよい。なお、これらの成分の噴霧用液体中の濃度は、その成分の種類などに応じて適宜設定すればよいが、コーティング液中の結合剤の濃度は、０．１重量部〜１０重量部が好ましく、０．１重量部〜５重量部がさらに好ましく、１重量部〜３重量部が最も好ましい。本発明の顆粒、ドライシロップ剤中のコーティングに用いる結合剤の割合としては、０．１重量部〜２０重量部が好ましく、０．１重量部〜１０重量部がさらに好ましく、１重量部〜３重量部が最も好ましい。

本発明において、コーティング層に有機酸およびその塩を用いることができる。コーティング層に有機酸を含有したセチリジン顆粒製剤は、製剤後の安定性に大きく寄与することが本発明者らによって見出された。有機酸は医薬品として一般的に用いられるものであればよく、例えば、クエン酸（水和物、無水物を含む）、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸等を挙げることができる。本発明には、特にクエン酸ナトリウム水和物を用いることが望ましい。
本発明に用いられる有機酸の量は、適宜その使用量を増減できるが、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。
本発明にとって、特に好ましいクエン酸ナトリウム水和物の量は、適宜その使用量を増減できるが、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。

本発明には、コーティング層に上記結合剤のほかに種々の添加物を用いることができる。
可塑剤は、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリブチルシトレート、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノアセチル化グリセリド、ジアセチル化グリセリド、またはこれらの混合物からなる群より選択される。可塑剤は、コーティングポリマーの多くとも０．１〜１０重量％、好ましくは１〜２重量％の割合で用いられる。
界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される。界面活性剤は、コーティングポリマーの多くとも約２０重量％、好ましくは５から１５重量％の割合で用いられる。
静電気防止剤は、微粉または非微粉タルク、コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉ ｌ２００）、加工シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）、沈降シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ ＦＰ２４４）、およびこれらの混合物からなる群より選択される。静電気防止剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。
滑沢剤は、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、微粉ポリオキシエチレングリコール、ナトリウムベンゾエートおよびこれらの混合物からなる群より選択される。滑沢剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。

（造粒工程）
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤は、通常医薬品に用いられている顆粒剤、ドライシロップ剤の製法および添加物を用いることができる。本発明におけるドライシロップ剤とは、日本薬局方に記載されるシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形剤を意味する。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤においては、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、糖類、高甘味度甘味剤、崩壊剤、結合剤、着香剤（香料）、滑沢剤、着色剤及び可溶化剤などの、通常の医薬製剤技術分野で常用される種々の医薬品添加物を任意に配合することができる。

本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられる添加剤としては、医薬製剤技術分野において賦形剤として通常使用されるものとして、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖、Ｄ−マンニトール、環状オリゴ糖等を使用することができる。２種以上を用いてもよい。
本発明には、Ｄ−マンニトールを用いることが好ましい。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられるＤ−マンニトールの配合量は、製剤全体に対して通常１重量部〜１００重量部であり、好ましくは１０重量部〜５０重量部である。
また、本発明には、β−シクロデキストリンを用いることが好ましい。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられるβ−シクロデキストリンの配合量は、製剤全体に対して通常１重量部〜１００重量部であり、好ましくは１０重量部〜３０重量部である。

本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤には、高甘味度甘味剤を用いることができる。例えば、サッカリンナトリウム等のサッカリンの塩類、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビア、スクラロースなどが挙げられる。これらの高甘味度甘味剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用することもできる。
本発明にはアセスルファムカリウムを用いることが好ましい。本発明のドライシロップ剤に用いられるアセスルファムカリウムの配合量は、製剤全体に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜１重量部である。

本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられる崩壊剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば何れも使用しうる。当該崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらの崩壊剤は単独で使用してもよいが、２種以上を使用してもよい。

本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着香剤（香料）としては、医薬品、食品等において用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に任意に配合しうる着色剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル等を挙げることができる。好ましくはカラメルである。
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に任意に配合しうる滑沢剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びその塩類、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。

本発明により、経時的安定性がよく、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性良好であり、配合変化に優れ、なおかつ、含量均一性に優れたセチリジン顆粒製剤を提供することができる。

以下に実施例及び比較例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例１
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５０ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇ、クエン酸ナトリウム水和物（サツマ化工株式会社）３０．００ｇを溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。
＜コーティング工程＞
精製水（自社）５１８．０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）２５．１５ｇを溶解させた（以下、コーティング溶液）。マルチプレックスにレイヤリング粒子６２０．００ｇ（４２Ｍ篩過品）を入れ、コーティング溶液を噴霧し、コーティング粒子を得た。なお、コーティング粒子は３０Ｍで篩過を行った（コーティング粒子（３０Ｍ篩過品）。

実施例２
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５０ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇ、を溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。
＜コーティング工程＞
精製水（自社）５１８．０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）２５．１５ｇ、クエン酸ナトリウム水和物（サツマ化工株式会社）２６．１１ｇを溶解させた（以下、コーティング溶液）。マルチプレックスにレイヤリング粒子６２０．００ｇ（４２Ｍ篩過品）を入れ、コーティング溶液を噴霧し、コーティング粒子を得た。なお、コーティング粒子は３０Ｍで篩過を行った（コーティング粒子（３０Ｍ篩過品）。

比較例１
クエン酸ナトリウム水和物を使用しない他は、実施例１に準じてレイヤリング工程・コーティング工程を行い、コーティング粒子を得た。

試験例

試験例１（純度試験）
セチリジン塩酸塩コーティング粒子の純度試験を行った。即ち、実施例１および２、比較例１で調製したセチリジン塩酸塩製剤３．０ｇを無包装で、６０℃ＲＨ７５％、６０℃で３日間保存した。各サンプルの類縁物質の量を定量することにより、安定性の指標とした。
類縁物質の測定方法
次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法で測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．１２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リ ン酸を加えてｐＨを２．３に調整する。この液４５０ｍＬにアセトニトリル５ ５０ｍＬを加え、ラウリル硫酸ナトリウム１．４４ｇを加えて溶かす。

結果

表の結果から明らかなとおり、レイヤリング部またはコーティング部にクエン酸ナトリウム水和物を用いた本発明の製剤の純度が良好であった。

実施例３
＜造粒工程＞
精製水（自社）５００．００ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）５．０５ｇ、アセスルファムカリウム（サネット：ニュートリノヴァ・ジャパン株式会社）２．５３ｇを溶解させた（以下、造粒用溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、実施例１で得られたセチリジン製剤３９０．２１ｇ、Ｄ−マンニトール（物産フードテック株式会社）９．７９ｇ、シクロデキストリン（日本食品化工株式会社）９７．４７ｇを入れ、造粒用溶液を噴霧し、ドライシロップ製剤を得た。なお、造粒物は１８Ｍで篩過を行った（造粒物（１８Ｍ篩過品）。

実施例４（最終処方）
実施例３に準じてレイヤリング工程・コーティング工程・造粒工程を行い、セチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤を得た。

試験例２（純度試験）
セチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤実施例３、４の純度試験を行った。即ち、実施例３、４で調製したセチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤３．０ｇを無包装で、６０℃ＲＨ７５％、６０℃で３日間保存した。各サンプルの類縁物質の量を定量することにより、安定性の指標とした。

結果

表の結果から明らかなとおり、クエン酸ナトリウム水和物を含んだコーティング粒子を用いた本発明のドライシロップ製剤は、クエン酸ナトリウム水和物を含んだコーティング粒子と同様に純度が良好であった。

試験例３（溶出試験）
実施例４で得られたセチリジン塩酸塩ドライシロップの溶出試験を行った。
ドライシロップのセチリジン塩酸塩約１０ｍｇに対応する量を精密に量り、試験液に水９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始１５分後、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するセチリジンのピーク面積の比を求めた。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ ィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを水５８０ｍＬに溶かし、０．５ ｍｏｌ／Ｌ硫酸試液を加えてｐＨを３．０に調整する。この液にアセトニトリル ４２０ｍＬを加える。
結果を表８に示す。

表の結果から明らかなとおり、本発明品は十分な溶出率を示した。

試験例４（官能試験）
１３名の被験者により官能試験を行った。実施例４のドライシロップ０．８ｇを口に含み、甘さ、苦味、総合評価を５段階で採点基準に従って評価した。結果を表９に示す。
評価基準
甘さ：１（甘さが足りない）、３（ちょうどよい）、５（甘すぎる）
苦味：１（苦い）、３（苦いがそれほど気にならない）、５（苦味なし）
総合：１（我慢して飲む）、３（我慢せず飲める）、５（美味しい）

表の結果から明らかなとおり、本発明の製剤は十分なマスキング効果を有し、服用感に優れた製剤であることがわかった。

試験例５
レイヤリングの際に用いる溶媒の種類によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。実施例１に準じて下記実施例５および比較例２を調製した。
実施例５
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇを溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖水和物（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）

比較例２
＜レイヤリング工程＞
無水エタノール（甘糟化学産業株式会社）４８２．５ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇを懸濁させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖水和物（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。

試験例１に準じて、実施例５および比較例２で調製したレイヤリング粒子の純度試験を行った。結果を表１０に示す。

以上の結果から、レイヤリング溶液に無水エタノールを用いるよりも精製水を用いた方が、レイヤリング工程中での純度悪化を抑えることができる。

試験例６
結合剤の種類によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。試験例１に準じて、下記実施例６乃至７および比較例３を調製し、純度試験を行った。処方を表１１に、純度試験結果を表１２に示す。

以上の結果から、６０℃下ではどの結合剤を用いても類縁物質増加量に変わりはなかったが、６０℃７５％ＲＨ下では、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースの順に純度悪化が抑えられていた。

試験例７
レイヤリング層に含まれるクエン酸ナトリウム水和物の量によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。試験例１に準じて、実施例８乃至９および比較例４を調製し、純度試験を行った。処方を表１３に、純度試験結果を表１４に示す。

以上の結果から、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して１．６倍添加すると６０℃７５％ＲＨ下での安定性向上に大きく寄与することが判明した。

試験例８
本発明の実施例４の製剤品を用いて、含量均一性の試験を行った。結果を表１４に示す。
試験法
実施例４の０．８ｇ分包を１包とり、内容物を注意して取り出し、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するセチリジンのピーク面積の比を求めた。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを水５８０ｍＬに溶かし、０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸試液を加えてｐＨを３．０に調整する。この液にアセトニトリル４２０ｍＬを加える。

結果

以上の結果から、本発明の製剤品は含量均一性が良好なものであることが判明した。

Claims (9)

1. 薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施した顆粒製剤であって、レイヤリング液またはコーティング基剤にクエン酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とするセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
2. 薬学的に不活性な核粒子として乳糖を用いることを特徴とする請求項１記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
3. レイヤリング液中のセチリジン塩酸塩の含有量が０．１〜２０重量％であることを特徴とする請求項１乃至２記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
4. コーティング基剤に結合剤を含有することを特徴とする請求項１乃至３記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
5. 結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とする請求項１乃至４に記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
6. さらに、シクロデキストリン、Ｄ−マンニトール、アセスルファムカリウムのいずれか又は２種以上を用いて造粒することを特徴とする請求項１乃至５記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
7. 顆粒製剤がドライシロップ製剤であることを特徴とする請求項１乃至６記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
8. 薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施したセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。
9. セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液として精製水を用いることを特徴とした請求項８記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。