JP6813922B1 - メラトニン含有顆粒剤 - Google Patents
メラトニン含有顆粒剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6813922B1 JP6813922B1 JP2020096770A JP2020096770A JP6813922B1 JP 6813922 B1 JP6813922 B1 JP 6813922B1 JP 2020096770 A JP2020096770 A JP 2020096770A JP 2020096770 A JP2020096770 A JP 2020096770A JP 6813922 B1 JP6813922 B1 JP 6813922B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- melatonin
- granules
- core particles
- granule
- granulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 268
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 268
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 267
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 224
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims abstract description 103
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 83
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 45
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 31
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 21
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 10
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 19
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 5
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 5
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008773 effect on children Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229940033206 melatonin 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclopenta[e][1]benzofuran-8-yl)ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2C(CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
[2]造粒工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件でメラトニンの懸濁液又は溶液を添加して混合する工程である、[1]に記載の顆粒剤。
[3]造粒工程において用いるメラトニンの懸濁液又は溶液が、メラトニンの懸濁液又はメラトニンをエタノール又はエタノールと水の混液に溶解した液である、[2]に記載の顆粒剤。
[5]造粒乾燥工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件でメラトニンの懸濁液又は溶液及び結合剤を添加し、得られた調製物を混合しつつ乾燥させる工程である、[4]に記載の顆粒剤。
[6]造粒乾燥工程において用いるメラトニンの懸濁液又は溶液が、メラトニンの懸濁液又はメラトニンをエタノール又はエタノールと水の混液に溶解した液である、[5]に記載の顆粒剤。
[7]造粒乾燥工程を、流動層造粒法を用いて行う、[4]〜[6]のいずれかに記載の顆粒剤。
[8]造粒乾燥工程におけるメラトニンの添加が、流動層内において前記コア粒子に、メラトニンの懸濁液又は溶液を噴霧することによって行われるものである、[7]に記載の顆粒剤。
[9]結合剤が、粘度6.0〜400mPa・sの溶液として供される、[1]〜[8]のいずれかに記載の顆粒剤。
[10]結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液である、[9]に記載の顆粒剤。
[11]口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、[1]〜[10]のいずれかに記載の顆粒剤。
[12]口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、[11]に記載の顆粒剤。
[14]Hausner比が1.00〜1.25である、[13]に記載の顆粒剤。
[15]コア粒子とメラトニンとの結合に用いる結合剤が、必要量を造粒に用いる際に、粘度6.0〜400mPa・sである、[13]又は[14]に記載の顆粒剤。
[16]結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、又は、ヒドロキシプロビルメチルセルロースである、[15]に記載の顆粒剤。
[17]メラトニンを、0.05〜1.0重量%含有する、[1]〜[16]のいずれかに記載の顆粒剤。
[18]口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、[13]〜[17]のいずれかに記載の顆粒剤。
[19]口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、[18]に記載の顆粒剤。
[20]メラトニンの投与量を、その効果及び/又は副作用の発現状況を考慮して1mg〜4mg相当の範囲で増減させて用いる、[1]〜[19]のいずれかに記載の顆粒剤。
[21]メラトニンの投与量の増量を、少なくとも1週間の間隔をあけて行う、[20]に記載の顆粒剤。
[22]メラトニンの投与量の増量を、1mg相当から1.0mg相当単位で行う、[21]に記載の顆粒剤。
[23]メラトニンの投与量を、1mg相当から1.5mg相当へ増量する、又は1mg相当から2.0mgへ増量する、[21]に記載の顆粒剤。
[25]造粒工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件でメラトニンの懸濁液又は溶液を添加して混合する工程である、[24]に記載の製造方法。
[26]造粒工程において用いるメラトニンの懸濁液又は溶液が、メラトニンの懸濁液又はメラトニンをエタノール又はエタノールと水の混液に溶解した液である、[25]に記載の製造方法。
[28]造粒乾燥工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件でメラトニンの懸濁液又は溶液及び結合剤を添加し、得られた調製物を混合しつつ乾燥させる工程である、[27]に記載の製造方法。
[29]造粒乾燥工程において用いるメラトニンの懸濁液又は溶液が、メラトニンの懸濁液又はメラトニンをエタノール又はエタノールと水の混液に溶解した液である、[28]に記載の製造方法。
[30]造粒乾燥工程を、流動層造粒法を用いて行う、[27]〜[29]のいずれかに記載の製造方法。
[31]造粒乾燥工程におけるメラトニンの添加が、流動層内において前記コア粒子に、メラトニンの懸濁液又は溶液を噴霧することによって行われるものである、[30]に記載の製造方法。
[32]結合剤が、粘度6.0〜400mPa・sの溶液として供される、[24]〜[31]のいずれかに記載の製造方法。
[33]結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液である、[32]に記載の製造方法。
[34]口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、[24]〜[33]のいずれかに記載の製造方法。
[35]口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、[34]に記載の製造方法。
[38]Hausner比が1.00〜1.25である、[37]に記載の顆粒剤。
[39]コア粒子とメラトニンとの結合に用いる結合剤が、必要量を造粒に用いる際に、粘度6.0〜400mPa・sである、[37]又は[38]に記載の顆粒剤。
[40]前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、又は、ヒドロキシプロビルメチルセルロースである、[39]に記載の顆粒剤。
[41]メラトニンを、0.05〜1.0重量%含有する、[36]〜[40]のいずれかに記載の顆粒剤。
[42]口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、[36]〜[40]のいずれかに記載の顆粒剤。
[43]口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、[42]に記載の顆粒剤。
(1)1%メラトニン顆粒
D−マンニトール19.4kg、メラトニン0.2kgを撹拌造粒混合装置に投入し、無水エタノール2.02kg、精製水2.02kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−L)0.202kgの混液を加えて3分間造粒した。得られた造粒品を通気乾燥機に入れ、60℃で90分乾燥し、乾燥顆粒とした。乾燥顆粒を倍散篩過機(目開き:425μm)で篩分し、整粒顆粒とした。得られた整粒顆粒10.0kgを分取し、軽質無水ケイ酸0.101kgを加えて混合後、再度、倍散篩過機(目開き:425μm)で篩分して1%メラトニン顆粒剤を得た。
メラトニン0.08kgを無水エタノール9.8kgに溶解した液に、精製水9.8kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−M)0.4kgを加えて溶解させ、メラトニン溶液とした。D−マンニトール39.12kgを流動層造粒乾燥機に入れ、これに、上記で調製したメラトニン溶液全量を噴霧した。さらに、50%エタノール1kgを噴霧し、恒量に達するまで乾燥させた。得られた粒子を30メッシュのふるいで篩分し、軽質無水ケイ酸0.4kgを加えて混合することにより、0.2%メラトニン顆粒剤を得た。
D−マンニトール19.6kgを撹拌造粒混合装置に投入し、無水エタノール2.02kg、精製水2.02kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−L)0.202kgの混液を加えて3分間造粒した。得られた造粒品を通気乾燥機に入れ、60℃で90分乾燥し、乾燥顆粒とした。乾燥顆粒を倍散篩過機(目開き:425μm)で篩分し、整粒顆粒とした。得られた整粒顆粒10.0kgを分取し、軽質無水ケイ酸0.101kgを加えて混合後、再度、倍散篩過機(目開き:425μm)で篩分してプラセボ顆粒を得た。
健康成人女性6名(20〜38才、平均28.7才)に対し、1%メラトニン顆粒0.5g(メラトニン5mg相当)を空腹時に経口投与した。その結果、4名の被験者において、頭痛の症状が確認された。
DSM−5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)の神経発達症(知的能力障害群、コミュニケーション症群、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、限局性学習症、運動症群、他の神経発達症群)を有し、かつ睡眠障害を有する小児(年齢9〜15才、平均12.7才)13名を、被験者とした。それぞれの被験者に、5週にわたり、1週間ずつ、1%メラトニン顆粒とプラセボ顆粒を表1に記載の分量で組み合わせた被験物質を、1日1回、入床30〜60分前に、経口投与した。
(1)プラセボからの入眠潜時短縮量の確認
DSM−5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)の自閉スペクトラム症を有する小児(6〜15才、平均11.2才)196名を、被験者とした。被験者を3群(A群:66名、B群:65名、C群:65名)に分け、表2に記載した分量でプラセボ顆粒と0.2%メラトニン顆粒を組み合わせた被験物質を、表2に記載した期間連続して、入床30〜60分前に、1日1回経口投与した。睡眠日誌のデータに基づいて入眠潜時を算出し、投与期間終了前7日間の平均を求めて、プラセボ投与時(2週間目)からの入眠潜時の短縮時間を評価した。
上記(1)の試験に引き続き、症状に応じた投与量の変更を行った場合の、入眠困難改善効果の確認を行った。上記(1)の試験に参加した被験者に対し、0.2%メラトニン顆粒剤0.5g(メラトニン1mg相当)を開始用量として、被験物質を1日1回、入床30〜60分前に経口投与した。同一用量にて1週間以上継続して投与を行い、効果不十分で安全性が許容できる場合は、0.2%メラトニン顆粒剤1.0g(メラトニン2mg相当)、0.2%メラトニン顆粒剤2.0g(メラトニン4mg相当)へと順次増量することを可とした。ただし、増量の判断は、1週間以上の投与の後で行うこととした(1週間以内の増量の禁止)。また、増量後に安全性の問題を認めた場合は、元の投与量への減量を行った。試験期間は42日間とし、前半及び後半において、各被験者の入眠潜時の変化を評価した。
DSM−5(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)の神経発達症(知的能力障害群、コミュニケーション症群、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、限局性学習症、運動症群、他の神経発達症群)を有し、かつ睡眠障害を有する小児(年齢6〜15才、平均10.4才)99名を、被験者とした。
(1)顆粒試料の製造
粘度の異なる結合剤を用い、コア粒子をマンニトールとした場合における顆粒剤製造の基礎検討を行った。結合剤として、ヒプロメロース(信越化学工業株式会社製、TC−5E、参考例1)と、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−L、参考例2)を用いた実験を、それぞれ行った。
本実験は、粘度の異なる結合剤を用いて製造された顆粒剤における微末の発生有無の確認を目的としたため、メラトニンを用いずに行った。
D−マンニトール19.4kgをバーチカルグラニュレーターに投入し、調整したヒプロメロース結合液全量を加え、5分間造粒した。得られた造粒品を倍散篩過機(スクリーン目開き:2575μm)で整粒し、湿式顆粒とした。
得られた湿式顆粒を60℃で60分間乾燥し、コーミルを用いて粉砕後、軽質無水ケイ酸0.2kgを添加して混合して顆粒試料を得た(参考例1)。
また、結合液としてヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は参考例1と同様の方法を用いて顆粒試料を調製し、参考例2とした。
得られた各顆粒試料約50gを秤量し、日本薬局方 粒度測定法第2法ふるい分け法(機械的振とう法)記載の方法にて200号篩(75μm)の篩にかけ、200号篩を通過する粉末の量(微末の量)を測定した。その結果、微末の量はヒプロメロースを用いて製造した顆粒(参考例1)では33.9%、ヒドロキシプロピルセルロースを用いて製造した顆粒(参考例2)では13.9%であった。この結果から、何れの結合剤を用いた場合においても、微末の発生が抑えられた顆粒剤が製造でき、特にヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合は、より微末の発生が抑えられることが確認された。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
エタノール2.02kgと精製水2.02kgの混液にヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−L)0.202kgを溶解し、結合液とした。
表4に記載のコア粒子19.4kgとメラトニン0.2kgをバーチカルグラニュレーターに投入し、結合液全量を加えて5分間造粒した。得られた造粒品を倍散篩過機(スクリーン目開き:2575μm)で整粒し、湿式顆粒とした。
得られた湿式顆粒を60℃で60分間乾燥し、コーミルを用いて粉砕後、軽質無水ケイ酸0.2kgを添加して混合して各顆粒剤試料を得た。
得られた各顆粒剤試料約50gを秤量し、日本薬局方 粒度測定法第2法ふるい分け法(機械的振とう法)記載の方法にて200号篩(75μm)の篩にかけ、200号篩を通過する粉末の量(微末の量)を測定した。
結果を、表4に示す。全てのコア粒子について、微末の発生が抑えられていることが確認された。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
メラトニン0.08kgを無水エタノール9.8kgに溶解した液に、精製水9.8kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−M)0.4kgを加えて溶解させ、メラトニン溶液とした。D−マンニトール39.12kgを流動層造粒乾燥機に入れ、これに、上記で調製したメラトニン溶液全量を噴霧液量250mL/minの条件で噴霧した。さらに、50%エタノール1kgを同様の条件で噴霧し、流動層を稼働させて造粒しながら(吸気温度:80℃)、恒量に達するまで乾燥させた(乾燥終点:排気温度50℃)。得られた粒子を30メッシュのふるいで篩分し、軽質無水ケイ酸0.4kgを加えて混合することにより、0.2%メラトニン含有顆粒剤を得た。
得られた顆粒剤約50gを秤量し、日本薬局方 粒度測定法第2法ふるい分け法(機械的振とう法)記載の方法にて200号篩(75μm)の篩にかけ、200号篩を通過する粉末の量(微末の量)を測定した。その結果、微末の量は3.76%であった。この結果から、本発明に係る製造方法により、微末の発生が十分に抑えられた顆粒剤が製造できることが確認された。
得られた顆粒剤を100g秤量し、容量250mLのメスシリンダーに入れ、日本薬局方に記載された方法に従って、粗比容(かさ密度:mL/g)と密比容(タップ密度:mL/g)を求めた。得られた粗比容と密比容の値に基づき、Hausner比を算出した。求められたHausner比は1.06であり、極めて良好な流動性を有するものと判定された。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
メラトニン0.08kgを無水エタノール9.8kgに溶解した液に、精製水9.8kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−M)0.4kgを加えて溶解させ、メラトニン溶液とした。D−マンニトール39.12kgを流動層造粒乾燥機に入れ、これに、上記で調製したメラトニン溶液全量を噴霧液量250mL/minの条件で噴霧した。さらに、50%エタノール1kgを同様の条件で噴霧し、流動層を稼働させて造粒しながら(吸気温度:80℃)、恒量に達するまで乾燥させた(乾燥終点:排気温度50℃)。得られた粒子を30メッシュのふるいで篩分し、軽質無水ケイ酸0.4kgを加えて混合することにより、0.2%メラトニン含有顆粒剤を得た。
製造は合計3ロット行った。
得られた顆粒剤約50gを秤量し、実施例2−5と同様の要領にて微末の量を求めた。製造した各ロットにおける微末量は、5.64%、5.80%、4.68%であった。この結果から、実施例2−5と同様に、微末の発生が十分に抑えられた顆粒剤が製造できることが確認された。
得られた顆粒剤につき、実施例2−5と同様の要領にて、Hausner比を測定した。製造した各ロットにおけるHausner比の値は、1.24、1.11、1.11であり、やや良好又は極めて良好な流動性を有するものと判定された。
得られた顆粒剤につき、日本薬局方 溶出試験法第2法 パドル法(試験液:水、試験液量:900mL、回転数:50rpm)を用い、メラトニンの溶出15分値を求めた。メラトニンの溶出量の測定は、下記の条件の逆相液体クロマトグラフィーを用い、メラトニン標準物質溶液における測定値との比較に基づいて行った。
測定波長:223nm
カラム:直径3μmのオクタデシルシリル化シリカゲルを、内径4.6mm、長さ75mmのステンレス管に充填したもの。
カラム温度:25℃
移動相:pH3.0の18mmol/Lリン酸塩緩衝液/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(4:1)
流量:毎分1.5mL
得られた各顆粒剤3gをメタノール/水(7:3)混液に溶解して500mLとした液を試料とし、溶出性試験と同様の条件による高速液体クロマトグラフィーにて分析を行った。メラトニン標準物質における分析値との比較に基づき、顆粒剤試料中のメラトニン含量を求めた。その結果、全てのロットにおいて、メラトニン含量は0.2%であった。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
メラトニン0.24kgを無水エタノール29.4kgに溶解した液に、精製水29.4kg及びヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達株式会社製、HPC−M)1.2kgを加えて溶解させ、メラトニン溶液とした。D−マンニトール117.36kgを流動層造粒乾燥機に入れ、これに、上記で調製したメラトニン溶液全量を噴霧液量250mL/minの条件で噴霧した。さらに、同様の条件にて50%エタノール3kgを噴霧し、流動層を稼働させて造粒しながら(吸気温度:80℃)、恒量に達するまで乾燥させた(乾燥終点:排気温度50℃)。得られた粒子を30メッシュのふるいで篩分し、軽質無水ケイ酸1.2kgを加えて混合することにより、0.2%メラトニン含有顆粒剤を得た。
得られた顆粒剤約50gを秤量し、実施例2−5と同様の要領にて微末の量を求めた。微末量は、1.82%であった。
得られた顆粒剤につき、実施例2−5と同様の要領にて、Hausner比を測定した。Hausner比の値は、1.10であり、極めて良好な流動性を有するものと判定された。
得られた顆粒剤につき、実施例2−6と同様の方法にて、溶出15分値を求めた。溶出15分値(平均値)は99.8%であり、十分な即放性を有していることが確認された。
得られた顆粒剤につき、実施例2−6と同様の方法を用いてメラトニン含量を求めた。その結果、顆粒剤中のメラトニン含量は0.2%であった。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
流動層造粒乾燥機内におけるD−マンニトールへのメラトニン溶液の噴霧液量を200mL/minとした以外は、実施例2−6と同様の条件とし、0.2%メラトニン含有顆粒剤を製造した。
得られた顆粒剤約50gを秤量し、実施例2−5と同様の要領にて微末の量を求めた。微末量は4.00%であった。
得られた顆粒剤につき、実施例2−5と同様の要領にて、Hausner比を測定した。Hausner比の値は、1.07であり、極めて良好な流動性を有するものと判定された。
得られた顆粒剤につき、実施例2−6と同様の方法にて、溶出15分値を求めた。溶出15分値(平均値)は98.2%であり、十分な即放性を有していることが確認された。
以上の結果より、微末量、流動性、溶出性共に、メラトニン溶液の噴霧液量を200mL/minに減じても、ほとんど影響を受けることなく、良好な顆粒剤を製造し得ることが確認された。
(1)メラトニン含有顆粒剤の製造
流動層造粒乾燥機内におけるD−マンニトールへのメラトニン溶液の噴霧液量を300mL/minとした以外は、実施例2−6と同様の条件とし、0.2%メラトニン含有顆粒剤を製造した。
得られた顆粒剤約50gを秤量し、実施例2−5と同様の要領にて微末の量を求めた。微末量は5.52%であった。
得られた顆粒剤につき、実施例2−5と同様の要領にて、Hausner比を測定した。Hausner比の値は、1.15であり、良好な流動性を有するものと判定された。
得られた顆粒剤につき、実施例2−6と同様の方法にて、溶出15分値を求めた。溶出15分値(平均値)は98.1%であり、十分な即放性を有していることが確認された。
以上の結果より、微末量、流動性、溶出性共に、メラトニン溶液の噴霧液量を300mL/minに増加させても、ほとんど影響を受けることなく、良好な顆粒剤を製造し得ることが確認された。
Claims (19)
- メラトニンを有効成分として含有する、水なしで服用可能な入眠困難改善用の顆粒剤であって、口内溶解性を有するコア粒子とメラトニンを、結合剤の存在下で混合してメラトニン素顆粒を得る造粒工程と、
造粒工程で得られたメラトニン素顆粒を乾燥させる乾燥工程を含む方法によって製造され、
結合剤が粘度6.0〜400mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースの溶液であり、
小児期の神経発達症に伴う睡眠障害を対象とし、メラトニン1〜4mg相当を就寝前に1日1回経口投与して用いることを特徴とする顆粒剤。 - 造粒工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件で、メラトニンをエタノールと水の混液に溶解した液及び結合剤を添加し、得られた調製物を混合しつつ乾燥させる工程である、請求項1に記載の顆粒剤。
- メラトニンを有効成分として含有する、水なしで服用可能な入眠困難改善用の顆粒剤であって、口内溶解性を有するコア粒子とメラトニンを、結合剤の存在下で混合しつつ調製物の乾燥を行う造粒乾燥工程を含む方法によって製造され、
結合剤が粘度6.0〜400mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースの溶液であり、
小児期の神経発達症に伴う睡眠障害を対象とし、メラトニン1〜4mg相当を就寝前に1日1回経口投与して用いることを特徴とする顆粒剤。 - 造粒乾燥工程が、口内溶解性を有するコア粒子に、コア粒子が完全溶解しない条件で、メラトニンをエタノールと水の混液に溶解した液及び結合剤を添加し、得られた調製物を混合しつつ乾燥させる工程である、請求項3に記載の顆粒剤。
- 造粒乾燥工程を、流動層造粒法を用いて行う、請求項3又は4に記載の顆粒剤。
- 造粒乾燥工程におけるメラトニンの添加が、流動層内において前記コア粒子に、メラトニンの懸濁液又は溶液を噴霧することによって行われるものである、請求項5に記載の顆粒剤。
- 口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- 口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、請求項7に記載の顆粒剤。
- メラトニンを有効成分として含有する、水なしで服用可能な入眠困難改善用の顆粒剤であって、口内溶解性を有するコア粒子にメラトニンを、粘度6.0〜400mPa・sのヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として用いて結合させた粒子を含み、日本薬局方溶出試験第2法(パドル法、溶媒:水、容量:900mL、回転数:50rpm)におけるメラトニンの溶出15分値が、80%以上であり、小児期の神経発達症に伴う睡眠障害を対象とし、メラトニン1〜4mg相当を就寝前に1日1回経口投与して用いることを特徴とする顆粒剤。
- Hausner比が1.00〜1.25である、請求項9に記載の顆粒剤。
- 日本薬局方粒度測定法第2法ふるい分け法記載の方法における200号篩を通過する粉末の量が、11.6%以下である、請求項9又は10に記載の顆粒剤。
- 小分けして用いるための顆粒剤である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- メラトニンを、0.05〜1.0重量%含有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- 口内溶解性を有するコア粒子が、水溶性の糖又は糖アルコールを主成分とする粒子である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- 口内溶解性を有するコア粒子が、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、又は粉糖から選択される少なくとも1種を主成分とする粒子である、請求項14に記載の顆粒剤。
- メラトニンの投与量を、その効果及び/又は副作用の発現状況を考慮して1mg〜4mg相当の範囲で増減させて用いる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の顆粒剤。
- メラトニンの投与量の増量を、少なくとも1週間の間隔をあけて行う、請求項16に記載の顆粒剤。
- メラトニンの投与量の増量を、1mg相当から1.0mg相当単位で行う、請求項17に記載の顆粒剤。
- メラトニンの投与量を、1mg相当から1.5mg相当へ増量する、又は1mg相当から2.0mgへ増量する、請求項17に記載の顆粒剤。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2020/045944 WO2021117792A1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-12-09 | メラトニン含有顆粒剤 |
CN202080072608.9A CN114555057A (zh) | 2019-12-10 | 2020-12-09 | 含有褪黑素的颗粒剂 |
TW109143680A TW202137981A (zh) | 2019-12-10 | 2020-12-10 | 含有褪黑素的顆粒劑及其製造方法 |
JP2020205439A JP6940900B1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-12-11 | メラトニン含有顆粒剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019222712 | 2019-12-10 | ||
JP2019222712 | 2019-12-10 | ||
JP2020048487 | 2020-03-18 | ||
JP2020048487 | 2020-03-18 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020205439A Division JP6940900B1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-12-11 | メラトニン含有顆粒剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP6813922B1 true JP6813922B1 (ja) | 2021-01-13 |
JP2021151984A JP2021151984A (ja) | 2021-09-30 |
Family
ID=74096398
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020096770A Active JP6813922B1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-06-03 | メラトニン含有顆粒剤 |
JP2020205439A Active JP6940900B1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-12-11 | メラトニン含有顆粒剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020205439A Active JP6940900B1 (ja) | 2019-12-10 | 2020-12-11 | メラトニン含有顆粒剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6813922B1 (ja) |
CN (1) | CN114555057A (ja) |
TW (1) | TW202137981A (ja) |
WO (1) | WO2021117792A1 (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63267720A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-04 | Morishita Seiyaku Kk | エモルフアゾンの徐放性製剤 |
JP2001510785A (ja) * | 1997-07-25 | 2001-08-07 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法 |
WO2007010930A1 (ja) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Astellas Pharma Inc. | 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法 |
JP2007211005A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-08-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 固形製剤用組成物および固形製剤 |
JP2014159393A (ja) * | 2013-02-20 | 2014-09-04 | Takada Seiyaku Kk | セチリジン顆粒製剤 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7550994A (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Sustained release oral compositions containing melatonin |
EP1269995A1 (en) * | 2000-03-27 | 2003-01-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Easy-to-take granule |
JP5202856B2 (ja) * | 2006-03-06 | 2013-06-05 | 富山化学工業株式会社 | トシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 |
CN101874783A (zh) * | 2009-11-27 | 2010-11-03 | 无锡鼎福药业有限公司 | 一种含有褪黑素的缓释制剂及其制备方法 |
US20170165232A1 (en) * | 2010-07-26 | 2017-06-15 | Ambros Pharma S.R.L. | Three-phase controlled-release tablet comprising melatonin and process of preparation |
NL2015272B1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-05-02 | Versailles B V | Melatonin formulations and methods for preparation and use. |
-
2020
- 2020-06-03 JP JP2020096770A patent/JP6813922B1/ja active Active
- 2020-12-09 CN CN202080072608.9A patent/CN114555057A/zh active Pending
- 2020-12-09 WO PCT/JP2020/045944 patent/WO2021117792A1/ja active Application Filing
- 2020-12-10 TW TW109143680A patent/TW202137981A/zh unknown
- 2020-12-11 JP JP2020205439A patent/JP6940900B1/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63267720A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-04 | Morishita Seiyaku Kk | エモルフアゾンの徐放性製剤 |
JP2001510785A (ja) * | 1997-07-25 | 2001-08-07 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法 |
WO2007010930A1 (ja) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Astellas Pharma Inc. | 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法 |
JP2007211005A (ja) * | 2006-01-16 | 2007-08-23 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 固形製剤用組成物および固形製剤 |
JP2014159393A (ja) * | 2013-02-20 | 2014-09-04 | Takada Seiyaku Kk | セチリジン顆粒製剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL ANALYSIS, vol. Volume 7, Issue 4, JPN6020024775, 2017, pages 237 - 243, ISSN: 0004303597 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2021151987A (ja) | 2021-09-30 |
JP6940900B1 (ja) | 2021-09-29 |
WO2021117792A1 (ja) | 2021-06-17 |
JP2021151984A (ja) | 2021-09-30 |
CN114555057A (zh) | 2022-05-27 |
TW202137981A (zh) | 2021-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW404840B (en) | Fluoxetine pharmaceutical formulations | |
MX2011007399A (es) | Suspension farmaceutica de liberacion doble. | |
JP2007269783A (ja) | トシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤 | |
JP2008536922A (ja) | オランザピンの医薬用経口崩壊錠 | |
TW201726113A (zh) | 易服用性固態製劑用粒子組成物及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑 | |
Singh et al. | Enhancement of solubility of lamotrigine by solid dispersion and development of orally disintegrating tablets using 32 full factorial design | |
Nandhini et al. | Dispersible tablets: A review | |
EP4284347A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions and methods of producing the same | |
JP6813922B1 (ja) | メラトニン含有顆粒剤 | |
TW201517933A (zh) | 超高速崩解錠劑及其製造方法 | |
JP6257642B2 (ja) | 圧縮成形によって得られる口腔分散性錠剤 | |
KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
Wanare et al. | Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of azithromycin dihydrate using different super disintegrants | |
Siafaka et al. | Current status of pediatric formulations for chronic and acute children’diseases: Applications and future perspectives | |
EP3238712A1 (en) | Very rapidly disintegrating tablet, and method for producing same | |
JP2021151995A (ja) | 新規顆粒剤及びその製造方法 | |
CN115887396B (zh) | 一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用 | |
Bhimani et al. | Formulation and evaluation of fast disintegrating sublingual tablets of ropinirole hydrochloride | |
CN117797105A (zh) | 一种奥卡西平咀嚼片及其制备方法 | |
Canadell-Heredia et al. | Formulation and development of paediatric orally disintegrating carbamazepine tablets | |
CN112535670A (zh) | 阿戈美拉汀分散片及其制备方法 | |
Kushare | FORMULATION AND EVALUATION OF ORODISPERSIBLE TABLETS OF RIZATRIPTAN BENZOATE | |
CN104434858A (zh) | 一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200604 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20200604 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20200629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201013 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201022 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201211 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6813922 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |