CN101011369A - 奥硝唑结肠定位肠溶片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥硝唑结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯由10～90重量％的奥硝唑、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。本发明设计的奥硝唑结肠定位肠溶片，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及一种定位释药制剂，具体的说，涉及一种奥硝唑结肠定位肠溶片。
背景技术
奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类药物，是一种对绝大多数厌氧菌有较强的抑制和杀灭作用的抗菌药物，广泛用于感染的治疗。临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，没有致癌致突变作用，有较好的应用前景。近年来，临床上有用奥硝唑治疗结肠炎的报道。结肠疾病多数是慢性病，发病时间较长难以治愈。目前主要采用保守疗法，同时使用抗菌素或抗炎激素。但对于普通的制剂来说，药物在到达病灶部位时药物已经被降解或吸收，使病灶部位血药浓度降低，疗效较差。
口服结肠定位释药系统是近些年来发展起来的一种新型释药系统，是利用一种或多种技术使制剂经口服后在胃肠道中不释放药物，而当制剂到达结肠时迅速释药的给药系统，使药物发挥局部或全身的治疗作用，提高用药安全性，降低了毒副作用。与其他释药系统相比有其优越性，主要有：①提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变。如：溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；②结肠定位释药保证了药物在胃肠道上端不被胃肠道酶降解和破坏，可以使多肽、蛋白质等大分子类药物实现口服给药；③结肠给药可避免首过效应；④固体制剂在结肠的转运时间很长，可达20～30小时，因此对缓控释制剂的研究开发具有指导意义。
口服结肠定位释药系统经过十几年的研究在制剂学和相关辅料方面取得了很大的进展，形成了多种释药机理的给药系统，如pH控制型释药系统、时间控制型释药系统、压力控制型释药系统、菌群触发型释药系统等。
pH控制型释药系统是利用胃肠道pH差异设计的结肠定位给药制剂。胃肠道各部位的pH不同，由胃到小肠逐渐升高，一般胃的pH为0.9～1.5，小肠的pH为6.0～6.8，在结肠为6.5～8.0。因此可选用在pH＞7时溶解的pH依赖性材料包裹片芯，可以保护片芯通过胃及小肠，使之在回肠远端或结肠释放药物。
药物经口服依次经胃、小肠到达结肠需时间约6小时，即所谓的时滞。可以利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，达到结肠定位的目的。
人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受到的压力。在结肠中，水分被大量的吸收，肠蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂，可利用此原理制成压力控制型释药系统。
胃及肠道上段菌酶活性很低，植物多糖如果胶、海藻酸、角叉菜胶及偶氮化合物或苷类前体物质等不能在胃肠道上段裂解吸收，而以原形到达大肠，但在大肠丛菌酶如果胶溶酶、偶氮还原酶、糖苷酶等的作用下裂解。选用这些物质作为药物的骨架或包衣材料，可将药物传递到结肠定位释放。
发明内容
本发明的目的在于利用定位释药机理，提供一种包括时间控制型、pH控制型及二者相结合的奥硝唑结肠定位肠溶片。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥硝唑结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯由10～90重量％的奥硝唑、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。
作为优选，在上述奥硝唑结肠定位肠溶片中，所述片芯由40～70重量％的奥硝唑、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。
在上述奥硝唑结肠定位肠溶片中，包衣层分为pH型控制层、时间型控制层或两者结合使用；
pH控制层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量％为30～75、增塑剂的重量％为10～30、润滑剂的重量％为20～40；
时间控制层为丙烯酸树脂、聚乙二醇6000、聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种的混合物；
包衣层的溶剂为水、乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一种或几种的混合物。
作为优选，上述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂E30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；包衣层溶剂为70％～95％乙醇溶液或丙酮。
最佳的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物；最佳的润滑剂为滑石粉。
在上述奥硝唑结肠定位肠溶片中，所述稀释辅料指乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、可压性淀粉、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中的一种或几种的混合物；黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
奥硝唑结肠定位肠溶片的关键是片芯的组成和包衣层配方的选择。pH型控制层和时间型控制层结合使用的释药原理是将药物制成在结肠介质中符合的片芯，再包时间控制层(胃溶衣层)和pH型控制层(肠溶衣层)。当药物经过胃时肠溶衣层不溶解，到达小肠时肠溶衣层开始溶解，时间约1h，然后胃溶衣层溶解，时间约3h。两层包衣的溶解与小肠转运时间符合，可以将药物转运至结肠。通过调节pH型控制层或时间型控制层的厚度可控制药物释放的时间。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明设计的奥硝唑结肠定位肠溶片，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。
附图说明
图1药物累积释放度曲线。
具体实施方式
实施例1pH控制型奥硝唑结肠定位制剂
片芯配方1
奥硝唑 250g
羧甲基淀粉钠 6g
乳糖 30g
聚维酮 2.5g
滑石粉 4.5g
75％乙醇液 50ml
片芯配方2
奥硝唑 250g
羧甲基淀粉钠 6g
淀粉 30g
聚维酮 3.5g
硬脂酸镁 4.5g
75％乙醇溶液 50ml
片芯配方3
奥硝唑 250g
低取代羟丙甲纤维素 15g
淀粉 20g
甲基纤维素 3g
滑石粉 7.5g
75％乙醇液 50ml
片芯配方4
奥硝唑 250g
低取代羟丙甲纤维素 15g
乳糖 20g
聚维酮 3g
微粉硅胶 7.5g
丙酮 50ml
包衣液配方1
丙烯酸树脂S100 10g
邻苯二甲酸二乙酯 4g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 6g
乙醇 200ml
包衣液配方2
丙烯酸树脂E30D 10g
癸二丁酸二乙酯 1.5g
聚乙二醇6000 2.5g
滑石粉 3g
丙酮 200ml
包衣液配方3
丙烯酸树脂RL100 10g
柠檬酸三乙酯 1g
滑石粉 2g
丙酮 150ml
片芯的制备：称取奥硝唑、稀释辅料、崩解辅料和黏合辅料过80目筛，混匀，加入溶剂制软材，过18目筛，制粒，放入烘箱中60℃干燥，过16目筛整粒，加入润滑辅料混匀，压片制得片芯。
pH控制型包衣液配方的制备：将丙烯酸树脂溶于溶剂中，再将其他成分溶于溶剂中，用匀化器匀化10分钟。将混悬液倒入丙烯酸树脂溶液中。包衣过程中持续搅拌。
对所制得的奥硝唑结肠定位制剂进行体外溶出度试验，结果表明在37℃胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8的磷酸盐缓冲液中3小时溶出低于4％；37℃pH7.6的磷酸盐缓冲液1小时溶出85％以上。
实施例2 时间控制型奥硝唑结肠定位释药制剂
片芯配方同实施例1。
时间控制型包衣液的制备：将丙烯酸树脂用溶剂溶解再加入其他组分搅拌均匀即可。
对片芯进行多层包衣。内层包衣液组成为羟丙甲纤维素8g，溶剂为70％～90％的乙醇200ml。次外层包衣液组成为乙基纤维素3g、羟丙甲纤维素0.3g，溶剂为70％～90％的乙醇100ml。通过控制膜的厚度，调节时滞。释放时滞为3～4小时。最外层包丙烯酸树脂L100的乙醇溶液。通过溶出度试验，结果表明包衣片在小肠开始溶解，释放时滞为3.5小时。
实施例3 时间控制型和pH依赖性结肠定位制剂
片芯配方同实施例1。
时间控制层包衣液配方1：
丙烯酸树脂E100 50g
聚维酮 15g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 500ml
pH控制层包衣液配方1：
丙烯酸树脂L100 8g
丙烯酸树脂S100 2g
邻苯二甲酸二乙酯 4ml
蓖麻油 6ml
吐温-80 2ml
滑石粉 6g
乙醇 200ml
时间控制层包衣液配方2
乙基纤维素 25g
羟丙甲纤维素 5g
聚乙二醇6000 5g
乙醇 500ml
pH控制包衣液配方2
丙烯酸树脂S100 30g
柠檬酸三乙酯 5g
滑石粉 7.5g
乙醇 500ml
pH控制型包衣液配方的制备方法同实施例1，时间控制型包衣液配方的制备方法同实施例2。
包衣时进风温度控制在30℃～50℃，雾化压力为0.5～1.5bar。
实施例4奥硝唑结肠定位肠溶片的体外溶出度实验
采用中国药典2005年版二部附录XC第一法篮法进行溶出度测定，试验条件如下：
溶出介质：盐酸溶液(9→1000)；pH6.8磷酸盐缓冲液；pH7.6磷酸盐缓冲液
介质体积：900ml 温度：37±0.5℃ 转速：100转/分
用实施例3两个包衣液配方分别包衣制得结肠定位肠溶片。均先以稀盐酸(9→1000)为溶出介质，二小时内包衣膜应完好，片子不崩解；然后转移至pH6.8的磷酸盐缓冲液中，四小时内包衣膜应完好，片子不崩解；最后转移至pH7.6的磷酸盐缓冲液中，60分钟测定溶出度大于90％。结果见表1、表2和图1。
表1奥硝唑结肠定位肠溶片的释放度(配方1)
| 介质 | 时间 | 释药量(％) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 0.1mol/l的盐酸 | 2h | 衣膜完好 | |||||
| pH6.8的磷酸盐缓冲液 | 2h-4h | 肠溶衣层溶解，胃溶衣溶胀，未有药物溶出 | |||||
| pH7.6的磷酸盐缓冲液 | 15min | 8.6 | 9.8 | 11.9 | 10.3 | 12.6 | 11.7 |
| 30min | 45.1 | 48.6 | 51.7 | 49.2 | 52.1 | 51.3 | |
| 45min | 81.5 | 84.4 | 85.6 | 87.8 | 86.4 | 85.9 | |
| 60min | 95.6 | 96.2 | 97.4 | 94.8 | 99.5 | 96.8 | |
表2奥硝唑结肠定位肠溶片的释放度(配方2)
| 介质 | 时间 | 释药量(％) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| 0.1mol/l的盐酸 | 2h | 衣膜完好 | ||||||
| pH6.8的磷酸盐缓冲液 | 2h-4h | 肠溶衣层溶解，时间控制层药物溶出小于5％ | ||||||
| pH7.6的磷酸盐缓冲液 | 15min30min45min60min | 7.540.278.592.6 | 8.242.980.492.9 | 8.448.379.993.4 | 8.146.284.894.8 | 9.247.181.494.5 | 7.946.382.993.8 | |
Claims (6)
1.一种奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于包括片芯和包衣层，片芯由10～90重量％的奥硝唑、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。
2.如权利要求1所述的奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于所述片芯由40～70重量％的奥硝唑、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。
3.如权利要求1所述的奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于包衣层为pH型控制层、时间型控制层或两者结合使用；
pH控制层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量％为30～75、增塑剂的重量％为10～30、润滑剂的重量％为15～40；
时间控制层为丙烯酸树脂、聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种的混合物；
包衣层的溶剂为水、乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求3所述的奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂E30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；包衣层溶剂为70％～95％乙醇溶液或丙酮。
5.如权利要求4所述的奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物；所述润滑剂为滑石粉。
6.如权利要求1所述的奥硝唑结肠定位肠溶片，其特征在于所述稀释辅料指乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、可压性淀粉、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中的一种或几种的混合物；黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100266433A CN101011369A (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 奥硝唑结肠定位肠溶片 |
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| CNA2007100266433A CN101011369A (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 奥硝唑结肠定位肠溶片 |
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|---|---|
| CN101011369A true CN101011369A (zh) | 2007-08-08 |
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| CN (1) | CN101011369A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104013618A (zh) * | 2014-06-20 | 2014-09-03 | 南京大学 | 左奥硝唑在制备治疗炎症性肠病药物中的应用 |
| CN111228234A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-06-05 | 宋凤香 | 一种包衣利度安及其制备方法和用途 |
-
2007
- 2007-01-30 CN CNA2007100266433A patent/CN101011369A/zh active Pending
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