CN101468022A

CN101468022A - 头孢地尼结肠定位肠溶片

Info

Publication number: CN101468022A
Application number: CNA2007103084598A
Authority: CN
Inventors: 王翰斌
Original assignee: HUBO-GUANGHUA MEDICINE SCIENCE-TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd BEIJING
Current assignee: HUBO-GUANGHUA MEDICINE SCIENCE-TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd BEIJING
Priority date: 2007-12-29
Filing date: 2007-12-29
Publication date: 2009-07-01

Abstract

本发明公开了一种头孢地尼结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯由10～90重量％的头孢地尼、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。本发明设计的头孢地尼结肠定位肠溶片，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。

Description

头孢地尼结肠定位肠溶片

技术领域

本发明属于药物新技术领域，具体地说，涉及头孢地尼结肠定位肠溶片。用于治疗结肠炎。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司研制开发的第三代口服头孢菌素，它不仅保持了对β-内酰胺酶的高度稳定性，而且改善了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对G^-菌作用强，而对G⁺菌作用差的不足，具有抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点。1991年12月首次在日本上市，商品名为

。1997年12月获得FDA批准在美国上市，商品名为

。1999年在韩国上市，2001年天津市中央药业有限公司生产的头孢地尼胶囊在国内上市，商品名为世扶

。

头孢地尼是在另一个三代头孢菌素前期品种——头孢克肟基础上进行结构修饰得到的，弥补了原有第三代头孢菌素对革兰阳性菌作用弱的缺点，使其成为一个真正意义上的广谱抗生素。其特点是能够在治疗的第一阶段就具有足够的抗菌能力而避免耐药性的产生。经过8年的严格验证，美国FDA公布头孢地尼可安全有效地用于由金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌和卡他摩拉氏菌导致的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌鼻窦炎、咽炎和扁桃体炎、淋菌性尿道炎、附件炎、膀胱炎、宫内感染、非复杂性皮肤和皮肤组织感染等。

在日本，1759例接受头孢地尼的临床研究中，有效率为84.3％(1240例/1471例)。对各种感染的有效率分别为潜在性化脓性疾病86.7％(222例/256例)、外科领域感染87.9％(51例/58例)、呼吸系统感染症83.7％(339例/405例)、尿路感染症83.9％(376例/448例)、妇产科感染症88.3％(127例/143例)、眼科感染症88.1％(37例/42例)、耳鼻喉科感染症73.9％(88例/119例)。

据Watanabe等报道，体外抗菌实验证明，头孢地尼在临床多年使用后，其对临床主要致病菌的抗菌活性没有降低。近期中国人民解放军总医院临床药理基地对头孢地尼等6种抗生素的体外抑菌实验表明，对国内临床分离的致病菌，头孢地尼具有很高的杀灭作用(包括对第一、二代头孢菌素产生耐药性的菌株)。

有临床数据表明，对某些适应证，头孢地尼300mg1天1次与100mg1天3次的治疗方案，在治愈率上没有差别。基于头孢地尼抗菌谱广、后效时间长的特点，它完全胜任于贯序疗法(SAT)。〔注：即当抗生素经非胃肠道给药(如静脉给药)，适当控制敏感菌感染症状后(各项指标恢复正常)，及早的转变为口服给药的一种治疗方法，也称“转换疗法”。贯序疗法的优点在于给药方便，安全有效，节约费用，减少风险。〕

口服结肠定位释药系统是近年来发展起来的一种新型释药系统，是利用一种或多种技术使制剂经口服后在胃肠道中不释放药物而当制剂到达结肠时迅速释药的给药系统，使药物发挥局部或全身治疗作用，提高用药安全性，降低了毒副作用。与其它释药系统相比有其优越性，主要有：(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变。如：溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；(2)结肠定位释药保证了药物在胃肠道上端不被胃肠道酶降解和破坏，可以使多肽、蛋白质等大分子类药物实现口服给药；(3)结肠给药可避免首过效应；(4)固体制剂在结肠的转运时间很长，可达20～30小时，因此对缓控释制剂的研究开发具有指导意义。

口服结肠定位释药系统经过十几年的研究在制剂学和相关辅料方面取得了很大的进展，形成了多种释药机理的给药系统，如pH控制型释药系统、时间控制型释药系统、压力控制型释药系统、菌群触发型释药系统等。

pH控制型释药系统是利用胃肠道pH差异设计的结肠定位给药制剂。胃肠道各部位的pH不同，由胃到小肠逐渐升高，一般胃的pH为0.9～1.5，小肠的pH为6.5～8.0。因此可选用在pH>7时溶解的pH依赖性材料包裹片芯，可以保护片芯通过胃及小肠，使之在回肠远端或结肠释放药物。

药物经口服依次经胃、小肠到达结肠时间约6小时，即所谓的时滞。可以利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠释放，达到结肠定位的目的。

人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受到的压力。在结肠中，水分被大量的吸收，肠蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂，可利用此原理制成压力控制型释药系统。

胃及肠道上段菌酶活性很低，植物多糖如果胶、海藻酸、角叉菜胶及偶氮化合物或苷类前提物质等不能在胃肠道上端裂解吸收，而以原形到达大肠，但在大肠丛菌酶如果胶溶酶、偶氮还原酶、糖苷酶等的作用下裂解。选用这些物质作为药物的骨架或包衣材料，可将药物传递到结肠定位释放。

发明内容

本发明的目的在于利用定位释药机理，提供一种包括时间控制型、pH控制型及二者相结合的头孢地尼结肠定位肠溶片。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢地尼结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯有10～90重量％的头孢地尼、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。

作为优选，在上述头孢地尼结肠定位肠溶片中，所述片芯由40～70重量％的头孢地尼、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。

在上述头孢地尼结肠定位肠溶片中，包衣层分为pH型控制层、时间型控制层或两者结合使用；

pH控制层有丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量％为30～75、增塑剂的重量％为10～30、润滑剂的重量％为20～40；

时间控制层为丙烯酸树脂、聚乙二醇6000、聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种的混合物；

包衣层的溶剂为水、乙醇、异丙醇、甲醇、叔丁醇、丙酮中的一种或几种的混合物。

作为优选，上述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂E30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；包衣层溶剂为70％～95％乙醇溶液或丙酮。

最佳的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物；最佳的润滑剂为滑石粉。

在上述头孢地尼结肠定位肠溶片中，所述稀释辅料指乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、可压性淀粉、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中的一种或几种的混合物；黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。

头孢地尼结肠定位肠溶片的关键是片芯的组成和包衣层配方的选择。pH型控制层和时间型控制层结合使用的释药原理是将药物制成在结肠介质中符合的片芯，再包时间控制层(胃溶衣层)和pH型控制层(肠溶衣层)。当药物经过胃时肠溶衣层不溶解，到达小肠时肠溶衣层开始溶解，时间约为1h，然后胃溶衣层溶解，时间约3h。两层包衣的溶解与小肠运转时间符合，可以将药物转运至结肠。通过调节pH型控制层或时间型控制层的厚度可控制药物释放的时间。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明设计的头孢地尼结肠定位肠溶片，能够将药物准确转运到结肠，提高了结肠炎的治疗效果，而且副作用降低，提高了患者的顺应性。

具体实施方式

实施例1 pH控制型头孢地尼结肠定位制剂、

片芯配方1

头孢地尼 100g

羧甲基淀粉钠 6g

乳糖 30g

聚维酮 2.5g

滑石粉 4.5g

75％乙醇液 50ml

片芯配方2

头孢地尼 100g

羧甲基淀粉钠 6g

淀粉 30g

聚维酮 3.5g

硬脂酸镁 4.5g

75％乙醇溶液 50ml

片芯配方3

头孢地尼 100g

低取代羟丙甲基纤维素 15g

淀粉 20g

甲基纤维素 3g

滑石粉 7.5g

75％乙醇溶液 50ml

片芯配方4

头孢地尼 200g

低取代羟丙甲纤维素 15g

乳糖 20g

聚维酮 3g

微粉硅胶 7.5g

丙酮 50ml

包衣液配方1

丙烯酸树脂S100 10g

邻苯二甲酸二乙酯 4g

聚乙二醇6000 2.5g

滑石粉 6g

乙醇 200ml

包衣液配方2

丙烯酸树脂E30D 10g

癸二丁酸二乙酯 1.5g

聚乙二醇6000 2.5g

滑石粉 3g

丙酮 200ml

包衣液配方3

丙烯酸树脂RL100 10g

柠檬酸三乙酯 2g

滑石粉 2g

丙酮 150ml

片芯的制备：称取头孢地尼、稀释辅料、崩解辅料和黏合辅料过80目筛，混匀，加入溶剂制软材，过18目筛，制粒，放入烘箱中60℃干燥，过16目筛整粒，加入润滑辅料混匀，压片值得片芯。

PH控制型包衣液配方的制备：将丙烯酸树脂溶于溶剂中，再将其他成分溶于溶剂中，用匀化器匀化10分钟。将混悬液倒入丙烯酸树脂溶液中，包衣过程中持续搅拌。

对所制得的头孢地尼结肠定位制剂进行体外溶出度实验，结果表明在37℃胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8的磷酸盐缓冲液中3小时溶出低于4％；37℃pH7.6的磷酸盐缓冲液1小时溶出85％以上。

实施例2 时间控制型头孢地尼结肠定位释药制剂

片芯配方同实施例1。

时间控制型包衣液的制备：将丙烯酸树脂用溶剂溶解在加入其他组分搅拌均匀即可。

对片芯进行多层包衣。内层包衣液组成为羟丙甲纤维素8g，溶剂为70％～90％的乙醇200ml。次外层包衣液组成为乙基纤维素3g、羟丙甲纤维素0.3g，溶剂为70％～90～的乙醇100ml。通过控制膜的厚度，调节时滞。释放时滞为3～4小时。最外层包丙烯酸树脂L100的乙醇溶液。通过溶出度实验，结果表明包衣片在小肠开始溶解，释放时滞为3.5小时。

实施例3 时间控制型和pH依赖性结肠定位制剂

片芯配方同实施例1。

时间控制层包衣液配方1：

丙烯酸树脂E100 50g

聚维酮 15g

聚乙二醇6000 5g

乙醇 500ml

pH控制层包衣液配方1：

丙烯酸树脂L100 8g

丙烯酸树脂S100 2g

邻苯二甲酸二乙酯 4ml

蓖麻油 6ml

吐温-80 2ml

滑石粉 6g

乙醇 200ml

时间控制层包衣液配方2

乙基纤维素 25g

羟丙甲纤维素 5g

聚乙二醇6000 5g

乙醇 500ml

pH控制层包衣液配方2

丙烯酸树脂S100 30g

柠檬酸三乙酯 5g

滑石粉 7.5g

乙醇 500ml

pH控制型包衣液配方的制备方法同实施例1，时间控制型包衣液配方的制备方法同实施例2。

包衣时进风温度控制在30℃～50℃，雾化压力为0.5～1.5bar。

Claims

1.一种头孢地尼结肠定位肠溶片，包括片芯和包衣层，片芯有10～90重量％的头孢地尼、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。

2.如权利要求1所述的头孢地尼结肠定位肠溶片，其特征在于所述片芯由40～70重量％的头孢地尼、稀释辅料2～70重量％、崩解辅料1～20重量％、黏合辅料1～20重量％和润滑辅料0.1～5重量％组成。

3.如权利要求1所述的头孢地尼结肠定位肠溶片，其特征在于包衣层分为pH型控制层、时间型控制层或两者结合使用。

pH控制层有丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成，其中丙烯酸树脂的重量％为30～75、增塑剂的重量％为10～30、润滑剂的重量％为15～40；

4.如权利要求3所述的头孢地尼结肠定位肠溶片，其特征在于所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂S100、丙烯酸树脂E100、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂E30D、丙烯酸树脂L30D中的一种或几种的混合物；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二丁酸二乙酯、蓖麻油、油酸、硅油、司盘、吐温、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的混合物；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；包衣层溶剂为70％～95％乙醇溶液或丙酮。

5.如权利要求4所述的头孢地尼结肠定位肠溶片，其特征在于所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80、癸二丁酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物；最佳的润滑剂为滑石粉。

6.如权利要求1所述的头孢地尼结肠定位肠溶片，其特征在于所述稀释辅料指乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、可压性淀粉、硫酸钙中的一种或几种的混合物；崩解辅料是指羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉中的一种或几种的混合物；黏合辅料是指淀粉浆、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种的混合物；润滑辅料是指滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。