CN1947714A - 冬凌草甲素包合物及含有该包合物的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及冬凌草甲素作为治疗有效成分的药物制剂，尤其涉及采用环糊精包合技术得到的冬凌草甲素包合物及含有该包合物的药物制剂。所述冬凌草甲素包合物为冬凌草甲素被环糊精全部或部分包合的产物，该包合物中冬凌草甲素与环糊精的重量比为1∶0.5－50，具有良好的稳定性和包封率。

Description

冬凌草甲素包合物及含有该包合物的药物制剂

技术领域

本发明涉及冬凌草甲素作为治疗有效成分的药物制剂，尤其涉及采用环糊精包合技术得到的冬凌草甲素包合物及利用该包合物制备的相关药物制剂。

背景技术

冬凌草甲素是从冬凌草中提取出来的一种烯类二萜。冬凌草Rabdosiarubescens(Hemsl)Hara，别名碎米亚，雪花草，系唇形科香菜属植物，是一种传统的中草药，具有清热解毒、消炎止痛之功效。1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材，收入卫生部颁中药材标准。我国从二十世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量研究。

冬凌草甲素(Rubescensin A)，分子式C₂₀H₂₈O₆，分子量364.42，结构如下图。冬凌草甲素于1977年首次从济源冬凌草叶中分离获得，并经元素分析及光谱学鉴定，确定其与日本学者藤田容一从同科植物延命草(Isodonjaponicus)中分离得到的二萜oridonin为同一化合物。故冬凌草甲素又称为oridonin。此外，在同科植物大叶香条菜(T.macrophylla)、毛果香茶菜(Isodon trichocarpus)等中也含有该化合物。

临床研究表明，该化合物具有独特而明显的抗癌效果，尤其对食管癌、贲门癌等恶性肿瘤有特效。冬凌草甲素在单独使用时，无论是煎剂口服还是注射，均具有抗肿瘤活性，特别是对食管癌和贲门癌等具有特效。体内或体外实验研究表明，冬凌草甲素对多种移植性小鼠肿瘤株，如肉瘤180腹水型、艾氏腹水癌及实体型、肝癌腹水及实体型等，和体外培养的人癌细胞，如人体食道癌109细胞株、人体肝癌BEL-7402细胞株、人体食管鳞癌细胞株CaEs-17、肝癌及组织细胞肉瘤实体型、L1210、P388、艾氏腹水癌ECA、S180腹水型等，其中，食管癌CaEs-17及胃腺癌MGC80-3最为敏感。研究结果也显示，冬凌草甲素不是对所有的癌细胞系都有作用，如对小鼠白血病L615和淋巴肉瘤1号腹水型(L1)等，人体肺脉癌SPC-A1和肺鳞癌LTEP-78等无明显活性。

冬凌草甲素在抗肿瘤疾病的临床研究和治疗中的功效已经被广泛关注，由于冬凌草甲素是一种白色结晶性粉末，水溶性不好，生物半衰期短，生物利用度低，如何生产快速和稳定发挥药效的药物制剂，是目前冬凌草甲素药物应用的关键。中国专利200310110304.5中提供了一种制备冬凌草甲素乳剂的工艺，并说明该工艺使活性成分能快速分散，作为注射和口服制剂都具有很好的稳定性和较高的生物利用度。中国专利申请200510046253.3则针对上述冬凌草甲素乳剂载药量和包封率偏低的缺陷，提供一种冬凌草甲素脂质体，说明其可提高药剂的载药量。

从上述在先专利的记载可以看到，要使制剂稳定，制备冬凌草甲素乳剂需要加入相对较大量的油脂、乳化剂和等渗剂，容易引入一些致敏成分。最早开发的冬凌草甲素乳剂就是因为含有大量的酒精和油脂，临床使用时致敏明显而不能应用。制备冬凌草甲素脂质体则需要相对较大量的包材(磷脂)、稳定剂、水溶性载体等；从工业化生产的角度，制备微乳和脂质体形式的药物制剂对生产设备要求很高，尤其是在将主药包裹后需要使用高功率的乳化设备使包封物被高度分散，例如高压均质设备，导致工艺过程比较复杂；另外，目前在脂质体制备中使用的主要原料还是卵磷脂，其品质对于最终的脂质体有很大影响，所以制药业所用的卵磷脂还以进口为主。

所以，在现阶段将冬凌草甲素加工成适当的制剂，其复杂的工艺，高投入的设备和高成本的原料对于一些规模实力较小的制药企业构成了制约。

发明内容

本发明提供了一种冬凌草甲素包合物，通过采用环糊精包合技术来助溶冬凌草甲素，得到的包合物能够具有良好的稳定性和包封率，并且工艺简单，生产成本低，有利于工业化批量生产。

本发明还提供了该冬凌草甲素包合物的制备方法。

本发明还提供利用该包合物作为主药载体得到的冬凌草甲素药物制剂。

前面已经提及，冬凌草甲素水溶性较差，生物半衰期短，生物利用度低，而环糊精(Cyclodextrin)是一种环状低聚糖化合物，具有特殊的环状中空圆筒型结构，在一定条件下能与药物形成包合物。申请人的研究显示，冬凌草甲素经环糊精包合后，可显著提高溶解度和生物利用度，提高药物的稳定性，并且减少药物的刺激性，提高疗效，降低毒副作用。

所以，本发明所提供的冬凌草甲素包合物，为冬凌草甲素被环糊精全部或部分包合的产物，该包合物中冬凌草甲素与环糊精的重量比为1∶0.5-50。

本发明的冬凌草甲素包合物中采用的环糊精包括α-环糊精、r-环糊精、β-环糊精或β-环糊精衍生物；尤其可为环糊精为r-环糊精、β-环糊精或β-环糊精衍生物。其中，所述β-环糊精衍生物包括二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精等)、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精或二双糖基-β-环糊精等。

本发明的冬凌草甲素包合物中，冬凌草甲素与环糊精的重量比范围可以为1∶0.5-50，优选为1∶1-50。

本发明的冬凌草甲素包合物是一种分子级包合，一旦确定适当的环糊精后，制备过程可以非常简单。由于冬凌草甲素本身水溶性不好，所以在制备包合物时，可将冬凌草甲素先溶于适量的乙醇中制成醇溶物，环糊精用水溶解制成溶液。作为药物包合物，最好使用注射用水或去离子水制成环糊精水溶液，二者混合后在室温-80℃下搅拌0.5-8小时即可完成。

采用差热分析法对本发明的冬凌草甲素包合物进行鉴定：用差示热分析仪，对冬凌草甲素、环糊精和包合物扫描，扫描温度范围为50-450℃，扫描速度为20℃/min，冬凌草甲素在256.7℃有吸收峰，为熔点峰，而冬凌草甲素包合物没有256.7℃吸收峰，说明包合物中没有冬凌草甲素单体，已被包合。

本发明还提供了含有冬凌草甲素的药物组合物，其包括上述的冬凌草甲素包合物和药学辅料。采用适当的制药工艺，可以得到各种药物制剂，所以，本发明的药物组合物可以为冬凌草甲素注射剂或冬凌草甲素口服制剂。所述冬凌草甲素包合物(也称含药载体)的含量可以为1-99％。该冬凌草甲素包合物在不同制剂中的具体含量可以通过对作为治疗活性成分的冬凌草甲素含量的换算及制药工艺的常规要求确定，即，所述药物组合物中应该包括治疗有效量的冬凌草甲素，其在制剂中是以环糊精包合物形式存在。本发明的冬凌草甲素药剂在临床治疗中的给药量可以为20-100mg/天(以冬凌草甲素计)。

从用药安全性角度，用于本发明的冬凌草甲素注射剂的冬凌草甲素包合物中的环糊精优选为β-环糊精衍生物，非限定性示例有：二甲基-β-环糊精(例如2，6-二甲基-β-环糊精)、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精等)、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精或二双糖基-β-环糊精等。

其中，更优选采用羟丙基-β-环糊精和二甲基-β-环糊精。

冬凌草甲素与环糊精的重量比的较佳范围为1∶1.5-50，更优选范围是1∶2-10。

上述冬凌草甲素注射剂包括药剂学中的各种常规剂型，即，包括注射针剂、静脉注射液、喷雾粉针或冻干粉针制剂。

对于冬凌草甲素冻干粉针，其中的药学辅料(赋形剂)可包括低分子量右旋糖酐、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠和山梨醇中的一种或几种。将处方量的冬凌草甲素包合物与辅料按照常规配制处理后经过冷冻干燥即可完成。

对于冬凌草甲素喷雾粉针，其中的药学辅料(赋形剂)包括低分子量右旋糖酐、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠和山梨醇中的一种或几种。将处方量的冬凌草甲素包合物与辅料按照常规配制处理后经过冷冻干燥或喷雾干燥制得无菌粉末，然后进行无菌分装即可完成。

所述冬凌草甲素注射液还可以为葡萄糖注射液或氯化钠注射液。例如，冬凌草甲素葡萄糖注射液可以是以葡萄糖作为渗透压调节剂的大体积的冬凌草甲素注射液，经115-121℃热压灭菌20-30分钟后而得。冬凌草甲素氯化钠注射液是以氯化钠作为渗透压调节剂的大体积的冬凌草甲素注射液，经115-121℃热压灭菌20-30分钟后而得。

利用本发明的包含冬凌草甲素包合物的药物组合物还可以得到冬凌草甲素口服制剂，包括片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊和口服液，所述冬凌草甲素包合物为含药载体，药学辅料为空白载体。

根据本发明的冬凌草甲素口服制剂，冬凌草甲素包合物中的环糊精优选为β-环糊精或β-环糊精衍生物。冬凌草甲素包合物中冬凌草甲素与环糊精的重量比优选为1∶1.5-50，更优选为1∶2-10。

本发明的冬凌草甲素口服制剂的组成中包括了上述冬凌草甲素的环糊精包合物和药剂学辅料，在不同剂型中，药剂学辅料的选择有所不同，但本发明对此没有特殊限定。

该口服制剂为冬凌草甲素片时，辅料包括填充剂、润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂。其中填充剂的选择包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可包括水、乙醇等；粘合剂包括淀粉浆、糊精、蔗糖、葡萄糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶等；崩解剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、氢氧化铝、液体石蜡、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂醇、石蜡、虫白蜡等。

所述片剂中，冬凌草甲素环糊精包合物作为含药载体，优选含量为1-90％重量；更优选含量为5-85％重量；最佳含量为10-70％重量。

所述口服制剂为冬凌草甲素胶囊(硬胶囊)时，辅料包括填充剂、润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂。其中填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇；粘合剂包括淀粉浆、糊精、蔗糖、葡萄糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶等；崩解剂包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、氢氧化铝、液体石蜡、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂醇、石蜡、虫白蜡等。

冬凌草甲素包合物作为含药载体以1％至99％重量的量存在于胶囊中。优选地，所述含药载体的含量为1-95％重量；最好为1-90％重量；含药载体在硬胶囊中的最佳含量为5-85％重量。

冬凌草甲素包合物作为含药载体以1％至99％重量的量存在于颗粒剂中。优选地，所述含药载体的含量为1-95％重量；最好为1-90％重量；含药载体在颗粒剂中的最佳含量为5-85％重量。

所述口服剂还可以是冬凌草甲素软胶囊，囊皮原料可以包括明胶、大豆油或氢化大豆油，以及增塑剂(例如甘油、黄蜂蜡)、防腐剂(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨醇等)、食用色素等，而囊皮的制作工艺为常规技术。作为活性成分的冬凌草甲素包合物在装入囊皮前可以进行适当的乳化处理，例如加入聚乙二醇中混合。该冬凌草甲素包合物作为含药载体在软胶囊中的含量优选为10-85％重量。

所述口服制剂还可以是冬凌草甲素口服液，冬凌草甲素包含物作为含药载体在其中的含量优选为1-85％重量。辅料可以有蔗糖或葡萄糖、防腐剂(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨醇等)、甜味剂(例如甜菊甙、阿司帕坦、甜蜜素等)和香精等。

本发明的冬凌草甲素包合物与乳剂和脂质体相比具有如下特点：

1、增加了药物的生物半衰期和利用度。乳剂是利用乳化剂的表面活性将不溶于水的冬凌草甲素分散到油脂中去，形成微小的油滴；脂质体也是利用卵磷脂、泊洛沙姆等的乳化作用将冬凌草甲素分散到硬脂酸等油相内形成半透明的乳液。本发明的冬凌草甲素包合物是利用环糊精的环状中空圆筒型结构将冬凌草甲素包埋其中，可以更好达到缓慢释放的效果，从而延长半衰期，提高溶解度和生物利用度。

溶解度试验：

将冬凌草甲素包合物及冬凌草甲素分别加入50ml的容量瓶中，用水稀释至刻度，形成过饱和溶液，用紫外分光光度计在234nm处测定吸光度，采用标准曲线法计算溶液中的冬凌草甲素浓度，结果表明冬凌草甲素经环糊精包合后溶解度均增加了10倍以上(具体可参见本发明实施例的记载)。

生物利用度和延长半衰期试验：

试验方法：实验用健康大耳白家兔雌雄兼用，体质量1.87-2.23kg，给药前禁食12h，自由饮水，随机分为3组，分别以冬凌草甲素包合物冻干粉针、冬凌草甲素乳液、冬凌草甲素脂质体静脉给药，冬凌草甲素的给药量均按20mg/kg计算，注射后20，30，40，50，60，80，100，120，140，160和180min对侧耳静脉抽血1ml，放置后待析出血清并离心10min，吸取血清10μL进样，采用高效液相色谱法测定(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—水(40∶60)为流动相；检测波长为240nm；流速为0.8ml/min)冬凌草甲素含量，经计算可以得出，冬凌草甲素包合物冻干粉针相对于乳液的相对生物利用度为(133.5±5.4)％，相对于脂质体的相对生物利用度为(119.2±2.7)％(具体可参见本发明实施例的记载)。

试验结果还显示出冬凌草甲素包合物冻干粉针达峰时间(t_max)比乳液和脂质体长。

2、提高了药物的稳定性。冬凌草甲素在光照和弱酸、弱减条件下不稳定，而冬凌草甲素包合物裸露在外环境下的是环糊精，使冬凌草甲素稳定性得以提高。

将冬凌草甲素和冬凌草甲素包合物分别放在培养皿中，摊成3-4mm的薄层，在光照箱中，于照度为4500lx±500lx的条件下，放置5天，取样，采用高效液相色谱法测定(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—水(40∶60)为流动相；检测波长为240nm；流速为0.8ml/min)，发现冬凌草甲素出现新的杂质峰，而冬凌草甲素包合物稳定(具体可参见本发明

实施例的记载)。

3、生产工艺简单，很容易工业化。本发明的包合物可以采用常规的反应釜进行混合，然后真空干燥或冷冻干燥即得成品。

需要说明的是，本发明在提供了一种冬凌草甲素的环糊精包合物的基础上，还提供了采用该包合物制备的各类冬凌草甲素制剂，但是对于冬凌草甲素在这些药剂中的具体含量只需按照业内已有的研究结果确定即可，并非本发明的研究内容。

本发明采用环糊精通过包含技术制备冬凌草甲素包合物，与已经有报道的乳剂和脂质体产物相比，是采用环糊精的分子级包合产物，具有工艺简单，原料来源丰富的特点，利于冬凌草甲素药物的工业化生产推广。本发明使用的环糊精均为工业化产物，不仅来源广泛，近年来各种环糊精及其衍生物产品的不断开发为本发明的实施提供了宽泛的选择余地，根据各种类型制剂的特性进行有针对性的选择使用，也为用药的安全性提供了保障。

具体实施方式

以下通过具体实施方案的介绍进一步揭示本发明的技术特点和所产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的技术实质和特点，但不构成对本发明实施范围的任何限定。

以下实施例中的冬凌草甲素和各种辅料、试剂均来自商购品。

实施例1  冬凌草甲素环糊精包合物的制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		2，6-二甲基-β-环糊精	20.0g
乙醇	20ml
		注射用水	300ml

环糊精包合物的制备方法如下：

称取10.0g的冬凌草甲素，溶于20ml乙醇中；称取20.0g 2，6-二甲基-β-环糊精，溶于300ml的注射用水(也可使用去离子水)中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃，搅拌反应4h。静置3天，过滤，干燥，即得。

溶解度实验结果显示，该包合物的溶解性较冬凌草甲素提高10倍以上。光照后的稳定性也显著提高。

实施例2  冬凌草甲素环糊精包合物的制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		三甲基-β-环糊精	100.0g
乙醇	10ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例3冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	1.0g
		单糖基-β-环糊精	50.0g
乙醇	15ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例4  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	2.0g
		三双糖基-β-环糊精	50.0g
乙醇	15ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例5  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	2.5g
		麦芽三糖基-β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例6  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		二单糖基-β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例7  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		二双糖基-β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例8  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	20.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

实施例9  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	0.1g
		羟丙基-β-环糊精	0.5g
乙醇	5ml
		注射用水	100ml

制备工艺参见实施例1。

实施例10  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		羟丙基-β-环糊精	100.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例1。

得到的包合物按照前面介绍的方法测定溶解度，显示比冬凌草甲素的溶解度提高约13倍；按照前述方法将该包合物和冬凌草甲素同时光照实验，采用高效液相色谱测定，显示包合物具有良好的稳定性。

实施例11  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		α-环糊精	50.0g
乙醇	50ml
		注射用水	300ml

环糊精包合物的制备方法如下：

称取10.0g的冬凌草甲素，溶于50ml乙醇中；称取50.0g α-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度为约60℃，搅拌反应4h。静置3天，过滤，干燥，即得。

实施例12  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	10.0g
		r-环糊精	100.0g
乙醇	10ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例11。

实施例13  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	1.0g
		β-环糊精	50.0g
乙醇	15ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例11。

实施例14  冬凌草甲素环糊精包合物制备

原料配比：

冬凌草甲素	2.5g
		β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	300ml

制备工艺参见实施例11。

实施例15  冬凌草甲素注射液

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

冬凌草甲素注射液的制备方法如下：

称取处方量的冬凌草甲素，溶于处方量的乙醇中；称取处方量的羟丙基β-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃。放冷，调节pH至7.0，加注射用水至1000ml；加入活性炭5g，加热至60℃，搅拌30分钟，滤过脱炭，加注射用水至1000ml，经0.45μm微孔滤膜，滤过，灌封于安培瓶中，115-121℃热压灭菌30(或15)分钟，即得，可供肌肉注射，或加葡萄糖液静脉注射用。

实施例16  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
聚乙二醇400	100ml
		右旋糖酐-40	75g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

注射用冬凌草甲素(冻干粉针)的制备方法如下：

称取处方量的冬凌草甲素，溶于处方量的乙醇中；称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃。加入聚乙二醇400 100ml和75g右旋糖酐-40，放冷，调节pH至7.0，加注射用水至1000ml；加入活性炭5g，加热至60℃，搅拌30分钟，滤过脱炭，加注射用水至1000ml，经0.22μm微孔滤膜，滤过除菌，分装，冻干，即得。

按照前面介绍的方法检测该冻干粉针的生物利用度，并分别与相同载药量的冬凌草甲素乳液和脂质体相比，该冻干粉针剂相对于同等载药量的乳液的相对生物利用度为(133.5±5.4)％，相对于同等载药量的脂质体的相对生物利用度为(119.2±2.7)％。

实施例17  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
聚乙二醇400	100ml
		甘露醇	60g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例18  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	60.0g
聚乙二醇400	100ml
		乳糖	40g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例19  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基β-环糊精	50.0g
聚乙二醇400	100ml
		葡萄糖	40g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例20  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基β-环糊精	60.0g
聚乙二醇400	100ml
		蔗糖	40g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例21  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	60.0g
聚乙二醇400	100ml
		山梨醇	50g
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例22  注射用冬凌草甲素(冻干粉针)

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
右旋糖酐-40	10g
		聚乙二醇400	80ml
乙醇	25ml
		注射用水	适量

制备工艺参见实施例16。

实施例23  注射用冬凌草甲素粉针

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基β-环糊精	50.0g
右旋糖酐-40	45g
		乙醇	25ml
注射用水	适量

注射用冬凌草甲素的制备方法如下：

称取处方量的冬凌草甲素，溶于处方量的乙醇中；称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃。加入45g右旋糖酐-40，放冷，调节pH至7.0，加注射用水至500ml；加入活性炭5g，加热至60℃，搅拌30分钟，滤过脱炭，加注射用水至500ml，经0.22μm微孔滤膜，滤过除菌，无菌喷雾干燥，按设计剂量分装，即得。

实施例24  注射用冬凌草甲素粉针

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
甘露醇	20g
		乙醇	25ml
注射用水	适量

制备工艺参见突施例23。

实施例25  注射用冬凌草甲素粉针

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
乳糖	40g
		乙醇	25ml
注射用水	适量

制备工艺参见实施例23。

实施例26  注射用冬凌草甲素粉针

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
蔗糖	40g
		乙醇	25ml
注射用水	适量

制备工艺参见实施例23。

实施例27  注射用冬凌草甲素粉针

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
山梨醇	40g
		乙醇	25ml
注射用水	适量

制备工艺参见实施例23。

实施例28  冬凌草甲素葡萄糖注射液

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
葡萄糖	(药液总体积的5％)
		乙醇	25ml
注射用水	适量

该冬凌草甲素葡萄糖注射液的制备方法：

称取处方量的冬凌草甲素，溶于处方量的乙醇中；称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃。加入葡萄糖适量(为药液总体积的5％)，放冷，调节pH至7.0，加注射用水至50升；加入活性炭，加热至60℃，搅拌30分钟，滤过脱炭，加注射用水至50升，0.45微孔滤膜滤过，灌装，轧盖，115-121℃热压灭菌30分钟，即得，供静脉注射用。

实施例29  冬凌草甲素氯化钠注射液

原料配比：

冬凌草甲素	5.0g
		羟丙基-β-环糊精	50.0g
氯化钠	(药液总体积的0.9％)
		乙醇	25ml
注射用水	适量

该冬凌草甲素氯化钠注射液的制备方法：

称取处方量的冬凌草甲素，溶于处方量的乙醇中；称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于300ml的注射用水中。将二者混合后，搅拌反应4h，控制温度约为60℃。加入氯化钠适量(为药液总体积的0.9％)，放冷，调节pH至7.0，加注射用水至25升；加入活性炭，加热至60℃，搅拌30分钟，滤过脱炭，加注射用水至25升，0.45微孔滤膜滤过，灌装，轧盖，115-121℃热压灭菌30分钟，即得。供静脉注射用。

实施例30  冬凌草甲素片

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		羟丙甲纤维素	1g
羧甲淀粉钠	8g
		二氧化硅	1.6g
硬脂酸镁	1.44g
		3％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
制成	1000片

制备方法：称取环糊精包合物(实施例10)与羟丙甲纤维素、内加羧甲淀粉钠混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过16目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入外加羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。安装冲头冲模，调节片重及压力，压片，即得。

实施例31  冬凌草甲素片

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	100g
		微晶纤维素	170g
羟丙纤维素	20g
		硬脂酸镁	2g
2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
		制成	1000片

制备方法：称取环糊精包合物(实施例10)与微晶纤维素、内加羟丙纤维素混合均匀，加入2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过14目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入外加羟丙纤维素、硬脂酸镁混合均匀。安装冲头冲模，调节片重及压力，压片，即得。

实施例32  冬凌草甲素片

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		乳糖	73g
羟丙甲纤维素	1g
		羧甲淀粉钠	20g
二氧化硅	2g
		硬脂酸镁	1.8g
3.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
		制成	1000片

制备方法：称取环糊精包合物(实施例10)与乳糖、羟丙甲纤维素、内加羧甲淀粉钠混合均匀，加入3.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过14目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入外加羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。安装冲头冲模，调节片重及压力，压片，即得。

实施例33  冬凌草甲素胶囊

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		羟丙甲纤维素	1g
羧甲淀粉钠	4g
		二氧化硅	1.6g
硬脂酸镁	1.44g
		3％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
制成	1000粒

制备方法：

称取环糊精包合物(实施例10)与羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过16目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。调节胶囊装量，填充，磨光、打光即得。

实施例34  冬凌草甲素胶囊

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		微晶纤维素	170g
羟丙纤维素	10g
		硬脂酸镁	2g
2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
		制成	1000粒

制备方法：

称取环糊精包合物(实施例10)与微晶纤维素、丙纤维素混合均匀，加入2.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过14目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入硬脂酸镁混合均匀。调节胶囊装量，填充，磨光、打光即得。

实施例35  冬凌草甲素胶囊

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	200g
		乳糖	73g
羟丙甲纤维素	1g
		羧甲淀粉钠	10
二氧化硅	2g
		硬脂酸镁	1.8g
3.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液	适量
		制成	1000粒

制备方法：

称取环糊精包合物(实施例10)与乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，加入3.0％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液适量，制成软材，挤压过14目筛，制得湿颗粒。湿颗粒放入鼓风烘箱中70℃烘干，干颗粒16目筛整粒后加入二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀。调节胶囊装量，填充，磨光、打光即得。

实施例36  冬凌草甲素软胶囊

(1)内容物处方

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		聚乙二醇400	150ml
制成	1000粒

(2)软胶囊囊皮的处方

明胶	305.0g
		甘油	249.5g
纯化水	443.5g
		对羟基苯甲酸甲酯	0.99g
对羟基苯甲酸丙酯	0.50g
		氧化铁红	0.01g
二氧化钛	0.60g
		全量	1000g

制备方法：

称取环糊精包合物(实施例10)，量取聚乙二醇400，混合均匀，即得软胶囊的内容物。

将二氧化钛及氧化铁红过100目筛备用。称取对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯加入处方量的纯化水中，加热搅拌使溶解，将甘油、明胶、二氧化钛、氧化铁红加入溶液中，搅拌，加热微沸熬制，补充部分水分的散失。

将软胶囊的内容物、胶浆分别装入半自动软胶囊制造充填机的各自料斗中，开机轧制即得。

实施例37  冬凌草甲素环糊精包合物软胶囊

(1)内容物处方

冬凌草甲素环糊精包合物	100g
		聚乙二醇400	200ml
制成	1000粒

(2)软胶囊囊皮的处方

明胶	305.0g
		甘油	249.5g
纯化水	443.5g
		对羟基苯甲酸甲酯	0.99g
对羟基苯甲酸丙酯	0.50g
		氧化铁红	0.01g
二氧化钛	0.60g
		全量	1000g

制备方法：

称取环糊精包合物(实施例10)，量取聚乙二醇400，混合均匀，即得软胶囊的内容物。

将二氧化钛及氧化铁红过100目筛备用。称取对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯加入处方量的纯化水中，加热搅拌使溶解，将甘油、明胶、二氧化钛、氧化铁红加入溶液中，搅拌，加热微沸熬制，补充部分水分的散失。

将软胶囊的内容物、胶浆分别装入半自动软胶囊制造充填机的各自料斗中，开机轧制即得。

实施例38  冬凌草甲素环糊精包合物口服液

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	150g
		聚乙二醇400	100ml
蔗糖	4000g
		对羟基苯甲酸乙酯	10g
柠檬香精	适量
		去离子水	至10000ml
制成	1000支

制备方法：

精密称取冬凌草甲素环糊精包合物(实施例10)、聚乙二醇400、蔗糖、对羟基苯甲酸乙酯及柠檬香精，加入10000ml去离子水中，搅拌使溶解，调节溶液的pH值，pH值应为6.0，加入药液量0.05％的针用活性炭，70℃吸附30分钟。粗滤除去活性炭，使用0.8μm微孔滤膜精滤，滤液灌入10ml口服液瓶中，轧盖。样品放入灭菌柜中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例39  冬凌草甲素环糊精包合物口服液

原料配比：

冬凌草甲素环糊精包合物	100g
		聚乙二醇400	200ml
葡萄糖	400g
		甜菊甙	60g
对羟基苯甲酸乙酯	10g
		柠檬香精	适量
去离子水	至10000ml
		制成	1000支

制备方法：

精密称取冬凌草甲素环糊精包合物(实施例10)、聚乙二醇400、葡萄糖、甜菊甙、对羟基苯甲酸乙酯及柠檬香精，加入10000ml去离子水中，搅拌使溶解，调节溶液的pH值，pH值应为6.0，加入药液量0.05％的针用活性炭，70℃吸附30分钟。粗滤除去活性炭，使用0.8μm微孔滤膜精滤，滤液灌入10ml口服液瓶中，轧盖。样品放入灭菌柜中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

Claims (10)

1、冬凌草甲素包合物，其为冬凌草甲素被环糊精全部或部分包合的产物，该包合物中冬凌草甲素与环糊精的重量比为1∶0.5-50。

2、权利要求1所述的冬凌草甲素包合物，其中，所述环糊精为α-环糊精、r-环糊精、β-环糊精或β-环糊精衍生物。

3、权利要求2所述的冬凌草甲素包合物，其中，所述β-环糊精衍生物包括二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精或二双糖基-β-环糊精。

4、权利要求1-3任一项所述的冬凌草甲素包合物，其中，冬凌草甲素与环糊精的重量比为1∶1.5-50。

5、权利要求4所述的冬凌草甲素包合物，其中，冬凌草甲素与环糊精的重量比为1∶2-10。

6、权利要求1-5任一项所述冬凌草甲素包合物的制备方法，其包括：将冬凌草甲素溶于乙醇中制成醇溶物，环糊精用水溶解制成溶液，二者混合后在室温-80℃下搅拌0.5-8小时。

7、一种含有冬凌草甲素的药物组合物，其包括权利要求1-5任一项所述的冬凌草甲素包合物和药学辅料。

8、权利要求7所述的药物组合物，其为注射剂或口服制剂。

9、权利要求8所述的药物组合物，其中，所述注射剂为注射液、喷雾粉针或冻干粉针制剂，其中的药学辅料包括低分子量右旋糖酐、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠和山梨醇中的一种或几种。

10、权利要求8所述的药物组合物，其中，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊和口服液。