CN1712000A - 对映－贝壳杉烷型二萜化合物微囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种对映－贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂和对映－贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂以及含有它们的药物制剂，其特征在于它包括质量百分比为0.1～30％的对映－贝壳杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量的制备微囊剂所需的囊材或载体材料和/或药用辅料。本发明针对现有产品存在的有效成分水溶性差，生物利用度差异大，受个体差异影响大以及产品极苦等口感问题，创造性地提出了上述发明，经实验表明，产品稳定可靠，水溶解度增加，口感改善，临床剂量下降，患者依从性提高，经生物利用度初步试验表明，对映－贝壳杉烷型二萜化合物微囊的生物利用度比冬凌草片高出31.2％以上。

Description

对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有抗菌、抗肿瘤等作用的生物活性药物，更准确地说，是一种生物利用度更好、活性更高、稳定性更好的对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊及其制备方法。

背景技术

香茶菜属(Isodon)植物隶属唇形科(Labiatae＝Lamiaceae)罗勒亚科(Ocimoideae)为多年生草本或灌木、半灌木。该属约有植物150多种，中国有90种，21个变种，分布全国各地，云南分布较多，如毛萼香茶菜等均是云南特有的或贮藏较丰富的植物。香茶菜属植物富含对映-贝壳杉烷型二萜(ent-kaurenoids)化合物次生代谢产物，目前已研究了其中的80多种，发现了500多个二萜化合物，由于其中大部分成分具有抗菌活性，有些抗肿瘤活性较强，有些具有抗病毒活性、抗氧化、抗突变、抗致畸、增强免疫、保肝、抗HIV、抗炎等清热解毒、活血破瘀、抗菌消炎、抗肿瘤和治疗各种肝炎等功效和作用。对香茶菜属的化学成分的研究始于20世纪60年代，日本学者从延命草(isodon japonica和I.Trichocarpa)分离出主要活性成分延命素(emmein)，并确证其结构，20世纪70年代，中国学者从河南冬凌草(I.rubescens)中发现抗癌活性成分冬凌草甲素(oridonin)，从云南产毛萼香茶菜(I.sera)分离出的毛萼香茶菜素具有较好的抗病毒、抗菌、抗肿瘤等功效。新药毛萼香茶菜清热利咽片已批准为国标[WS-5747(B-0747)-2002]。

目前研究较多的对映-贝壳杉烷型二萜化合物有：冬凌草甲素、冬凌草乙素、延命草素、毛萼香茶菜甲素、毛萼香茶菜乙素、黄花香茶菜素、腺花香茶菜素等香茶菜素。但是现有含对映-贝壳杉烷型二萜化合物(或称香茶菜素)的产品都存在有效成分水溶性差等，诸多导致生物利用度差异大、受个体差异影响大的原因，以及产品极苦等口感问题。寻找新的对映-贝壳杉烷型二萜化合物制剂技术和/或配方，以提高生物利用度，降低个体差异的影响，改善口感是当前开发中面临的重要课题和医药开发中的难题。

迄今尚未发现有对映-贝壳杉烷型二萜化合物的微囊剂研究报道和专利申请。

发明内容

由于导致人体口服对映-贝壳杉烷型二萜化合物后的生物利用度很差的原因，主要是其脂溶性高，在消化系统内的分散性差、溶解度低等等。故本发明的研究者们依据当代高新制剂的一般原理，经过大量的科学研究和科学试验，创造性地发明了一种能有效提高对映-贝壳杉烷型二萜化合物药物稳定性及生物利用度，并能很好地解决口感问题的对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂。这是本发明的第一个目的。

本发明的第二个目的在于提供一种具有生物利用度高，稳定性好的对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂。

本发明的第三个目的是提供一种含有对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊或对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊的药物制剂。

本发明的第一个目的通过下列技术方案实现：一种对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂，其特征在于它包括质量百分比为0.1～30％的对映-贝壳杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量为制备微囊剂所需的囊材或载体材料和/或药用辅料。

所述制备对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂所用的囊材或载体材料为：(一)环糊精类α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-环糊精、羟丙基-环糊精中的一种或几种分子囊材；或者(二)西黄耆胶(GumTragacanth)、玉米朊(Zein)、果胶(Pectin)、壳多糖(Chitin)、明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者(三)，如羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子材料；或者(四)，如聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯中的一种或几种合成高分子材料。

所述药用辅料为：提高对映-贝壳杉烷型二萜化合物生物利用度的胆酸、磷脂或脂肪酸中的一种或几种；或者改善对映-贝壳杉烷型二萜化合物口感的柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸中的一种或几种有机酸；或者增加对映-贝壳杉烷型二萜化合物香味的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑中的一种或几种食用或药用香料。

所述对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊的制备方法是：

首先要将对映-贝壳杉烷型二萜化合物进行超细化处理，使其粒径＜25μm，以便得到含量均匀的微囊；

再用下列任意一种现有的：(一)凝聚法、(二)溶剂-非溶剂法、(三)复乳包囊法界、(四)面缩聚法、(五)辐射化学法、(六)喷雾干燥法、(七)喷雾冻结法、(八)空气悬浮法，即可制得对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊。

实现本发明第二个目的技术方案是：一种对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂，其特征在于它通过下列方法制得：

先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量量比混合后，用气流冷冻粉碎法进行超细化处理，实现分子微囊化；

或者，先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量比充分混合研磨后，溶于水，喷雾干燥，实现分子微囊化；

用上述现有的任何一种微囊加工方法，即可制得对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂。

实现本发明第三个目的的技术方案是：一种含有对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的药物制剂，其特征在于用每粒含对映-贝壳杉烷型二萜化合物1～125mg的微囊或分子微囊，配入质量百分比为095％的药用辅料制成医药上可接受的制剂。

所述药用辅料为乳糖、淀粉、糊精、PEG-2000、薄荷醇中和一种或几种。

本发明提供的对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂经实验表明：

1、稳定性：在常温下可放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合微囊剂的技术要求；

2、水溶解度增加；

3、口感改善；

4、生物利用度提高，临床剂量下降，患者依从性提高，达到本发明的目的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明之内容并不局限于实施例。

实施例1

配方：

冬凌草甲素(超细粉)                   2g

明胶                                 24g

制备工艺：首先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物用超细粉碎法中的气流冷冻粉碎法进行超细化处理，使其粒径＜25μm，再用单凝聚法制备冬凌草甲素微囊剂，具体是：在10万级的条件下，将冬凌草甲素加入600ml的60℃无盐水中，用0.01％NaOH小心调节pH7.2～7.8，于37℃下加入明胶，保温于37℃，搅拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH3.5～3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液0.4～1ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8～9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得冬凌草甲素微囊剂。

实施例2

配方：

冬凌草乙素(粒径＜10μm)            8g

明胶                               60g

果胶                               40g

制备工艺：先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物用超细粉碎法中的气流冷冻粉碎法进行超细化处理，使其粒径＜25μm，再用复凝聚法制备冬凌草乙素微囊剂，具体是：在10万级的条件下，将冬凌草乙素先加入96ml的醋酸乙酯中，并充分搅均，待用；取适量果胶与冬凌草乙素的上述液制成初乳，以3％果胶溶液4800ml稀释初乳成为O/W乳剂。另将明胶溶成4800ml的明胶溶液，用10％氢氧化钠调节pH至8，将两液反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。用10％醋酸液调节混合液至pH4.05，继续搅拌5分钟，以两倍体积的水稀释，放冷至28℃左右，然后转移到冰水浴中迅速冷却至10℃以下，加入37％甲醛溶液4～8ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至7～8，继续搅拌3～4小时，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得冬凌草乙素微囊剂。

实施例3

溶剂-非溶剂法制备延命草素微囊剂，配方：

延命草素(粒径＜10μm)           3g

醋酸纤维素丁酯                  90g

丁酮                            2000g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将醋酸纤维素丁酯先溶于2000ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再将延命草素加入其中，把盛有反应液的反应器置于55℃水浴中加温搅拌45分钟。在搅拌情况下将非溶剂异丙醚缓慢加入，当发生凝聚相分离时即将混悬的芯材包成微囊。慢慢冷至室温，用离心法分离微囊，异丙醚洗涤，真空干燥即得所需的延命草素微囊。

实施例4

复乳包囊法制备毛萼香茶菜甲素微囊剂，配方：

毛萼香茶菜甲素(粒径＜10μm)           1g

乙基纤微素                            9.8g

阿拉伯胶                              3.8g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将乙基纤微素先溶于250ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再将毛萼香茶菜甲素加入其中，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。以5％阿拉白胶溶液250ml，滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在50μm以下，多数为15μm左右。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜的毛萼香茶菜甲素微囊。

实施例5

界面缩聚法制备毛萼香茶菜乙素微囊剂，配方：

毛萼香茶菜乙素(粒径＜10μm)           1g

羟乙基淀粉                            10g

邻苯二甲酰氯                          0.6g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将毛萼香茶菜乙素先加于60ml的氯仿/环己烷中，加入Span85 3g，滴加入40ml羟乙基淀粉溶于的pH9.8的缓冲液中，乳化成W/O型乳状液。加入邻苯二甲酰氯搅拌30分钟，进行交联反应，加环己烷稀释，离心、微囊分别用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗涤。抽干、低温干燥即得毛萼香茶菜乙素微囊。

实施例6

辐射化学法制备黄花香茶菜素微囊剂，配方：

黄花香茶菜素(粒径＜10μm)           1g

PVP                                 28g

硬脂酸钙                            适量

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将PVP溶入360ml的水中，然后将黄花香茶菜素加入其中，混均。加入0.3g硬脂酸钙作乳化剂及4ml的液体石蜡油，搅拌30分钟，形成W/O的乳剂，通入氮气，用⁶⁰Co辐射，剂量为1.2×10⁴伦琴/h，总剂量为3×10⁶～5×10⁷伦琴。将辐射后的乳浊液取出，超速离心破乳，倾去析出的液状石蜡，用乙醚和乙醇洗涤，抽干、真空低温干燥即得白色粉末状的黄花香茶菜素微囊。

实施例7

喷雾干燥法制备腺花香茶菜素微囊剂，配方：

腺花香茶菜素(粒径＜10μm)         1g

乙基纤维素                        25g

羟丙甲纤维素                      0.9g

PEG-10000                         0.2g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将腺花香茶菜素加入350ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素、PEG-10000的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～95℃，出口温度在50℃～72℃。经喷雾干燥即得的腺花香茶菜素微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施例8

喷雾冻结法制备毛萼香茶菜甲素微囊剂，配方：

毛萼香茶菜甲素(粒径＜10μm)       1g

聚异丁基丙烯酸酯                  400g

亚油酸                            1g

PEG-10000                         0.7g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将聚异丁基丙烯酸酯和亚油酸加热融化，搅拌下加入毛萼香茶菜甲素，分散，保温，将此熔液喷射于高速搅拌的(加有PEG-10000溶入380ml的水)形成的的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低温干燥即得毛萼香茶菜甲素微囊。

实施例9

空气悬浮法制备冬凌草甲素微囊剂，配方：

冬凌草甲素(粒径＜10μm)             1g

海藻酸钠                            167g

乙基纤维素                          24g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将冬凌草甲素先溶于180ml的无盐水(用0.01％NaOH调节pH至7以上溶解)得液(1)，再将海藻酸钠溶于167ml水中得液(2)，然后将液(1)于搅拌下加入液(2)，加完后搅拌均匀，置冰箱于5℃下静置，分离出固体物，干燥研细(直径为0.3～1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(将乙基纤维素24g溶入360ml的二氯甲烷及适量环己烷中)沸腾包衣即得冬凌草甲素微囊。

实施例10

有香味的毛萼香茶菜乙素微囊剂，配方：

毛萼香茶菜乙素(粒径＜10μm)        1g

乙基纤维素                         60g

PVA                                20g

桔子香料                           0.1g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将毛萼香茶菜乙素和桔子香料溶于900ml的乙基纤维素和PVA的异丙醇溶液中，选择进口温度在75℃～88℃，出口温度在50℃～65℃。经喷雾干燥即得有桔子香味的毛萼香茶菜乙素的微囊。该微囊可直接压成片剂。

实施列11

有香味的冬凌草乙素微囊剂，配方：

冬凌草乙素(粒径＜10μm)       1g

乙基纤维素                    24g

PVP                           13g

柠檬香料                      0.005g

制备工艺：超细化处理同上，在10万级的条件下，将冬凌草甲素、柠檬香料溶于380ml的乙基纤维素和PVP的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃～90℃，出口温度在52℃～65℃。经喷雾干燥即得有柠檬香味的冬凌草甲素的微囊。该微囊可直接压成片剂、并具有较好的生物利用度。

实施例12

毛萼香茶菜乙素分子微囊剂，配方：

毛萼香茶菜乙素(超细粉)       1g

β-环糊精                    4g

制备工艺：直接将毛萼香茶菜乙素和β-环糊精以1∶4混合后，用气流冷冻粉碎法进行超细化处理，实现分子微囊化。

实施例13

冬凌草乙素微囊剂，配方：

冬凌草乙素(超细粉)            1g

羟丙基-环糊精                 8g

制备工艺：在10万级的条件下，将冬凌草乙素和羟丙基-环糊精加入350ml的水中，混匀，选择进口温度在85℃～98℃，出口温度在55℃～72℃。经喷雾干燥即得冬凌草乙素的分子微囊。用该微囊直接压成片剂。

实施例14

照口服制剂制备通用方法，将下列处方量的原辅料进行制粒、整粒、干燥、压片或装胶囊即可得含对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的药用制剂，配方(1000粒)：

序号	对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊	淀粉	糊精	PEG-2000	薄荷醇	乳糖	剂型
								1	50g	600g	400g	9g	0.2g	300g	片剂
2	有香味的毛萼香茶菜乙素微囊剂100g	0g	0g	0g	0g	0g	片剂
								3	冬凌草甲素微囊100g	60g	10g	0g	0g	5g	胶囊剂
4	延命草素微囊  200g	30g	8g	1g	0.1g	278g	胶囊剂

本发明经药学研究及部分药理研究，结果如下：

一、对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊及其制剂的稳定性

将实施例的14个样品在室温下避光保管，分别放置1、2、3、6、12个月，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊及其制剂各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。

稳定性试验结果：质量标准中含量测定和鉴别等参照现行国标及微囊剂通则。结果见表1。由表1得知，该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。由于微囊的包结等作用，使产品稳定性提高。

二、对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊水中溶解度(g/100ml)。结果见表2。

表2

分组	25℃水溶解度	500℃水溶解度	80℃水溶解度
				对映-贝壳杉烷型二贴化合物实施例12实施例13	不溶0.923.4	不溶2.028.9	不溶5.137.9

从表2可见，分子微囊化后对映-贝壳杉烷型二萜化合物的溶解度大大提升，极有利于生物利用度的提高。

表1

样品	样品含量、鉴别
						1月	2月	3月	6月	12月
	例1例2例3例4例5例6例7例8例9例10例11例12例13例14(1)例14(2)例14(3)例14(4)	合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格	合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格						合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格合格

三、口感：经研究人员直接试验，表明微囊化后，苦味减轻或消失，包封率高的基本无苦味，尤其是分子微囊产品不仅苦味消失，且有较好的甜味。

四、对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊人体生物利用度和生物等效性试验

人体生物利用度(bioavailability)是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。生物等效性(bioequivalancy)指一种药物的不同制剂，在相同试验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴。故按我国药品临床管理规范要求的各项必要条件进行试验。

1、样品分析方法的建立和验证

根据辅酶Q₁₀微囊的理化特性建立样品分析方法。基本要求：

(1)特异性

根据药物结构特性，选色普法，以确定分析方法特异性的最佳条件。提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特意性。

(2)标准曲线与线性范围

将测定物质的浓度与相应的相关性，用回归分析方法所得的回归方程来评价。采用至少五个浓度建立标准曲线，并使用与待测样品相同的生物介质。其中线性范围完全能覆盖全部待测浓度，标准曲线不包括零点。

(3)精密度与准确度

按要求选择三个浓度的质控样品同时进行精密度和准确度考察，低浓度选择在低量限(LOQ)附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一个浓度至少测定5个样品。

精密度用质控样品的日内日间相对标准差(RSD)表示，一般RSD小于15％，在LOQ附近RSD小于20％。

准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，用相对回收率表示，一般在85％～115％范围内，在LOQ附近RSD在80％～120％范围内。

(4)最低定量限

最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LOQ能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或C_max1/10～1/20时的药物浓度。

(5)样品稳定性

对含药生物样品在室温、冰冻和冰融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放时间和条件。

(6)提取回收率

考查高、中、低三个浓度的提取回收率，其限度一般都高于50％。

(7)质控样品

质控样品系将已知量的待测药物加入到生介质物中配制的样品，用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。

(8)质量控制

在生物样品分析方法确证完成之后开始确定未知样品。每个未知样品测定一次。每批生物样品测定时均建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般小于20％。

2、人体生物利用度和生物等效性试验

(1)受试者入选条件

一般情况下选择健康男性志愿者。受试者具备如下条件：

性别：男性

年龄：18～40周岁。同一批受试者年龄相差10岁以下。

体重：同一批受试者体重(kg)悬殊不大，均在标准体重±10％范围内，且体重指数[BMI＝体重(kg)/身高(M)²]在20～40范围内。

身体状况：无心、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝肾功能和血象无异常。

其它：试验前两周内未服用任何其他药物。

(2)受试者例数

按有关规定，受试者例数为24例。

(3)参比制剂与受试制剂

参比制剂的质量直接影响生物利用度和生物等效性试验结果的可靠性，故选定经批准上市的冬凌草片作为参比制剂。

受试制剂为符合临床应用质量标准的对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊。

(4)试验设计

1、设计方案

在一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。

受试者按随机原则分成两组。一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。间隔1周。

试验包括3个制剂(受试制剂2个和参比制剂1个)，采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。各周期间的间隔期，通常为1周。

2、生物样品采集点的确定

采样点的设计对保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。应用血药浓度测定法，在服药前先取空白血样。在药--时曲线峰前部分取4个点，峰后部分取6个点。采样持续到受试药原形或其活性物3～5个半衰期时。

(5)服药剂量

药品剂量与临床用药剂量一致。

(6)研究过程

1、对受试者的要求

受试者于试验前一天和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。

受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。

2、试验管理

试验工作在一期临床试验观察室进行。受试者均得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均及时做了处理和记录。

(7)药代动力学分析

1、生物样品药物浓度

列表提供各受试者用药后不同时间点生物样品药物浓度及其均数与标准差，给出各受试者不同制剂的药物浓度-时间曲线。

2、主要药代动力学参数

按下式计算：AUC_0  ∞＝AUC_0  t+Ct/λz(t为最后一次可实测血药浓度的采样时间；C_t为末次可测定样本药物浓度；λ_z系对数血药浓度-时间曲线末端直线部分求得的末端消除速率常数)；t_1/2用浓度时间曲线末端相计算(t_1/2＝0.693/λ_z)。C_max和T_max均以实测值表示。

(8)生物利用度的计算

1、单次给药

按下式分别计算其生物利用度(F)。

F＝AUC_T/AUC_R×100％

式中AUC_T、AUC_R分别为T和R的AUC。

2、多次给药

当受试者不能耐受单次给药剂量，或受试药的生物利用度有较大个体差异，或受试药品单次服用后原形药或活性代谢产物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时，可采用多次给药方法，待血药浓度达到稳态后进行测定，并据此计算生物利用度。F值按下式计算：

F＝AUC^SS _T/AUC^SS _R×100％

式中AUC^SS _T和AUC^SS _R分别为T和R稳态条件下的AUC。

(9)生物等效性的评价

对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。当受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂80～125％范围内，C_max的90％可信限落在70～143％范围内，T_max经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。

按照上述规定的方法，经自愿受试者对对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊和冬凌草片进行的生物利用度试验，结果表明对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊的生物利用度比冬凌草片高31.2％以上。

五、对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊的包封率

按照药典规定的方法，检测对映-贝壳杉烷型二萜化合物的包封率，各实施方案有差别，包封率为48.5％～87.8％。其中以喷雾干燥法包封率较高和较实用。分子微囊也较好。

Claims (7)

1、一种对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂，其特征在于它包括质量百分比为0.1～30％的对映-贝壳杉烷型二萜化合物有效成分，以及余量的制备微囊剂所需的囊材或载体材料和/或药用辅料。

2、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述制备对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊剂所用的囊材或载体材料为：(一)环糊精类α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-环糊精、羟丙基-环糊精中的一种或几种分子囊材；或者(二)西黄耆胶(Gum Tragacanth)、玉米朊(Zein)、果胶(Pectin)、壳多糖(Chitin)、明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物中的一种或几种天然高分子材料；或者(三)，如羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种半合成高分子材料；或者(四)，如聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯中的一种或几种合成高分子材料。

3、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于所述药用辅料为：提高对映-贝壳杉烷型二萜化合物生物利用度的胆酸、磷脂或脂肪酸中的一种或几种；或者改善对映-贝壳杉烷型二萜化合物口感的柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸中的一种或几种有机酸；或者增加对映-贝壳杉烷型二萜化合物香味的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑中的一种或几种食用或药用香料。

4、根据权利要求1所述的微囊剂，其特征在于它通过下列方法制得：

首先要将对映-贝壳杉烷型二萜化合物进行超细化处理，使其粒径＜25μm，以便得到含量均匀的微囊；

再用下列任意一种现有的：(一)凝聚法、(二)溶剂-非溶剂法、(三)复乳包囊法界、(四)面缩聚法、(五)辐射化学法、(六)喷雾干燥法、(七)喷雾冻结法、(八)空气悬浮法，即可制得对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊。

5、一种对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂，其特征在于它通过下列方法制得：

先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量量比混合后，用气流冷冻粉碎法进行超细化处理，实现分子微囊化；

或者，先将对映-贝壳杉烷型二萜化合物和分子囊材按1∶4～8的重量比充分混合研磨后，溶于水，喷雾干燥，实现分子微囊化；

再用现有的任何一种微囊加工方法，即可制得对映-贝壳杉烷型二萜化合物分子微囊剂。

6、一种含有对映-贝壳杉烷型二萜化合物微囊或分子微囊的药物制剂，其特征在于用每粒含对映-贝壳杉烷型二萜化合物1～125mg的微囊或分子微囊，配入质量百分比为0-95％的药用辅料制成医药上可接受的制剂。

7、根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于所述药用辅料为乳糖、淀粉、糊精、PEG-2000、薄荷醇中和一种或几种。