CN102731532A - 一种头孢替坦二钠化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢替坦二钠化合物其制备方法及其药物组合物。所述的头孢替坦二钠化合物为晶体，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。该化合物晶体具有较好的稳定性，并具有较小的引湿性，能更好地存储保存，在一定程度上改善了头孢替坦二钠的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种新的头孢替坦二钠化合物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
头孢替坦二钠商品名为Cefotan，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素，于1984年3月在日本上市。结构式如下：
头孢替坦二钠
本品为头霉素衍生物，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力。对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对β内酰胺酶产生苗也有强大抗菌作用。对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。特别是对大肠菌、沙雷菌属，变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。
国外对各科涉及118单位成人1834例，小儿323例，总计2157例的一般临床试验（含静注、点滴静注和肌肉注射）。其中1965例的统计分析结果，头孢替坦二钠有效率为77.1%。败血症、感染性心内膜炎有效率62.7%，创伤、热伤和手术创等的表在性二次感染有效率88.1%，扁桃炎、咽喉头炎和扁桃周围炎有效率96.7%，胆道感染症（胆管炎、胆囊炎）有效率84.1%，妇产科感染（子宫内感染症、骨盆内感染症、子宫附属器炎、前庭大腺炎等）有效率90.2%。
日本批准上市和上市使用后，调查的19179例中发生副作用632例（3.30%），含临床检查值异常患者。主要有发疹、发痒感等皮肤附属器官损害，肝机能异常，AST（GOT）上升，ALT（GPT）上升等肝脏和胆管系损害。
虽然头孢替坦二钠的疗效是经临床认可的，但由于头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。
CN101838277A公开了一种头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，该头孢替坦二钠水合物具有较好的存储稳定性。
本领域技术人员公知，药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象。药物多晶型的稳定是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。药物的晶型受环境因素影响（如温度、湿度、放置时间等）可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。
本发明人在对头孢替坦二钠原料药进行的大量的研究后，意外地得到了一种不同于现有技术的新晶型的头孢替坦二钠化合物，并通过试验正是，该种晶型的头孢替坦二钠化合物的加速稳定性优于已有晶型，并且基本不引湿，工艺简单，重复性强，适合于工业化生产。以这种新晶型的头孢替坦二钠化合物为原料，不需要添加冻干支持剂就可以直接制备得到头孢替坦二钠冻干粉针剂，并且这种头孢替坦二钠冻干粉针剂具有稳定性好的优点，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢替坦二钠化合物，该化合物的加速稳定性优于已有晶型，并且基本不引湿。
本发明的第二目的在于提供上述头孢替坦二钠化合物的制备方法，该方法工艺简单，重复性强，适合于工业化生产。
本发明的第三目的在于提供含有上述头孢替坦二钠化合物或上述制备方法制得的头孢替坦二钠化合物的药物组合物。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式（I）所示的头孢替坦二钠化合物，
其中，所述的头孢替坦二钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。
本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种新晶型的头孢替坦二钠化合物，该化合物具有较好的稳定性。因此，本发明的首要目的就在于提供这种头孢替坦二钠化合物。
本发明所述的头孢替坦二钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢替坦二钠化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢替坦二钠溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，得到头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液中滴加氯仿，至结晶析出；
3）关闭超声场，静置，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到所述的头孢替坦二钠化合物。
药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象。药物多晶型的稳定是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。药物的晶型受环境因素影响（如温度、湿度、放置时间等）可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。
本发明人从原料药头孢替坦二钠入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——氯仿，得到了一种晶型稳定的头孢替坦二钠化合物。并进一步通过稳定性试验表明本发明所提供的头孢替坦二钠化合物的稳定性显著优于现有技术中的头孢替坦二钠。
本发明的制备方法中，其中，步骤1）中所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的体积为头孢替坦二钠质量的10～20倍；所述四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比为5:1～8:1。
步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3）中所述的静置为在2～6℃下静置4-8小时。
本发明中，当四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的体积的单位为毫升时，头孢替坦二钠的质量的单位为克；当四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的体积的单位为升时，头孢替坦二钠的质量的单位为千克。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，该药物组合物含有本发明前述的头孢替坦二钠化合物或本发明所述的制备方法制得的头孢替坦二钠化合物和药学上可接受的辅料。
所述的头孢替坦二钠药物组合物的剂型为粉针剂。
当所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，包括以下成分：
头孢替坦二钠化合物 以头孢替坦计为1～2重量份
pH调节剂 适量
注射用水加至 4～8重量份
所述头孢替坦二钠药物组合物的pH为4.5～5.5，
其中，pH调节剂为稀盐酸。
本发明所述的冻干粉针剂中，稀盐酸作为pH调节剂，必要的时候用来调节溶液的pH值为4.5～5.5，其用量根据需要来确定，只要能够满足使溶液的pH值在4.5～5.5的范围内即可。
本发明所述的冻干粉针剂中，头孢替坦二钠化合物的用量为以头孢替坦计为1～2重量份，注射用水的量为4～8重量份，如头孢替坦二钠的用量可为以头孢替坦计1000g，注射用水加至4000ml。可根据所得冻干粉针剂分装规格的不同如1.0g按4ml/支进行分装，2.0g按8ml/支进行分装。
同时，本发明还提供所述冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）将头孢替坦二钠化合物加入到注射用水中，搅拌，得到溶液；
2）测定溶液pH值至4.5～5.5，若不在此范围用稀盐酸调节pH；
3）加入注射用水至全量；
4）加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；
5）中间体检测；
6）按装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；
7）全检上述冻干产品，合格后即得。
头孢替坦二钠冻干成品的酸度为4.5～6.5，需要控制半成品的pH范围。本发明通过试验例考察溶液稳定性以及样品冻干前后pH的变化筛选出半成品的pH控制范围。试验结果表明，头孢替坦二钠在冻干前后，pH无显著变化。但是，头孢替坦二钠溶液的稳定性受pH的影响，pH较高（pH≥6.3）时，其稳定性较差；而pH较低时（pH≤5.5）时，其稳定性相对较好。因此，本发明中将半成品pH控制范围确定为4.5～5.5。
201110131898.2公开了一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法，在制备方法中考虑到头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，将药液配制温度的控制范围确定为0～5℃，即所用的注射用水为0～5℃的注射用水。而本发明中，由于头孢替坦二钠化合物具有较好的稳定性，在以该化合物为原料制备冻干粉针剂时不需要使用0～5℃的注射用水。
上述制备方法中，步骤2）中所述的稀盐酸为0.1mol/L的稀盐酸。
上述制备方法中，步骤4）中所述活性炭的用量为0.1%的活性炭。
冻干制剂采用活性炭吸附法去除内毒素，一般活性炭用量0.1%～0.5%，活性炭同时可能对药物产生吸附而降低含量。本发明对活性炭的用量进行了筛选。试验结果表明，活性炭对本发明的头孢替坦二钠有一定的吸附作用。本发明在保证内毒素合格的情况下，选择加入0.1%的活性炭较为合理。
上述制备方法中，步骤6）中所述的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。
共晶点是拟定冻干曲线的重要依据，本发明首先测定了头孢替坦二钠水溶液的共晶点，在此基础上，对冻干曲线进行了筛选。当采用本发明的上述冷冻干燥工艺时，可以在保证产品质量的情况下，节约生产成本。
上述制备方法中，步骤5）中所述的中间体检测主要检测：（1）溶液中头孢替坦二钠的含量，以便确定灌装体积，从而确保冻干后的产品每瓶中含量是否达到要求；（2）溶液pH值；（3）溶液含菌情况（应该无菌无热源）。
上述制备方法中，步骤7）中所述的合格是指符合注射用头孢替坦二钠成品的检验标准，检验合格就可以作为临床用样品供临床使用了，就可以上市销售。主要指标有：性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、有关物质、pH值、可见异物、不溶性微粒、无菌、热源或细菌内毒素、装量差异等检查、含量测定等，为本领域技术人员所公知。
本发明的制备方法中，灌装时可根据所得冻干粉针剂分装规格的不同如1.0g按4ml/支进行分装，2.0g按8ml/支进行分装。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的头孢替坦二钠化合物是一种新晶型的头孢替坦二钠化合物晶体，该晶型化合物的加速稳定性优于已有晶型，并且基本不引湿；其制备方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产；
（2）本发明所提供的头孢替坦二钠冻干粉针剂稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；其制备方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明头孢替坦二钠化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】头孢替坦二钠化合物的制备
1）将头孢替坦二钠溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，得到头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液中滴加氯仿，至结晶析出；
3）关闭超声场，静置，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到所述的头孢替坦二钠化合物。
所得到的头孢替坦二钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
对实施例2-9所得到的头孢替坦二钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，与实施例1相似。
【制剂实施例1】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：
（1）称取处方量的实施例1制得的头孢替坦二钠化合物加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，得到溶液；
（2）测定溶液pH（范围为4.5～5.5），必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；
（3）加入注射用水至100％；
（4）加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；
（5）中间体检测；
（6）按4ml/支（规格：1g）的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖。
（7）全检上述冻干产品，合格后即得。
【制剂实施例2】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的头孢替坦二钠化合物为实施例2所制得的，步骤（6）中按8ml/支（规格：2g）的装量灌装。
【制剂实施例3】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：
（1）称取处方量的实施例3制得的头孢替坦二钠化合物加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，得到溶液；
（2）测定溶液pH（范围为4.5～5.5），必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；
（3）加入注射用水至100％；
（4）加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；
（5）中间体检测；
（6）按4ml/支（规格：1g）的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-40℃预冻6小时后，启动真空泵，程序升温至-20℃，真空干燥6小时，再升温到10℃干燥4小时。
（7）全检上述冻干产品，合格后即得。
【制剂实施例4】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：
（1）称取处方量的实施例4制得的头孢替坦二钠化合物加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，得到溶液；
（2）测定溶液pH（范围为4.5～5.5），必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；
（3）加入注射用水至100％；
（4）加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；
（5）中间体检测；
（6）按8ml/支（规格：2g）的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，程序升温至-10℃，真空干燥7小时，再升温到15℃干燥2小时。
（7）全检上述冻干产品，合格后即得。
【制剂实施例5】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：
（1）称取处方量的实施例5制得的头孢替坦二钠化合物加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，得到溶液；
（2）测定溶液pH（范围为4.5～5.5），必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；
（3）加入注射用水至100％；
（4）加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；
（5）中间体检测；
（6）按4ml/支（规格：1g）的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-42℃预冻5小时后，启动真空泵，程序升温至-15℃，真空干燥6.5小时，再升温到12℃干燥3小时。
（7）全检上述冻干产品，合格后即得。
【制剂实施例6】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：
（1）称取处方量的实施例6制得的头孢替坦二钠化合物加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，得到溶液；
（2）测定溶液pH（范围为4.5～5.5），必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；
（3）加入注射用水至100％；
（4）加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；
（5）中间体检测；
（6）按8ml/支（规格：2g）的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-43℃预冻5.5小时后，启动真空泵，程序升温至-13℃，真空干燥6.5小时，再升温到13℃干燥2.5小时。
（7）全检上述冻干产品，合格后即得。
【制剂实施例7】头孢替坦二钠粉针剂
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的头孢替坦二钠化合物为实施例7所制得的，步骤（6）中采用的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40℃预冻4小时后，启动真空泵，程序升温至-20℃，真空干燥7小时，再升温到15℃干燥23小时。
【制剂实施例8】头孢替坦二钠冻干粉针剂
制备工艺：同实施例1，所不同的是所用的头孢替坦二钠化合物为实施例8所制得的，步骤（6）中按8ml/支（规格：2g）的装量灌装，所采用的冷冻干燥为启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。
比较试验1
本比较试验用于考察本发明所制备的头孢替坦二钠化合物与现有技术中已有晶型的头孢替坦二钠的引湿性差异。
本比较例中各样品编号为：本发明实施例1和5制得的头孢替坦二钠化合物分别为样品1和样品2；按照CN101050219A实施例的方法制得的头孢替坦二钠为对照1。
将上述各样品进行引湿性试验；取头孢替坦二钠无水物和本发明的化合物晶体约5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密称重，25℃、相对湿度为70%，分别于试验0h和10h取样，计算引湿增重的百分率，结果见表2所示：
表2、引湿试验结果
| 取样时间（10小时） | 与0小时相比，增重% |
| 样品1 | 3.63 |
| 样品2 | 3.64 |
| 对照1 | 8.12 |
结果显示，现有技术的头孢替坦二钠引湿性比本发明的头孢替坦二钠化合物晶体高得多，说明本发明的头孢替坦二钠化合物晶体能更好地稳定存储。
比较试验2
本比较试验用于考察本发明所制备的头孢替坦二钠化合物与现有技术中已有晶型的头孢替坦二钠的加速稳定性差异。
本比较例中各样品编号同比较例1。
在RH75%、10℃条件下，将头孢将本发明实施例制得的头孢替坦二钠化合物和现有技术的头孢替坦二钠（采用CN101050219A实施例的方法制得的头孢替坦二钠）样品密闭于西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，头孢替坦二钠HPLC法测定含量与纯度的条件：C18（250mm×4.6mm，5μm）甲醇-磷酸盐缓冲液（取柠檬酸1.42g，无水磷酸氢二钠1.73g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至3.6）（15：85）为流动相；检测波长为254nm，柱温为室温，流速2ml/min。于0、1、2、3、6月取样测定含量和有关物质。结果见表3：
表3、加速稳定性试验结果
测定结果发现，本发明的头孢替坦二钠那化合物含量基本不变、有关物质无明显增加。试验结果说明本发明的头孢替坦二钠化合物具有良好的存储稳定性。
对本发明其它实施例所制得的头孢替坦二钠化合物也进行了上述比较试验1和2，其获得的结果相比。
试验例1
该试验例为半成品pH控制范围的筛选试验。
头孢替坦二钠冻干成品的酸度为4.5～6.5，需要控制半成品的pH范围，故设计如下4个处方，通过考察溶液稳定性以及样品冻干前后pH的变化筛选出半成品的pH控制范围。实验过程如下：
按处方量称取头孢替坦二钠，加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，使溶液澄清；测定溶液pH，必要时用稀盐酸调节溶液pH；加入注射用水至100％；加入0.1%的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；测定半成品pH及其室温条件下的稳定性；按4ml/瓶装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；测定样品pH。实验结果见下表4。
表4、半成品pH控制范围筛选试验结果
实验结果表明，头孢替坦二钠在冻干前后，pH无显著变化。但是，头孢替坦二钠溶液的稳定性受pH的影响，pH较高（pH≥6.3）时，其稳定性较差；而pH较低（pH≤5.5）时，其稳定性相对较好。因此，半成品pH控制范围确定为4.5～5.5。
为了保证产品质量，本发明制订半成品的内控质量标准见表5。
表5、半成品内控标准
试验例2
1、加速试验
加速试验直接在25℃+2℃，相对湿度65%+10%条件下进行。
供试品：按照本发明制剂实施例3的处方和工艺生产三批样品，YJ090701、YJ090702和YJ090703。
方法：模拟市售包装（采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒）放入药品稳定性试验箱（相对湿度65%+10%，25℃+2℃）中放置6个月。
考察时间：0、1、2、3、6月。
试验日期：2009.7.15-2010.2.1
考察项目及结果见表6。
表6、稳定性加速试验结果
2、长期试验
供试品：同加速试验
方法：取样品，模拟市售包装（采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒），置于温度6+2℃条件下，定期检测。
考察时间：0、3、6月
试验日期：2009.7.15-2010.2.1
考察项目及结果见表7。
表7、稳定性长期试验结果
长期试验数据表明，本发明的冻干粉针剂模拟市售包装（采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒），经长期试验（温度6±2℃）放置6个月，各项质量指标与0个月比较，各项指标均无明显变化，表明本发明的冻干粉针剂稳定性良好。
对本发明其它制剂实施例的冻干粉针剂也进行了上述相同的试验，其获得的结果相似。
Claims (9)
1.一种如式（I）所示的头孢替坦二钠化合物，
其特征在于，所述的头孢替坦二钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
2.一种权利要求1所述的头孢替坦二钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢替坦二钠溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，得到头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢替坦二钠的四氢呋喃/甲醇溶液中滴加氯仿，至结晶析出；
3）关闭超声场，静置，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到所述的头孢替坦二钠化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂的体积为头孢替坦二钠质量的10～20倍；所述四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比为5:1～8:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的静置为在2～6℃下静置4-8小时。
6.一种头孢替坦二钠药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的头孢替坦二钠化合物或权利要求2-5任意一项所述的制备方法制得的头孢替坦二钠化合物和药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的头孢替坦二钠药物组合物，其特征在于，所述的头孢替坦二钠药物组合物的剂型为粉针剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，当所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂时，包括以下成分：
头孢替坦二钠化合物 以头孢替坦计为1～2重量份
pH调节剂 适量
注射用水加至 4～8重量份；
所述头孢替坦二钠药物组合物的pH为4.5～5.5，
其中，pH调节剂为稀盐酸。
9.一种权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢替坦二钠化合物加入注射用水中，搅拌，得到溶液；
2）测定溶液pH值至4.5～5.5，若不在此范围用稀盐酸调节pH；
3）加入注射用水至全量；
4）加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；
5）中间体检测；
6）按装量灌装中间体加测合格的溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖，得冻干产品；
7）全检上述冻干产品，合格后即得。
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Denomination of invention: Cefotetan disodium compound as well as preparation method and medicinal composition thereof Effective date of registration: 20170518 Granted publication date: 20140226 Pledgee: Agricultural Bank of China, Limited by Share Ltd, Haikou branch of science and technology Pledgor: Hainan Herui Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2017460000007 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180911 Granted publication date: 20140226 Pledgee: Agricultural Bank of China, Limited by Share Ltd, Haikou branch of science and technology Pledgor: Hainan Herui Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2017460000007 |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201230 Address after: No. 584, xinqiong village, Dapu Town, Yongchun County, Quanzhou City, Fujian Province, 362600 Patentee after: Ye Shenghai Address before: 570311 Pharmaceutical Valley Industrial Park, Haikou National High-tech Zone, Haikou City, Hainan Province, Phase II Patentee before: HAINAN HERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210120 Address after: Liu'an Development Zone, Yongchun County, Quanzhou City, Fujian Province (east side of Taoxi bridge) Patentee after: Yongchun County Product Quality Inspection Institute Fujian fragrance product quality inspection center, national incense burning product quality supervision and Inspection Center (Fujian) Address before: No. 584, xinqiong village, Dapu Town, Yongchun County, Quanzhou City, Fujian Province, 362600 Patentee before: Ye Shenghai |