CN104910192A - 一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，属于药物分析技术领域，原有文献报道，采用HPLC-MS方法对样品中的杂质进行结构推导，但针对较小含量的杂质，液质联用很难获得满意结果，也未见有该杂质的文献和专利报道。本发明针对以上问题，采用制备柱分离，富集目标杂质，并进一步分离纯化，最终获得杂质单体，进行确证得出该杂质化学结构，方法简单，结果准确，可用于头孢类样品的杂质分析控制。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法。
背景技术
头孢替坦二钠化学名称：(6R,7S)-7-[4-(2-氨基-1-羧基-2-氧代亚乙基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰氨基]-7-甲氧基-3-[1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。
化学结构式：
头孢替坦二钠(Cefotetan Disodium)为注射用第二代头孢菌素类抗生素，具有第三代头孢菌类药物抗菌谱广的特性，于1993年在日本首先上市销售，美国阿斯利康公司的同名产品于2003年被FDA批准在美国上市，我国尚未进口该品。按照我国的药品注册管理办法化学药品注册分类的规定，头孢替坦二钠的研制属于三类新药的开发。目前，仅查见美国药典收载该品种，但无有关物质检查项，也未列出杂质；日本药典收载了头孢替坦,其已知杂质中未列本发明的化合物，也未见其他文献对该杂质的制备与确证报道。
头孢替坦二钠收载标准中，无该杂质的制备与结构报道，《LC/MS法分析头孢替坦二钠原料中的杂质》中报道采用HPLC-MS联用技术分析头孢替坦二钠原料中存在的杂质，对其中的4个杂质进行了快速鉴定，但未实现对本发明的杂质的制备与结构确认方法。
头孢替坦二钠为注射用原料，其含有的杂质，将影响产品使用的安全性，特别是头孢类药物的临床副反应较多，更应对样品中的杂质进行彻底研究，严格限制。现有方法和文献对其中的有些杂质进行了归属，但仍有一个较大杂质属未知杂质。
发明内容
本发明提供了一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，本发明对该未知杂质进行了分离制备，获得了杂质单体，进行了结构确证，以此基础制订了严格的杂质限度，为本药品的安全使用提供了理论依据。
本发明采用如下技术方案：
本发明的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法的具体步骤如下：
(1)取头孢替坦二钠样品，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，加入高效液相色谱仪，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃，在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品；
(2)取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质；
(3)经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥，得杂质单体；
(4)将步骤(3)得到的杂质单体进行质谱解析，将杂质样品用水溶解，直接注入质谱检测器，由杂质一级质谱图可知，其分子离子峰[M+H]+应为592，则m/z 614为[M+Na]+，m/z 630为[M+K]+，即该杂质的分子量为591，比头孢替坦酸分子量多了16，初步推断为头孢替坦的加氧化合物，并结合合成路线可能产生的杂质推断和相关文献报道，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜。
将杂质进行二级质谱测定，为与文献报道的头孢替坦的碎片离子进行对比，选用ESI负模式进行测定，该杂质经二级质谱的碎片解析归属，特别是m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6碎片离子的存在，较充分的证明了其结构为头孢替坦亚砜。
本发明所制备的头孢替坦二钠中杂质为头孢替坦亚砜,化学结构为
步骤(1)中，色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的半制备柱(10mm×250mm，10μm)，以0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈为流动相，三者体积比为70-90:5-15:5-15，优选比例为80:10:10。
步骤(2)中，旋转蒸发仪减压浓缩温度为5℃-40℃，优选温度为15℃，时间为3-6小时，优选4小时。
步骤(3)中，冻干处理中，冻干时间为24小时。
步骤(3)中，五氧化二磷减压干燥时间为48小时。
步骤(3)中，质谱解析中采用ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
相对于现有技术，本发明的积极效果如下：
原有文献报道，采用HPLC-MS方法对样品中的杂质进行结构推导，但针对较小含量的杂质，液质联用很难获得满意结果，也未见有该杂质的文献和专利报道。本发明针对以上问题，采用制备柱分离，富集目标杂质，并进一步分离纯化，最终获得杂质单体，进行确证得出该杂质化学结构，方法简单，结果准确，可用于头孢类样品的杂质分析控制。
附图说明
图1是杂质一级质谱图。
图2是杂质二级质谱图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1
1、杂质的制备
色谱条件如下：Agilent 1200高效液相色谱仪，Unitary C18100A(10mm×250mm，10μm)半制备柱，以0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈(80∶10∶10)为流动相，取样品适量，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃。在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品。
取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩(15℃)约4小时，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质。
经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理(冻干时间为24小时)，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥约48小时，得杂质单体。
取该杂质单体适量，以稀释剂配制为0.5mg/ml的溶液，按头孢替坦二钠有关物质检查方法测定，以面积归一化法计算主峰的纯度为98.2％。为进一步验证该样品即为目标杂质，将供试液添加到头孢替坦二钠样品溶液中作为混合溶液进行HPLC测定，色谱图中该杂质主峰与头孢替坦二钠样品溶液中目标杂质峰重合，且峰面积明显增大，证明获得的杂质样品即为头孢替坦二钠样品中的杂质。
2、质谱解析
测试方法：ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
取上述获得的杂质样品适量，用水溶解，直接注入质谱检测器。由杂质一级质谱图(图1)可知，其分子离子峰[M+H]+应为592，则m/z 614为[M+Na]+，m/z 630为[M+K]+，即该杂质的分子量为591，比头孢替坦酸分子量多了16，初步推断为头孢替坦的加氧化合物。并结合合成路线可能产生的杂质推断和相关文献报道，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜。
为进一步确证该杂质的结构，将杂质进行二级质谱测定。为与文献报道的头孢替坦的碎片离子进行对比，选用ESI负模式进行测定，二级质谱图如图2所示。
通过二级质谱将各碎片峰进行归属，确定头孢替坦亚砜在负离子模式下的质谱裂解途径如下。
小结：上述研究表明，该杂质经二级质谱的碎片解析归属，特别是m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6等碎片离子的存在，较充分的证明了其结构为头孢替坦亚砜。
3、核磁共振氢谱(1H-NMR)
为进一步验证该杂质的结构，用上述得到的该杂质单体测定1H-NMR。
仪器型号：Braker DR x 300型核磁共振仪；
测试条件：溶剂DMSO；
测试结果如下：
表1 杂质核磁共振1H-NMR数据列表
氢谱解析：
(1)结构中有二个甲基，即氮甲基和甲氧基，单峰。
(2)结构中的4位和17位的二个亚甲基均表现为不等价，亦显示为AB型。
(3)结构中有二个次甲基，10位质子和β-内酰胺6位质子均显示单峰。以重水为溶剂，活泼氢未观测到。
小结：MS一级谱给出了杂质准确的分子量信息；MS二级谱给出了杂质在负离子模式下主要的碎片离子峰，通过对裂解途径的分析，m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6，m/z 239.2，m/z 216.0等碎片离子的存在，与头孢替坦亚砜的主要骨架片段相符；1H-NMR谱给出的质子信息与其结构信息基本相符；与头孢替坦二钠的1H-NMR谱比较4位氢的化学位移(4-Ha 3.25→3.65、4-Hb 3.58→3.76)向低场移动，说明其邻位连接有较强的吸电子基团。综上所述，可确证样品中的杂质为头孢替坦亚砜。化学结构如下：
杂质：头孢替坦亚砜。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：所述方法的具体步骤如下：
(1)取头孢替坦二钠样品，以水溶解，配制为1.0g/ml杂质制备供试液，加入高效液相色谱仪，进样量100μl，流速3.0ml/min，检测波长254nm，柱温30℃，在该色谱条件下，杂质约在7分钟出峰，头孢替坦二钠约20分钟出峰，杂质经紫外检测器检测出峰后，在峰顶位置开始柱后收集馏分，富集样品；
(2)取收集的馏分，经旋转蒸发仪减压浓缩，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间约5.6分钟，与样品中杂质的出峰时间一致，即获得的馏分为目标物质；
(3)经过反复的富集，得到的制备浓缩液先经旋转蒸发仪去除有机溶剂，将剩余溶液经冻干处理，得到的冻干粉末以五氧化二磷减压干燥，得杂质单体；
(4)将步骤(3)得到的杂质单体进行质谱解析，将杂质样品用水溶解，直接注入质谱检测器，由杂质一级质谱图可知，其分子离子峰[M+H]+应为592，则m/z 614为[M+Na]+，m/z 630为[M+K]+，即该杂质的分子量为591，比头孢替坦酸分子量多了16，初步推断为头孢替坦的加氧化合物，并结合合成路线可能产生的杂质推断和相关文献报道，确定该杂质为头孢替坦氧化物，即头孢替坦亚砜；
将杂质进行二级质谱测定，为与文献报道的头孢替坦的碎片离子进行对比，选用ESI负模式进行测定，该杂质经二级质谱的碎片解析归属，特别是m/z 473.7，m/z 441.8，m/z 275.6碎片离子的存在，较充分的证明了其结构为头孢替坦亚砜。
2.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：所制备的头孢替坦二钠中杂质为头孢替坦亚砜，化学结构为
3.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(1)中，色谱条件流动相为0.1％三氟乙酸水溶液-甲醇-乙腈，三者体积比为70-90:5-15:5-15。
4.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(2)中，旋转蒸发仪减压浓缩温度为5℃-40℃，时间为3-6小时。
5.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，冻干处理中，冻干时间为24小时。
6.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，五氧化二磷减压干燥时间为48小时。
7.如权利要求1所述的头孢替坦二钠中杂质的制备与结构确证方法，其特征在于：步骤(3)中，质谱解析中采用ESI正离子检测；扫描范围：100～1000。
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